Trabajo bibliogrfico en la asignatura de Bioqumica

Grado en Qumica
Universidad de Murcia

ENFERMEDADES GENTICAS DEL

METABOLISMO DEL GLUCGENO

Presentado por: Sergio Hernndez Ponte

NDICE

1. INTRODUCCIN
a. GLUCOGENOSNTESIS
b. GLUCOGENLISIS

(p. 3)
(p. 3)
(p. 5)

2. GLUCOGENOSIS

(p. 6)

a. TIPOS

(p. 6)

3. ENFERMEDAD DE POMPE
a. SUBTIPOS
b. TRATAMIENTOS
i. TSE
ii. TERAPIAS GNICAS
iii. OTROS
4. CONCLUSIN
5.

BIBLIOGRAFA

(p. 9)
(p. 10)
(p. 11)
(p. 11)
(p. 13)
(p. 13)
(p. 14)
(p. 15)

1. INTRODUCCIN
El glucgeno es un polmero ramificado compuesto por unidades de glucosa,
cuya funcin es ser reservorio de la misma. Los dos grandes depsitos de glucgeno en
los mamferos se encuentran en el hgado y en el msculo esqueltico, pero muchas
clulas son capaces de sintetizarlo. Su control y utilizacin estn bajo el control de una
gran variedad de enzimas.
El glucgeno en el hgado, y en un menor grado en los riones, sirve como
forma de glucosa almacenada y de acceso rpido, para que el nivel de glucosa en sangre
se pueda mantener entre cada comida. Diferentes hormonas, entra las que se encuentran
la insulina, el glucagn y el cortisol, se encargan de regular la relacin entre la
gliclisis1, la gluconeognesis2, y la glucogenosntesis.
Durante varias horas despus de una comida rica en carbohidratos, unos altos
niveles de insulina dirigen a los hepatocitos3, a coger la glucosa de la sangre, convertirla
en glucosa-6-fosfato (G6P), y a aadirla a las cadenas de glucgeno.

a. GLUCOGENOSNTESIS
La glucogenosntesis es la ruta anablica que consiste en la formacin de
glucgeno a partir de glucosa. El glucgeno es sintetizado dependiendo de la demanda
de glucosa y ATP. Si ambos se presentan en cantidades relativamente altas, un exceso
de insulina promueve la conversin de glucosa en glucgeno para su almacn en clulas
musculares.
Se lleva a cabo fundamentalmente en el hgado y en menor medida en el
msculo esqueltico. El glucgeno se forma incorporando sucesivamente unidades de
glucosa, que llega en forma de UDP-glucosa. sta se une a una cadena ya formada del
polmero mediante una protena llamada glucogenina, formada por dos cadenas, que al
glicosilarse puede unir cada una de ellas a un octmero de glucosas.

Va metablica encargada de oxidar la glucosa para obtener energa para la clula.

Va metablica que permite la biosntesis de glucosa a partir de precursores no glucdicos.
3
Clulas del hgado.
2

Para que la UDP-glucosa pueda formarse a partir de G6P, se necesita primero

una enzima llamada fosfoglucomutasa, que cataliza la conversin de G6P a G1P.
Despus, G1P pasa a UDP-glucosa gracias a la enzima UDP-glucosa pirofosforilasa.
Por ltimo, las unidades de glucosa son acopladas en cadena por accin de la glucgeno
sintasa, creando enlaces (1-4), y las ramificaciones son creadas por la enzima
ramificante, con enlaces (1-6).

b. GLUCOGENLISIS
La glucogenlisis es la ruta catablica de la degradacin del glucgeno. El
glucgeno, de n unidades de glucosa, pasa a G1P y a glucgeno de n-1 unidades.
Necesita un grupo especfico de enzimas citoslicas. Por un lado, la glucgeno
fosforilasa segmenta los enlaces glucosdicos. Nesesita la existencia de 4 residuos de
glucosilo no unidos a un punto de ramificacin; la fosfoglucomutasa pasa el G1P a
G6P; y finalmente la enzima desramificante, compuesta de 4--glucano transferasa y
amilo--1,6 glicosidasa, que se encarga de hidrolizar las ramificaciones.

