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17-051-B-70
Introduction
Elsevier, Paris
Mycoses
Coccidioides immitis, Aspergillus fumigatus, Histoplasma
capsulatum, Blastomyces dermatitidis
Sporothrix schenckii, Histoplasma capsulatum, Coccidioides
immitis, Blastomyces dermatitidis
Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis
Mucor, Rhizopus, Absidia, Aspergillus fumigatus
Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis
Candida albicans
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Immunit normale
Immunodpression
+
+
+
++
++++
++
Exceptionnelle
+
+++
+
++++
+++
++++
++
?
++
Aspergillus fumigatus
Blastomyces dermatitidis
Candida albicans
Coccidioides immitis
Cryptococcus neoformans
Histoplasma capsulatum
Sporothrix schenckii
Mucor
Principaux champignons
Coccidioides immitis
Histoplasma capsulatum, Candida albicans
Cryptococcus neoformans, Histoplasma
capsulatum, Coccidioides immitis, Sporothrix
schenckii
Candida albicans, Aspergillus fumigatus, Mucor,
Absidia, Rhizopus
Aspergillus fumigatus, Candida albicans, Mucor,
Absidia
Candida albicans
Mucor, Absidia, Rhizopus, Candida albicans
Candida albicans
Aspergillus fumigatus, Blastomyces dermatitidis
Candida albicans
Neurologie
Cryptococcose neuromninge
Cest linfection mycosique la plus frquente du SNC. Hormis quelques cas
dus Cryptococcus albidus [13], toutes les infections sont dues Cryptococcus
neoformans. Lpidmie du sida a fait considrablement augmenter
lincidence de cette affection. Les autres affections entranant un dficit de
limmunit cellulaire, plus spcifiquement en lymphocytes T CD4, favorisent
galement les cryptococcoses [43], mais celles-ci surviennent galement sans
facteur favorisant [21, 24, 58]. Donne dj constate avant lpidmie du sida, la
cryptococcose est plus souvent rencontre chez lhomme.
La contamination se fait par voie respiratoire. Dans le poumon, les
cryptocoques synthtisent une capsule polysaccharidique qui leur confre une
rsistance la phagocytose. La raction inflammatoire se limite la formation
dun nodule lymphode. Dans de rares cas, cette infection pulmonaire est
symptomatique, le plus souvent chez les sidens [23].
Pour une raison indtermine, ou le plus souvent lors dune baisse des
dfenses immunitaires, survient une dissmination hmatogne du
cryptocoque avec une prdilection inexplique pour le SNC et
particulirement les espaces sous-arachnodiens.
Les prsentations cliniques sont variables mais largement domines par des
cphales subaigus ou chroniques [43, 80]. La raideur mninge, les troubles
visuels, les vomissements sont prsents dans un pourcentage variable de cas.
Les troubles de vigilance sont frquents, notamment chez les sidens [52]. Dans
Tableau IV. Principaux champignons en cause selon latteinte du systme nerveux central.
Mningite
Abcs ou granulome
Aspergillus fumigatus
Blastomyces dermatitidis
Candida albicans
Cladosporium trichoides
Coccidioides immitis
Cryptococcus neoformans
Histoplasma capsulatum
Candida tropicalis
Pseudallescheria boydii
Sporothrix schenckii
Mucor, Rhizopus, Absidia
Aspergillus fumigatus
Blastomyces dermatitidis
Candida albicans
Coccidioides immitis
Cryptococcus neoformans
Drechslera spicifera
Histoplasma capsulatum
Pseudallescheria boydii
Sporotrichum schenkii
Streptomyces griseus
Torulopsis glabrata
Trichophyton rubrum
Mucor, Rhizopus, Absidia
Cladosporium trichoides
Atteinte mdullaire
Lsions dartrites
Aspergillus fumigatus
Blastomyces dermatitidis
Candida albicans
Coccidioides immitis
Cryptococcus neoformans
Pseudallescheria boydii
Aspergillus fumigatus
Mucor, Rhizopus, Absidia
Coccidioides immitis
Tableau V. Principaux signes cliniques observs dans quelques mycoses du systme nerveux central.
Champignons
Aspergillus fumigatus
Blastomycetes dermatitidis
Candida albicans
Coccidioides immitis
Cryptococcus neoformans
Histoplasma capsulatum
Zygomyces
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Fivre
Cphales
Raideur de nuque
Troubles mentaux
pilepsie
Signes focaux
Signes visuels
+
+
+++
+
+
++
++
++
+++
+++
+++
+++
+
+++
+
+++
++
+
+++
++
+
++
+
+
++
+
+
+++
+
+
+
+
+
+
+++
++
+
++
+
+
+++
+++
+
+
++
+++
+
+++
Neurologie
certaines sries, la fivre est absente dans plus de 40 % des cas. Latteinte de
divers nerfs crniens est parfois constate. ct de cette prsentation
voquant une mningite subaigu, sont dcrites des prsentations
inhabituelles sous la forme dun syndrome confusionnel [76] ou demble par
des signes dhydrocphalie, complication la plus frquente des
cryptococcoses [21] . Dans certains cas beaucoup moins frquents, la
symptomatologie est en rapport avec la prsence de cryptococcomes,
granulomes de taille variable, parfois multiples et de topographie souvent
corticale, parfois intraventriculaire. Ces cryptococcomes parfois
asymptomatiques [11] seraient prsents dans 4 8 % des mningites
cryptococciques. De mme, des cryptococcomes sont observs en labsence
de raction mninge. La symptomatologie clinique est parfois difficilement
attribuable la cryptococcose, notamment chez les patients infects par le
virus dimmunodficience humaine (VIH), o diffrentes infections
opportunistes peuvent tre associes [ 9 8 ] . Enfin, la cryptococcose
neuromninge peut, notamment chez les patients immunocomptents, rester
asymptomatique durant de longs mois, ou au contraire voluer de faon
foudroyante [92].
Peu dtudes ont analys les donnes cliniques selon les diffrentes varits
de Cryptococcus neoformans. Lune dentre elles a constat que la varit de
gattii de Cryptococcus neoformans tait plus souvent observe chez les sujets
immunocomptents que chez les patients immunodprims et dans la
population rurale, et quelle tait associe une symptomatologie
pulmonaire, davantage de modifications, limagerie morphologique de
lencphale, et un titre plus lev dantignes cryptococciques dans le
liquide cphalorachidien (LCR). Le pronostic tait galement plus rserv
dans le sous-groupe de patients ayant des altrations encphaliques [58].
