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REPUBLICA BOLIVARIANA DE VENEZUELA


UNIVERSIDAD DEL ZULIA
FACULTAD DE MEDICINA
ESCUELA DE MEDICINA
DEPARTAMENTO DE CIENCIAS FISIOLOGICAS
CTEDRA DE FARMACOLOGA

ANUAL 2014

BETALACTAMICOS
Bajo esta denominacin se agrupan un nmero continuamente creciente de antibiticos cuyo
origen se remonta a 1928 con el descubrimiento de la Penicilina. Su nombre se debe a la
existencia de un anillo betalactmico en las molculas de todos los derivados. Todos comparten el
mismo mecanismo de accin. En este grupo estn las Penicilinas, Cefalosporinas,
Carbapenmicos, Aztreonam (monobactmico) e inhibidores de betalactamasas.
Son, sin duda alguna, los antibiticos ms usados en la prctica mdica, esto debido a varios
factores:
1. Su potente accin antibacteriana, de carcter BACTERICIDA. Efecto dependiente de tiempo
(excepto carbapenmicos).
2. El amplio espectro alcanzado por muchos de sus derivados.
3. Existencia de preparados que resisten la inactivacin enzimtica.
4. La presencia de caractersticas farmacocinticas favorables (absorcin oral, buena difusin
tisular, aumento de la vida media de muchos de sus derivados).
5. La produccin de escasos efectos adversos.
Mecanismo de accin:
La accin de los betalactmicos se desarrolla mediante la inhibicin de las etapas finales
(reacciones de transpeptidacin) de la sntesis del peptidoglicano o murena (glicopptido), que es
un polmero esencial en la pared celular de casi todas las bacterias (le confiere forma, rigidez y
estabilidad a la pared celular de casi todas las bacterias de importancia mdica, excepto
Mycoplasma que carece de pared celular y Chlamydia que carecen de peptidoglicano, siendo por
lo tanto naturalmente resistentes a los betalactmicos). La pared celular es una capa externa
rgida que rodea por completo la membrana citoplasmtica, mantiene la forma e integridad de la
clula e impide su lisis por una presin osmtica alta. Los betalactmicos son anlogos
estructurales del sustrato D-Ala-D-Ala que se unen al sitio activo de las PBP, lo que inhibe la
reaccin de transpeptidacin.
El peptidoglicano de todas las clulas bacterianas, es bsicamente similar, aunque existen
diferencias estructurales entre grmenes grampositivos y gramnegativos. En ambos tipos de
microorganismos, la cadena macromolecular bsica, consiste en dos azcares aminados: la Nacetilglucosamina (NAG) y el cido N-acetil murmico (NAM), alternados, unidos por enlaces
glucosdicos. Cada unidad de NAM est unida a una pequea cadena pentapeptdica, cuyo tercer
aminocido, es L-lisina en la mayora de los cocos grampositivos y cido M-diaminopimlico en los
bacilos gramnegativos (la composicin varia entre las bacterias). La pared celular debe su rigidez
y estabilidad a los enlaces cruzados entre este aminocido y el penltimo aminocido de las
cadenas adyacentes (el cual es siempre D-alanina).
Los bacilos gramnegativos, poseen una capa muy fina de peptidoglicano, con enlaces cruzados
dbiles, en contraste con los cocos grampositivos, cuya capa de peptidoglicano es muy gruesa y
sus puentes interpeptdicos estn fuertemente enlazados. Asimismo los gramnegativos estn
cubiertos por una envoltura externa que semeja una membrana, la cual impide a muchos
antibiticos penetrar la bacteria y alcanzar estructuras diana dentro de la clula. Se crea
entonces un espacio entre ambas membranas: espacio periplsmico, donde se encuentra una
capa delgada de peptidoglicano.