2. GLUCOGENOSIS
Las glucogenosis (GSD, Glycogen Storage Disease) son desrdenes
hereditarios, habitualmente autosmicos recesivos, que crean trastornos en el
metabolismo del glucgeno. Estos desrdenes difieren en caractersticas clnicas,
bioqumicas y moleculares. Los defectos en las enzimas metablicas bsicas conllevan
severas consecuencias, mientras que, con algunas excepciones, las mutaciones en las
protenas reguladoras parecen causar un cambio fenotpico ms sutil.
Las GSD pueden ser genticas o adquiridas, y estn caracterizadas por un
metabolismo anormal del glucgeno en el hgado, msculos y cerebro. Las GSD
genticas estn causadas por errores innatos en el metabolismo, involucran enzimas
defectuosas y suelen resultar en fallos en la sntesis del glucgeno y su catabolismo,
glucogenosntesis y glucogenlisis, respectivamente.

a. TIPOS
Los tipos de GSD se denominan por nmeros y existen desde la glucogenosis
tipo 0 hasta la XI. Algunas tienen subtipos a y b, por ejemplo, Ia y Ib. En algunas
ocasiones se les denomina por su nombre propio, como la enfermedad de Pompe (GSD
II). Cada una de ellas est causada por un defecto enzimtico diferente, debido a
mutaciones en diferentes genes. Los sntomas tambin son diversos, desde expresiones
muy leves hasta muy severas.

Tipo 0: Es debida a una deficiencia de la glucgeno-sintetasa. Es poco comn

en humanos. No es una GSD como tal, porque no se almacena glucgeno. Se
manifiesta a edades tempranas con hipoglucemia4 en ayuno e hipercetonemia5.

Tipo Ia: Tambin llamada enfermedad de Von Gierke. Est causada por una
deficiencia en la actividad de la glucosa-6-fosfatasa en hgado, riones y
mucosa intestinal, donde hay una acumulacin excesiva de glucgeno. Se
manifiesta con retraso del crecimiento, hipoglucemia, acidosis lctica6...

Tipo Ib: Es una variante de la Ia, que consiste en un defecto en el transporte de

G6P, y provoca neutropenia7.

Tipo II: Conocida como enfermedad de Pompe, est causada por una
deficiencia de la -1,4-glusosidasa hidrolasa lisosomal, presente en todas las
clulas y tambin llamada maltasa cida. Esta deficiencia da como resultado
una acumulacin intralisosomal de glucgeno en numerosos tejidos, sobre todo
en msculos esquelticos y cardacos, y en tejidos hepticos de nios con el
desorden generalizado. Hablaremos ms detalladamente de esta enfermedad en
un apartado posterior.

Tipo III: Llamada tambin enfermedad de Forbes y Cori. La provoca una

deficiencia de la actividad de la enzima desramificante del glucgeno, que
empeora la liberacin de glucosa a partir del glucgeno, pero no afecta a la
liberacin de la glucosa en la gluconeognesis. Tiene dos subtipos, IIIa (hgado
y msculo afectados) y IIIb (slo hgado afectado).

Tipo IV: Se llama tambin enfermedad de Andersen y su causa es una

deficiencia en la enzima ramificante, que da lugar a la acumulacin de
glucgeno de cadenas largas no ramificadas en los tejidos. Sus sntomas son
muy diversos y severos, empezando a manifestarse al primer ao de vida, desde
cirrosis heptica hasta debilidad y atrofias musculares.

Tipo V: Tambin conocida como enfermedad de McArdle y provocada por

una deficiencia de la fosforilasa muscular. Tiene sntomas como intolerancia al
ejercicio, con calambres musculares acompaados de ataques por
mioglobinuria8.

Tipo VI: Llamada enfermedad de Hers, es un grupo heterogneo de

enfermedades causadas por un fallo de la fosforilasa heptica, ya sea de la
enzima en s misma o en una de las 4 subunidades de la fosforilasa quinasa. En
la infancia, los pacientes afectados presentan hepatomegalia9 y retraso en el
crecimiento.

Concentracin de glucosa en sangre anormalmente baja.

