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Criptococose

Slvio Alencar Marques Rosangela M. Pires de (amargo

INTRODUO

Criptococose doena grave que ocorre em

pacientes infectados pelo vrus da imunodeficincia humana (HIV) ou no. enfermidade
causada por espcies de leveduras encapsuladas do Phylum Basidiomiceto, o Cryptococcus
neoformans e o Cryptococcus gattii. Ambas as
espcies constituem-se nos agentes fngicos
mais frequentes a comprometer o sistema
nervoso central (SNC). O C. neoformans
patgeno oportunista, enquanto o C. gattii
patgeno principalmente, mas no exclusivamente, primrio.
Mesmo na atualidade, com a disponibilidade da teraputica antirretroviral efetiva
(TARV) para pacientes infectados pelo HIV,
casos de criptococose so frequentes e apresentam alto ndice de morbidade e letalidade.1,9,1l
HISTRICO

Otto Busse, patologista do Hospital Virchow

em Berlim, em 1894, observou corpsculos

redondos encapsulados em leso sarcomasmile da tbia de paciente e isolou o agente

causal em cultura.f Abraham Buschke, dermatologista, de forma independente de Busse,
tambm obteve cultivo de material da leso
da mesma paciente e publicou seus achados
em 1885, denominando o fungo de Coccidium.
Ainda em 1894, Francesco Sanfelice, bilogo
italiano, isolou o fungo de suco de pssego e o
denominou Saccharomyces neoiormcnsf Ainda em 1895, Sanfelice demonstrou a patogenicidade do fungo atravs da inoculao em
animais de experimentao. Em 1895, Busse,
em nova publicao, denominou o fungo de
Saccharomyces hominis.
Em 1901, ambas as "espcies" foram transportadas para o gnero Cryptococcus, mas
mantendo a distino hominis e necformansr
Em 1905, fungo com caractersticas semelhantes e isolado de paciente com meningite
foi designado Torula hystolitica e a doena
denominada "torulose", denominaes que
prevaleceram por muitos anos.
Apenas em 1950 foi proposta a uniformizao de nomes e conceitos, e consagraram-se as

Criptococose

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denominaes Cryptococcus neoformans, para

o agente causal, e criptococose, para a doena. A associao da enfermidade criptococose
com doenas consumptivas deu-se na dcada
de 1950, assim como os primeiros isolados do
fungo a partir de amostras de solo e de dejetos
de aves."
Em 1970, a partir de amostras de paciente com leucemia, descreveu-se o Cryptococcus
gattii, ento como variedade do C. neoformansP
EPIDEMIOLOGIA

E ECOLOGIA

o C. neoformans fungo de distribuio universal, sendo isolado do solo, principalmente aquele solo contaminado com excreta de
aves, pombos em particular, alm de madeira
em decomposio, frutos, vegetais e ocos de
rvores. Causa doena principalmente em
pacientes com imunodeficincia HN-induzida. Antes do perodo de disponibilidade da
TARV, a criptococose constitua-se em flagelo
para os pacientes com AIDS, pois frequente e apresenta altos ndices de letalidade, o
que infelizmente ainda permanece em pases
ou regies em que a TARV no disponvel
gratuitamente.U'P Na atualidade, apesar da
menor incidncia, quando comparada a dcadas passadas, a criptococose se mantm como
enfermidade de grande importncia, clnica e
epidemiolgica.-P

O Cryptococcus gattii apresenta epidemiologia e ecologia distintas do C. neoformans,

pois no tem distribuio universal e praticamente restrito s regies tropicais e subtropicais do Brasil, frica, Austrlia e sul da
Califmia.-l'' Laboratorialmente, distinguese do C. neoformans com base no sorotipo capsular, pois o C. gattii pertence aos sorotipos B
e C, enquanto o C. neoformans pertence aos
sorotipos A e D. De forma semelhante ao C.
neoformans, o C. gattii provoca principalmente doenas pulmonar e menngea, mas, distintamente daquele, tende a provocar mais
criptococoma do que doena difusa e a incidir
mais em paciente imunocompetente.!?

