CNCER DE MAMA

1.1 INTRODUCCIN
El cncer de mama es la neoplasia maligna ms frecuente, y la primera causa de muerte por
cncer entre el gnero femenino. En Espaa se detectan anualmente unos 22.000 nuevos casos y
unas 6000 muertes (Ferlay et al., 2010). Adems en las ltimas dcadas, la incidencia de la
enfermedad ha aumentado en occidente debido a dos causas principales: el incremento de los
programas de cribado y el cambio en los factores reproductivos de las mujeres. El factor de
riesgo ms importante es la exposicin continua a ciclos hormonales, que est aumentado en
aquellos casos de nuliparidad, menarqua temprana, maternidad y menopausia tarda, y el uso de
hormonas postmenopusicas y contraceptivos orales (Hulka and Moorman, 2008). Debemos
tener en cuenta que la glndula mamaria es el nico rgano que se remodela y diferencia
durante toda la edad frtil. Este dinamismo se debe a los cambios hormonales producidos
durante la vida menstrual. Por tanto, las ondas de proliferacin y diferenciacin en el epitelio
mamario hacen que ste sea mucho ms susceptible a la transformacin maligna frente otros
tejidos (Polyak, 2007).
El carcinoma de mama se presenta como una patologa muy heterognea, cuyo perfil molecular
difiere en la mayora de las pacientes. Se ha postulado que esta disparidad podra derivar de la
variedad de estirpes celulares que componen el tejido mamario, y que pueden ser diana de
mutaciones (Polyak, 2007). A nivel celular, la glndula mamaria adulta est compuesta por tres
linajes diferentes que se organizan en conductos y acinos (Figura 1). Los conductos estn
tapizados por un epitelio biestratificado, que consiste en una capa de clulas epiteliales interna o
luminal y una capa de clulas externa o mioepitelial. La tercera estirpe celular la componen las
clulas epiteliales alveolares, que sintetizan las protenas lcticas. Alrededor de los conductos se
encuentra la membrana basal y el estroma intralobular, que se compone de tejido conectivo con
una zona de fibroblastos sensibles a hormonas (Cariati and Purushotham, 2008; Lanigan et al.,
2007).
Aunque se sabe que el epitelio mamario posee un reservorio de clulas madre, mucho se ha
especulado con la identidad de stas. Los primeros estudios ultraestructurales describieron una
poblacin de clulas indiferenciadas en la zona basal del epitelio mamario. Estas clulas podan
dividirse tanto simtrica como asimtricamente, no expresaban marcadores de clulas mamarias
diferenciadas (Chepko and Smith, 1997), y se mantenan durante largos periodos de tiempo en
el epitelio mamario (Smith, 2005). En 2006 se logr la regeneracin completa de una glndula
mamaria a partir de una sola clula, cuyo fenotipo era CD49hiCD24+ (Shackleton et al., 2006a;
Stingl et al., 2006). A pesar de la euforia inicial, el hallazgo se ha puesto en duda por la pureza

de la poblacin utilizada. Tan solo una minora de los implantes llegaban a trmino, sugiriendo
la coexistencia de clulas madre y progenitores de rpida amplificacin dentro de la poblacin
CD49hiCD24+. Otros estudios han delimitado poblaciones alternativas de clulas madre
mamarias, con distintos marcadores como la protena de membrana BCRP1 (Breast Cancer
Resistant Protein 1) que genera la Side Population (SP). sta es capaz de dar lugar a los tres
linajes mamarios (Alvi et al., 2003). Sin embargo solo el 10% de las clulas BCRP1+ son
capaces de repoblar completamente la glndula mamaria (Sims et al., 2007).