Limagerie morphologique nest utile que dans le cadre du diagnostic
diffrentiel. Dans de rares cas, limagerie par rsonance magntique (IRM),
davantage que le scanner X, montre les granulomes cryptococciques et
occasionnellement un paississement mning associ une prise de
gadolinium sur les coupes pondres en T1 [7] (fig 1).
Le diagnostic positif repose sur lanalyse du LCR et, dans des cas
exceptionnels, sur la biopsie mninge. Lanalyse cytochimique du LCR est
variable, parfois normale, mais typiquement elle montre une hypercytose
lymphocytaire associe une hypoglycorachie souvent modre et
inconstante. Le nombre de lymphocytes se situe entre 10 et 500/mm3 et peut
tre trs fluctuant chez un mme patient lors de deux analyses successives.
Quelques cas dhypercytose osinophiles ont t dcrits [80] . La
protinorachie dpasse rarement 1 g/L en labsence de blocage de la
circulation du LCR. La mise en vidence lexamen direct des levures
apporte la preuve de linfection par Cryptococcus neoformans. Celle-ci peut
tre apporte par lexamen lencre de Chine mettant en vidence de faon
spcifique la capsule de la levure, ou par la recherche dantignes
polysaccharidiques de Cryptococcus neoformans dont la sensibilit et la
spcificit sont bien tablies [52]. Toutefois, les analyses doivent tre rptes
et sur un volume de LCR suffisant. Les mises en culture sont faites sur milieu
classique de Sabouraud mais sans cycloheximide ou actidine qui inhibent la
pousse de Cryptococcus neoformans. De mme la capsule nest pas toujours
visible, une inoculation intrathcale la souris qui dveloppe une mningite
en quelques jours favorise lapparition de la capsule. Ces cultures sont parfois
positives mme aprs la mise en route dun traitement antifongique adapt.
Les cryptococcoses secondaires des corticothrapies prolonges, ou
survenant chez les sidens, sont caractrises par un titre dantignes lev
dans le LCR et le srum et par une hypercytose souvent infrieure
20 lymphocytes/mm3 [43].
En labsence de traitement, la cryptococcose est dvolution constamment
dfavorable. La premire thrapeutique ayant transform le pronostic des
cryptococcoses neuromninges est lamphotricine B. Cet antibiotique se lie
lergostrol de la membrane des levures et augmente considrablement leur
permabilit. la dose utilise chez lhomme, lamphotricine B est
davantage fongistatique que fongicide. Les doses prescrites sont relativement
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Candidoses
Dans certaines sries autopsiques incluant toutefois peu de patients sidens,
les candidoses reprsentent les infections mycosiques les plus frquentes du
SNC [48, 64]. La grande majorit des candidoses du SNC sont dues Candida
albicans mais dautres varits sont impliques, notamment C tropicalis, C
krusei, C parapsilosis, C pseudotropicalis ou C guilliermondii [48, 78, 82].
Si les candidoses neuromninges peuvent survenir sans terrain prdisposant,
le plus souvent un ou plusieurs facteurs favorisants sont retrouvs
(tableau III), notamment des facteurs iatrognes : corticothrapie,
immunosuppresseurs, surtout lorsquils sont responsables dune
granulopnie, cathtrisme intraveineux, exploration endoscopique,
antibiothrapie large spectre mais aussi dnutrition ou diabte. Les Candida
pouvant faire partie intgrante de la flore cutane normale, les toxicomanies
par voie IV sont une des causes favorisantes des infections systmiques et
neuromninges. Enfin, des cas ont t dcrits chez des patients traits pour
mningite bactrienne, oprs de labdomen ou porteurs dune sonde de
drivation ventriculaire ou de prothse valvulaire cardiaque [48, 60, 79].
Plus que les autres mycoses, les atteintes neuromninges surviennent le plus
souvent lors des candidoses systmiques, mme lorsque lon fait abstraction
des cas survenant chez les nouveau-ns. Latteinte crbrale est quasi
systmatique lors dendocardite candidosique [48]. Les abcs et les granulomes
sont souvent multiples et de petite taille, alors que les atteintes purement
mninges sont beaucoup plus rares. Ces microabcs sont plus volontiers
observs dans le territoire de vascularisation des artres sylviennes. Des
lsions vasculaires sont assez rarement observes, mais peuvent tre
responsables dinfarctus crbraux, de ncroses hmorragiques et
danvrysmes mycotiques [56]. Enfin, des atteintes mdullaires sont dcrites,
entranant des lsions de dmylinisation ou des abcs [47, 48].
La smiologie clinique des candidoses neuromninges est parfois difficile
discerner des infections intercurrentes chez un patient ltat gnral
volontiers altr. Le diagnostic nest parfois port qu lautopsie. Les abcs
sexpriment autant par des signes non spcifiques, troubles de vigilance, ou
syndrome confusionnel, que par des signes de focalisation [42, 78]. La fivre est
classiquement plus leve que dans les autres mycoses et le syndrome
mning est, lorsquil est prsent, plus franc [78, 93]. Certains cas dvolution
prolonge sur plusieurs mois sont galement dcrits [93].
Le diagnostic reste difficile car la levure est difficile isoler. Il est souvent
pos lautopsie ou lanalyse des liquides de ponction dabcs ou de masses
dallure tumorale [42]. Les prlvements doivent tre rpts et les cultures
effectues sur milieux spciaux, notamment hypertoniques [41]. Lanalyse
cytologique du LCR montre des formules variables, prdominance
lymphocytaire ou neutrophilique [93]. Lhypoglycorachie est parfois discrte.
Les tests srologiques sont fiables, notamment la recherche dantignes
solubles, mais peu spcifiques dune infection neuromninge volutive.
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Neurologie
Dans la plupart des sries, la mortalit reste leve (entre 30 et 50 % des cas).
Ce haut pourcentage est li au terrain mais aussi au retard de la mise en route
du traitement, en raison des difficults diagnostiques [93]. Le traitement est
proche de celui de la cryptococcose et associe en rgle lamphotricine B et la
5-fluorocytosine selon le mme schma. Certains proposent dy associer un
autre driv imidazol comme litraconazole [29].
Aspergilloses
Dans certaines sries prenant en compte surtout les abcs crbraux, les
aspergilloses sont les mycoses les plus frquentes chez les patients sous
immunosuppresseurs aprs transplantation dorganes [36]. Le risque est majeur
lors des granulopnies prolonges. Ces infections sont devenues un problme
considrable dans lvolution thrapeutique actuelle des maladies
hmatologiques traites par mdicaments cytotoxiques. Les corticothrapies
au long cours favorisent galement la survenue daspergillose. Nanmoins,
ces infections sont galement observes chez des sujets sans facteur de
risque [94].
