CTEDRA DE BIOQUMICA FACULTAD DE MEDICINA U.N.N.E.

Principios de
Endocrinologa
Hormonas - Receptores

2008
Brandan, Nora
Profesora Titular. Ctedra de Bioqumica. Facultad de Medicina. UNNE.

Llanos, Cristina
Jefa de Trabajos Prcticos. Ctedra de Bioqumica. Facultad de Medicina. UNNE.

Mio, Claudia
Jefa de Trabajos Prcticos. Ctedra de Bioqumica. Facultad de Medicina. UNNE.

Ragazzoli, Maximiliano A.
Ayudante Alumno por Concurso. Ctedra de Bioqumica. Facultad de Medicina. UNNE.

Ruiz Daz, Daniel A. N.

Ayudante Alumno por Concurso. Ctedra de Bioqumica. Facultad de Medicina. UNNE.

http://med.unne.edu.ar/catedras/bioquimica/

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INTRODUCCIN A LA ENDOCRINOLOGA.............................................................................................. 1
HORMONAS............................................................................................................................................ 2
NATURALEZA QUIMICA ................................................................................................................... 2
PROPIEDADES GENERALES .............................................................................................................. 3
TIPOS DE ACCIONES PROMOVIDAS POR HORMONAS .................................................................... 3
SECRECIN HORMONAL .................................................................................................................. 4
CIRCULACIN Y TRANSPORTE HORMONAL .................................................................................... 5
REGULACION DE LA SECRECIN HORMONAL ................................................................................. 5
RECEPTORES ........................................................................................................................................... 6
CLASIFICACIN ................................................................................................................................ 7
Receptores Nucleares (RN)......................................................................................................... 7
Receptores de Membrana ........................................................................................................ 12
RECEPTOR DE TIROSINA QUINASA......................................................................................... 14
RECEPTOR SERINA QUINASA................................................................................................. 15
RECEPTOR GUANILATO CICLASA ............................................................................................ 16
RECEPTORES ACOPLADOS A PROTENA G (GPCR) ................................................................. 17
RECEPTORES DE CITOQUINAS (receptores asociados a TQ extrnseca) ................................ 19
SISTEMAS DE TRANSDUCCIN DE SEALES CORRIENTE ABAJO ...................................................... 20
Sistema Ras-quinasa y MAP-quinasa ....................................................................................... 20
Sistema de la Protena-Quinasa A ............................................................................................ 21
Sistema de la Protena-Quinasa C............................................................................................. 22
Sistema de la Protena-Quinasa G. ........................................................................................... 23
COMUNICACIN CRUZADA (CROSS-TALK) ....................................................................................... 24

BIBLIOGRAFA ....................................................................................................................................... 24

INTRODUCCIN A LA ENDOCRINOLOGA
La especialidad de la endocrinologa abarca el estudio de las glndulas y de las hormonas que stas
producen, en sus diferentes aspectos fisiolgicos y patolgicos. El trmino endcrino fue acuado
por Starling para marcar el contraste entre las hormonas de secrecin interna (endcrinas) y las de
secrecin externa (excrinas) o secretadas hacia una luz como por ejemplo las del aparato digestivo.
Su nombre proviene del griego, y significa ciencia de las secreciones internas.
El sistema endcrino (SE) comprende el conjunto de rganos y tejidos que forman hormonas. El
sistema endcrino y nervioso regulan casi todas las actividades metablicas y homeostticas del
organismo, determinan el ritmo del crecimiento y desarrollo, influyen sobre muchas formas de
conducta y controlan la reproduccin. Un tercer sistema que media la comunicacin intercelular es el
sistema inmunolgico, ste se halla sujeto a una modulacin nerviosa y hormonal, y las citoquinas
producidas por los linfocitos pueden modificar la funcin endcrina.
Glndula endcrina es todo rgano o tejido con cierta individualidad anatmica que secreta una o
varias hormonas. El trmino hormona proviene tambin del griego y significa "poner en movimiento"
y describe las acciones dinmicas de estas sustancias circulantes que despiertan respuestas celulares
y regulan los procesos fisiolgicos a travs de mecanismos de retroalimentacin o feedback.

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No existe relacin anatmica entre las diversas glndulas endcrinas, pero entre algunas existen
ciertas relaciones hormonales de interdependencia, control o servomecanismos, por lo que
hablamos de ejes endocrinos, por ej.: eje sistema nervioso central (SNC)-hipotlamo-hipfisisgnada. La histologa de las glndulas endcrinas es muy diversa pero, por lo general, poseen
caractersticas parecidas.

HORMONAS
Las hormonas son autnticos mensajeros qumicos, y se considera a cualquier sustancia
de un organismo que acte como una seal capaz de producir un cambio a nivel celular.
Las hormonas endcrinas se originan en una glndula y realizan un trayecto considerable
a travs de la sangre para alcanzar la clula blanco (target cell).
Las hormonas funcionan como un sistema mayor de comunicacin entre diferentes rganos
y tejidos (comunicacin intercelular), permitiendo a las clulas, responder en forma
coordinada a los cambios en los ambientes interno y externo. En las ltimas dcadas, la
consideracin de hormona como mensajero qumico de accin distante ha sobrepasado su
concepto clsico, surgiendo las siguientes definiciones:

Endocrinia: proceso por el cual una hormona es liberada desde un rgano endcrino,
vertida a la circulacin y alcanza luego la clula blanco, a distancia de su origen.
Paracrinia: proceso por el cual la hormona, luego de ser liberada, ejerce su accin en
clulas o tejidos vecinos.
Autocrinia: proceso por el cual la hormona, post-liberacin acta como ligando de
receptores a nivel de la misma clula que le dio origen.
Neuroendocrinia: Sntesis hormonal a nivel neuronal con posterior accin a distancia
va sangunea.
Neurocrinia: sntesis hormonal a nivel neuronal con posterior accin parcrina.
Neurotransmisin: Sealizacin intercelular a nivel neuronal.
Ferocrinia: sntesis hormonal con posterior liberacin al medio ambiente y efecto
sobre organismos ajenos.

Dado que los factores parcrinos y las hormonas pueden compartir la maquinaria de
sealizacin, no debe sorprender que las hormonas puedan, en algunos escenarios, actuar
como factores parcrinos.

NATURALEZA QUIMICA
De acuerdo a sto pueden clasificarse las hormonas en 5 categoras:
1. Estereoides: derivan del colesterol. A este grupo pertenecen los glucocorticoides,
aldosterona y andrgenos de la corteza suprarrenal, estrgeno y progesterona del
ovario, testosterona del testculo, y 1,25-dihidroxi-D3. (metabolito activo de la
vitamina D3). Debido a su carcter poco polar, estas hormonas atraviesan con
facilidad (difusin simple) las membranas celulares.
2. Derivados de aminocidos: adrenalina o epinefrina y noradrenalina o norepinefrina
(catecolaminas) de la mdula suprarrenal, tiroxina y triiodotironina de tiroides son
derivados de tirosina y la melatonina de la glndula pineal es producida a partir de
triptfano. No penetran en las clulas blanco.

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3. Derivados de cidos grasos: prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos, llamados

genricamente eicosanoides, se originan de cidos grasos poliinsaturados. El cido
araquidnico es el precursor ms importante. Sus acciones primarias son de tipo
autcrino o parcrino.
4. Pptidos: en esta categora se incluyen los factores reguladores y las hormonas
antidiurtica y oxitocina del hipotlamo, adrenocorticotrofina y hormona melanocito
estimulante, glucagn del pncreas, gastrina, secretina, pancreozimina y otras
hormonas del tracto gastrointestinal y calcitonina de la glndula tiroides.
5. Protenas: hormonas paratiroidea, insulina, prolactina, foliculoestimulante,
luteinizante, hormona de crecimiento y tirotrfica de adenohipfisis son de
naturaleza proteica. Todas estas poseen un peso molecular igual o superior a 6000
Daltons o un nmero de residuos aminoacdicos igual o superior a 50 aminocidos.