Exceso de cuerpos cetnicos en la sangre.
6
Acumulacin excesiva de cido lctico en el cuerpo en condiciones anaerobias
7
Disminucin aguda o crnica del nmero de granulocitos en sangre.
8
Expulsin de mioglobina a travs de la orina.
9
Aumento patolgico del tamao del hgado.
5

Tipo VII: Tambin llamada enfermedad de Tauri, est causada por una
deficiencia en la actividad de la fosfofructocinasa muscular. Se manifiesta con
anemia hemoltica10 compensada, disminucin de 2,3-difosfoglicerato en los
eritrocitos, cido rico muy elevado, polisacridos en las fibras musculares...

Tipo VIII: Est caracterizada ultraestructuralmente por una acumulacin de

rosetas (partculas ) de glucgeno en el sistema nervioso central. Es una
variante muy rara.

Tipo IX: La provoca un defecto de la enzima heptica fosforilasa-b quinasa.

En una complicada catarata de reacciones, la enzima cataliza la conversin de
fosforilasa inactiva a activa.

Tipo XI: Tambin conocida como sndrome de Fanconi-Bickel, es una

deficiencia de la protena transportadora GLUT2, que generalmente surge
durante el primer ao de vida. Se presenta una ausencia de crecimiento,
raquitismo, hepatomagalia, hipoglucemia en ayuno y un largo etctera de
sntomas.

Tipo XII: Es un defecto de la aldolasa A, que provoca un bloqueo en la fase

terminal de la gliclisis. Es una deficiencia hereditaria de la -enolasa.

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Grupo de trastornos hemolticos que causan la disminucin de la masa de los glbulos rojos
sanguneos.

3. ENFERMEDAD DE POMPE
En 1932, el patlogo holands Joannes Cassianus Pompe describi una
enfermedad en un nio de 7 aos de edad que falleca aos ms tarde de una hipertrofia
cardiaca aos ms tarde. Se encontr un acmulo masivo de glucgeno en tejidos
musculares (corazn en nios, y en msculo esqueltico una vez avanzada la
enfermedad). Para la aparicin del primer tratamiento de reemplazo enzimtico tuvieron
que pasar 74 aos.
A da de hoy, la enfermedad de Pompe o GSD tipo II es una enfermedad
hereditaria metablica rara y est incluida dentro de los errores innatos del metabolismo
y tambin en el grupo de enfermedades del depsito lisosomal (EDL). A consecuencia
de mutaciones en el gen de la -glucosidasa cida (GAA), se produce un dficit
enzimtico que provoca los sntomas de la enfermedad.

La enfermedad de Pompe presenta una herencia autosmica recesiva. Los

diferentes estudios poblacionales han demostrado que hasta 1 de cada 40000
nacimientos es portador de una mutacin en el gen GAA. En este tipo de herencia es
preciso que un enfermo herede dos mutaciones, una en cada uno de los alelos del GAA.
Segn estudios publicados por el grupo de la doctora Van der Ploeg, existe una
correlacin directa entre la actividad residual de la enzima y el momento de inicio de la
enfermedad.
El gen se encuentra en el brazo largo del cromosoma 17 (17q). Dependiendo del
tipo de mutacin en el gen, existir una deficiencia total o parcial de la actividad
lisosomal de la -1,4-glucosidasa en todas las clulas del organismo. El depsito
creciente de glucgeno en los lisosomas interfiere con la funcin celular y causa daos
en las clulas que pueden llegar a ser irreversibles si no se aplican a tiempo los
tratamientos mdicos disponibles en la actualidad.

Se han identificado unas 200 mutaciones del gen GAA, disponibles en la base de
datos de la Universidad Erasmus de Rotterdam:
http://cluster15.erasmusmc.nl/klgn/pompe/mutations.html?lang=en
Para una informacin ms detallada del gen GAA:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/?term=2548

a. SUBTIPOS
Aunque la enfermedad es la misma con independencia de la edad del paciente,
existen tres manifestaciones clnicas de la GSD II: infantil, juvenil y adulta, definidas
segn la edad de aparicin de los sntomas y la velocidad de progresin de la
enfermedad, estando ambos parmetros determinados por el grado de actividad
enzimtica.