Parmi les trs nombreuses espces que dnombre le genre Aspergillus, cinq
ou six sont impliques en pathologie humaine, essentiellement A fumigatus,
plus rarement A flavus, A nidulans, A terreus, A niger et A versicolor, avec la
possibilit dassociation. La voie de contamination habituelle est respiratoire,
pulmonaire ou sinusienne. Des contaminations dorigine alimentaire ont
galement t recenses. La dissmination vers le SNC se fait par contigut
partir dun foyer otorhinolaryngologique (ORL) [90] ou plus souvent
actuellement par voie hmatogne [31, 78, 100] partir dun foyer frquemment
pulmonaire. Des dissminations au SNC aprs infection utrine, cardiaque ou
par inoculation chez des toxicomanes ont galement t dcrites. Les patients
alcooliques et diabtiques seraient galement des sujets risque. Comme les
candidoses, les aspergilloses du SNC surviennent volontiers lors dinfections
dissmines. Les toxines ncrosantes, scrtes par les Aspergilli au cours de
leur multiplication, sont lorigine dulcrations vasculaires facilitant la
pntration des filaments dans les vaisseaux et la possibilit de localisation
distance provoquant une vritable septicmie aspergillaire. Dans la srie
autopsique de Young et al [100], latteinte crbrale tait observe dans 13 des
98 cas daspergillose et tait toujours associe, sauf dans un cas, une atteinte
pulmonaire. Latteinte est souvent multiple et correspond habituellement
des lsions vasculaires aprs infarctus et trs frquemment une abcdation
au centre de linfarctus. Elle est parfois associe une atteinte mninge mais
qui reste souvent focale en regard de latteinte crbrale.
Les diffrentes localisations rendent compte de la symptomatologie clinique,
domine par les localisations frontales et temporales alors que, dans dautres
sries, des atteintes crbelleuses sont souvent notes [100]. La survenue dun
AVC chez un patient granulopnique doit toujours faire voquer une
aspergillose. Latteinte mninge diffuse est rare : quatre cas dcrits dans la
revue des 2 121 cas daspergillose invasive de Denning et Stevens [17]. Plus
rarement, la smiologie oriente vers une lsion mdullaire. Dans quelques
cas, cest le bilan dextension qui fait dcouvrir latteinte crbromninge,
devant une symptomatologie ORL ou visuelle [54] . Des anvrysmes
mycosiques sont responsables dhmorragies mninges ou sous-durales [3].
Le diagnostic repose sur les donnes des examens anatomopathologiques,
mais bien souvent seuls sont ralisables les examens fibroscopiques avec
lavage bronchoalvolaire (LBA) et brossage bronchique protg. Le LCR est,
dans la grande majorit des cas, strile. On note seulement une raction
cellulaire plomorphe associe une hyperprotinorachie peu spcifique. Les
liquides biologiques doivent tre nanmoins ensemencs. Des filaments
mycliens sont parfois visibles dans le sdiment aprs centrifugation. Le
diagnostic srologique la recherche danticorps aspergillaire est souvent peu
informatif en renseignements chez le sujet neutropnique. Cependant, la
sroconversion garde toute sa valeur, la raction dhmagglutination
apparaissant alors plus sensible que les mthodes de prcipitation en glose.
La recherche dantignes circulants laide dun test au latex utilisant un
anticorps monoclonal de nature Ig (immunoglobuline) M antigalactomannane
est utilisable mais peu sensible. Ces tests doivent tre renouvels. Laspect
des lsions en TDM (tomodensitomtrie) ou en IRM nest pas caractristique
(fig 2). Il se traduit par une hypodensit mal circonscrite, avec une prise de
contraste souvent minime, en anneau priphrique, mal individualise
linverse des lsions abcdes typiques. Parfois, les lsions voquent un ou
plusieurs infarctus rcents [1]. Le caractre hmorragique et lvolution rapide
avec augmentation en nombre et en taille des lsions sont en faveur dune
aspergillose [27]. Un autre aspect vocateur est lassociation de lsions
abcdes et dautres voquant des infarctus. Latteinte mninge peut se
traduire en scanner X et surtout en IRM par une prise de contraste mninge
pathologique. LIRM permet parfois la visualisation dabcs piduraux,
souvent secondaires une infection contigu, gnralement vertbrale [17].
Lassociation une atteinte pulmonaire ou sinusienne oriente vers une
mucormycose ou une aspergillose. Le traitement repose sur lamphotricine
B associe la 5-fluorocytosine ainsi que sur les drivs imidazols,
notamment litraconazole, pris en association ou en relais. En fonction de la
tolrance, ces antifongiques doivent tre prescrits plusieurs mois [2]. En raison
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Mucormycoses
Les infections secondaires aux mycoses de la famille des Mucoraceae sont
connues depuis le XIXe sicle, mais la triade classique de la mucormycose :
diabte, infection orbitaire et mningoencphalite na t dcrite quen
1943 [34]. Lusage permet dutiliser le nom de mucormycose des infections
champignons filaments divers de la classe des Zygomyctes qui inclut lordre
des Mucorales et lordre des Entomophtorales. Les agents pathognes les plus
frquents appartiennent la famille des Mucoraceae et comprennent surtout
les genres Rhizopus, Mucor et Absidia.
De nombreuses conditions favorisent ces infections qui restent nanmoins
trs rares : le diabte est le facteur de risque le plus caractristique, retrouv
dans 42 % dans la srie de Parfrey [63] et dans environ 70 % des cas dans
certaines sries de forme rhinocrbrale [78] . Les pisodes dacidose,
davantage que les hyperglycmies, favoriseraient les mucormycoses. Il a t
signal des cas de gurison de mucormycoses par simple traitement du
diabte. Les autres situations risque sont les toxicomanies intraveineuses,
les immunodpressions induites pour le traitement dhmopathies aprs
greffe dorganes et peut-tre les patients traits au long cours par un chlateur
du fer : la dfroxamine [14, 82]. Dans six cas sur 33, aucun facteur favorisant
na t retrouv dans la srie de Parfrey [63] et dans de nombreux cas
isols [70, 83].