Figura 1. Organizacin celular del epitelio mamario

A) Representacin esquemtica del epitelio mamario (Tiede and Kang, 2011). B)
Seccin de tejido mamario mostrando en rojo las clulas mioepiteliales (K14) y en
verde las clulas luminales (K19, (Chanson et al., 2011)

1.2 CLASIFICACIN DEL CARCINOMA MAMARIO: FACTORES CLNICOPATOLGICOS

La historia natural del carcinoma de mama incluye la progresin a travs de unos estadios
patolgicos y clnicos muy definidos. Las proliferaciones anormales de la mama se reducen
esencialmente al epitelio ductal y lobular. Comienzan con la hiperproliferacin ductal, con
subsiguiente evolucin a carcinoma in situ (CIS), carcinoma invasivo, y finalmente enfermedad
metastsica (Polyak, 2007). La seleccin del tratamiento est basada en una serie de factores
clnico-patolgicos que determinan el estado, el riesgo de recurrencia y la respuesta a la terapia
seleccionada. Concretamente, los parmetros valorados para la eleccin de tratamiento son: el
estatus de los ganglios axilares, el contenido de receptores hormonales, la amplificacin gnica
del gen HER2/neu (Human Epidermal growth factor Receptor 2, tambin llamado ErbB2), la
presencia de metstasis a distancia, las condiciones de comorbilidad del paciente, la edad y el
estatus de la menopausia (Rakha et al., 2010).

Subtipos histolgicos del cncer de mama

A nivel histolgico, y de breve manera, los carcinomas mamarios se dividen en invasivos y no
invasivos:
Existen dos tipos principales de carcinoma de mama no invasivo: el intraductal o in situ
(DCIS), y el intralobulillar (LCIS). El carcinoma in situ es una lesin precursora del carcinoma
invasivo, y comprende entre el 20-30% de todos los carcinomas de mama. El lobulillar, no
obstante, parece ser ms bien una enfermedad difusa de la mama, que aumenta el riesgo futuro
de padecer enfermedad invasiva (Casciato DA and Lowitz BB, 2001). Los DCIS se clasifican
convencionalmente en comedocarcinomas y no comedocarcinomas. El comedocarcinoma DCIS
presenta necrosis, atipia citolgica y alta tasa de mitosis. No ocurre lo mismo con los DCIS no
comedocarcinomas, generalmente menos agresivos, y que incluyen: el carcinoma cribiforme, el
micropapilar y los subtipos slidos (Dupont et al., 1999).
En cuanto a los carcinomas invasivos, el tipo ms comn es el carcinoma ductal infiltrante,
que supone hasta un 50% de todos los casos. El tumor est compuesto por clulas malignas del
revestimiento de los conductos, dispuestas en cordones, nidos, tmulos, glndulas y masas
anastomosadas o mezclas de estos patrones. Suele cursar con invasin de los espacios
perivasculares y perineurales, as como de los vasos sanguneos y linfticos. Otros tipos menos
frecuentes son: el carcinoma medular, el coloide, la enfermedad de Paget de la mama, y el
lobulillar invasivo (Casciato DA and Lowitz BB, 2001).
Independientemente del estado de invasividad, a todos los carcinomas se les atribuye un grado
histolgico. ste refleja la similitud del tejido tumoral al sano, revelando un peor pronstico
cuando menor es la apariencia entre ambos. Se determina midiendo la frecuencia de mitosis
celulares, la formacin de estructuras tubulares y el pleomorfismo celular. Los carcinomas
invasivos de grado alto son los que peor pronstico poseen, mientras que los de bajo grado
suelen ser ms benignos. De modo que, el grado histolgico cobra importancia en la posterior
eleccin teraputica (Dupont et al., 1999).

Receptores hormonales
La hormonosensibilidad de un tumor posee un valor pronstico, y es importante en el manejo
teraputico de la enfermedad. La presencia de receptores de estrgenos y de progesterona
determinan si el tumor es capaz de responder o no al estimulo de crecimiento hormonal. A la
hora de decidir la terapia, junto con la expresin de receptores, se debe evaluar el estatus

menopusico de la paciente, ya que la secrecin de estrgenos es diferente en mujeres

