Carcinognesis

Indice

Introduccin
Oncogenes
o Activacin y mecanismos de accin de oncogenes
Proto-oncogenes y factores de crecimiento
o Receptores de superficie
o Receptores del citosol y nucleares
Genes supresores tumorales
o Gen del Retinoblastoma
o Gen p53
Vas de Apoptosis
o Telmeros
o Bcl-2
Carcinognesis qumica
o Iniciacin y Promocin tumoral
o Agentes Qumicos
Carcinognesis fsica
o Radiacin ultravioleta
o Radiaciones ionizantes
Carcinognesis viral

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INTRODUCCIN
El concepto de cncer engloba a ms de un centenar de enfermedades distintas, cada
una con caractersticas especiales, que tienen en comn el desorden en su crecimiento
y diferenciacin, y el dao progresivo del organismo donde ocurren.
Las clulas de un organismo sano viven en un complejo condominio de
interdependencia estructural y funcional, autorregulando su ritmo de proliferacin.
As, las clulas normales se reproducen slo cuando reciben la instruccin de hacerlo,
para reemplazar clulas que han cumplido su ciclo vital, o para reparar lesiones
sufridas. Con esto mantienen la integridad del organismo.
Las clulas cancerosas violan este ordenamiento, desvinculndose de su comunicacin
con las dems clulas del organismo. Sufren una alteracin gentica que las impulsa a
seguir su propio ritmo de proliferacin, se altera su ciclo vital, adquieren la capacidad
de migrar invadiendo tejidos vecinos y de asentarse en sitios distantes. Finalmente,
adquieren un volumen tumoral crtico que interfiere con las funciones vitales del
organismo.
El cncer debe entenderse como una enfermedad gentica, desencadenada por una
diversidad de factores asociados, tanto propios del individuo, como del medio externo.

ONCOGENES
Los genes son secuencias de ADN (cido desoxirribonuclico ) ubicados en los
cromosomas del ncleo celular, que codifican la informacin necesaria para la sntesis
de protenas con una funcin especfica. Cuando el gen sufre una mutacin, el
resultado ser la expresin de una protena anormal, en cantidad inadecuada o con
defectos de su funcin. Para que se desarrolle una clula cancerosa deben ocurrir
numerosas mutaciones en los diversos genes que controlan la proliferacin celular.
Dos grupos de genes controlan el equilibrio de la proliferacin celular normal, y por lo
tanto, estn comprometidos directamente en el desarrollo de un cncer. Estos son los
llamados oncogenes:
Proto-onocgenes: Codifican la sntesis de protenas estimuladoras del crecimiento
celular. Cuando sufren una mutacin inducen a una proliferacin celular excesiva
Genes Supresores del Cncer: Son los genes que codifican la sntesis de protenas que
inhiben el crecimiento celular. Cuando sufren una mutacin, esa inhibicin se pierde.
Estos estn relacionados a un tercer grupo de genes, los que regulan la Apoptosis.
Estos codifican las protenas involucradas en el control del ciclo vital de las clulas y
que conducen a la muerte programada por envejecimiento o por dao celular. La
mutacin de estos genes permite que las clulas neoplsicas se hagan virtualmente
inmortales.
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Se ha establecido que la mayora de los cnceres parten de una clula nica

transformada, es decir, son monoclonales. Sin embargo, a pesar de este origen
monoclonal, a medida que progresan tienen una tremenda inestabilidad gentica. Las
clulas neoplsicas son ms susceptibles que la poblacin celular normal de hacer
roturas cromosmicas, no disyunciones, intercambio de cromtides hermanas etc. Esta
inestabilidad gentica se asocia a la progresin del cncer a fenotipos ms agresivos
con propiedades invasoras.
En la clula normal la expresin de oncogenes est altamente controlada. La prdida
de este control resultara en la transformacin neoplsica, y los genes involucrados se
denominana oncogenes activados. En los virus de transformacin aguda se producen
tumores en corto tiempo debido a transduccin de genes virales y que son llamados
oncogenes virales ( v-onc) y los genes celulares de donde se han derivado se llaman
oncogenes celulares (c-onc) o proto-oncogenes. Se ha establecido que los virus en su
paso por el ser humano en infecciones ancestrales se llevaron consigo la copia de estos
oncogenes celulares. Los virus de tranformacin lenta no poseen oncogenes y al
integrar el provirus (copia DNA del genoma viral RNA) en sitios crticos del genoma
desrregulan oncogenes celulares.
Activacin y mecanismos de accin de oncogenes
Los oncogenes celulares se activan por:
1. alteracin estructural del proto-oncogen, lo que da origen a un producto gnetico
anormal. Aqu se han descritos puntos de mutacin en la secuencia, deleciones,
translocaciones
cromosmicas.
2. Sobreexpresin del proto-oncogen con sobreproduccin del producto gentico. Aqu
se ha descrito transcripcin aumentada por mutagnesis insercional, translocacin
cromosmica, amplificacin, delecin de secuencias, promocin alterada de RNA
polimerasa.