La forme rhinocrbrale est la plus caractristique. Plus que dautres mycoses
du SNC, elle volue volontiers de faon aigu. La symptomatologie associe
des degrs variables : des cphales, de la fivre, une rhinorrhe parfois noire,
une cellulite orbitofaciale, des symptmes oculaires et une atteinte
neurologique variable. Latteinte des nerfs oculomoteurs doit faire craindre
une extension orbitaire mais aussi du sinus caverneux. Des atteintes du nerf
facial, du trijumeau et des troubles sensorimoteurs sont dcrits [61]. Dans la
majorit des cas, ds le premier examen les sinus et les cavits
parasinusiennes sont envahis. Parfois cependant, lvolution est prolonge,
sous la forme notamment dune mningite chronique.
Plus rarement, il sagit dune forme crbrale pure, rencontre surtout chez le
toxicomane. Les noyaux gris centraux sont toujours lss, faisant voquer une
toxoplasmose [40]. Le diagnostic mycologique est toujours difficile, dans la
grande majorit des cas, obtenu grce la mise en culture des chantillons
prlevs par voie chirurgicale, une atteinte systmique, notamment
pulmonaire, intestinale ou cutane, facilite le diagnostic. Le traitement
repose, l aussi, sur lamphotricine B par voie systmique et irrigation locale,
associe au dbridement chirurgical et pour beaucoup, sur loxygnothrapie
hyperbare. Des associations amphotricine B et fluconazole sont lessai. La
mortalit reste leve, proche de 50 % en cas datteinte crbrale.
Blastomycoses
Blastomyces dermatitidis (beastomycose nord-amricaine) est le champignon
dysmorphique par excellence, en phase filamenteuse temprature ambiante
et sous forme de levure dans le tissu vivant. La majorit des cas ont t dcrits
en Amrique du Nord, dans la rgion des Grands Lacs, le Wisconsin et autour
du Mississippi. Linfection touche principalement les hommes. Mme si
linfection est dcrite aussi au cours du sida [62], aucun facteur favorisant na
Neurologie
Histoplasmose
Linfection Histoplasma capsulatum capsulatum est galement surtout
observe aux tas-Unis o elle svit ltat endmique dans certaines rgions
partir de rservoirs animaux. Dans ces zones endmiques, plus de la moiti
des adultes sont porteurs danticorps spcifiques. Des mningites
Histoplasma capsulatum duboisii sont dcrites en Afrique. Dans la trs
grande majorit des cas, linfection est pauci- ou asymptomatique et limite
aux poumons. Linvasion du SNC survient dans moins dun quart des cas
dinfections systmiques avec une atteinte hpatique, splnique ou
hmatopotique. La prsence dulcrations cutanes ou oropharynges est
vocatrice. Ces infections graves, parfois associes une tuberculose,
surviennent surtout chez les sujets fragiliss, notamment aprs transplantation
ou au cours dinfection hmatologique ou encore chez les sidens.
Les mningites sont de trs loin les infections du SNC les plus frquentes.
Plus rarement, laspect est celui dune miliaire et exceptionnellement celui
dun abcs histoplamique [82]. Le tableau est souvent subaigu ou chronique
associant cphales, syndrome confusionnel, troubles de la personnalit ou
cognitifs et, assez frquemment, atteinte de nerfs crniens. Des signes focaux
tmoignent de la dissmination au parenchyme sous-jacent. Contrairement
la mningite Blastomyces dermatitidis, lhypercytose du LCR est infrieure
300 lments lymphocytaires, associe une hyperprotinorachie modre
et parfois une hypoglycorachie. De mme, la culture du LCR est ici souvent
positive. La preuve mycologique peut galement tre obtenue partir des
prlvements cutans, hpatiques, ganglionnaires ou oropharyngs. Les
rsultats srologiques doivent tre interprts avec prudence sans zone
dendmie. En revanche, la dtection directe dantignes dHistoplasma
capsulatum capsulatum dans le LCR, le sang ou les urines, apporte une
rponse rapide et spcifique. Le titrage de ces antignes permet galement
dvaluer lefficacit du traitement [97]. Celui-ci, base damphotricine B,
doit tre prolong durant au moins 8 12 semaines. Des contrles
systmatiques du LCR durant au minimum 2 ans permettent la dtection des
rechutes.
Coccidiodomycose
Celle-ci partage de nombreux points communs avec lhistoplasmose. Elle est
galement frquente aux tats-Unis mais dans des zones plus chaudes,
notamment en Californie, au Texas et en Arizona. Le Mexique et lAmrique
du Sud sont galement touchs. Linfection se limite, dans la trs grande
majorit des cas galement, une atteinte pulmonaire banale. La
dissmination au SNC se fait par voie hmatogne par contigut partir
dune lsion dostomylite du crne ou dune vertbre. La prsentation
neurologique la plus classique est aussi une mningite volontiers subaigu ou
chronique. En revanche, linfection du SNC survient le plus souvent dune
faon isole et chez des sujets par ailleurs sains, mme si le sida, les
thrapeutiques immunosuppressives, la corticothrapie au long cours, mais
aussi la grossesse, sont des facteurs de risque reconnus [57, 89]. Outre les
syndromes mnings, des signes encphaliques ou mdullaires sont dcrits
soit par atteinte infectieuse directe, soit secondaire des lsions de
vascularite [57]. Lanalyse du LCR est comparable celle obtenue dans
lhistoplasmose mais peut tre normale. Les cultures sont positives dans
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Diagnostic mycologique
Le diagnostic dune mycose, comme pour toute autre infection microbienne,
ncessite la confrontation des donnes suivantes :
les signes cliniques, le terrain (fragilis, immunodprim, pathologie sousjacente et antcdents mdicaux) et les donnes de limagerie mdicale
(radiologie, scanner X, IRM) ;
le diagnostic mycologique (isolement, identification, sensibilit du
champignon) qui ncessite un prlvement appropri et conforme (LCR ou
fragment organique biopsique) ;
anatomopathologie qui met en vidence le dveloppement in situ du
champignon et prouve sa responsabilit dans linfection en cause ;
les recherches srologiques :
dantignes (cryptococcique, candidosique, aspergillaire,...) signant la
prsence de fragments de champignons mais dont il faut bien matriser les
limites diagnostiques (seuil de dtection, spcificit) ;
danticorps mettant en vidence une raction dorganisme contre un
agent, mais l aussi il faut bien connatre les limites et la valeur de leur
prsence (possibilit de reconnaissance par un anticorps de plusieurs
pitopes appele raction croise , anticorps non dtectable car bloqu
sur des immuns complexes ou sur les sites antigniques du champignon,
anticorps non synthtis chez les patients immunodprims, prsents chez
les patients guris ou ayant une colonisation dans le cas des candidoses) ;
le traitement spcifique antifongique dpreuve.