premenopusicas y postmenopusica. Durante los aos reproductivos, la mayor parte del
estradiol se produce en los ovarios. Sin embargo, una vez alcanzada la menopausia, los
estrgenos provienen de la aromatizacin de los andrgenos en el tejido perifrico. La enzima
responsable, la aromatasa, tambin est presente en fibroblastos y adipocitos, por lo que la
mama en s misma es tambin un rgano productor de hormonas.
Los receptores de estrgenos y progesterona pertenecen a la superfamilia de receptores
hormonales nucleares. Ambos se activan por la unin a un ligando, lo que permite su
translocacin al ncleo, donde ejercen como activadores transcripcionales (Anderson, 2002).
Existen dos receptores de estrgenos, RE y RE (Nilsson et al., 2001). El estradiol y el RE
son imprescindibles para el desarrollo normal de la glndula mamaria, y adems estn
implicados en el inicio del evento tumoral (Bocchinfuso and Korach, 1997). El estradiol
tambin acta a travs de los receptores de progesterona (Shyamala et al., 2002). La cantidad
de receptores de progesterona de una clula est controlada por BRCA1, lo que explica la
implicacin de este gen en el desarrollo temprano de la enfermedad (Calvo and Beato, 2011).
En cuanto al uso en clnica, en el diagnstico se utiliza la combinacin de sendos receptores. El
pronstico es mejor en aquellos carcinomas que expresan ambos (ER+/PR+), seguidos de los que
nicamente expresan RE (ER+/PR-), y por ltimo los que no poseen expresin (ER-/PR-). Los
carcinomas ER+/PR- suelen ser tumores de grado histolgico alto, aneuploides y tener
amplificado el gen HER2. El 85% de los carcinomas ER-/PR- son de grado tres y estn
asociados a una baja supervivencia, alta recurrencia y baja respuesta a terapia endocrina. El
estatus de ER/PR es importante en el momento del diagnstico, pero va perdiendo valor
predictivo a medida que la enfermedad avanza (Rakha et al., 2010). La importancia teraputica
de estos receptores hormonales radica en la identificacin de un grupo de pacientes que se
benefician de la terapia hormonal (2005). La inhibicin de los receptores hormonales se realiza
mediante agonistas (moduladores selectivos de ER o SERMs) o por inhibicin de la aromatasa.
La utilizacin del tamoxifeno, un antiestrgeno sinttico, reduce la tasa de recurrencia desde el
39% al 31% a los 5 aos, independientemente de otros factores como puedan ser la edad, la
menopausia o la invasin ganglionar (2005).

HER2/neu
El gen HER2 est amplificado en el 25-30% de todos los carcinomas mamarios. Clnicamente,
esta sobreexpresin se correlaciona con la insensibilidad endocrina, agresividad y baja
supervivencia. Her2 es un receptor transmembrana con actividad tirosn-quinasa que pertenece a

la familia de los EGFR (Receptores de Factores de Crecimiento Epidrmicos). No posee un

ligando conocido y se activa mediante la homodimerizacin y la heterodimerizacin con otras
protenas de su misma familia. Promueve la proliferacin celular, la supervivencia y la
angiognesis mediante la activacin de las vas de RAS/MAPK y PI3K/AKT/mTOR (Davies
and Hiscox, 2011). Las pacientes que poseen amplificado HER2 se tratan con agentes
biolgicos como el trastuzumab (Herceptin), un anticuerpo humanizado de tipo G1 que se une
a la porcin extracelular de Her2. El trastuzumab posee propiedades citostticas y citotxicas,
suprimiendo la sealizacin del receptor, provocando un arresto celular, e inhibiendo la
angiognesis (Valabrega et al., 2007). El tratuzumab en combinacin con taxanos o vinorelbina
incrementa las tasas de respuesta desde el 50% hasta el 80%. En adyuvancia post-operatoria,
reduce el riesgo de recidivas hasta en un 50% (Montemurro et al., 2004).

CNCER DE MAMA .................................................................................................. 1

1.1 INTRODUCCIN .............................................................................................. 1
1.2 CLASIFICACIN DEL CARCINOMA MAMARIO: FACTORES CLNICOPATOLGICOS .......................................................................................................... 2
Subtipos histolgicos del cncer de mama ............................................................... 3
Receptores hormonales ............................................................................................. 3
HER2/neu ................................................................................................................. 4
Estadiaje en la enfermedad neoplsica mamaria ...................................................... 5
1.3 TRATAMIENTO DEL CARCINOMA DE MAMA ............................................. 6