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PROTO-ONCOGENES Y FACTORES DE CRECIMIENTO

La clula tumoral requiere de factores ambientales para sobrevivir. Muchos de estos
factores actan va receptores celulares (Rc). Estos se localizan en la membrana
celular, ncleo y citosol. Grandes ligandos como pptidos, lipo y glicoprotenas, virus y
agentes farmacolgicos son reconocidos por Rc de superficie. Ligandos pequeos
como hormonas esteroidales, tirodeas, aminocidos son reconocidos por Rc del
citosol y del ncleo.
Receptores
de
superficie
Tienen dominios extra e intracelular e intramembranoso. Estn comprometidos en la
deteccin de la seal de unin, transmisin a travs de la membrana y en los eventos
intracelulares. Intervienen protenas de membrana: adenilciclasa, protenquinasa,
fosfodiesterasa, calcio y protenas de unin. Se produce as un proceso llamado
endocitosis mediada por Rc y que consume mucha energa celular. La mayor parte de
los ligandos son destrudos en los lisosomas. La protena Rc es reciclada nuevamente
ahorrando energa. La hormona de crecimiento, la prolactina, la ACTH tienen influencia
en el crecimiento y desarrollo de los tejidos. El prerequisito es que la clula exprese su
receptor Rc. El factor de crecimiento epitelial (EGF) y factor de crecimiento semejante
a la insulina (IGF) son tambin reconocidos por Rc.
El nmero de seales mediadas por Rc va humoral o local es muy alto. Tal como la
clula normal, la clula neoplsica responde a estas seales. Hormonas de la hipfisis,
hipotlamo, insulina, hormonas gastrointestinales, calcitonina, PTH pueden estimular o
inhibir el crecimiento celular, sin embargo, hay regiones del DNA que no son
transmitidas en las clulas normales y que pueden activarse en la clula tumoral y que
inducen sntesis de hormonas Rc que no estaban presentes en la clula madre. Esto se
llama expresin Rc paraneoplsica . Un ejemplo es la produccin de PTH por el
cncer de pncreas.
Transformacin inducida autocrina :
La familia de los factores de crecimiento (GF) juega un rol importante en la promocin
del crecimiento tumoral actuando va Rc especficos. El gen humano normal c-sis
codifica al PDGF (factor de crecimiento derivado de plaquetas). Algunos tumores
producen PDGF-like que la clula normal no produce. As se ha propuesto la hiptesis
que indica que la clula neoplsica secreta sus propios factores de crecimiento, los
que estimulan el propio crecimiento celular actuando sobre Rc especficos. Los
factores de crecimiento pueden generar seales mitticas potentes. Ellos tienen un
potencial oncognico porque cuando se activan pueden sobrepasar los mecanismos de
control normal de las seales de divisin celular.

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Oncogen ras:
El oncogen ras figura como un pivote importante en mantener el proceso de divisin
celular permanente al transmitir al ncleo las seales de los factores de crecimiento,
tambin puede permanecer activado en la cascada de las kinasas, an sin activacin
por factores de crecimiento.
Inhibidores del crecimiento (GIS):
Existen sustancias que inhiben el crecimiento celular. Las protaglandinas, factor
inhibidor neutroflico, inhibidor leucmico, inmunosupresores, lactoferrina, sustancia
inhibidora epidrmica y otras. Este grupo de GIS se han llamado tambin chalonas.
Estos factores actan por Rc y por accin de la protena G.
Otros
factores:
La vinculina es una protena asociada a membrana y que se activa anormalmente en la
neoplasia por la expresin del oncogen p60-src. Las lipoprotenas de baja densidad
(LDL) son necesarias para el ptimo crecimiento celular. El fierro es muy necesario
como cofactor de la nucletido reductasa. El complejo difierro-transferrina es tomado
por va Rc. La fibronectina, que es un componente de la matriz extracelular, tiene su
expresin va Rc y procesos que son vitales para el proceso de progresin neoplsica.
2. Receptores del citosol y nucleares
Este tipo de Rc une ligandos pequeos. Rc-ligando se une el citosol y activa la protena
G, luego se mueve hacia el ncleo y se une a la protena Rc-cromosmica. Esto induce
activacin de las regiones transcriptoras activas del DNA.
Estrgeno y progesterona tienen actividad estimulante en carcinomas endometriales,
mamarios, tumores hepticos y cncer gstrico difuso. Sucede lo mismo con los
andrgenos para el cncer de prstata; glucocorticoides en la leucemia; vitamina D3
en el melanoma; carcinoma bronquial, osteosarcoma y tumores paratirodeos.
Antiestrgenos como el tamoxifeno se ha usado como terapia antineoplsica en
cncer de mama, bloqueando los Rc a nivel nucleares. Para el xito de la terapia se
debe demostrar un alto nmero de Rc-Estrgenicos. Tambin el Calciferol en su forma
activada muestra un efecto inhibitorio celular en varios tumores malignos.