Ecologicamente, o C. gattii est associado

s arvores do tipo eucaliptos (Eucalyptus camaldulensis e E. tereticornis) na Austrlia.
No Brasil, tem sido isolado de ocos de rvores de diferentes espcies, como Moquilea tomentosa (oiti), Cassia grandis (cssia gigante,
cssia-rosa) Mangira indica (mangueira) e
Ficus spp. (figueira, gameleira), entre outras,
incluindo o E. camaldulensis na cidade de So
Paulo.8,13
Criptococose tambm enfermidade que
acomete diversas espcies de animais, principalmente o gato. Estudo australiano de
2004 mostrou dados relativos a 155 gatos e
40 ces diagnosticados no perodo de 20 anos
(1981-2001), sendo os animais de origem rural, suburbana e urbana." Em 71% dos gatos
em que o cultivo foi possvel (n = 142), o isolado constituiu-se de C. neoformans, poca
denominado variedade grubii (C. neoformans
sorotipo A); os demais foram infectados pelo
C. gattii.16 Dos ces com cultura positiva
(n = 35), o C. neoformans foi isolado em 81%,
e o C. gattii, nos demais. Os ces desenvolveram doena do SNC como aquela observada
em humanos, enquanto nos gatos a doena foi
mais localizada nas cavidades nasais.l"
PATOGNESE

Como nas demais infeces fngicas sistmicas, aceita-se a via inalatria como a porta de
entrada da infeco pelo Cryptococcus a partir
de fonte de contgio ambiental. Basidiosporos, que so partculas de pequeno tamanho,
facilmente aerossolizveis e mais resistentes
dessecao do que as clulas leveduriformes, constituem-se nas provveis partculas
infectantes. O processo infeccioso pulmonar
permaneceria latente por perodos variveis
de tempo at que um desequilbrio na relao
agente-hospedeiro permitisse a reativao da
infeco e a disseminao e instalao da doena clinicamente manifesta, principalmente
de localizao pulmonar e do SNC.4
A imunodeficincia HIV-induzida tem
se constitudo na mais frequente causa de
ruptura do equilbrio agente-hospedeiro as-

Criptococose

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sociada criptococose-doena. Alm da imunodeficincia HN-induzida, pacientes com

imunossupresso ps-transplante sob corticoterapia prolongada, doena linfoproliferativa
ou doenas autoimunes, e mesmo pacientes
imunocompetentes, podem desenvolver doena clinicamente manifesta.l!?
Embora incomum, aceita-se a existncia
de criptococose cutnea primria, ou seja, casos em que ocorrem inoculao transcutnea,
sndrome cancriforme e desenvolvimento de
doena localizada.l" Tais casos so definidos
na literatura pela presena de leso cutnea especfica, junto ausncia de disseminao. Nesses casos, alm de alta frequncia
de histria de trauma e associao com fonte
ambiental de Cryptococcus, a leso cutnea
difere do padro usualmente associado disseminao hematognica. Isto , em vez de
leses mltiplas e padro papulonodular, as
leses associadas a provvel inoculao local
so do tipo celulite, placa infiltrada localizada
ou lcera.5,7,14
CLNICA

Meningoencefalite
A infeco do crebro e das meninges a
apresentao clnica mais comum da criptococose e tambm a causa de morte especfica
mais comum. Com frequncia a apresentao.clnica indolente, com manifestao do
tipo cefaleia (em 67% a 100% dos pacientes),
febre (62% a 95%), confuso mental e alterao do comportamento (18% a 28%), presena
de sinais menngeos (25% a 30%), convulso
(4% a 9%), sinais neurolgicos (6% a 17%).1,3
medida que o quadro progride, o paciente
passa a ficar letrgico, e o coma pode ocorrer
de forma abrupta. Pode tambm ocorrer de
os sinais e sintomas evolurem rapidamente
com histria curta, em torno de 2 semanas de
evoluo. Eventualmente a manifestao do
SNC pode simular massa tumoral enceflica
(criptococoma), com diagnstico de certeza por
bipsia estereotxica guiada pela tomografia
computadorizada.l"

Pneumonia
Diz-se que criptococose-doena sem que exista manifestao do SNC ocorre em 10% a
33% dos pacientes de AIDS. Dessas, a mais
frequente a pneumonia. Dos pacientes, em
geral, com criptococose, 40% tm doena pulmonar concomitante.l-'
A infeco pulmonar pelo Cryptococcus
manifesta-se por diferentes formas e com curso pouco previsvel. As manifestaes mais
comuns so: tosse produtiva, s vezes hemoptise, e dispneia progressiva. Leso tumoral
pode estar presente. A febre sinal concomitante. As alteraes radiogrficas so variveis, desde infiltrao intersticial at consolidao lobar e derrame pleural.l-'

Leses cutneas
A ocorrncia de leses cutneas referida em
5% a 10% dos casos. Com raras excees, as
leses so o produto de fungema.f As leses
podem ser do tipo ppula ou papulonodular,
normocrmicas ou amareladas, lembrando
as leses do molusco contagioso, de padro
ulcerado, vegetante ou mesmo tipo vasculitesmile (Fig. 30.1).5 Em geral as leses cutneas esto presentes em grande nmero e localizam-se preferencialmente na face, regio
cervical e no tronco."