Estadiaje en la enfermedad neoplsica mamaria

El estadiaje de la enfermedad neoplsica mamaria es necesario en el manejo clnico y la
decisin teraputica. La clasificacin ms utilizada es la denominada TNM (tabla1). Est basada
en el tamao y caractersticas del tumor (T), el estado de los ganglios axilares (N) y la presencia
o ausencia de metstasis a distancia (M) (Sobin L et al., 2011). Otro modo de clasificar el
estado del carcinoma mamario est basado en el ndice pronstico de Nottingam. La frmula
para obtener este ndice es:
NPI = 0,2 x tamao tumoral (cm.) + estadio de los ganglios linfticos (1, 2, 3) + grado tumoral (1, 2,
3)

Tabla 1. Correspondencia entre los estadios de Nottimgham y la clasificaicin

TNM(Singletary et al., 2002)

ESTADO

Tamao
tumor

0
I
IIA

T0
T1
T0

Invasin ganglionar Metstasis

N0
N0
N1

M0
M0
M0

IIB
IIIA

IIIB

IIIC
IV

T1
T2
T2
T3
T0
T1
T2
T3
T3
T4
T4
T4
Cualquiera
Cualquiera

N1
N0
N1
N0
N2
N2
N2
N1
N2
N0
N1
N2
N3
Cualquiera

M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M1

1.3 TRATAMIENTO DEL CARCINOMA DE MAMA

Conceptualmente, el tratamiento del cncer de mama incluye el tratamiento local de la
enfermedad con ciruga, radioterapia (RT) o ambos; y a nivel sistmico, la utilizacin de
citotxicos (QT), la terapia endocrina, la terapia biolgica o la combinacin de todos ellos. En
trminos de tratamiento, el carcinoma de mama se puede dividir en cuatro categoras (Tabla 2 y
3):

estado 0: carcinomas puramente no invasivos

El carcinoma lobulillar es un hallazgo microscpico de tejido anormal hiperplsico. No progresa

a invasivo pero aumenta el riesgo de padecerlo hasta en un 7% en 10 aos. Por ello, tras la
ciruga, se utiliza el tamoxifeno como tratamiento profilctico.
En el DCIS se utiliza la ciruga y radioterapia (RT) local en la mama afecta. La RT disminuye
la tasa de recurrencia del 13 al 4% a 10 aos en mujeres cuyos mrgenes de ciruga presentan
evidencia de tumoracin. En aquellos casos donde se recomienda la quimioterapia adyuvante,
la RT se posterga hasta haber concluido el tratamiento farmacolgico. Como quimioterapia
adyuvante se suele administrar un rgimen de ciclofosfamida, methotrexato y fluororacilo
(CMF(Carlson et al., 1996).

carcinomas invasivos loco-regional operable o estados I, II y IIIA.

Habitualmente, el carcinoma invasivo localizado se trata localmente con ciruga, RT o ambos.

La RT disminuye la recurrencia local y mejora la supervivencia respecto al uso nico de la
ciruga (Clarke et al., 2005). En aquellos casos que existe un bajo riesgo de recurrencia, como
en el caso de un tumor T2N0M0, la RT puede ser opcional. Sin embargo, si no existe invasin

ganglionar pero los mrgenes quirrgicos muestran clulas tumorales se recomienda la RT

debido a la alta probabilidad de recurrencia. Durante la RT, se puede utilizar la capecitabina
como radiosensibilizante (Carlson et al., 1996).
La terapia sistmica en adyuvancia se suele administrar junto con la terapia endocrina y el
tratamiento local (ciruga, RT o ambas). Los regmenes con taxanos en estados tempranos
aumentan el tiempo libre de enfermedad y la supervivencia. Adems la administracin de un
taxano y una antraciclina disminuyen el riesgo de recurrencia y aumentan la supervivencia
(Maughan et al., 2010). Las pacientes HER2+ se benefician ms de los regmenes con
antraciclina, mientras que el paclitaxel mejora en aquellos casos que no existe expresin del RE.
Cuando existen ganglios positivos el uso de TAC es mucho mejor que el rgimen FAC (75% vs
68% a 5 aos libre de enfermedad, supervivencia 87% vs 81%). La QT adyuvante y la terapia
endocrina se deben considerar en aquellos tumores que aun poseyendo ganglios no afectados
presentan una invasin angiolinftica intramamaria, grado nuclear alto, o HER2+ o RE-.
Contrariamente, los tumores menores a 0,5 cm sin afectacin ganglionar no se benefician de
este tratamiento. En algunos casos se debe considerar la quimioterapia preoperatoria, aunque no
se recomienda hasta la confirmacin de un carcinoma invasivo (Carlson et al., 1996). La QT
preoperatoria no ha demostrado aumentar la supervivencia en el estado II.