PROPIEDADES GENERALES
Actividad: actan en concentraciones muy pequeas dado que una nfima cantidad es
capaz de generar respuestas notablemente intensas. Los niveles de hormonas circulantes en
sangre suelen ser muy bajos.
Vida media: es el tiempo en que la concentracin de la hormona desciende a la mitad.
Debido a su actividad biolgica las hormonas deben ser degradadas y convertidas en
productos inactivos, pues su acumulacin en el organismo tiene efectos perniciosos. El
tiempo promedio de duracin de las hormonas en sangre vara de una a otra y puede oscilar
desde segundos hasta das. Ser ms corta cuanto ms rpidamente sea metabolizada y
ms prolongada si su metabolismo es lento.
Velocidad y ritmo de secrecin: la secrecin hormonal se produce de forma pulstil, con
perodos de secrecin (pulsos) y otros de reposo. Frecuentemente responden a estmulos del
ambiente y del medio interno. Por ejemplo la secrecin de insulina es promovida por el
incremento de la glucosa en sangre.
Especificidad: una de las propiedades ms notables de las hormonas es su gran
especificidad de accin. Una hormona determinada solo acta sobre las clulas que
constituyen su blanco, objetivo o diana. La hormona es vertida a la circulacin general y
alcanza a todos los tejidos, sin embargo, su accin se ejerce nicamente a nivel de un
nmero limitado de clulas en las cuales provoca un tipo definido de respuesta. Esta
propiedad indica la existencia de un mecanismo por el cual la hormona reconoce a sus
clulas efectoras y las distingue de las dems.

TIPOS DE ACCIONES PROMOVIDAS POR HORMONAS

La funcin hormonal se desarrolla en 4 mbitos generales: reproduccin; crecimiento y
desarrollo; mantenimiento del medio interno; y produccin, utilizacin y almacenamiento de
energa.
Los efectos de las hormonas son complejos. Una sola hormona puede tener efectos distintos
en diferentes tejidos, e inclusive en un mismo tejido en momentos distintos de la vida, y del
mismo modo, ciertos procesos biolgicos son regidos por una nica hormona, mientras que
otros requieren interacciones complejas entre varias de ellas. Por ejemplo la testosterona
promueve la formacin de eritropoyetina y sta a su vez estimula la eritropoyesis y origina
las diferencias que existen en los niveles de hemoglobina entre los hombres y las mujeres.

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Los distintos procesos metablicos que se hallan bajo regulacin endcrina son influidos
por ms de una hormona, un ejemplo clsico es el mantenimiento de los niveles de glucosa
dentro de determinados lmites:
lmites: lo suficientemente altos como para prevenir la disfuncin
del sistema nervioso central, pero lo bastante bajos
bajo como para evitar los efectos nocivos.
Esta regulacin (control) no se podra cumplir con exactitud por influencia de una sola
hormona por potente
te que fuera.
fuera
Por lo tanto, podemos decir que la presencia de estos complejos mecanismos de control
tiene 2 implicancias fundamentales: primero, permite un extraordinario grado de regulacin
fina, como en el caso de la glucosa sangunea, que puede mantenerse
mantenerse dentro de lmites
normales en condiciones nutricionales variadas; segundo, pueden proveer un amplio
margen de seguridad, en la medida en que otros mecanismos alternativos entren en accin
cuando la hormona de la serie es deficitaria (sistema de autoproteccin).
autopro
Las acciones hormonales se pueden agrupar en 3 categoras relacionadas y que no son
excluyentes entre s y se asocian con:

Mecanismo de trasporte en membranas celulares:
celulares: algunas hormonas modifican el
flujo de metabolitos o iones a travs de membranas
membranas por su accin sobre sistemas de
trasporte o canales inicos.

Modificacin de la actividad enzimtica:
enzimtica: se ejerce principalmente a nivel de
enzimas regulatorias cuya actividad es aumentada o disminuida por modificacin
covalente.

Modificacin sobre la sntesis de protenas:: muchas hormonas modulan la
sntesis de enzimas y otras protenas, actan predominantemente a nivel del ADN
nuclear, regulando el proceso de transcripcin gnica. Esta accin requiere ms
tiempo para manifestarse que la anterior y tiene
tiene efectos ms sostenidos.

SECRECIN HORMONAL
La secrecin hormonal no tiene lugar de forma
continua y uniforme, sino pulstil, con
perodos de secrecin (pulsos) y otros de
reposo. En los pulsos se distingue un pico, un
nadir,, una amplitud y una frecuencia
frecuen
(Fig. 1).
Las caractersticas de los pulsos pueden variar
a lo largo del da o en diversas circunstancias
fisiolgicas o patolgicas. Cuando la secrecin
vara ostensiblemente a lo largo del da se
habla de ritmo circadiano,, que puede presentar
su punto mximo en uno u otro momento del
da (Fig. 2).. Cuando el perodo es mayor a 28 horas, se habla de ritmo infradiano y cuando
los ciclos ocurren varias veces en un da, con
perodos menores a 19 horas se habla de ritmo
ultradiano.
Conocer que las hormonas
nas tienen distintos
ritmos de secrecin es importante para realizar
una correcta determinacin hormonal dado que
estos
ritmos
determinarn
el
momento

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adecuado para la toma de muestra. No obstante, debemos aclarar que algunas hormonas
cuyos ritmos son pulstiles,
tiles, muchas veces es necesario hacer pruebas de estimulacin o
inhibicin dado que una determinacin aislada no aporta ningn dato clnico de valor.

CIRCULACIN Y TRANSPORTE HORMONAL

Por lo general, las hormonas peptdicas pueden circular libremente por
po el plasma o
dbilmente unidas a la albmina, mientras que las hormonas esteroideas, por ser
hidrofbicas, necesitan protenas transportadoras que facilitan su circulacin en el medio
acuoso que es el plasma sanguneo. Algunas hormonas peptdicas utilizan tambin
protenas transportadoras, as la GH (grow hormone) se une a la GH-BP
GH
(GH-binding
protein). El transporte tambin impide su pronta metabolizacin o su rpida filtracin renal
aumentando as su vida media plasmtica (t1/2).
Generalmente una pequea fraccin de la hormona circula en forma libre,
libre siendo sta la
autntica hormona funcionalmente activa.
activa

REGULACION DE LA SECRECIN HORMONAL

Regulacin por el SNC-SE
SE:: una multitud de factores influyen en el SE a travs
fundamentalmente del SNC. Estas
Es as relaciones se establecen principalmente entre el SNC y el
hipotlamo, pero tambin mediante el aporte sanguneo a las glndulas endcrinas
mediante la regulacin nerviosa de la presin arterial. Otra forma de regulacin se realiza a
travs
s de la inervacin directa de diversas glndulas endcrinas, ya que las terminaciones
nerviosas liberan neurotransmisores que influyen modulando las mismas; estimulando o
inhibiendo a las secreciones endcrinas.
Regulacin por hormonas trficas:
trficas Las hormonas trficas son aquellas que controlan el
crecimiento y funcin de las glndulas endcrinas perifricas relacionadas, estas hormonas
trficas son controladas a su vez por las propias hormonas cuya secrecin regulan (Fig. 3).
Este mecanismo es conocido
nocido como sistemas de servomecanismo, retrocontrol,
retroalimentacin o Feed Back;
ack; y puede clasificarse en:

Directo: entre glndula perifrica (ej. glndula tiroides) e hipfisis.

Indirecto o largo: con la glndula perifrica y el hipotlamo.

Corto:
rto:
entre
hormonas
hipofisiarias e hipotalmicas

Ultracorto:
entre
hormonas
hipotalmicas
y
el
propio
hipotlamo

Hipotlamo-SNC.
Habitualmente, los servomecanismos
suelen ser negativos. Cuando una
hormona perifrica aumenta,
umenta, induce la
disminucin
de
la
hormona
hipotalmica, y sta de la hipofisiaria,
provocando una menor produccin de
la hormona perifrica regulando el
sistema. Lo contrario ocurre si sta
disminuye.
En
ocasiones,
el
servomecanismo es positivo, como
cuando
ndo el estradiol aumenta al final del

Figura 3. Mecanismo de Feed Back

Bac

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perodo folicular e induce un estmulo de la secrecin de la LH que provocar la ovulacin.