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En grampositivos la membrana es fcilmente accesible a molculas polares, en gramnegativos, la
presencia de la membrana externa constituye una fuerte barrena para la entrada de solutos
polares, como los betalactmicos. En la membrana externa de estas bacterias y de las
micobacterias se encuentran unas protenas integrales de membrana (porinas) que contienen un
poro de carcter hidroflico que permite el paso de compuestos polares por difusin.
La dificultad para alcanzar el sitio de accin explica la ineficacia de los betalactmicos en ciertas
infecciones donde el patgeno es intracelular (clamidias, rickettsias) o M. tuberculosis que tiene
una pared muy rica en lpidos impermeables.
El proceso de ensamblaje del peptidoglicano, es el punto de accin de diversos antibiticos en su
accin teraputica, los cuales inhiben o bloquean diversos pasos del proceso.
FASE 1: Ocurre en el citoplasma: Consiste en la sntesis de las unidades estructurales (NAG y
NAM)
FASE 2: El NAM pentaptido se transfiere a un lpido que se encuentra anclado en la cara interna
de la membrana, llamado bactoprenol, y en esta posicin se adiciona el NAG obtenindose la
unidad estructural del peptidoglicano. El bactoprenol difunde a la cara externa de la membrana
arrastrando en su movimiento a la unidad estructural del peptidoglicano.
FASE 3: Es la fase de polimerizacin en la que la unidad bsica, unida al bactoprenol en la
membrana, se transfiere a un punto de crecimiento de la murena, esta reaccin es catalizadas
por transglucolasas (esta reaccin es bloqueada por vancomicina, teicoplanina, dalbavancina y
telavanciana). Hay que destacar que la biosntesis de murena siempre significa crecimiento de
murena que ya existe. Las molculas maduras probablemente son cerradas y no tienen extremos
libres por donde puedan crecer. Sin embargo las bacterias poseen enzimas que producen
hidrlisis y cierta degradacin de la murena. Las enzimas que producen esta degradacin
fisiolgica son hidrolasas, habitualmente denominadas autolisinas, que son esenciales, entre otras
cosas, por proporcionar puntos de crecimiento de murena. La murena se encuentra sometida a
un equilibrio fisiolgico de biosntesis-degradacin que es esencial para la vida bacteriana. El
bactoprenol se debe regenerar a su forma activa para iniciar otro ciclo, este proceso es bloqueado
por la bacitracina.
FASE 4: El producto obtenido hasta ahora es un producto lineal de NAG y NAM-pentapptido
alternados. La ltima etapa es la formacin de enlaces cruzados entre las cadenas lineales (entre
los aminocidos del pentapptido) para formar una malla bi o tridimensional. Las enzimas que
catalizan esta etapa se llaman transpeptidasas. No todos los pentapptidos participan en estos
enlaces. Una segunda enzima, carboxipeptidasa, elimina los restos D-alanina terminales de los
pentapeptidos que no se hayan entrecruzado. Las dos enzimas de la fase 4 son inhibidas por los
betalactmicos.
Es por ello que para que los betalactmicos muestren su actividad es necesario que las bacterias
estn creciendo activo. En estas condiciones, la falta de transpeptidacin y la actividad normal de
las murena hidrolasas (autolisinas) hace que la murena se debilite y en consecuencia la bacteria
se destruya por lisis osmtica.
La accin de transpeptidasa reside en algunas protenas llamadas protenas de unin a penicilina,
PBP, ubicadas en la cara externa de la membrana citoplasmtica.
Las clulas bacterianas contienen enzimas autolticas que destruyen el peptidoglicano, pero
existen cepas de Staphylococcus y Streptococcus pneumoniae que carecen de este sistema, y
aunque en presencia de penicilinas su crecimiento es inhibido, la lisis celular no ocurre. Estos
organismos son llamados TOLERANTES y las penicilinas frente a ellos funcionan como
bacteriostticos.

Mecanismos de resistencia bacteriana a betalactmicos: Se resumen en tres tipos:


Alteracin del trasporte (ocurre solo en microorganismos gramnegativos): Mutantes que no
producen porinas (frecuente en Salmonella, Klebsiella, Enterobacter y Pseudomona), bombas de
salida, expulsin, eflujo o eliminacin (Pseudomona).
Alteracin de los sitios de accin: Produccin de PBP con una afinidad disminuida (S. aureus,
Enterococcus, neumococo)
Produccin de betalactamasas: (mecanismo ms importante de resistencia a betalactmicos) las
betalactamasas son enzimas que hidrolizan el anillo betalactmico de estos antibiticos y los
convierte en compuestos inactivos. La sntesis de betalactamasas es mediada por genes
cromosmicos o plsmidos. stas se pueden sintetizar de forma permanente (constitutivas) o en
presencia del betalactmico (inducibles).