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GENES SUPRESORES TUMORALES

Existen cerca de 50 genes supresores tumorales. Su importancia es principalmente en
tumores hereditarios pero tambin comienzan a ser importantes en tumores
espordicos. En algunos tumores hereditarios como el retinoblastoma, tumor de
Wilms y la adenomatosis familiar del colon se han encontrado genes supresores
especficos. Se entiende actualmente que la delecin o la mutacin somtica del alelo
remanente normal predispone al desarrollo del tumor.
Gen del Retinoblastoma (gen Rb)
Es un tumor raro que se ve en nios. Su aparicin se relaciona con la inactivacin de un
gen supresor tumoral especfico. Menos de la mitad se asocian con mutacin en la
lnea germinal. Todas la clulas somticas llevan un alelo defectuoso o simplemente la
ausencia del alelo del gen Rb localizado en el brazo largo del cromosoma 13. El resto
de los retinoblastomas es no hereditario.
Gen p53
Este gen se localiza en el brazo corto del cromosma 17 y su producto proteico est
presente en prcticamente todos los tejidos normales. Su vida media es muy corta por
eso no se evidencia en los cortes de tejidos normales. Su accin es de un regulador
negativo de la divisin celular. Frente a una falla en el DNA, el p53 acta y no permite
que la clula entre en la fase S del ciclo celular y da tiempo para que el DNA se repare.
As es un guardin del genoma restringiendo la proliferacin celular descontrolada
en
la
que
una
anomala
del
DNA
pudiera
propagarse.
La mutacin de p53 lleva a una sobreproduccin de la protena mutada y forma
complejos con la protena normal inactivando su funcin supresora. Este gen est
mutado en un alto porcentaje de los cnceres colorectales, mamarios, carcinomas del
pulmn, astrocitomas, cncer gstrico y muchos otros tumores.
La mutacin del p53 es el cambio gentico ms comn en los cnceres humanos

Existen numerosos trabajos que demuestran que la presencia de p53 mutado y la

sobreexpresin de este producto proteico es un factor pronstico adverso en
neoplasias como carcinoma esofgico, cncer colnico, gstrico, mamario entre otros.

Vas de Apoptosis
La inactivacin de la va apopttica permite sobrevivir indefinidamente a las clulas
neoplsicas, contribuyendo a aumentar el nmero de clulas presentes en un tumor.
Por lo tanto, un tumor crece no solo por aumento de la proliferacin celular, sino
tambin porque sus clulas no mueren.

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Telmeros
Mltiples mecanismos parecen gatillar el envejecimiento celular. Una de estas vas es
el acortamiento de los telmeros. Los telmeros son elementos genticos localizados
en los extremos de los cromosomas. Son replicados por una enzima llamada
telomerasa, la que es expresada en las clulas germinales y est reprimida en la
mayora de los tejidos somticos. Cuando la clula somtica se divide, una parte
pequea del telmero no es copiada, por lo tanto los telmetros se acortan
progresivamente con las divisiones celulares. De alguna forma este acortamiento
irreversible induce inhibicin de la sntesis de DNA y envejecimiento celular. Se ha
postulado por un lado que la erosin de los telmeros, y por otro lesiones genmicas
espontneas son detectadas como seales de dao del DNA, lo que activa al p53
nativo, el que frena el crecimiento celular hasta que el dao se repare. Si se produce
mutacin del p53 se altera este mecanismo de control de la proliferacin celular. Ser
importante conocer los mecanismos de envejecimiento celular normales (la clula
neoplsica muestra menor porcentaje de acortamiento de los telmeros) para lograr
comprender el mecanismo de la neoplasia y planear futuras terapias eficientes.