Fig. 30.1 Criptococose. Leses tipo ppulas e ndulos, algumas exulceradas, localizadas na face de paciente com
AIDS.

Criptococose

De especial importncia o fato de a leso

cutnea em muitas vezes preceder as manifestaes do SNC e se constituir em importante auxlio ao diagnstico precoce.
Nos eventuais casos de leso primria isolada, as leses tendem a ter padro de leso
infiltrada, tumoral, ulcerada ou ulcerovegetante.l!

Outras manifestaes
Outras possveis manifestaes clnicas so
o comprometimento ocular, articular ou gastrointestinal. Mas so menos frequentes e esto associadas a doena disseminada e mau
prognstico.l--"

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a 10%por perodo de 5 a 10 minutos antes de

se adicionar o nanquim.
O cultivo de material deve ser realizado em
gar Sabouraud com cloranfenicol ou gar infuso crebro-corao. A maioria dos isolados
de Cryptococcus sensvel ciclo-heximida,
portanto essa deve ser evitada na composio do gar. O gar Sabouraud semeado
com a amostra suspeita deve ser incubado a
30o/35C, e as colnias comeam a ser visveis com 2 a 3 dias. A cultura do Cryptococcus
apresenta aspecto leveduriforme, mucoide,
cor creme a amarronzada, que escorre para
o fundo do tubo (Fig. 30.3). O material para

DIAGNSTICO

Vrios so os mtodos para o diagnstico de

criptococose e que se adaptam aos diferentes
materiais biolgicosdisponveis.
O exame direto do liquor cefalorraquidiano
(LCR) com o auxlio de nanquim especialmente til quando de suspeita de meningoencefalite por Cryptococcus. As clulas fngicas
so arredondadas, com cpsula de polissacardeo, e o nanquim no penetra na cpsula,
apenas delimita a clula e sua cpsula (Fig.
30.2). Se o volume de liquor obtido for pequeno 1,5 mL), usa-se uma gota para o exame
direto e o restante para o cultivo. Se o volume
for maior que 1,5 mL, o ideal centrifugar
todo o volume e utilizar parte do pellet para o
exame direto e o restante do pellet e o sobrenadante para o cultivo. Quando a amostra for
de urina, h que centrifugar, usar uma frao
do pellet obtido diludo com uma gota de gua
destilada e cultivar o restante. As clulas
fngicas tm aspecto arredondado ou ovoide,
eventualmente a cpsula pode estar diminuta
ou ausente, e pode-se mesmo observar a formao de filamentos. As amostras de urina
contm artefatos que tornam o exame direto
com o nanquim mais difcil de ser interpretado. Amostras de escarro e pus devem ser submetidas a tratamento com hidrxido de sdio

Fig. 30.2 Criptococose.

Exame direto com nanquim reve-

lando clulas fngicas encapsuladas.

Fig. 30.3

Cryptococcus neoformans.

Cultivo leveduriforme,

cremoso, escorrendo para o fundo do tubo de ensaio.

Crptococose

280

cultivo pode ser qualquer material biolgico e

mesmo fragmento obtido por bipsia cutnea,
pulmonar, ssea ou outra. Para hemo cultura,
a sensibilidade baixa, em torno de 10%.6 A
identificao da espcie decorre da utilizao
de mtodos bioqumicos, fisiolgicos ou moleculares.
A distino entre C. neoformans e C. gattii
pode ser obtida utilizando-se o gar contendo
canavalina, glicina e azul de bromotimol. O C.
neoformans vai crescer transformando o gar
na cor amarela, e o C. gattii, transformando o
meio na cor azul. 2,6
O sorodiagnstico baseia-se na deteco de
antgenos presentes na cpsula de polissacardeo do Cryptococcus. Utiliza-se a tcnica da
aglutinao em ltex para amostras de soro,
liquor e urina. Com amostras de soro e liquor, o teste apresenta alta sensibilidade (em
torno de 90%) e boa especificidade, porm
possvel reao cruzada com antgenos presentes em pacientes com artrite reumatoide
ou pacientes com infeco por Trichosporon
spp. disseminada." Teste falso-negativo pode
tambm ocorrer quando h baixo ttulo de antgenos e infeco por Cryptococcus com cpsula diminuta ou ausente.-"
O diagnstico histopatolgico se obtm a
partir de amostras de tecido slido, mais comumente bipsias de pele. O Cryptococcus
mais bem observado com as coloraes de
PAS, azul alcio e mucicarmim (Fig. 30A). A