Seul le diagnostic mycologique permet lidentification de lagent, car les
rsultats fournis par le laboratoire danatomopathologie prouvent la prsence
dun champignon, mais lidentification prcise de lespce nest pas possible.
Lexamen mycologique comprend les deux tapes suivantes : lexamen direct
et la mise en culture qui permet lisolement, lidentification et la ralisation
dun antifongigramme, sans oublier ltape pranalytique constitue par le
prlvement, dont la qualit conditionne celle des rsultats.
Prlvement
Cette tape est capitale car delle dcoule la qualit des tapes suivantes. Un
prlvement inappropri, mal transport ou mal conserv, ou mal tiquet
peut donner lieu un diagnostic erron ou engendrer un retard thrapeutique.
Le laboratoire doit veiller la conformit des prlvements.
Dans le cadre dune mycose du SNC, il sagit dans la majorit des cas de LCR
et plus rarement de biopsies (gnralement lors de diagnostic post mortem
pour les biopsies crbrales).
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Neurologie
Liquide cphalorachidien
Cest le prlvement de base qui permet de mettre en vidence lagent causal.
Il peut tre recueilli par ponction lombaire (PL) ou sur des drivations.
Le liquide de drivation sera obtenu soit directement par coulement dans un
rcipient strile, soit par ponction au travers de la drivation clampe aprs
dsinfection de la zone o est effectue la ponction. Les rsultats du liquide
de drivation vont tre interprts et confronts avec ceux dune ponction
pour confirmer que le champignon est bien prsent dans le SNC et ne pas
traiter une colonisation du drain. En revanche, la prsence dun champignon
devra amener la mise en place de mesures dhygine trs rigoureuses au
niveau du drain et son ablation immdiate si cela est possible, pour viter la
pntration crbrale.
Biopsies
Elles doivent tre fractionnes en petits morceaux, envoyes la fois au
laboratoire de mycologie dans un rcipient strile, et au laboratoire
danatomopathologie dans un liquide fixateur. Si les recherches bactriennes
et virales sont demandes, il faudra adresser chaque laboratoire des
fragments dans des rcipients striles. Le transport doit tre rapide ; en cas de
dlai, les prlvements doivent tre maintenus + 4 C.
Examen direct
Il doit tre ralis le plus rapidement possible et constitue une tape
importante du diagnostic, car il peut orienter vers une espce ou un genre de
champignon et permettre linstauration immdiate du traitement le mieux
adapt. Cependant, ses limites doivent tre bien connues. La quantit du
champignon est sa principale limite : il faut environ 1 000 10 000 lments
fongiques pour les visualiser lors de lexamen direct et, lexception de
Cryptococcus neoformans, les champignons sont rarement dtects dans le
LCR lors de lexamen direct car leur quantit est gnralement infrieure ce
seuil. Cet examen comprend deux tapes : lexamen macroscopique et
lexamen microscopique.
Examen macroscopique, aspect du liquide : la limpidit et la couleur sont
notes. Dans le cas de cryptococcose, le liquide peut tre limpide, et faire
penser un LCR normal.
Examen microscopique : Cryptococcus neoformans tant lespce la plus
frquente, sa recherche doit tre effectue systmatiquement et en urgence sur
le LCR par un examen lencre de Chine (fig 3) et une recherche dantignes
solubles cryptococciques. Si la quantit de LCR est suffisante (3 5 mL), le
LCR est centrifug. Sur le culot, lexamen direct et la mise en culture sont
effectus et sur le surnageant, la recherche dantignes solubles.
Deux types de technique sont utiliss :
les prparations ltat frais : le LCR est examin aprs montage dans un
liquide, il peut colorer les lments fongiques ou mettre en vidence une
capsule dans le cas de lencre de Chine. Elle repousse les grains et la levure
(lments bourgeonnants denviron 3 7 m), apparat entoure dune zone
claire sur le fond noir de la prparation ;
les talements ou les spots sur lame fixs puis colors (Gram : les
champignons sont Gram positif ; Giemsa : les champignons se colorent en
bleu).
Cultures
La mise en culture doit tre toujours ralise car elle permet de diagnostiquer
une mycose, mme si lexamen direct est ngatif (trop faible quantit dans
lchantillon) et surtout, didentifier lespce en cause et de tester, si
ncessaire, sa sensibilit aux antifongiques.
Milieux
En considrant la frquence des espces isoles, la grande varit des espces,
le fait que dans le cas des prlvements analyss il y a exceptionnellement
plusieurs espces en cause, le milieu de choix reste le milieu de Sabouraud
additionn dantibiotiques (fig 4).
Les milieux destins lidentification de Candida albicans (milieu
chromogne ou enzymatique) prsentent peu dintrt (trs faible frquence
de Candida albicans) et sont mme contre-indiqus pour trois raisons.
Dabord, la croissance est moins importante : les colonies sont toujours plus
petites avec bien souvent une perte de leur aspect caractristique ; ensuite,
certaines espces ne sy dveloppent pas ou trs mal ; enfin, les champignons
filamenteux prennent des couleurs diffrentes qui dsorientent, car ils perdent
de leur aspect morphologique macroscopique caractristique qui consiste le
premier temps de leur caractrisation.
Neurologie
Mise en culture
LCR : 4 5 gouttes du culot sont ensemences.
Les biopsies : aprs dilacration ou broyage peu agressif pour ne pas altrer
la viabilit du champignon, les fragments sont dposs strilement la surface
du milieu.
Lincubation est faite entre 30 et 35 C durant 7 30 jours. En cas de
suspicion dun champignon dysmorphique (Histoplasma, Blastomycetes
dermatitidis, Coccidioides immitis), les cultures seront incubes 30 C, ce
qui permet dobtenir la forme filamenteuse qui sera manipule sous hotte, et
les subcultures 35-37 C permettent la conversion en phase levure.
Identification
Les champignons levuriformes non dysmorphiques sidentifient avec ltude
conjointe :
des caractristiques morphologiques macroscopiques (aspect des colonies,
plus ou moins lisses : couleur blanche crme ou ocre ou rose) et
microscopiques obtenues par repiquages sur des milieux pauvres (aspect des
levures ; formation de pseudofilaments, de filaments, de chlamydospores,
darthrospores) (fig 5) ;
des caractristiques physiologiques (assimilation et ventuellement
fermentation de substrats carbons ; prsence dactivit enzymatique :
urase ; phnoloxydase ; sensibilit la cycloheximide) dterminables avec
des galeries commercialises. Chez Cryptococcus neoformans par exemple,
trois caractres sont importants : la prsence dune phnoloxydase, dune
urase et lassimilation de linositol.