As sucede con los diferentes sistemas hipotlamo-hipofisario-glndula perifrica.
Regulacin por metabolitos: Existen hormonas cuya regulacin principal tiene lugar por
vas diferentes a los servomecanismos mencionados. As sucede con las hormonas que
intervienen en el metabolismo del Ca2+: parathormona (PTH), calcitonina y vitamina D.
Tambin ocurre con la insulina y glucagn respecto a la glucemia.
Para que la respuesta endcrina sea efectiva es necesario adecuar el proceso de sntesis
proteica a las necesidades del organismo. Este acoplamiento depender, entre otras cosas,
de la cantidad de hormona almacenada por la clula, y de la intensidad y frecuencia de la
demanda. Por ejemplo, la regulacin de la sntesis de la proinsulina tiene lugar
fundamentalmente a nivel de la traduccin del ARNm de insulina, que en unos minutos se
incrementa cinco o diez veces, cuando aumentan los niveles de glucosa en sangre.
Sin embargo, la liberacin de PTH permanece prcticamente constante a lo largo del tiempo,
reflejando la necesidad del organismo de mantener constantes los niveles de Ca2+, dentro de
un intervalo muy estrecho.
Existen mecanismos de regulacin en cada uno
transmisin de la informacin gentica.

de los pasos que participan en la

El objetivo de la regulacin es que las hormonas disponibles en cada momento sean las
adecuadas a cada estmulo a los que se enfrenta el organismo. La regulacin fisiolgica de la
expresin de los genes que codifican las hormonas est mediada por dos grandes grupos de
macromolculas: las protenas susceptibles de fosforilacin y los receptores de hormonas
esteroides, que son los intermediarios de las hormonas peptdicas y de las hormonas
esteroides, respectivamente.

RECEPTORES
Son macromolculas o asociaciones macromoleculares, responsables del reconocimiento de
la hormona, ya que proveen el sitio de fijacin para la misma, de manera selectiva en virtud
de una estrecha adaptacin conformacional o complementariedad estructural. La
especificidad de las hormonas y su capacidad para identificar sus clulas efectoras es
posible gracias a la presencia de receptores.
No solo es necesario que la hormona sea reconocida sino que la combinacin de la hormona
con el receptor tiene que iniciar una serie de acontecimientos bioqumicos (transduccin de
seal) que conduzcan a una accin biolgica.
La hormona (H) y su receptor (R) forman un complejo (H-R), que presenta las siguientes
caractersticas:
1. Adaptacin inducida: la fijacin de la hormona al receptor implica una adaptacin
estructural recproca de ambas molculas, similar a lo que sucede a la unin
sustrato enzima.

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2. Saturabilidad: el nmero de receptores existentes en una clula es limitado; si se

representa en un sistema de coordenadas la cantidad de hormona fijada a receptores
en una porcin determinada de tejido en funcin de la concentracin de hormona, se
obtiene una curva hiperblica.
3. Reversibilidad. La unin hormona-receptor es reversible.
4. Afinidad. Es la capacidad de fijacin de un ligando al receptor, que es determinada
por las propiedades moleculares del receptor.

Los tejidos diana o blanco son aquellos que contienen los receptores especficos y resultan
afectados por una hormona. El carcter y naturaleza de la respuesta dependen de la
especializacin funcional de la clula blanco. A veces una misma hormona desencadena
respuestas diferentes en clulas distintas. Por ejemplo, la adrenalina produce activacin de
la glucogenlisis en msculo esqueltico y estimula la liplisis en adipocitos.
Se denominan agonistas a los compuestos de estructura semejante a la del agente
fisiolgico (hormona, neurotransmisor) con capacidad para unirse al receptor y provocar
una respuesta. Esta puede ser de igual, mayor, o menor intensidad que la inducida por el
agente natural. Los antagonistas se fijan al receptor, pero no producen respuesta,
comportndose como inhibidores competitivos.
No es necesario que la totalidad de los receptores de la clula est unida a hormona para
obtener una respuesta mxima. Comnmente esto ocurre cuando alrededor del 20% de los
receptores est ocupado por hormona. El resto corresponde a los llamados receptores de
reserva.
La membrana no es un dispositivo rgido sino que dotado de un alto grado de fluidez,
gracias a la cual las protenas asociadas a la membrana tienen libertad para desplazarse en
todas direcciones, por ello se habla de receptores mviles. El nmero de receptores de un
tipo determinado en la superficie de una clula puede variar entre 10.000 y 20.000. La
cantidad de receptores intracelulares es generalmente mucho menor.

CLASIFICACIN
Algunos receptores estn localizados dentro de la clula y stos funcionan como factores de
transcripcin (por ejemplo receptores para hormonas esteroides), actuando a nivel nuclear
regulando la expresin gnica. Otros receptores estn localizados sobre la superficie celular
y funcionan primariamente para transportar los ligandos dentro de la clula por un proceso
llamado endocitosis mediada por receptor, que tambin actan a nivel nuclear regulando la
expresin gnica. Tambin en la superficie celular se localizan receptores que desencadenan
caminos de sealizacin intracelular (transduccin de seal) mediante la formacin de
segundos mensajeros.

Receptores Nucleares (RN)

Son receptores intracelulares que funcionan en el ncleo de la clula blanco para regular la
expresin gnica (independientemente de su ubicacin original que puede ser nuclear,
citoplasmtica o incluso mitocondrial, como es el caso de un subtipo de receptores de
hormonas tiroideas).

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CARACTERISTICAS GENERALES
Todos los ligandos de receptores nucleares son pequeos, lipoflicos siendo posible su
entrada a la clula a travs de un mecanismo pasivo, pero en algunos casos se necesita una
protena transportadora de membrana, como sucede en el transporte de hormonas tiroideas
al interior de la clula.
SUBCLASE DE LIGANDOS DE RN
Hormonas clsicas: las clsicas hormonas que utilizan receptores nucleares son las
hormonas tiroideas y esteroideas. Estas ltimas incluyen al cortisol, aldosterona,
estradiol, progesterona, y testosterona.
Vitaminas: las vitaminas A y D (liposolubles) son importantes molculas de
sealizacin que funcionan como ligandos de receptores nucleares.
La vitamina A es activada a cido trans-retinoico, que tiene alta afinidad por los
Receptores del Acido Retinoico (RARs). Este ligando es convertido a su ismero 9-cis,
el cual es ligando para otro receptor nuclear llamado Receptor Retinoide X (RXR).
Estos retinoides son esenciales para el desarrollo de mltiples rganos y tejidos.
Metabolitos intermedios y productos: ciertos cidos grasos poliinsaturados sirven
de ligando, activando a receptores denominados Receptores Activados para la
Proliferacin de los Peroxisomas (PPAR). Es posible que estos receptores funcionen
como integradores de la concentracin de un cierto nmero de cidos grasos. En la
biosntesis del colesterol los intermediarios oxiesteroles son ligandos de otro receptor
nuclear denominado Receptor Heptico X (LXR). La falta del mismo trae aparejado la
incapacidad para metabolizar el colesterol.
Receptores hurfanos: las hormonas y vitaminas recin descriptas aportan a la
funcin de slo una fraccin del total de receptores nucleares. El resto han sido
designados como receptores hurfanos, porque sus ligandos no son conocidos.
Est claro que muchos de estos receptores se requieren para la vida y el desarrollo
de rganos especficos, desde el ncleo cerebral hasta las glndulas endcrinas. Es
probable que en un futuro se descubran funciones adicionales como receptores para
ligandos fisiolgicos, farmacolgicos y ambientales.
ESTRUCTURA
Los receptores nucleares son protenas, en algunos casos hay mltiples genes que codifican
para mltiples receptores. Adems hay mltiples receptores para una misma hormona que
pueden derivar de un solo gen, ya sea por utilizacin de un promotor alternativo o por
splicing (corte y empalme) alternativo.
Finalmente, algunos receptores pueden mediar la seal de ms de una hormona, por
ejemplo, el receptor de mineralocorticoides (aldosterona) tiene igual afinidad por el cortisol y
probablemente funciona como receptor de glucocorticoides en algunos tejidos, como el
cerebro.