PENICILINAS
Su origen se remonta a 1928, cuando Alexander Fleming (cientfico escoces, mdico
microbilogo) descubri que un hongo del gnero Penicillium produca una sustancia capaz de
inhibir el crecimiento del S. aureus. Este fue un descubrimiento fortuito ya que un hongo
contamin varios cultivos de Staphylococcus que estaba estudiando, observando que producan
lisis de las bacterias que estaban alrededor de l, y por tratarse de un hongo del gnero
Penicillium, Fleming llam al compuesto que producan: PENICILINA. No es hasta 10 aos
despus, en 1938, que se logra desarrollar como agente teraputico (Florey, Chain y
colaboradores, purificaron la penicilina e hicieron posible su produccin comercial), y slo hacia
1941 es posible acumular suficiente medicamento para iniciar ensayos clnicos en pacientes
afectados de sepsis por Streptococcus y Staphylococcus.
El ncleo de las penicilinas es el cido 6-aminopenicilnico (el cual puede obtenerse de cultivos
de P. chrysogenum, por accin de una amidasa), constituido por: un anillo lactmico asociado a
otro tiazolidnico, al cual se une a una cadena lateral variable; este ncleo es el elemento
estructural bsico para la accin biolgica. La cadena lateral es la que rige muchas de las
caractersticas antibacterianas y farmacolgicas de cada tipo particular de penicilina. La hidrlisis
del anillo betalactmico por las betalactamasas bacterianas da como producto el cido peniciloico
que carece de actividad antibacteriana.
De todas las penicilinas naturales la bencilpenicilina o penicilina G es la nica que se utiliza
clnicamente. A ella se le asociaron la procana y benzatina para prolongar su presencia en el
organismo, obtenindose las respectivas Penicilina G procanica y Penicilina G benzatnica, que
slo se administran por va IM.
Con la modificacin de la molcula de bencilpenicilina, aparecieron formas de accin prolongada y
gracias al desarrollo de derivados semisintticos, contamos ahora con nuevos compuestos con
grandes ventajas sobre sus antecesores, como son: accin ms prolongada, mayor absorcin
digestiva, estabilidad frente a -lactamasas y espectro antimicrobiano ampliado. Estas nuevas
caractersticas, han dado lugar a la divisin de las penicilinas en diferentes grupos, de acuerdo
con sus propiedades.
La aparicin de microorganismos productores de betalactamasas, sobretodo S. aureus, estimul
el desarrollo de compuestos resistentes a la hidrlisis por betalactamasas. La introduccin de un
grupo dimetoxilfenil o etoxinaftil dio lugar a la meticilina y nafcilina, resistentes a la accin a la
inactivacin enzimtica por betalactamasas del S. aureus (resistentes a la penicilinasa). El mismo
objetivo se logr con la incorporacin del ncleo isoxazolil, que origin el grupo de las
isoxazolilpenicilinas: oxacilina, dicloxacilina, cloxacilina, flucloxacilina
(llamadas penicilinas
antiestafilocccicas).