Cryptococcus neoformans peut tre identifi rapidement par laspect
muqueux des colonies et la mise en vidence dune activit urasique en 2
3 heures, le tout est confort par la prsence ventuelle de la capsule et la
prsence dantignes solubles dans le LCR.
Les champignons filamenteux sont identifis essentiellement avec les
caractres morphologiques macroscopiques (aspect des colonies : duveteuse
poudreuse, couleur recto et verso) et microscopiques (examen des spores de
reproduction asexues et sexues lorsquelles sont prsentes, avec
dtermination de leurs cellules productrices). Il sagit dans ce cas dune
reconnaissance visuelle lie aux connaissances du mycologue.
17-051-B-70
Traitement
Le traitement des mycoses du SNC repose sur les antifongiques
systmiques [18, 22, 26, 30, 75], et ventuellement sur la chirurgie.
Cinq mdicaments sont actuellement notre disposition : lamphotricine B,
le chef de file chronologique et le premier en efficacit, la flucytosine et les
drivs azols (le ktoconazole, le fluconazole et litraconazole ; le
miconazole, premier azol connu, nest plus disponible sous forme IV, et il
nest plus utilis que comme topique).
Lamphotricine B reste lantifongique de rfrence, le plus largement
utilis en perfusion IV dans les mycoses profondes, malgr sa toxicit.
La flucytosine, active surtout dans les levuroses et apprcie en particulier
pour son association synergique avec lamphotricine B, est limite dans son
emploi en raison de laccroissement des phnomnes de rsistance.
Le fluconazole et litraconazole apportent un progrs considrable en
matire de thrapeutique antifongique, le premier dans le traitement des
levuroses et notamment de la cryptococcose, le deuxime dans celui de
laspergillose.
En revanche, le ktoconazole est moins utilis quautrefois, en raison de sa
mauvaise tolrance et surtout de la survenue des deux molcules prcdentes.
Mais il garde tout son intrt dans les mycoses avec atteinte cutane ou
osseuse.
Aucun de ces produits nest fongicide in vivo, qualit primordiale dans le
traitement des mycoses chez limmunodprim. Aussi, pour tre efficaces et
pour limiter les risques de rechute, ces antifongiques doivent tre administrs
posologie leve et pendant des priodes prolonges (plusieurs semaines,
voire plusieurs mois, et mme parfois vie).
page 7
17-051-B-70
Neurologie
Spcialit
Nom gnrique
Formes galniques
Voie
dadministration
Posologie
Prcautions demploi
IV (1)
Prparation extemporane de
la solution injecter- Perfusions
lentes (8 10 h) espaces de
48 h avec une posologie croissante en dbutant par 0,1 mg/kg
pour atteindre la dose maximale
de 1 mg/kg par perfusion (2)
Emploi systmatique daspirine,
dantihistaminiques et de corticodes
per os (3) IV
Nizoral
per os
100-800 mg/24 h
(adulte)4-7 mg/kg/24 h
(enfant)
Fluconazole
Triflucan
per os (4) IV
200-400 mg/24 h
Itraconazole
Sporanox
Glule 100 mg
per os (5)
100-400 mg/24 h
(adulte)
3-5 mg/kg/24 h
(enfant)
Antibiotique polynique
Amphotricine B
Fungizone
Poudre 50 mg
Fluoropyrimidine
5-fluorocytosine (flucytosine)
Ancotil
Azols : imidazols
Ktoconazole
Triazols
*dci : dnomination commune internationale. (1) Injection par voie intrathcale possible trs exceptionnellement (0,2 0,5 mg : 1 2 fois par semaine). (2) Chez limmunodprim, on peut griller les tapes : 25 mg dampho B le premier jour,
50 mg les jours suivants, la pleine dose tant atteinte en 48 h. (3) Excellente rsorption digestive (> 90 %). (4) Biodisponibilit leve (90 %) - non influence par lalimentation. (5) Trs lipophile, bien rsorbe per os si prise en 1 seule fois aprs
le repas.
Mode daction
Spectre
Rsistance, mutation
Indications*
Amphotricine B
trs large
trs rare
candidoses
cryptococcose
aspergilloses
histoplasmoses
blastomycoses
coccidiodomycose
chromomycose
phycomycoses
sporotrichose
5-fluorocytosine
troit
frquente
candidoses
cryptococcose
chromomycose
aspergilloses
Ktoconazole
Inhibition de la biosynthse de
lergostrol membranaire
large
rare
candidoses
histoplasmoses
blastomycoses
coccidiodomycose
chromomycose
phycomycoses
myctomes fongiques
Fluconazole
Inhibition de la biosynthse de
lergostrol membranaire
troit
rare
candidoses
cryptococcose
Itraconazole
Inhibition de la biosynthse de
lergostrol membranaire
large
rare
aspergilloses
cryptococcose
histoplasmoses
blastomycoses
coccidiodomycose
chromomycose
sporotrichose
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Antifongiques
Poids molculaire
Hydrosolubilit
Liaison protique
Amphotricine B
924,09
non
5-fluorocytosine
129,1
oui
Ktoconazole
531
non
leve (85 %)
Fluconazole
305
oui
Itraconazole
706
non
Neurologie
17-051-B-70
Diffusion tissulaire
Diffusion LCR
Demi-vie
(dlimination)
+++
+/-
longue 18 - 24 h
6-8h
(3 - 4 g/mL aprs
perfusion de 1mg/kg*)
Mtabolisme
Excrtion
hpatique ? (pas de
mtabolites identifis)
biliaire (20 %)
urinaire (20 %)
Ktoconazole
inconnue (60 %)
+++
(tous les liquides biologiques)
+++
(75 % du taux srique)
courte 5 h
3h
(10 - 25 g/mL aprs
prise orale de 25 mg/kg)
non mtabolis
urinaire (90 %)
+++
(peau, glandes sbaces)
+/-
courte 8 h
2-4h
(2 - 4 g/mL, voire 0,5
10 g/mL aprs prise
orale de 200 mg)
hpatique
fcale (60 %)
urinaire (12 %)
+++
(tous les liquides biologiques)
+++
(70 % du taux srique)
longue 30 h
1 - 1 h 30
(2,5 g/mL aprs prise
orale de 100 mg)
urinaire (90 %)
Itraconazole
+++
(poumons, muscles, os, peau)
+/-
longue 20 h
3-5h
(0,30 g/mL aprs prise
orale de 200 mg)
hpatique
mtabolite actif
biliaire (55 %)
+/(salive, urines)
* En pratique, un taux srique entre 0,5 et 1g/mL, se situant au-dessus des CMI des champignons usuels, est considr comme satisfaisant.