Bcl-2
El ndice de crecimiento de un tumor es generalmente menor que el esperado al
considerar la cintica celular. La apoptosis o muerte celular programada viene en parte
a explicar este hecho. Las clulas apoptticas pueden ser reconocidas bajo el
microscopio y tambin evidenciadas con marcadores monoclonales. El fenmeno de
apoptosis es regulado por eventos moleculares. El oncogen Bcl-2 fue primariamente
clonado desde el breakpoint de la translocacin t (14:18) y bloquea la muerte celular
apopttica. Aunque el modo preciso de accin se desconoce hay sugerencias de accin
protectora
contra
la
actividad
antioxidante.
Estudiando este oncogen se ha determinado que se trata de una familia de protenas
que incluyen Bax, Bcl-x, Bag, Bak, Bad, Bcl-xl, en que unos promueven la apoptosis y
otros frenan este mecanismo. La ms relevante parece ser el Bax que acelera el ndice
de
muerte
celular
programada.
Altos niveles de Bcl-2 favorecen la sobrevivencia celular. La interaccin con el p53 es
importante. Altos niveles de p53 nativo producen aumento del Bax y disminucin del
Bcl-2 empujando el reostato celular hacia la muerte apopttica. La caracterizacin de
la interaccin del Bcl-2 y p53 en tumores humanos permitir conocer aspectos vitales
de la sobrevivencia y muerte celular. Se debe recordar que tratamientos
antineoplsicos con radioterapia y quimioterapia requieren activacin de las vas
endgenas apoptticas. La cuantificacin de muerte celular por apoptosis se presume
contribuir fuertemente a adecuar las terapias mencionadas. Estudios del Bcl-2 en
tumores humanos son divergentes y su valor pronstico no est claramente
establecido. Parece ser, en algunos tumores, la expresin de Bcl-2 se asocia a
marcadores de buen pronstico.

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CARCINOGNESIS QUMICA
Muchos agentes qumicos se han demostrado como potentes cancergenos, pero estos
son relativamente inertes en cuanto a su reactividad qumica. Esta paradoja se explic
en la dcada de los sesenta cuando se demostr que la mayora, pero no todos los
agentes carcinognicos qumicos requieren activacin metablica antes que puedan
reaccionar con los constituyentes celulares. Surgi entonces debido a modelos
experimentales el concepto que, la carcinognesis qumica es el resultado de un
proceso de varias etapas.
Iniciacin
y
Promocin
tumoral
Para entender estos conceptos, se usa un ejemplo clsico de carcinognesis en el
ratn. Al aplicar en la piel un agente carcingeno, no se produce carcinoma. Pero si se
aplica luego un segundo agente irritante qumico no carcingeno, se producir el
tumor. El primer paso es un proceso irreversible pero no detectable donde la
poblacin celular ha sido sometida al proceso de INICIACION. La accin del segundo
agente no carcingeno se llama PROMOCION. Este proceso de al menos dos pasos, se
ha extendido a multiples pasos dependiendo del tumor y de los agentes qumicos
involucrados.
Agentes Qumicos
Hidrocarburos
policclicos aromticos: Benzopireno, 3-metilcolantreno,
dibenzantraceno. Producen cncer en el sitio de aplicacin. El tipo especfico de
cncer vara segn vas de administracin. Incluyen tumores de piel, mama y partes
blandas. Tambin probablemente en cncer de pulmn. El cloruro de vinilo usado
en la sntesis de plsticos como polivinilo, se metaboliza a epxido. Trabajadores
expuestos al monmero cloruro de vinilo tardamente pueden hacer angiosarcoma
heptico.
Aflatoxina: componente natural del hongo aspergillus flavus. La aflatoxina B es
metabolizada a epxido, que es dotixificada o se une al DNA. Es un potente
carcingeno heptico. El hongo con frecuencia se encuentra en granos hmedos y
en ellos puede producirse gran cantidad de aflatoxina B. Se lo relacionan con el
carcinoma hepatocelular.
Aminas aromticas y colorantes azoicos: No son muy cancergenos en el punto de
aplicacin. Producen tumores hepticos y vesicales (exposicin laboral a aminas
aromticas en la forma de anilinas produce cncer vesical). Ambas aminas son
metabolizadas en el hgado. Anilinas aminoazoicas son agentes cancergenos que se
encuentran en el amarillo de mantequilla, usada para colorear la margarina. Las
cerezas marrasquino son coloreadas con rojo escarlata que contiene 0aminoazotolueno.
Nitrosaminas: conocidos carcingenos gastrointestinales en animales de
experimentacin. Los nitritos usados como fertilizantes y preservantes se
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descomponen por accin bacteriana a nitrosaminas. Dietas altas en nitrosaminas como