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La presencia de un grupo amino en la cadena lateral de la bencilpenicilina es la caractersticas de
las aminopenicilinas: Ampicilina y Amoxicilina (penicilinas de espectro ampliado). Con ello se logr
ampliar el espectro hacia algunas bacterias gramnegativas (p.e. E. coli, H. influenzae). Estos son
sensibles a las betalactamasas.
Las modificaciones en las molculas que dieron lugar a las: carboxipenicilinas: Ticarcilina y
ureidopenicilinas: Piperacillina, consiguieron una ampliacin mucho mayor en el espectro, ya que
incluyen actividad contra P. aeruginosa.
ESPECTRO:
Penicilina G (PENG): tiene gran actividad sobre varias especies bacterianas, especialmente
bacterias aerobias grampositivas, cocos gramnegativos y bacterias anaerobias (excepto
Bacteroides). No tiene actividad contra bacilos gramnegativas.
Grmenes aerobios: grampositivos.
Streptococcus pneumoniae (se han reportado muchas cepas resistentes)
Streptococcus pyogenes
Streptococcus viridans (se han reportado muchas cepas resistentes)
Streptococcus faecalis
Corynebacterium diphteriae
Bacillus anthracis
Erysipelothrix rhusiopathiae
Listeria monocytogenes
Aerbios gram negativos
Neisseria meningitidis
Neisseria gonorrhoeae
Pasteurella multocida
Espiroquetas:
Treponema pallidum
Leptospira
Anaerobios
Clostridium tetani y perfringens
Actinomices israelii
Streptobacillus moniliformis
ANTIESTAFILOCOCCICAS: OXACILINA, CLOXACILINA, DICLOXACILINA, FLUCLOXACILINA
Tienen accin contra estafilococos y estreptococos, pero no contra enterococos, bacilos gram
positivos, bacterias anaerobias (excepto Peptoestreptococcus), cocos y bacilos gram negativos.
Menos eficaces y potentes contra microorganismos sensibles a penicilina, pero ms eficaces
contra S. aureus y epidermidis meticilino sensibles, en cuyo caso son tratamiento de eleccin).
AMINOPENICILINAS (penicilinas de espectro ampliado): AMPICILINA (AMP), AMOXICILINA
(AMX): Conservan el espectro de la penicilina G y tienen mejor actividad contra gramnegativas
(incluyen H. influenzae, E. coli, Shigella, Salmonella, Proteus mirabilis). El espectro es semejante
entre ambas aminopenicilinas, con algunas diferencias: Ampicilina es 2 veces ms activa frente a
Shigella sp, pero menos activa frente a Salmonella. sp y Enterococcus sp. Los enterococos y la
Listeria monocytogenes son ms sensibles a la amoxicilina que a la penicilina G. Amoxicilina
incuye en su espectro H. pylori. Amoxicilina es la ms activa de los betalactmicos contra
neumococo. No son activas contra bacterias de los gneros: Klebsiella, Enterobacter, Citrobacter,
Serratia, Pseudomona, Proteus vulgaris (indol+), Yersinia enterocoltica. Contra anaerobios tienen
actividad pero es ms eficaz la penicilina G.
ANTIPSEUDOMONAS (espectro extendido): TICARCILINA y PIPERACILINA: No son resistentes
a la actividad betalactamasa de los estafilococos y por tanto no tienen actividad contra estos
microorganismos productores de la enzima. Activas contra bacilos gramnegativos. Su espectro

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incluye muchas cepas de Enterobacter, Proteus positivo al indol, Providencia, Morganella y
Pseudomona (para esta ltima se utilizan en conjunto con aminoglicsidos o fluoroquinolonas).
Ticarcilina es inferior a piperacilina en el tratamiento de infecciones graves por P. aeruginosa.
Ticarcilina es menos activa que ampicilina contra enterococo, cocos grampositivos y Listeria.
INDICACIONES
PENICILINA G
PRIMERA ELECCION:
Infecciones por estreptococos:
Infecciones por neumococos (se han aislado cepas resistentes).
Faringitis estreptocccica (Streptococcus pyogenes). Disminuye el riesgo de fiebre
reumtica, no de glomerulonefritis.
Endocarditis infecciosa (Streptococcus viridans, bovis, agalactiae, Enterococcus).,
combinada con Gentamicina.
Infecciones por anaerobios (excepto B. fragilis). Infecciones pulmonares, orofarngeas,
gangrena gaseosa, ttano.
Infeccin por meningococo.
Sfilis.
Actinomicosis.
Erisipeloide.
Infeccin por P. multocida (infeccin de heridas por mordeduras)
TRATAMIENTO ALTERNATIVO:
Difteria (elimina el estado de portador)
Carbunco (muchas cepas resistentes)
Listeriosis (causa de meningitis en inmunocomprometidos) (1era eleccin AMP+ Genta)
AMINOPENICILINAS
PRIMERA ELECCION:
Infeccin de vas respiratorias: Strep. pneumoniae (PEN-S): Amoxicilina.
Endocarditis bacteriana (Strep. viridans, Strep. agalactiae): AMP + Gentamicina.
Infeccin por Enterococos (PEN-S): Ampicilina + Gentamicina
Infeccin por H. pylori: Amoxicilina
Infeccin por P. multocida (infeccin de heridas por mordeduras): AMP o AMX.
Listeriosis: Ampicilina + Gentamicina
Actinomicosis: Ampicilina
Erisipeloide: Ampicilina
Ampicilina+Sulbactam, Amoxicilina+Acido Clavulnico.
Infeccin de vas respiratorias (otitis, sinusitis, neumona) por H. influenzae, M catarrhalis.
Alternativa:
Infeccin por S. aureus SAMS
Infeccin por Acinetobacter: AMP+SB
Infeccin por P multocida: AMX+CL
Infeccin urinaria (E. coli, Klebsiella)
Infeccin por B. fragilis (infeccin intraabdominal)
ANTIPSEUDOMONAS
PRIMERA ELECCION:
Infeccin por Ps. aeruginosa (IU, neumona, bacteriemia)
TRATAMIENTO ALTERNATIVO:
Infeccin por:
P. mirabilis, P. vulgaris, Citrobacter, Providencia, Cl. perfringens: TIC o PIP