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Los receptores nucleares, que poseen una serie comn de dominios funcionales
denominados de la A a la F (Fig. 4).. Esta representacin lineal es til para describir y
comparar
rar los receptores pero no muestra el rol de los plegamientos proteicos y de la
estructura terciaria que median la funcin de varios receptores.
Dominio A/B:: posee una funcin activadora independiente del ligando, lo que le confiere
una cierta autonoma, esta
sta regin se denomina tambin AF-1
AF 1 (activation function-1).
function
Dominio C:: es el dominio de unin al ADN, contiene una estructura denominada dedos
de zinc, consiste en una cadena polipeptdica que contiene cuatro cistenas unidas a un
tomo de zinc y contiene la informacin necesaria para el reconocimiento de las
secuencias especficas en el ADN.
ADN Los
os receptores nucleares poseen dos dedos de zinc,
zinc
uno es determinante de la especificidad
espe
de unin, y el otro es determinante
determ
de la
funcionalidad. Tambin aqu se encuentra un subdominio denominado caja P que se
une a secuencias hexamricas de nucletidos del ADN llamados half-sites,
half
que es otro
de los factores determinantes de la especificidad de la unin. Por ltimo, este dominio
contiene parte de la seal de localizacin nuclear (NLS;
(NLS nuclear localization signal).
signal
Dominio D: representa la regin bisagra. Contiene adems el resto de la NLS.
Dominio E: representa el dominio de unin al ligando (LBD;
(LBD ligand binding domain), as
como la funcin activadora de la transcripcin dependiente de ligando AF-2
AF (activation
function-2),
2), y una funcin represora.
Dominio F: es un centro de interaccin con protenas coactivadoras.

El
transporte
del
RN
al
ncleo depende
Figura 4.
de
la
NLS
Estructura receptores nucleares
situada
entre
los dominios C
y D. La mayora
de
los
RN
residen siempre
en el ncleo en
presencia o en
ausencia
del
ligando.
Un
caso diferente
es el receptor de glucocorticoides
glucocorticoide (GR) que en ausencia de la hormona se asocia a un
conjunto de chaperonas formando
ormando un complejo en el citosol.
citosol
MECANISMO DE SEALIZACION DE LOS RN
Los receptores nucleares son protenas multifuncionales que transducen las seales de sus
respectivos ligandos. Todos estos receptores actan facilitando o dificultando la trascripcin
de los genes, algunos residen fundamentalmente en el citoplasma, mientras que otros estn
siempre en el ncleo. Se hallan formando complejos con protenas de shock trmico (heat
(
shock protein; Hsp90, Hsp70, del tipo de las chaperonas) que los mantienen en estado
inactivo.

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Primero y principal, el ligando y el

receptor nuclear deben alcanzar el
ncleo. El receptor debe unirse a su
ligando con alta afinidad. Debido a que
la funcin mayor del receptor es regular
selectivamente la transcripcin gnica,
debe reconocer y ligar a los
os elementos
del promotor en genes diana apropiados.
Un mecanismo discriminatorio es la
dimerizacin del receptor
eceptor con una
segunda copia de s mismo o con otro
receptor
nuclear
(homo
o
heterodimerizacin respectivamente). El
receptor unido al ADN debe trabajar
traba
tambin en el contexto de la cromatina
para sealizar la maquinaria basal de
transcripcin
para
incrementar
o
disminuir la transcripcin del gen diana.

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Figura 5. Mecanismo sealizacin RN

Secuencia
cuencia del mecanismo de accin (Fig. 5):









Ingreso de la hormona al interior celular.

Unin de la hormona a su receptor especfico (en citosol o ncleo), con
desplazamiento de las Hsp:
H
formacin del complejo Hormona-Receptor
Receptor (H-R).
Cambio conformacional del receptor con formacin de dmeros (homo o
heterodmeros).
Traslocacin del complejo H-R
H al ncleo
eo (si antes se hallaba en citosol).
Unin del complejo H--R a secuencias especficas del ADN denominadas Elementos
de Respuesta a Hormona (HRE;
(
hormon receptor element),
), generalmente ubicados
corrientes arriba del promotor del gen blanco.
Interaccin dell complejo H-R
H con factores de transcripcin unidos al sitio promotor.
Esta unin influye sobre el complejo de iniciacin para ubicar correctamente a la
ARN Polimerasa II.
Iniciacin o represin de la trascripcin del gen blanco.

REGULACIN DE LA TRANSCRIPCIN
PCIN DE GENES
1) El reclutamiento de enzimas que modifican la estructura de la cromatina: las ms
importantes son las Acetil-transfererasas de Histonas (HATs,
(HAT
Histone Acetyl
Transferase),
), ya que la acetilacin de las histonas abre y desenreda la estructura
estructur
cromatnica.
2) Interacciones con cofactores de la transcripcin: que son un grupo de protenas; las
cuales pueden ser de accin positiva denominndose coactivadores o de accin
negativa llamndose entonces correpresores.
3) Modificacin de la actividad de la ARN polimerasa II: a travs del reclutamiento de
los Factores de Transcripcin Generales (GTF), inducido por la unin del complejo HH
R al gen diana. En este caso, la unin del ligando al receptor incrementa la
trascripcin de genes. La trascripcin de genes es mediado por un complejo de
factores (factores de trascripcin basal) que en ltima instancia regulan la actividad
de la ARN polimerasa II (enzima encargada de la sntesis de ARN mensajero). Esta
enzima utiliza un grupo de GTF, incluidos factores de la transcripcin basal.

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Figura 6. Reclutamiento de coactivadores

Activacin de la expresin gnica dependiente del ligando: unin al ADN y reclutamiento de

coactivadores. (Fig. 6)
El complejo H-R
R se encuentra unido al ADN activndose la transcripcin
transcripcin del gen diana. Para esta
activacin se reclutan protenas coactivadoras (CBP y p300 especialmente). Las protenas
coactivadoras poseen actividad acetilasa, por lo que su reclutamiento por los receptores activados
origina la acetilacin de las histonas
histonas en los residuos de lisina y facilita la transcripcin gnica, al hacer
que la cromatina adopte una conformacin desenrollada. En este modelo, entonces, el mecanismo
es la activacin de las enzimas HATs, responsables de dicha acetilacin.
Represin de la expresin gnica independiente del ligando: unin al ADN y reclutamiento de
correpresores. (Fig. 7)
Algunos RN estn unidos al ADN en ausencia de la hormona reprimiendo negativamente la
transcripcin del gen diana. Esta represin no solo anula al gen diana, sino que tambin amplifica
la magnitud de la posterior activacin del gen al unirse la hormona. El RN no unido a la hormona
recluta a cofactores de accin negativa, llamados correpresores hacia el gen diana, como ser el NN
CoR (Correpresor del Receptor Nuclear) y el SMRT (Mediador para silenciar a los receptores de
retinoides y de hormona tiroidea; Silencing
lencing Mediator for Retinoid and Tiroid receptors)
receptors
principalmente. El mecanismo de accin es la inhibicin de la actividad de la enzima HAT, mediante
el reclutamiento de enzimas Desacetilasas de Histonas (HDACs), llevando a la compactacin de la
cromatina.
Regulacin negativa de la expresin gnica dependiente del ligando (Transrepresin): unin al ADN
y reclutamiento de correpresores o coactivadoras.
Es la represin de la transcripcin en presencia de hormona ligada a su receptor. Uno de los
mecanismos incluye la unin del RN a sitios del ADN que revierten la activacin llamados elementos
de respuesta negativa (NRE; Negative Response Elements),
Elements), en este caso el complejo H-R
H recluta
correpresores y HDACs a estos sitios.