las usadas en algunas partes de China explican la gran cantidad de cncer esofgico en
algunas provincias de ese pas. Pero en cncer gstrico tambin se ha involucrado a
este mecanismo.
Metales: Nquel, cadmio, plomo, cobalto son metales electroflicos y pueden
reaccionar con macromolculas. El arsnico se ha asociada con cncer de la piel.
Los factores siguientes influyen en la aparicin de tumores relacionados por agentes
qumicos: activacin metablica del agente; vas de detoxificacin; edad; sexo; estado
hormonal; dieta.
Cada da hay nuevos agentes qumicos sobre los que se hace necesario saber su
potencial cancergeno. Los modelos experimentales y epidemiolgicos son costosos y
demandan tiempo para realizarlos. Debido a sto se estudia el poder mutgenico de
los agentes qumicos y as se estima su capacidad cancergena. Un mutgeno es aquel
agente que puede alterar permanentemente la constitucin gentica celular.

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CARCINOGNESIS FSICA
Radiacin ultravioleta
Produce deterioro fsico de la piel e induce cncer. El carcinoma basocelular, el
carcinoma escamoso y el melanoma, atribudos a la exposicin solar, son cnceres
principalmente de la gente de piel blanca. Las ondas entre 290-320 nm se asocian con
dao tisular. El efecto incluye desactivacin enzimtica, inhibicin de la divisin
celular, mutagnesis, muerte celular y cncer. El mecanismo bioqumico ms
importante es la formacin de dmeros de pirimidina en el DNA relacionados con la
reparacin del DNA.
Radiaciones ionizantes
Se mencionan por separado las radiaciones de alta energa como rayos X y rayos
gamma. El dao celular gentico es causado por la absorcin directa de la energa por
el DNA o por mecanismo indirecto por la reaccin del DNA con los radicales libres
generados por la radiacin. Se expresa como mutacin o falla reproductiva. Altas dosis
de radiacin producen cncer: Ej.: cncer de piel, cncer hematolgico, cncer de
mama, pulmn, tiroides, gastrointestinales etc.

CARCINOGNESIS VIRAL
Su rol en aparicin de cncer en humanos y en modelos de experimentacin est muy
bien establecida.
En humanos son cuatro virus los asociados francamente con neoplasias. Aunque no
est totalmente aclarado el rol, existe una fuerte evidencia en este sentido. Estos virus
son: el virus papiloma humano, el virus de la hepatitis B, el virus Epstein-Barr y el virus
HTL1.
Virus papiloma humano ( HPV): Se han descrito ms de 50 cepas diferentes. Es un virus
DNA de doble hlice circular con 8000 pares de bases. Las cepas 6 y 8 se han asociado
con lesiones preneoplsicas de bajo riesgo (condiloma y NIE I) del crvix uterino. Las
cepas 16,18 se asocian con carcinomas in situ e invasor del crvix.
Virus Epstein-Barr (EBV): Es uno de los cinco grupos definidos de virus herpes. Es virus
DNA de doble cadena linear con 170 mil pares de bases. Presente en un 90% de la
poblacin. Infecta a linfocitos B y a epitelios. El virus inmortaliza a los linfocitos y
probablemente las clulas epiteliales. Se lo asocia a linfoma de Burkitt y diversas
neoplasias linfticas, a carcinoma linfoepitelial nasofarngeo y de otras localizaciones, y
al cncer gstrico convencional.
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Virus Hepatitis B: Se ha establecido su asociacin con carcinoma hepatocelular. El

mecanismo de este virus DNA podra ser por su capacidad de inducir dao heptico
crnico o por su expresin gentica que puede alterar la orquesta gentica de los
hepatocitos. El carcinoma hepatocelular se entiende actualmente como el fin de la
historia natural de la hepatitis por virus B.
HTLV-1: Este virus RNA ha sido asociado con la leucemia-linfoma T en Japn y regin
del Caribe. Esto se explica por la demostracin de transcriptasa reversa, que es una
enzima viral que sintetiza DNA del genoma RNA viral.
Actualmente se piensa que el cncer tiene bases genticas basados en: 1- la
predisposicin hereditaria, 2- la presencia de anomalas cromosmicas en las clulas
tumorales, 3- la correlacin entre la alteracin de la reparacin del DNA y la aparicin
de cncer, y 4- la correlacin entre carcinognesis y mutagnesis.

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