La terapia endocrina posee un abanico de posibilidades que incluye los SERMs, los inhibidores
de la aromatasa y los agonistas de la liberacin de gonadotropina. En mujeres premenopusicas
se puede recomendar la ablacin ovrica. La administracin de 5 aos de tamoxifeno disminuye
el riesgo de muerte en 15 aos. Si tras este periodo se prescribe letrozol (Femara) tambin
disminuye la incidencia del carcinoma de mama contralateral y mejora el tiempo libre de
enfermedad en pacientes con ganglios positivos (Maughan et al., 2010). En postmenopusicas
RE+ se utilizan inhibidores de la aromatasa como el anastrozol, mientras que en
premenopusicas se utiliza el tamoxifeno.
En mujeres HER2+ tratadas con QT neoadyuvante, la adicin de trastuzumab al rgimen de
quimioterapia se asocia con un incremento de la respuesta patolgica completa del 26% al 65,2%
(Buzdar et al., 2005). Un ao de trastuzumab disminuye un 46% el riesgo de recurrencia frente
al grupo control. Los beneficios del trastuzumab son independientes del estatus de ER, y se
recomienda su uso junto con un rgimen de QT en aquellos tumores HER2+ mayores de 1cm
(Carlson et al., 1996).

carcinoma inoperable loco-regional (IIB, IIIC y algn IIIA)

Dentro de este grupo se incluyen los tumores localmente avanzados, mayores de 5 cm, con
invasin ganglionar extensa y tumores inoperables pero sin metstasis a distancia y/o
multifocales. La terapia estndar consiste en el tratamiento loco-regional con RT, y cuando es
posible ciruga. Se puede utilizar QT preoperatoria para disminuir el tamao tumoral y la
afectacin de los ganglios. En el 75% de los casos se consigue disminuir el tamao tumoral
hasta la mitad. Sin embargo esta prctica no disminuye el riesgo de recurrencia(Carlson et al.,
2009). El uso inicial de antraciclina preoperatoria con o sin la adicin de un taxano es lo
estndar. Si adems el tumor se demuestra que tiene amplificacin de HER2, se recomienda el
uso del trastuzumab. La terapia endocrina se reserva para aquellas pacientes que no toleran la
QT. En caso de que no exista respuesta, la ciruga se realiza nicamente cuando se puede
resecar el tumor (Maughan et al., 2010). Cuando se consigue la disminucin del tumor, la
ciruga puede ser mastectoma total o lumpectoma con eliminacin de ganglios. La RT se
recomienda sobre todo si hay ganglios internos involucrados. La terapia adyuvante se
recomienda el trastuzumab, y la terapia endocrina, que se puede administrar con la RT.

carcinoma metastsico o recurrente.

La vasta mayora de muertes vinculadas a las enfermedades neoplsicas se deben a la

formacin de metstasis, que impiden la correcta funcin de los rganos vitales afectados.
La enfermedad metastsica posee una supervivencia del 23,3% a los 5 aos. Si los huesos
estn afectados se recomienda el uso de bifosfonatos y RT paliativa. El tratamiento
sistmico depende del estatus del RE/PR, la tasa de progresin de la enfermedad y la
capacidad del paciente de tolerar tratamientos. Generalmente, la terapia endocrina suele
estar mejor tolerada que la QT. En pacientes con avance rpido de la enfermedad se
recomienda el uso de QT. En HER2+ el tratamiento inicial consta de trastuzumab, que se
puede utilizar con terapia endocrina si el tumor es hormonodependiente. La terapia
sistmica en el estado IV es paliativa y prolonga el tiempo de supervivencia, pero no es
curativa, por lo que se prefieren los tratamientos con baja toxicidad.

Tabla 2. Frmacos utlilizados en el carcinoma de mama(Maughan

et al., 2010)

Tabla 3. Estrategia teraputica en el carcinoma de mama(Maughan et al., 2010)