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Figura 7. Reclutamiento de correpresores

rrepresores

Receptores de Membrana
Son receptores localizados en la superficie celular que funcionan ya sea para transportar
sus ligandos al interior celular (endocitosis mediada por receptor) o bien gatillando vas o
cascadas de sealizacin intracelular,
intracelular desde su ubicacin en la membrana plasmtica.
REGULACIN DE LA SENSIBILIDAD
IBILIDAD A HORMONA:
Se realiza por diversos mecanismos:


Sobre el nmero de R:
R la
a cantidad de receptores para un determinado
determina
ligando
vara en distintos estados fisiolgicos. Generalmente la concentracin de
hormona presente
sente regula la cantidad de receptores especficos
especfi
en las clulas
blanco. Un aumento sostenido del nivel de hormona provoca disminucin del
nmero de receptores disponibles o su inactivacin. Este fenmeno
fenme
es
denominado regulacin "hacia abajo" ("down
("
regulation")
") o "desensibilizacin". El
fenmeno contrario, aumento del nmero de receptores en la membrana externa,
regulacin "hacia arriba" o "up
"
regulation", se produce cuando
do hay
h deficiencia del
ligando especfico. Las variaciones en nmero de los receptores se producen ya
sea por exocitosis o bien endocitosis mediada por receptor; en tanto que la
activacin o inactivacin puede mediarse por modificaciones covalentes (como
fosforilaciones
rilaciones o desfosforilaciones) que alteran su conformacin.
La disminucin absoluta o relativa de la actividad
actividad de receptores puede obedecer
a causas patolgicas,
lgicas, ya sean alteraciones genticas (mutaciones) que afectan la
protena del receptor o de algunos
algunos de los eslabones del sistema de transduccin
de seales ms all del receptor, o a procesos autoinmunes
autoinmunes en los cuales se
producen anticuerpos contra un receptor determinado.

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Modificaciones post-traduccionales del R: que aumentan o disminuyen la

eficacia de la unin.

Modificaciones de los mecanismos post R: que modifican la va final comn y

la respuesta celular.

La transduccin de seal es el conjunto de procesos o etapas que ocurren de forma

encadenada por el que una clula convierte una determinada seal o estmulo exterior, en
otra seal o respuesta especfica. Este mecanismo es detonado cuando algn ligando se une
a su receptor presente en la membrana plasmtica de la clula producindose la activacin
del receptor que es transmitida a modo de cascada corriente abajo.
En el proceso de transduccin de seal; mediante una cadena de pasos (cascada de
sealizacin), estn implicados cada vez ms un nmero mayor de sustancias y enzimas
(segundos mensajeros y protenas seales) cuyo resultado es la amplificacin de la seal,
es decir, que un pequeo estmulo provoca una gran respuesta celular.
La seal de transduccin que se desarrolla corriente abajo en el interior celular es llevada a
cabo en gran parte por molculas denominadas segundos mensajeros, siendo el primer
mensajero, la propia hormona que desencaden este proceso. Estas molculas se
caracterizan por poseer un bajo peso molecular y por su facilidad para variar en un rango
de concentraciones amplio, dependiendo de la presencia o no de seales que estimulen su
presencia, hasta inducir un cambio fisiolgico en un efector, como, por ejemplo, una
quinasa o un factor de transcripcin. Los segundos mensajeros ms usuales son: el 3',5'AMP cclico (AMPc), 3',5'-GMP cclico (GMPc), 1,2-diacilglicerol (DAG) e inositol 1,4,5trifosfato (IP3), el calcio (Ca2+) y diversos fosfolpidos denominados fosfoinostidos, presentes
en las membranas celulares.
Las protenas seales son protenas que se encuentran en el citosol de la clula y se
encargan de llevar la informacin desde la superficie de la clula hasta el ncleo.
Una protena seal activa a otra, y as sucesivamente hasta llegar a activar protenas
reguladoras de genes en el ncleo (llamadas factores de transcripcin) y as provocar la
transcripcin del ADN a ARNm, con la consiguiente sntesis de protenas. La activacin de la
protena seal es mediante fosforilacin en distintos aminocidos, generalmente tirosina,
serina o treonina (protena-quinasa).
Una protena-quinasa es una enzima que modifica a otras protenas (sustratos), mediante
fosforilacin, y por tanto activndolas o desactivndolas. Unas dependen de AMPc, otras de
GMPc, de DAG, de Ca2+ y de receptores tirosina quinasa. Mediante las protenas quinasas se
produce modificaciones covalentes de enzimas y otras protenas de variada naturaleza y
funciones. La fosforilacin juega un papel importante en la regulacin de sistemas de
transporte de membranas, en la multiplicacin celular, en la modulacin de la actividad de
la sntesis de nucletidos y protenas. Por lo tanto, las protenas quinasas ocupan un lugar
central en la transduccin de seal: sirven de puente entre un segundo mensajero, y las
respuestas celulares al estmulo (activacin o desactivacin de factores de transcripcin, por
ejemplo). Del mismo modo las protenas fosfatasas son reconocidas como componentes
esenciales en los sistemas de transduccin de seales; a travs de su accin de
desfosforilacin ocupan un lugar de igual importancia que el de las fosforilaciones en
procesos de activacin-inactivacin covalente de protenas.

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Las protenas seales ms destacadas son algunas MAP Quinasas: ERK1/2, p38 y JNK. Las
MAP quinasas son protenas quinasa activadas por mitgenos.
Un mitgeno es un inductor de proliferacin y diferenciacin celular, como por ejemplo la
insulina, o factores de crecimiento como IGF-1, y otras protenas seal como AMP quinasa,
Akt, GSK3 y p70S6K. Estas MAP quinasas, son activadas por una gran variedad de seales
(insulina, factores de crecimiento, factores de stress ambiental) y transmiten estas seales
fosforilando numerosos substratos, obtenindose como resultante varios efectos biolgicos.
Algunos de ellos son induccin de proliferacin, diferenciacin celular, hipertrofia,
inflamacin, apoptosis, metabolismo de carbohidratos y transcripcin de genes. La
activacin de estas protenas, es mediada por receptores del tipo tirosina quinasa, como el
receptor de insulina.
CLASIFICACIN DE LOS RECEPTORES DE MEMBRANA
Los receptores de superficie celular pueden ser clasificados en:
123456-

Canales Inicos Dependientes de Ligando.

Receptor Tirosina-Quinasa.
Receptor Serina-Treonina-Quinasa.
Receptor Guanilato Ciclasa.
Receptor Acoplado a Protena G (GPCR; G Protein Coupled Receptor)
Receptores de Citoquinas.

Los receptores de la clases 1 a 4 son molculas bifuncionales que unen hormona y sirven a
su vez como efectores al actuar como canales inicos o enzimas. En cambio, los receptores 5
y 6 ligan hormona pero deben reclutar otra molcula para catalizar su funcin.

RECEPTOR DE TIROSINA QUINASA

Estructuralmente estn constituidos por una cadena polipeptdica cuyo extremo N-terminal
posee el sitio de unin del ligando; sigue una hlice transmembrana y la porcin citoslica
correspondiente al extremo C-terminal donde se encuentra el sitio activo de funcin
cataltica de Tirosin-Quinasa (TQ). El receptor de insulina, que pertenece a esta
clasificacin, es algo ms complejo; est formado por dos heterodmeros y unidos entre
s por puentes disulfuro.
La fijacin del ligando al dominio extracelular de estos receptores, produce un cambio
conformacional que induce dimerizacin (excepto en el de insulina, formado por dos
heterodmeros) y activacin de la TQ del dominio citoslico. Se produce fosforilacin cruzada
de una cadena a otra en varios restos de tirosina de este dominio; se habla de
autofosforilacin del receptor. Como resultado de estas fosforilaciones, aumenta la actividad
de la quinasa y se crean sitios a los cuales pueden unirse otras protenas seales que
actan como eslabones en la cadena de transmisin de la seal corriente abajo, como lo son
las que constituyen los sistema Ras y MAP Quinasa (ver ms adelante).
Existen por lo menos dos mecanismos donde la fosforilacin de tirosina regula la funcin
proteica.
a) Induciendo un cambio conformacional en la protena.
b) Regulando las interacciones protena-protena (mecanismo indirecto).