LCR : liquide cphalorachidien.
Toxicit
+++
Raction immdiate : fivre, frissons,
cphales, troubles digestifs, malaise
gnral
Exceptionnellement : collapsus
cardiovasculaire, arrt
cardiorespiratoire
Raction locale : thrombophlbite
Nphrotoxicit : tubulopathie distale
Hypokalimie (25 % des cas)
Hypomagnsmie
Toxicit hmatologique : anmie, plus
rarement leucopnie,
exceptionnellement thrombopnie
Toxicit hpatique : rare
Toxicit pulmonaire : syndrome de
dtresse respiratoire (chez les
malades agranulocytaires)
5- fluorocytosine
+
Bonne tolrance (en labsence
dinsuffisance rnale ou de tares
viscrales majeures)
Toxicit digestive : nauses,
vomissements, diarrhe, douleurs
pigastriques
Toxicit hmatologique (sur la moelle
osseuse) : leucopnie, plus rarement
thrombopnie, pancytopnie (au-del
de 100 g/mL)
Toxicit hpatique : augmentation des
transaminases et des phosphatases
alcalines
Ktoconazole
+
Bonne tolrance dans les traitements
courts
Troubles digestifs (nauses,
vomissements, diarrhe)
Effet - troubles cutans (prurit, urticaire
et rashs) antabuse (viter alcool)
Asthnie, cphales, vertiges
Toxicit hpatique : hpatite cytolytique immunoallergique (1 pour 10 000),
augmentation
asymptomatique des transaminases (2
5 % des cas)
Interfrences hormonales : chute
transitoire des taux sriques de
testostrone (diminution de la libido,
oligospermie, chute des cheveux, gyncomastie)
Interaction
Contre-indications
Surveillance
Association contre-indique :
aminosides (nphrotoxicit accrue)
Associations dconseilles :
antiarythmiques, halofantrine,
pentamidine (torsades de pointe)
Associations surveiller :
. ciclosporine
(nphrotoxicit accrue)
. hypokalimiants
. corticodes
. digitaliques
. diurtiques
. laxatifs
. perfusions insulinoglucoses
Insuffisance rnale
Cratininmie
Grossesse
Kalimie
Certaines associations
mdicamenteuses
Natrmie
Grossesse
Hmogramme
Taux sriques du mdicament
Cratininmie
Hmogramme
Transaminases
Phosphatases alcalines
Grossesse
. grisofulvine et mdicaments
hpatotoxiques (ncessit dun
intervalle dau moins 1 mois)
. antihistaminiques (Hismanal )
torsades de pointe
. modulateur de la motricit intestinale
(Prpulsid ) torsades de pointe
Allaitement
Associations surveiller :
. antivitamines K
. sulfamides hypoglycmiants
Certaines associations
mdicamenteuses
Hypersensibilit aux imidazols
. ciclosporine
. rifampicine (ncessit dun intervalle
de 12 h)
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17-051-B-70
Neurologie
Toxicit
Interaction
+/-
Fluconazole
Bonne tolrance
Effets indsirables rares :
nauses, vomissements, diarrhe
cphales, vertiges
allergies cutanes
augmentation des transaminases
Itraconazole
Contre-indications
Grossesse
Surveillance
Clairance de la cratinine (si insuffisance rnale)
Allaitement
Hypersensibilit aux triazols
Association contre-indique :
. antihistaminiques (Hismanal ) torsades de pointe
Grossesse
Allaitement
Associations surveiller :
. antivitamines K
. ciclosporine
. digitaliques
. dihydropyridines
. quinidiques
. inducteurs enzymatiques
Transaminases
Taux sriques du mdicament (surtout
si insuffisance rnale ou hpatique ou
si sujets sidens ou neutropniques)
Schmas thrapeutiques
Cryptococcose
Non-sidens
. Ampho B IV (0,3-0,5 mg/kg/j) + 5-FC per os (150 mg/kg/j) 6 semaines [6] ou 4 semaines [20]
. Ampho B IV (0,5-1 mg/kg/j) + 5-FC per os (100 mg/kg/j) 6 semaines [99]
. Ampho B IV + 5-FC per os (ou ampho B seule) 2 semaines relaye par fluco per os ou itra per os 8-10 semaines [19]
. Ampho B IV (0,7 mg/kg/j) si intolrance la 5-FC 10 semaines minimum en monothrapie
. Ampho B intrathcale si ncessaire [67]
. Chirurgie parfois conseille (drivation LCR pour hypertension intracrnienne) [5]
Sidens
Traitement dattaque
. Ampho B IV (0,5-0,7 mg/kg/j) + 5-FC per os (75-100 mg/j) 6-10 semaines [68] ou 3-4 semaines [16]
. Ampho B liposomale (4 mg/kg) 3 semaines, relaye par fluco per os (400 mg/j) 7 semaines [46]
. Fluco per os (400 mg/j) 6 semaines [77] ou 2 mois minimum [26]
. Itra per os (400 mg/j) 2 mois [26]
. Ampho B IV (> 0,3 mg/kg/j) + 5-FC per os (150 mg/kg/j) + fluco per os (200-400 mg/j) 1-8 semaines [44]
. 5-FC + fluco ou 5-FC + itra ou fluco + itra ?
Traitement dentretien
. Fluco per os (200 mg/j) 6-12 mois minimum ou tant que dure limmunodficience [25, 26], ou vie [69] ou fluco per os (400 mg/j)
plusieurs mois ou vie [59]
. Itra per os (200 mg/j) 6-12 mois
Aspergillose
Candidose
. Ampho B IV (1 mg/kg/j - dose atteinte en moins de 48h) + 5-FC per os ou IV (200 mg/kg/j) plusieurs semaines [85]
. ventuellement ampho B intrarachidienne (1mg tous les 3 jours) [30]
. Fluco per os (400 mg/j seulement si Candida albicans ou Candida guilliermondii) 1 mois [74]
. Traitement de la porte dentre
. Chirurgie ?