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Infantil: <1% de los valores normales. Los pacientes presentan la

sintomatologa ms severa. Los afectados parecen sanos al nacer, pero los
primeros sntomas graves se presentan a los dos meses de vida. La enfermedad
progresa rpidamente, y en ausencia de tratamiento por sustitucin enzimtica,
es muy difcil que los pacientes superen el ao de vida. El fallecimiento suele
estar provocado por un fallo cardio-respiratorio. Los sntomas ms
caractersticos son miocardiopata hipertrfica, hepatomegalia moderada,
dificultad respiratoria aguda progresiva...

Juvenil: 1% - 10%. Los sntomas suelen aparecer a partir de los tres aos. A
medida que avanza la enfermedad se ven afectados el tronco y los miembros
inferiores. Tambin hay acumulacin de glucgeno en los nervios perifricos. Se
presentan escoliosis, contracturas en las articulaciones, y graves insuficiencias
respiratorias. Sin tratamiento de sustitucin enzimtica, los pacientes mueren
durante su segunda dcada de vida.

Adulta: 10% - 20%. Aparece una miopata lentamente progresiva que puede
degenerar en insuficiencia respiratoria. Los sntomas terminan siendo los
mismos que en las otras dos manifestaciones clnicas de la enfermedad.

b. TRATAMIENTO
Hasta hace muy poco, la mayor parte de los enfermos reciban terapias paliativas
que aliviaban los sntomas pero no ayudaban a resolver el curso de la enfermedad.
Algunas son el uso de diurticos y beta-bloqueantes en los casos con afectacin
cardaca; administracin de dietas hiperproteicas y pobres en hidratos de carbono;
suministro de respiracin asistida; realizacin de ejercicios aerbicos para evitar la
presencia de glucgeno residual pendiente de absorcin por los lisosomas...
En la actualidad, debido a la proliferacin del uso de Myozyme, una proporcin
creciente de los afectados est accediendo a la terapia de sustitucin enzimtica
(TSE)
i. TSE
Es la nica que actualmente ofrece perspectivas slidas para el tratamiento de la
enfermedad de Pompe. Consiste en la administracin endovenosa de una forma
precursora de la enzima -1,4-glucosidasa, capaz de penetrar en los lisosomas. Esta
variedad de la enzima se obtiene mediante tcnicas de ingeniera gentica, y se conoce
como -1,4-glucosidasa humana recombinante. Est bajo el nombre comercial de
Myozyme.
Los primeros ensayos clnicos se llevaron a cabo en 1998 en la Universidad
Erasmus de Rotterdam, que produjo la enzima a partir de leche de conejos transgnicos.
Poco despus, la farmacutica Synpac comenz sus ensayos en la Universidad de Duke

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(EE.UU.) a partir de clulas de ovario de hamster chino (CHO). Desde 2000, la

produccin del medicamento y los derechos de comercializacin de estas dos versiones
iniciales de la enzima estn en manos de Genzyme, y sta comercializa la enzima
actualmente bajo la marca Myozyme, y slo a partir de clulas CHO.

Los resultados hasta la fecha con esta enzima pueden resumirse as:
-

Hay un aumento notable en las expectativas de vida de los pacientes tratados.

Se ha producido una mejora generalizada de la afeccin cardaca en la prctica
totalidad de los pacientes infantiles tratados, tanto en la funcin, como en el
tamao del corazn, que han alcanzado niveles prcticamente normales.
Mejora generalizada de la afeccin heptica casi en la totalidad de los pacientes
tratados.
En buena parte de los pacientes se ha logrado detener de forma notable la
acumulacin de glucgeno en el diafragma y en el msculo esqueltico.

No obstante, no todos los pacientes han respondido igual ante la TSE. Algunos no
han sobrevivido a la enfermedad, y entre los que lo han hecho, parte han alcanzado tan
slo cotas muy modestas en lo que se refiere al desarrollo o mantenimiento de sus
funciones motoras y a la mejora de su capacidad respiratoria.