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Algunos de los sustratos proteicos fosforilados por este receptor son:

a) IRS (sustrato del receptor de insulina,
insulina Insulin Receptor Substrate)) 1,2,3 y 4.
b) Dominios SH2 (consisten en una secuencia
secuencia de aproximadamente 100 aminocidos
que ligan residuos de tirosina. Los dominios SH2 varan con respecto a su ligando
especfico, por ejemplo: PI3K (fosfatidil-inositol
(fosfatidil inositol 3 quinasa) y Grb-2
Grb
(Growth factors
binding 2, ligando 2 de factores de crecimiento).
crecimiento)
c) Dominios SH3 (que consisten en una secuencia de aproximadamente 50
aminocidos que ligan secuencias ricas en prolina).
Por lo tanto, a modo de ejemplo, las IRS sirven como protenas de anclaje, muelle o
docking que en general ligan dominios SH2, y entre
entre estos, a PI3K y Grb-2.
Grb
Esta unin
desencadena mltiples vas de sealizacin corriente abajo, de las cuales algunas de las
ms importantes son la cascada Ras,
Ras JAK-STAT, MEK y MAP-quinasa,, encadenadas entre s,
partiendo corrientes abajo a partir de Ras. Estas cascadas contribuyen a la habilidad de las
tirosina-quinasas
quinasas para promover el crecimiento celular y regular la expresin de varios
genes.
Los ligandos que utilizan este tipo de receptor son los siguientes: Factor de crecimiento
epidrmico (EGF), Factor
tor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), Factor de
crecimiento
recimiento derivado de gliomas (GDGF), Factor de crecimiento similar a insulina I y II (IGF I
e IGF II) y la Insulina.
Para la activacin de la funcin TQ de estos receptores es importante el papel
pap que juega la
dimerizacin.. Hay tres mecanismos:
1) Por ligando dimrico: cada
subunidad del ligando se une
a un R, por un lado y por otro
lado a otra subunidad del
mismo ligando.
o. En total se
ligan
dos
R.
(Fig
(Fig.
8;
izquierda).

Figura 8. Receptores Tirosina Quinasa.

Activacin por Dimerizacin.

2) Dos sitios de unin al R

dentro de un mismo ligando:
ligando: El ligando posee en su estructura dos sitios de unin al
R, cada uno de los cuales se une a un R. Ej Tyr-quinasa y GH. (Fig.
(Fig 8; derecha).

3) Dmero de R preexistente: El R
en
este
caso
ya
est
dimerizado, an en ausencia
de ligando, pero dispuesto y
orientado de tal forma que no
puede activarse antes de
unin con el ligando, ej R de
insulina. (Fig. 9).

Figura 9. Receptor
de Insulina

RECEPTOR SERINA QUINASA

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Figura 10. Receptores Serina-Treonina Quinasa.

Mecanismo de Accin.

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Estructuralmente estos
receptores poseen un
dominio
N
N-terminal
extracelular, donde se
une el ligando; un simple
dominio transmembrana
y un dominio C-terminal
C
intracelular que es la que
posee actividad quinasa.
Estos
receptores
fosforilan residuos de
d
serina y treonina en sus
protenas sustrato. Hay 2
tipos de receptores serina
quinasa: tipo I y tipo II.

El receptor de serina
quinasa
media
las
acciones biolgicas de la familia de ligandos del TGF (transforming growth factor)-
factor) y de la
familia de citoquinas MIS/BMP (Mllerian Inhibitory Substance /Bone Morphogenic
Protein).
Estos receptores contienen actividad serina-treonina
serina treonina quinasa en su dominio citoplasmtico
y forman heterodmeros
os para ser activados. El receptor tipo II tiene una actividad serina
treonina quinasa constitutiva, no modulada por la unin a su ligando. Sin embargo, la
unin del ligando al receptor tipo II es reconocida por el receptor tipo I, unindose a aqul
para formar un complejo. A continuacin el receptor tipo I es fosforilado por el II. Esta
fosforilacin activa la protena-quinasa
protena
del receptor I, lo que conduce a la fosforilacin de los
factores de transcripcin Smad. Estas protenas fosforiladas se unen a otro
ot miembro de la
familia Smad y como resultado, se produce su translocacin al ncleo para finalmente
regular la expresin gnica. (Fig.
(Fig 10).

RECEPTOR GUANILATO CICLASA

Estos receptores estn constituidos por una cadena
polipeptdica con un dominio extracelular al cual se une el
ligando, una hlice transmembrana y un dominio
citoslico con actividad enzimtica. As, una sola cadena
polipeptdica proporciona el sitio de unin de hormona, el
dominio transmembrana y la actividad guanilato ciclasa.
ciclasa
(Fig. 11). Esta enzima cataliza la formacin de GMPc a
partir de GTP. La fijacin del ligando estimula la ciclasa y
genera en el citosol GMPc que acta como segundo
mensajero. A esta
sta clase de receptores pertenecen los de
pptidos natriurticos atriales.
Existe un tipo de guanilato ciclasa solubles (que no son
receptores de membrana) citoslicas que son activadas por
pequeas molculas que atraviesan
raviesan las membranas como

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Figura 11.
Receptor
Guanilato
Ciclasa

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el xido ntrico (NO) y el monxido de carbono (CO).

RECEPTORES ACOPLADOS A PROTENA G (GPCR)

Es una numerosa familia de receptores de superficie, que presentan siete hlice
transmembranas. El extremo N-terminal, extracelular, posee varias cadenas de
oligosacridos; la hormona se une a un nicho formado por los extremos externos de varias
de las hlices transmembrana; el extremo C-terminal se encuentra en el lado citoslico e
interaccionan, cuando el receptor es activado por la hormona, con protenas G ubicadas en
la cara interna de la membrana plasmtica.
Las Protenas G, as llamadas por su propiedad de unirse a nucletidos de guanina (GDP o
GTP), juegan un papel esencial en sistemas de transduccin de seales. Sirven de nexo
entre los receptores y protenas efectoras dentro de la clula.
Las protenas G constan de tres tipos de subunidades: , y . Este heterotrmero est
anclado a la cara interna de la membrana plasmtica, a travs de uniones covalentes con
los fosfolpidos. La subunidad es el componente de fijacin del nucletido de guanina, las
subunidades forman un conjunto estrechamente asociado que funciona como una
unidad (dmero ).

Figura 12. Activacin de GPCR

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La subunidad fija con alta afinidad nucletidos de guanina (GDP o GTP). Mientras est
unido a GDP se mantiene firmemente asociada al dmero para integrar el heterotrmero
que es inactivo. La unin de la hormona al receptor de membrana produce en ste un
cambio conformacional que determina su interaccin con la protena G inactiva, se produce
entonces la liberacin del GDP e ingreso del GTP a la subunidad . El complejo -GTP se
disocia del dmero y adquiere actividad moduladora sobre la protena efectora (ej:
adenilato ciclasa, fosfolipasas) que le sigue en el sistema de seales, en donde en general se
forman segundos mensajeros.
Adems, la subunidad tiene actividad GTPasa; es decir que es capaz de hidrolizar el GTP
fijado para dar GDP + Pi libre. Este complejo subunidad -GDP vuelve a fijarse al dmero
y reconstituye el heterotrmero inactivo. (Fig. 12).
En realidad existen varias formas de la subunidad , dos de ellas designadas s
(estimuladora, stimulating) y i (inhibidora), ambas actan con la adenilato ciclasa, y una
tercera, denominada q, involucrada en la accin de la Fosfolipasa C, que mencionaremos
ms adelante.
Mecanismo de Activacin de los GPCR
Paso 1: La hormona se une al receptor en la membrana.
Paso 2: se produce un cambio conformacional en el receptor que deja expuesto un sitio para
la fijacin del dmero .
Paso 3: la subunidad intercambia el GDP unido por
GTP
Paso 4: la disociacin de GDP provoca la separacin
de la subunidad del dmero .
Paso 5: en la superficie del complejo subunidad GTP se origina un sitio de unin para la interaccin
con la Protena Efectora que sigue en el sistema de
transmisin de seal.
Paso 6: el GTP se hidroliza a GDP por la actividad
GTPasa de la subunidad , devolvindola a su
conformacin original y permitiendo de nuevo su
interaccin con el dmero retornando el sistema al
estado no estimulado en espera de otro ciclo de
actividad.
En el caso en que una protena G inhibidora se
acople al receptor, los fenmenos son similares, pero
la inhibicin de la actividad de la protena efectora
puede producirse aqu por interaccin directa de la
subunidad inhibidora con la misma, o alternativamente la subunidad inhibidora puede
interaccionar directamente con la subunidad
estimuladora del otro lado y evitar as indirectamente
la estimulacin de la actividad de la protena efectora.