Chromomycose (chromoblastomycose)
Coccidiodomycose
. Ampho B intrathcale (0,01mg-1,5 mg 3 fois/semaine pendant 3 mois puis 1 2 fois/semaine pendant plusieurs mois puis 1 fois
toutes les 6 semaines) [39] + ampho B IV (dose totale 0,5-1 g)
. ? Ketoco per os (800-1200 mg/j) [33]
. Fluco per os (400-600 mg/j) 6-12 mois [18, 87]
. Itra per os (200 mg 2 fois/j) [86]
. Chirurgie parfois conseille (drivation LCR pour hypertension intracrnienne)
Histoplasmose
. Ampho B IV (0,7-1 mg/kg/j dose totale 2,5 g) + ampho B intrathcale dans les cas svres (0,5-1 mg/5mL LCR
3-4 fois/semaine) [96]
Sidens
Traitement dattaque
. Ampho B IV (immdiatement 25-30 mg 6 premires heures puis 0,7-1 mg/kg/j et 1j/2 aprs stabilisation)
. Fluco per os (1600 mg le premier jour puis 800 mg/j pendant 3 mois)
Traitement dentretien
. Itra per os (200 mg 2 fois/j vie) ou ampho B IV (50 mg 1fois/semaine)
Sporotrichose
Ampho B = amphotricine B ; 5-FC = 5-fluorocytosine = flucytosine ; fluco = fluconazole ; itra = itraconazole ; ketoco = ktoconazole.
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Neurologie
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Rfrences
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[65]
[66]
[67]
[68]
[69]
[70]
[71]
[72]
[73]
[74]
[75]
[76]
Parfrey NA. Improved diagnosis and prognosis of mucormycosis. A clinicopathologic study of 33 cases. Medicine 1986 ;
65 : 113-123
Parker JC, Mc Closkey JJ, Lee RS. The emergence of candidosis : the dominant post-mortem cerebral mycosis. Am J
Clin Pathol 1978 ; 70 : 31-36
Pla MP, Hartung C, Mendoza P, Stukanoff A, Moreno MJ.
Neuroparacoccidioidomycosis : case reports and review.
Mycopathologia 1994 ; 127 : 139-144
Polo JM, Fabrega E, Casafont F, Farinas MC, Salesa R, Vazquez A et al. Treatment of cerebral aspergillosis after liver
transplantation. Neurology 1992 ; 42 : 1817-1819
Polski B, Depman MR, Gold JW et al. Intraventricular
therapy of cryptococcal meningitis via a subcutaneous reservoir. Am J Med 1986 ; 81 : 24-28
Powderly WG. Therapy for cryptococcal meningitis in patients with AIDS. Clin Infect Dis 1992 ; 14 (suppl 1) : 554-559
Powderly WG, Saag MS, Cloud GA, Robinson P, Meyer RD,
Jacobson JM et al. A controlled trial of fluconazole or amphotericin B to prevent relapse of cryptococcal meningitis in patients with the acquired immunodeficiency syndrome. N Engl
J Med 1992 ; 326 : 793-798
Radner AB, Witt MD, Edwards JE Jr. Acute invasive rhinocerebral zygomycose in an otherwise healthy patient : case
report and review. Clin Infect Dis 1995 ; 20 : 163-166
Rakover Y, Vered I, Garzuzi H et al. Rhinocerebral phycomycosis : combined approach therapy : case report. J Laryngol
Otol 1985 ; 99 : 1279-1280
Restrepo A. Paracoccidioidomycosis (South American Blastomycosis). In : Jacobs PH, Nall L eds. Antifungal drug
therapy : A Complete guide for the practitionere. New York :
Marcel Dekker, 1990 : 181-205
Restrepo A, Gonzalez A, Gomez I et al. Treatment of chromoblastomycosis with itraconazole. Ann NY Acad Sci 1988 ;
544 : 504-516
Rex JH, Bennet JE, Sugar AM et al. Fluconazole versus amphotericin B for treatment of candidemia. Results of a randomized, multicenter trial. Program and Abstracts of the 33rd
Interscience Conference on antimicrobial agents and chemotherapy. [abstract]. Washington : American Society for Microbiology, 1993 : 267
Rippon JW. Medical mycology : the pathogenic fungi and
pathogenic actinomycetes. Philadelphia : WB Saunders,
1988 : 1-474
Sa-Adah MA, Araj GF, Diab SM, Nazzal M. Cryptococcal
meningitis and confusional psychosis. A case report and
literature review. Trop Geogr Med 1995 ; 47 : 224-226
[77]
Saag MS, Powderly WG, Cloud GA et al. Comparison of amphotericin B with fluconazole in the treatment of acute AIDSAssociated cryptococcal meningitis. N Engl J Med 1992 ;
326 : 83-89
[78]
[79]
[80]
[81]
[82]
[83]
[84]
Silber JG, Gombert ME, Grenn K et al. Treatment of chromomycosis with ketoconazole and 5-fluorocytosine. J Am Acad
Dermatol 1983 ; 8 : 236-238
[85]
[86]
Tucker RM, Denning DW, Dupont B, Stevens DA. Intraconazole therapy of chronic coccidioidal meningitis. Ann Intern
Med 1990 ; 112 : 108-112
[87]
[88]
[89]
Van Bergen WS, Fleury FJ, Cheatle FL. Fatal maternal disseminated coccidioidomycosis in a non endemic area. Am J
Obstet Gynecol 1976 ; 124 : 661-663
[90]
[91]
Venugopal PV, Venugopal TV, Thiruneelakantan D et al. Cerebral aspergillosis. Report of two cases. Sabouraudia
1977 ; 15 : 225-230
[92]
Vermersch P, Leys D, Lorthioir M, Pasquier F, Krivosic I, Petit H. Cryptococcose neuromninge foudroyante. Un cas
anatomo-clinique. Rev Neurol 1990 ; 146 : 372-374
page 11
17-051-B-70
[93]
[94]
[95]
page 12
[97]
Neurologie
[98]
White AC Jr, Dakik H, Diaz P. Asymptomatic neurocysticercosis in a patient with AIDS and cryptococcal meningitis. Am
J Med 1995 ; 99 : 101-102
[99] White M, Cirrincione C, Blevins A, Armstrong D. Cryptococcal meningitis : outcome in patients with AIDS and patients
with neoplastic disease. J Infect Dis 1992 ; 165 : 960-963
[100] Young RC, Bennett JE, Vogel CL, Carbone PP, Devita VT.
Aspergillosis. The spectrum of the disease in 98 patients.
Medicine 1970 ; 49 : 147-173