Fig. 30.4 Criptococose. Exame histopatolgico

mostrando

inmeras clulas fngicas. Ausncia de infiltrado

trio. (Mucicarmim

lOOx)

inflama-

Fig. 30.5 Criptococose. Exame histopatolgico

mostrand

clulas fngicas em que apenas o ncleo se faz visvel, e

meio a escasso infiltrado

inflamatrio.

(HE lOOx)

colorao pela hematoxilina-eosina (HE)

bastante til para anlise da intensidade do
infiltrado inflamatrio, particularmente diminuto ou ausente nos pacientes com imunossupresso. Na colorao pela HE, o aspecto de
"espaos vazios" "mucoides" em meio ao tecido
conjuntivo e infiltrado inflamatrio de intensidade varivel (Fig. 30.5).
INFECO EXPERIMENTAL

O camundongo, o rato e a cobaia (Cavia porso os animais de experimentao

mais suscetveis infeco experimental.f
Podem ser utilizados como auxiliar diagnstico, para pesquisa, inclusive testes teraputicos, e para tentativas de isolamento do fungo
a partir de amostras de solo. A infeco pode
ser obtida por inoculao na veia da cauda.
A doena obtida nesses animais semelhante
observada em humanos. Isolados virulentos
de Cryptococcus produzem cpsulas de melanina e crescem a 37C. Cepas pouco virulentas ou avirulentas aos animais so aquela
em que falta uma ou outra das caracterstica
acima."
Uma caracterstica que se observa em camundongos o crescimento do crnio devido
ao aumento da massa cerebral pela proliferao mucoide das cepas virulentas. Os animais
cellus)

Criptococose

devem ser sacrificados entre 2 e 4 semanas, e

fragmentos de crebro e pulmo e demais vsceras, semeados em gar-Sabouraud ou gar
infuso crebro-corao, ou gar Niger, mantidos entre 30 e 37C.6
DOENA ANIMAL

A criptococose-doena, naturalmente adquirida por animais, no rara nas regies endmicas. Dentre as espcies suscetveis, alm do
co e do gato referidos anteriormente, os bovinos, equinos, o coala e tambm psitacdeos desenvolvem a doena e podem ser portadores
sadios do Cryptococcus .1,15.18
TRATAMENTO

A criptococose doena em geral muito grave

e deve ser tratada em esquema de internao
hospitalar, com acompanhamento especializado mdico e de enfermagem. Os frmacos
efetivos na criptococose so:
1. Anfotericina B deoxicolato - para formas graves, meningoenceflicas, pulmonares ou disseminadas.
2. Anfotericina B lipossomal- para formas
graves meningoenceflicas, pulmonares
ou disseminadas, quando no for possvelo uso da anfotericina B deoxicolato.
3. 5-fluorocitosina - como adjuvante ao
tratamento com anfotericina B, quando
disponvel.
4. Itraconazol - para formas leves e moderadas da histoplasmose. til na manuteno ps-utilizao da anfotericina B,
caso indicado.
5. Fluconazol - opo para formas leves.
Tem excelente penetrao no LCR e
pode ser uma alternativa, caso necessrio.
A anfotericina deoxicolato utilizada na
dose de 0,75 a 1,0 mg/kg/dia ou em dias alternados. Nas formas meningoenceflicas, a
associao com 5-fluorocitosina muito til,
caso disponvel. A injeo intratecal da an-