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Las arrestinas son una familia de

protenas que son importantes
para regular la transduccin de
seal dentro de la clula. Son parte
de un mecanismo de 2 pasos para
regular la actividad de GPCR. En
respuesta a un estimulo, el GPCR
activa a una protena G, para
desactivar
esta
respuesta
o
adaptarse a un estimulo constante,
los receptores activados necesitan
ser bloqueados. El primer paso
consiste en una fosforilacin por
una clase de serina-treonina
quinasa llamada GRK (G protein
Receptor Kinase). Esta fosforilacin
marca especficamente al receptor
activado para que pueda ligar a la
arrestina. Una vez que la arrestina
ha sido ligada el receptor es
incapaz
de
continuar
transduciendo la seal.

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Diversos experimentos
imentos han permitido identificar al menos 15 genes distintos que codifican
las subunidades en mamferos. Tambin parece existir diversidad entre las formas y de
mamferos. Se han descripto al menos 4 ADNc de subunidades y probablemente un
nmero igual en las .

RECEPTORES
TORES DE CITOQUINAS (receptores asociados a TQ extrnseca)
Son semejantes en estructura a los receptores TQ descriptos, sin embargo estos se
componen generalmente de 2 o ms
m subunidades, con un mximo de 6. Aunque no
presentan en su dominio
inio citoslico la funcin cataltica, sino que tienen la capacidad para
asociarse a protenas TQ citoplasmticas.
Hay ms de 25 ligandos conocidos incluyendo: hormona de crecimiento, prolactina, leptina,
eritropoyetina, la mayora de las interleuquinas e interferones , y .
Cuando el ligando se fija al dominio extracelular, se produce dimerizacin y la porcin
citoslica interacciona con TQ citoplasmticas,, que pertenecen a una familia denominada
Familia Janus de Tirosinas Quinasas (JAKs;
(JAKs Just Another Kinase). Existen
xisten 4 miembros
miemb
conocidos: JAK1, JAK2, JAK3 y Tyk2. En la mayora de los casos las JAKs se asocian al
receptor incrementando su actividad, su afinidad por el ligando o ambas. Un vez activadas
las JAKs estas se
fosforilan
a
si
mismas
y
al
receptor
en
mltiples tirosinas
tirosina
constituyendo
el
complejo Receptor
de Citoquina-JAK,
Citoquina
esto genera sitios de
unin para diversas
protenas
seales
que
contienen
dominios de unin a
fosfotirosinas como
por
ejemplo
los
Figura 13. Receptor de citoquinas.
SH2. Las protenas
seales reclutadas
al complejo receptor de citoquinas-JAK
citoquina JAK son generalmente las mismas que para la va de la
tirosina quinasa antes descripta (IRS, Grb2; que llevan a la activacin de la cascada RasRas
MAP quinasa, fosfolipasa C e IP3-K).
IP3
Sin embargo existe una familia de protenas seales importantes para la funcin
f
de
citoquinas, denominadas STATs (Signal
(Signal Transducers and Activators of Trascription),
Trascription estas
STATs son factores de trascripcin citoplasmticos latentes que se unen a travs de sus
dominios SH2 a una o ms fosfotirosinas del Complejo Receptor Citoquina-JAK
Citoqui
activado.
Luego, las STATs se autofosforilan y se disocian de este complejo y se dimerizan con otras
STATs, traslocndose al ncleo y unindose a elementos del promotor dentro de los genes
de respuesta a citoquinas. (Fig.
(Fig 13).

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Las protenas SOCSs (Suppressors Of Cytokine-Signaling)

Cytokine Signaling) juegan un rol importante en la
terminacin de la seal de las citoquinas a travs de un bucle de feed-back
feed back negativo. Son
generalmente sintetizadas en respuesta a las citoquinas, y se unen a travs de su dominio
SH2 a las fosfotirosinas del complejos receptor citoquina-JAK
citoquina JAK inhibiendo la posterior
sealizacin.

SISTEMAS DE TRANSDUCCIN DE SEALES

CORRIENTE ABAJO
Sistema Ras-quinasa y MAP-quinasa
quinasa
Esta va de transduccin de seales pone en accin una cascada de protenas quinasas muy
importantes en la regulacin de numerosas funciones celulares. Todos sus componentes
son protenas, no se generan segundos mensajeros de molcula pequea.
Figura 14. Sistema RAS Quinasa y
MAP Quinasa.

Las protenas Ras forman una familia de unos 50 miembros. Son protenas pequeas que
unen nucletidos de guanina, integrantes de sistema de transmisin de seales relacionado
con la modulacin de la multiplicacin y desarrollo celular. A esta familia pertenecen
tambin
n las protenas ARF y Rab, vinculadas a la regulacin del trnsito vesicular de
protenas, las Ran, relacionadas con la importacin de protenas en el ncleo y las Rho,
involucradas en la organizacin del citoesqueleto.
En realidad, existen diversas vas activadas por Ras, una de ellas comienza con la activacin
por Ras-GTP
GTP de la protena Raf (MAPKKK), la que a su vez fosforila y estimula a MEK
(MAPKK), esta ltima a restos serina-treonina
ser
y tambin tirosina, activando a miembros de
la familia de quinasa reguladas por seales extracelulares, denominadas ERK (MAPK).Estas
quinasas fosforilan una variedad de protenas blanco que incluyen otras protenas quinasa y
factores de transcripcin en el ncleo, modulando la actividad gnica. (Fig.
(Fig 14).

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Sistema de la Protena-Quina
asa A
Este sistema es gatillado a partir de la unin de un ligando a un GPCR, donde el complejo
subunidad -GTP
GTP formado acta sobre la protena efectora llamada Adenilato Ciclasa,
Ciclasa
activndola. Esta ultima es una enzima, protena integral de membrana;
membrana; el segmento
citoslico de esta enzima posee el sitio cataltico. La adenilato ciclasa activada cataliza la
formacin de AMPc a partir del ATP y eleva la concentracin de ese segundo mensajero en la
clula.
La formacin de AMPc en la clula normalmente
normalment activa la Protena-Quinasa
Quinasa A,
A lo que se
denomina ruta de la protena-quinasa
protena
A.. El mecanismo de activacin es el siguiente: la
protena-quinasa A en ausencia de AMPc se encuentra inactiva, formando un tetrmero
constituido por 2 subunidades catalticas (C) y 2 subunidades reguladoras (R). Cuando
aumenta el nivel de AMPc en la clula, dos molculas de nucletido se fijan a sitios de unin
especficos
cos en cada una de las subunidades reguladoras, se produce un cambio
conformacional que las obliga a desprenderse de las catalticas. Las subunidades catalticas
de protena-quinasa
quinasa A liberadas son capaces de transferir fosfatos desde el ATP para
fosforilar protenas
nas y producir un efecto celular. La fosforilacin de enzimas (modificacin
covalente) promovida por la protena-quinasa A produce, estimulacin o inhibicin y
constituye un importante mecanismo regulador del funcionamiento de vas metablicas.
Tambin
mbin intervienen como modulador de la actividad de sistemas de transporte de
membrana. A nivel nuclear puede influir sobre la transcripcin; en efecto, existen
secuencias especficas en el ADN, llamadas CRE (cAMP
(cAMP response elements).
elements La protenaquinasa A tambin fosforila a una
u
protena llamada CREB (cAMP
cAMP Response Element Binding
Protein)) que entonces se une a las mencionadas secuencias CRE y activa la transcripcin de
genes. Fig. 15.