E. coli, Klebsiella, S. marcescens, Citrobacter, Proteus, B. fragilis,


melaninognica: Piperacilicina + Tazobactam, Ticarcilina + Ac. Clavulnico

P.

La penicilinas antipseudomonas Indicadas en infecciones graves por gramnegativos (bacteriemia,


neumona), en pacientes inmunocomprometidos, en infecciones intrahospitalarias, en
microorganismos resistentes a PENG y AMP.
FARMACOCINTICA:
La actividad de la Penicilina G se define en unidades. 1mg de penicilina G cristalina contiene
1.600 UI. Las penicilinas semisintticas se prescriben en peso.
La penicilina G se expende como sal sdica o potsica. Las sales procanica y benzatnica de la
penicilina G proveen frmulas de depsito para inyeccin intramuscular (los preparados pierden
su actividad rpidamente por lo que deben prepararse poco antes de su administracin).
Absorcin:
Administracin oral: La dicloxacilina, ampicilina y amoxicilina son estables en cido y
relativamente bien absorbidas. La absorcin de casi todas las penicilinas orales (excepto
amoxicilina) es alterada por la presencia de alimentos, por lo que los frmacos deben
administrarse al menos 1 hora antes o 2 horas despus de las comidas. La amoxicilina tiene
mayor absorcin oral (80%) que la ampicilina (40%).
Administracin parenteral: endovenosa (EV) e intramuscular (IM). Absorcin completa y rpida.
Las penicilinas benzatnica y procanica se administran solo por va IM; estn formuladas para
retrasar su absorcin y dar como resultado concentraciones prolongadas en sangre y tejidos. Una
sola inyeccin de 1.200.000 UI de Penicilina G benzatnica mantiene concentraciones sricas
clnicamente tiles hasta por tres semanas, suficientes para prevenir la infeccin por
Streptococcus beta hemoltico. Una dosis de 600.000 UI de penicilina G procanica mantiene
concentraciones sricas clnicamente tiles durante 12 a 24 horas.
Distribucin: La distribucin es buena en general. Son molculas polares, de manera que las
concentraciones intracelulares son inferiores a las extracelulares. El paso a SNC, ojo y prstata es
escaso en condiciones normales. La inflamacin de las meninges aumenta su permeabilidad, en
ausencia de inflamacin penetran poco en el LCR (en el caso de la PENG menos de 1%, con
meninges inflamadas llega a un 5%). Los compuestos penicilnicos se distribuyen bien por casi
todas las cavidades y lquidos corporales, aunque su concentracin intracelular es baja por su
insolubilidad en lpidos y sus caractersticas polares.
Metabolismo y Excrecin: La mayora son excretadas por orina sin metabolizar. La excrecin
renal de las penicilinas se produce por procesos de filtracin (10%) y secrecin tubular activa
(90%). La vida media es variable. La oxacilina, dicloxacilina y cloxacilina se eliminan tanto por
rin como por excrecin biliar (no se requiere ajuste de dosis en IR). Las penicilinas, por lo
general, no se metabolizan en forma extensa a nivel heptico (a excepcin de las
antiestafilocccicas y antipseudomonas). En la insuficiencia renal se requiere modificar las dosis
de la mayor parte de las penicilinas (bien sea reducir la dosis y/o aumentar el inervalo de
administracin); debido a su excrecin extrarrenal, con las antipseudomonas tambin deben
reajustarse sus dosis en caso de falla heptica asociada. Todas las penicilinas pasan a la placenta
(categora B en el embarazo) y se excretan con la leche materna. Ampicilina: se excreta por la
orina y aparece en la bilis (ya que experimenta circulacin enteroheptica a concentraciones
efectivas). Su unin a protenas plasmticas es del 20 %.