281

fotericina B pouco prtica e de efetividade

duvidosa. A dose total vai depender da gravidade clnica, mas em geral em torno de 2,0 a
2,5 g de dose acumulada. A sistemtica de uso
e os efeitos adversos a curto e longo prazos
esto detalhadamente descritos no Capo 33,
Paracoccidioidomicose. de primeira escolha
em quaisquer dos casos de doena meningoenceflica comprovada.
O itraconazol eficaz como primeira escolha nas formas leves e moderadas da criptococose, na dose de 200 a 400 mg/dia por 6 a
12 meses. O itraconazol, 200 mg/dia, pode ser
utilizado indefinidamente como manuteno
ps-tratamento nos casos em que a causa da
imunossupresso que favoreceu a criptococose doena no pode ser revertida.
Nunca demais ressaltar que a criptococose enfermidade de alta morbidade e letalidade, e o tratamento requer condies hospitalares adequadas e expertise na conduo
teraputica.
REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
1. Chuck SL, Sande MA. Infections with Cryptococcus neoformans in the acquired immunodeficiency syndrome. New Engl J Med 1989;
321:794-8.
2. Consenso em Criptococose - 2008. Reu Soe
Bras Med Trop 2008; 41:524-44.
3. Dismukes WE. Cryptococcal meningitis in patients withAIDS. J lnfect Dis 1988; 157:624-7.
4. Garcia-Hermoso D, Janborn G, Dromer F.
Epidemiological evidence for dormant Cryptococcus neoformans infection. J Clin Microbiol
1999; 37:3204-9.
5. Hernandez AD. Cutaneous cryptococcosis. Dermatol Clin 1989; 7:269-74.
6. Kwon-Chung KJ, Bennett JE. Cryptococcosis.
ln: Kwon-Chung K, Bennett JE (eds.). Medical
Mycology VoI. 1. Philadelphia: Lea & Febiger,
1992. p. 397-446.
7. Lacaz CS, Heins-Vaccari EM, Hernadez-Arriagada GL et al. Primary cutaneous cryptococcosis due to Cryptococcus neoformans varo gattii
serotype B in an immunocompetent patient.
Reu lnst Med Trop So Paulo 2002; 44:225-8.
8. Lazera MS, Salmito Cavalcanti MA, Londero
AT et al. Possible primary ecological niche of

Criptococose

282

9.

10.

11.

12.

13.

Cryptococcus neoformans. Med Mycol 2000;

38:379-83.
Lindenberg AS, Chang MR, Paniago AM et al.
Clinical and epidemiological features of 123
cases of cryptococcosis in Mato Grosso do Sul,
Brazil. Rev Inst Med Trop So Paulo 2008;
50:75-8.
Malik R, Krockenberger MB, Cross G et al.
Avian cryptococcosis. Med Mycol 2003; 41:
115-24.
McCarthy KM, Cohen C, Schneider H et al.
Cryptococcosis in Gauteng: implications for
monitoring of HIV treatment programmes. S
Afr Med J 2008; 98:452-64.
Mirza SA, Phelan M, Rimland D et al. The
changing epidemiology of cryptococcosis: an
update from population-based active surveillance in 2large metropolitan areas, 1992-2000.
Clin lnfect Dis 2003; 36:789-94.
Montenegro H, Paula CR. Environmental isolation of Cryptococcus neoformans varo gattii
and C. neoformans varo neoformans in the
city of So Paulo, Brazil. Med Mycol 2000; 38:
385-90.

14. Neuville S, Dromer F, Morin O et al. Primary

cutaneous cryptococcosis: a distinct clinical entity. Clin lnfect Dis 2003; 36:337- 47.
15. O'Brien CR, Krockenberger MB, Wigney DI,
Martin P, Malik R. Retrospective study of feline and canine cryptococcosis in Australia
from 1981 to 2001: 195 cases. Med Mycol 2004;
42:449-60.
16. Oliveira FM, Severo CB, Guazzelli LS, Severo
LC. Cryptococcus gattii fungemia: report of a
case with lung and brain lesions mimicking
radiological features of malignancy. Rev Inst
Med Trop So Paulo 2007; 49:263-5.
17. Pappas PG, Perfect JR, Cloud GA. Cryptococcosis in human immunodeficiency virus-negative
patients in the era of effective azole therapy.
Clin lnfect Dis 2001; 33:690-9.
18. Raso TF, Werther K, Miranda ET et al. Cryptococcosis outbreak in psittacine birds in Brazil.
Med Mycol 2004; 42:355-62.
19. Vanbreuseghem R, Takashio M. An atypical
strain of Cryptococcus neoformans (san Felice)
Vuillemin 1894. Cryptococcus varo gattii varo
novoAnn Soe Belg Med Trop 1970; 50:695-702.