Figura 15. Sistema Protena-Quinasa

Protena
A.
Regulacin de Transcripcin Gnica.

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Sistema de la Protena-Quinasa C
Este sistema es tambin gatillado a partir de la unin de un ligando a un GPCR, donde el
complejo subunidad q-GTP formado acta sobre la protena efectora llamada Fosfolipasa
C, activndola. Esta ltima es una enzima, protena integral de membrana; el segmento
citoslico de esta enzima posee el sitio cataltico. En realidad, se distinguen 2 tipos
principales de Fosfolipasa C. Una forma y una forma . La forma se asocia a receptores
de TQ, y no ser tratada aqu.
La forma cataliza la hidrlisis de fosfatidilinositol 4,5-bifosfato (PIP2) para formar dos
segundos mensajeros, diacilglicerol (DAG) e inositol-1,4,5-trisfosfato (IP3).
El IP3 difunde hacia el citoplasma y se une a un receptor de IP3 en la membrana de un
depsito de Ca2+, que puede estar separado del retculo endoplasmtico, o bien formar parte
del mismo. Esta unin da como resultado la liberacin de Ca2+, que contribuye a un gran
incremento del Ca2+ citoplasmtico. Los niveles de Ca2+ citoslicos pueden modificarse tanto
por ingreso del Ca2+ extracelular como por la liberacin desde su deposito.
Por otro lado, el IP3 se metaboliza por eliminacin progresiva de grupos fosfato hasta formar
inositol que se combina con cido fosfatdico (PA) para formar fosfatidilinositol (PI) en la
membrana celular. Este ltimo es fosforilado doblemente por una quinasa para formar PIP2,
que bajo estmulo hormonal ya puede entrar en otra ronda de hidrlisis y formacin de
segundos mensajeros (DAG e IP3). Si el receptor todava est ocupado por una hormona,
pueden producirse varias rondas del ciclo antes de que se disocie el complejo hormonareceptor. Por ltimo, es importante destacar que no todo el IP3 es desfosforilado durante la
estimulacin hormonal. Parte del IP3 es fosforilado mediante la IP3 quinasa para dar lugar a
inositol 1,3,4,5-tetrafosfato (IP4), que puede mediar en algunas de las respuestas
hormonales ms lentas o prolongadas (a travs de la activacin de cascadas de
quinasas/fosfatasas) con la modificacin final de la expresin gnica.
El DAG activa una importante protena-quinasa de serina/treonina denominada ProtenaQuinasa C por su dependencia de Ca2+. El aumento inicial del Ca2+ citoplasmtico
inducido por IP3 parece alterar de algn modo la protena-quinasa C, de modo que sta es
translocada desde el citoplasma hacia la cara citoplasmtica de la membrana plasmtica.
Una vez translocada, es activada por una combinacin de Ca2+, DAG y el fosfolpido
negativo de la membrana, fosfatidilserina. Tras su activacin, la protena-quinasa C fosforila
protenas especficas en el citosol o, en ocasiones, en la membrana plasmtica. (Fig. 16).
Estas protenas fosforiladas llevan a cabo funciones especficas que no pueden realizar en el
estado desfosforilado. Por ejemplo, una protena fosforilada podra migrar hasta el ncleo e
incrementar la mitosis y el crecimiento. Adems, el sitema IP3-DAG puede modificar la
actividad de una familia de enzimas llamadas genricamente fosfodiesterasas, de las cuales
es ms abundante la fosfodiesterasa 1, cuya activacin permite la destruccin de molculas
de AMPc. De este modo, hormonas cuyo segundo mensajero es el IP3 pueden reducir los
niveles de AMPc en forma indirecta.El descubrimiento del regulador de la actividad de la
fosfodiesterasa dependiente de Ca2+ proporcion la base para comprender la manera en que
el Ca2+ y el AMPc interactan dentro de la clula. El trmino con el que se conoce ahora a
la protena reguladora dependiente del Ca2+ es calmodulina, una protena de 17 KDa.

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CTEDRA DE BIOQUMICA

La calmodulina tiene cuatro sitios para fijacin del Ca2+

Ca
y la ocupacin total de estos sitios
conduce
duce a un cambio notable de la conformacin, de modo que la mayor parte de la
molcula asume una estructura de hlice .. Se presume que este cambio de conformacin
confiere a la calmodulina la propiedad para activar o inactivar enzimas (por ejemplo,
adenilato ciclasa, fosfolipasa A2,
A
glicerol-3
3 fosfato deshidrogenasa, piruvato carboxilasa,
piruvato dashidrogenasa, protena-quinasa
protena
dependiente Ca2+/fosfolpido
/fosfolpido entre otras). La
interaccin de Ca2+ con la calmodulina (con el cambio resultante de actividad de la ltima)
es conceptualmente anloga a la fijacin
f
del AMPc a la protena-quinasa
quinasa A y la activacin
subsiguiente de esta molcula. Con frecuencia, la calmodulina es una de las subunidades
reguladoras de protenas oligmeras, entre ellas varias quinasas y enzimas, participando en
el metabolismo de combustibles como en la generacin y degradacin de nucletidos cclicos
y el transporte de iones. Adems de estos efectos, el complejo Ca2+/calmodulina
Ca /calmodulina regula la
actividad de numerosos elementos estructurales en
en las clulas. Entre otros el complejo
actina-miosina
miosina del msculo liso, que est bajo control adrenrgico, y varios procesos
Figura 16. Sistema Protena-Quinasa
Quinasa C.

mediados por microfilamentos en las clulas no

contrctiles inclusive la movilidad de la propia
clula, los cambios conformacionales,
conformaciona
la mitosis,
la liberacin de grnulos y la endocitosis.

Sistema de la Protena-Quinasa
Quinasa G.
Este sistema es activado por el aumento de GMPc
citoplasmtico. Este
ste segundo mensajero biolgico
es sintetizado por la guanilato ciclasa a partir de
GTP. Una
na sola cadena polipeptdica proporciona
el sitio de unin de hormona, el dominio
transmembrana y la actividad guanilato ciclasa.
El GMPc producido activa una Protena-Quinasa
G, que posteriormente fosforila protenas
Figura 17. Sistema Protena-Quinasa
Protena
G.

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CTEDRA DE BIOQUMICA

celulares para que se expresen muchas de las acciones de esta ruta. Una de las formas de
inactivacin de este sistema es a travs de la hidrlisis del GMPc, mediante la enzima
fosfodiesterasa 5, transformndose el segundo mensajero en GMP-5. (Fig. 17). Es necesario
conocer ms datos acerca de la protena-quinasa G.
Otras molculas capaces de activar la ruta de la proten-quinasa G es el oxido ntrico,
producido por ejemplo, por las clulas endoteliales; o tambin las molculas de monxido de
carbono. El GMPc tambin es el mediador de la respuesta a la luz en los procesos de la
visin. Aunque en estos casos no se trata de seales del sistema endocrino.

COMUNICACIN CRUZADA (CROSS-TALK)

Este concepto, de mucha importancia, se refiere a la forma en que diferentes hormonas
activan varias vas de transduccin de la seal. Involucran tanto a receptores nucleares
como de membrana, interrelacionando dichas vas entre s. De esta forma, se logra la
coordinacin de las vas de transduccin corriente abajo, a travs de conexiones entre los
distintos sistemas, asegurando as su intercomunicacin e integracin. A modo de ejemplo,
las quinasas pueden tambin fosforilar receptores nucleares, llevando a cambios
conformacionales que regulan su funcin. La fosforilacin, mediada por las cascadas de
receptores de membrana, puede asimismo llevar a cambios en la capacidad de unin al ADN
de los receptores nucleares, o de unin al ligando, o de unin a los coactivadores.

BIBLIOGRAFA

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