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Nuevas versiones que puedan surgir en el futuro de la enzima -1,4-glucosidasa

humana recombinate tendrn que basarse en el estudio de los obstculos que pueda
encontrarse la enzima actual para lograr una penetracin ms eficiente y generalizada en
los tejidos musculares.
ii. TERAPIAS GNICAS

Buena parte de la investigacin reciente se ha centrado en el desarrollo de

terapias gnicas que puedan proporcionar una correccin duradera del efecto gentico
que causa la deficiencia enzimtica. La mayor parte de los estudios se ha basado en la
utilizacin de virus adeno-asociados capaces de infectar las clulas y permitir la
introduccin del gen que da la orden para la sntesis de la enzima -1,4-glucosidasa.
Las terapias gnicas an presentan problemas, como la reaccin del sistema
inmunolgico frente a la infeccin con vectores vricos, la toxicidad de dichos vectores,
el control de los efectos secundarios de este tipo de terapias, o la consecucin de una
persistencia duradera de los genes introducidos en el organismo. An as, los avances en
este campo estn siendo espectaculares, y existe una alta probabilidad de que el
tratamiento de la enfermedad de Pompe tenga lugar a travs de este tipo de terapias en
combinacin con la TSE en los prximos aos.
iii. OTROS
Estos dos tratamientos son los que tienen mayor peso, aunque tambin se llevan
a cabo investigaciones como la regeneracin del tejido muscular daado por la
acumulacin del glucgeno mediante clulas madre; terapia de inhibicin de sustrato
para minimizar la biosntesis de la sustancia causante de la enfermedad; o la
administracin de chaperonas moleculares, cuya funcin consiste en ayudar al
plegamiento, ensamblaje y transporte celular a los lisosomas de la -1,4-glucosidasa.

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4. CONCLUSIN
An queda mucho por avanzar en la lucha contra las glucogenosis, tanto en la
enfermedad de Pompe como en el resto, pero se siguen investigando nuevas tcnicas y
tratamientos adems de que se mejoran los ya existentes.
Sin embargo, su condicin de enfermedades raras hace que exista una cierta
desinformacin sobre ellas y que no se disponga de medios suficientes en comparacin
con otras enfermedades ms extendidas para poder desarrollar alguna cura definitiva.
Existen asociaciones en todo el mundo de afectados y familiares de afectados
por estas enfermedades, junto con los profesionales que las investigan, que demandan
continuamente ms recursos econmicos, teraputicos, informativos y sociales para que
algn da este tipo de enfermedades queden como un mero recuerdo, y la aparicin de
nuevos casos y muertes cese. En Espaa, est la AEEG, Asociacin Espaola de
Enfermos de Glucogenosis, constituida adems en Alcantarilla, aqu en Murcia (una de
las 3 comunidades autnomas espaolas ms afectadas), y con sede en Montcada y
Reixac, Barcelona.

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5. BIBLIOGRAFA
-

Unidad de seguimiento de la PKU y otros trastornos metablicos.

Glucogenosis. Hospital Sant Joan de Du.

Myriam Ley Martos. Variedades de debut temprano en la enfermedad de

Pompe Unidad de Gestin Clnica de Pediatra. Hospital Universitario Puerta
del Mar (Cdiz).

Elena Martn Hernndez. Complicaciones a largo plazo de las glucogenosis

hepticas tipo I, III, VI y IX. U. Peditrica de Enfermedades Raras.
Enfermedades Mitocondriales-Metablicas Hereditarias. Hospital Universitario
12 de Octubre (Madrid).

Carlos Martnez. Enfermedad de Pompe: Actualizacin. Genzyme Espaa.

Barry J. Byrne. Pompe disease therapy. Powell Gene Therapy Center. 16 de

abril, 2011.

Javier Prez Salido. Gua informativa para la glucogenosis tipo II (La

enfermedad de Pompe). 7 Edicin. Asociacin Espaola de Enfermos de
Glucogenosis (AEEG) Diciembre de 2011.

Anne Marie Helmenstine, Ph.D. Glycogen Cross Section. (Imagen de la

portada).

Prof. Dr. Pedro Silva. The Chemical logic behind... Glycogen synthesis and
degradation. Universidade Fernando Pessoa.

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Mingyi Chen. Glycogen Storage Diseases Molecular Pathology Library,

Volume 5, 2011, pp 677-681.

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http://www.ncbi.nlm.nih.gov/

AEEG. Asociacin Espaola de Enfermos de Glucogenosis.

http://www.glucogenosis.org/

Myozyme. http://www.myozyme.com/

Wikipedia, la enciclopedia libre. Enfermedad de Pompe.

Wikipedia, la enciclopedia libre. Glucogenosis.

Wikipedia, la enciclopedia libre. Glucgeno.

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