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Relacin farmacocintica-farmacodinamia: El efecto postantibitico en grampositivos puede
prolongarse durante 2 a 3 horas, en gramnegativos es muy corto (esto relacionado con el hecho
de ser bactericidas dependiente de tiempo).
EFECTOS ADVERSOS:
Son antibiticos bien tolerados en general, sin embargo se han descrito numerosos efectos
secundarios.
1. Reacciones de hipersensibilidad: Las reacciones adversas ms importantes son las de
hipersensibilidad; pueden ser de aparicin inmediata (2-30min), acelerada (1-72h) o tardas
(>72horas) y de gravedad variable: desde erupciones cutneas, hasta la reaccin anafilctica
inmediata a su administracin. Incidencia: 1-5%, incluyendo desde leves hasta graves, sin
embargo las reacciones anafilcticas solo aparecen en el 0.2% y son mortales en el 0.001%
de los casos. Todas las penicilinas tienen sensibilidad y reaccin cruzada. Los determinantes
antignicos son productos de degradacin de las penicilinas, en particular el cido peniciloico
y productos de hidrlisis alcalina unidos a protenas del hospedador.
2. Exantema de naturaleza no alrgica: Pueden aparecer alteraciones cutneas de tipo
maculopapular de etiologa no alrgica, descritas con mayor frecuencia con la ampicilina y
amoxicilina, y cuya incidencia alcanza un 50% en pacientes con mononucleosis infecciosa.
Con frecuencia se presenta cuando se prescriben aminopenicilinas de manera inapropiada
para una infeccin viral.
3. Alteraciones gastrointestinales: Las grandes dosis de penicilinas administradas por va oral
pueden causar nuseas, vmitos y diarrea. La diarrea es lo ms frecuente y puede ser debida
a sobreinfeccin por bacterias resistentes (incluyendo Cl. difficile), que es ms frecuente con
los preparados de amplio espectro (ampicilina se ha vinculado con colitis
pseudomembranosa). Mayor incidencia de diarrea con AMP, comparada con AMX.
4. Aumento de transaminasas (reversible) ms frecuente con oxacilina. Se ha descrito
hepatotoxicidad relacionada con el uso de Amoxicilina+Acido Clavulnico (frecuentemente de
tipo colestcica).
5. Alteraciones hematolgicas: anemia, neutropenia y alteracin de la funcin de las plaquetas
(esta ltima ms frecuente con ticarcilina, ya que origina disfuncin plaquetaria al interactuar
con los receptores en la superficie plaquetaria, pero el sangramiento clnico es raro).
6. Alteraciones hidroelectrolticas: Hipopotasemia, sobretodo con los compuestos con mayor
contenido de sodio (ticarcilina). La penicilina G potsica al administrarse en dosis elevada y
por va intravenosa puede ocasionar hiperpotasemia, fundamentalmente en pacientes con
insuficiencia renal. La penicilina G sdica puede descompensar a un paciente con insuficiencia
cardaca.
7. Nefritis intersticial (descrita sobretodo con meticilina, motivo por el cual ya no se utiliza).
8. Encefalopata que cursa clnicamente con mioclonas y convulsiones clnicas y tnicoclnicas que pueden acompaarse de somnolencia, estupor y coma (descrito sobretodo con
PENG, cuando se utiliza a altas dosis y en pacientes con IR, lesiones localizadas en SNC e
hiponatremia).
9. Irritacin y dolor local con los preparados de administracin intramuscular.
10. La inyeccin de Penicilina procanica puede generar una reaccin inmediata (mareos, tinnitus,
cefalea, alucinaciones y convulsiones) causado por la liberacin de concentraciones toxicas de
procana.

11. Infecciones secundarias, como candidiasis vaginal.


Ampicilina, Amoxicilina, Ticarcilina y Piperacilina tambin estn disponibles en combinacin con
inhibidores de betalactamasas (Sulbactam, Acido Clavulnico y Tazobactam), lo que mejora su
espectro de accin.
INHIBIDORES DE BETALACTAMASAS (IBLs):
Actualmente existen tres IBLs comercialmente disponibles: cido clavulnico (AC), sulbactam
(SUL), y Tazobactam (TAZ). El AC es producido naturalmente por el Streptomyces clavuligerus,
mientras que el SUL y el TAZ son sulfonas sintticas derivadas del cido penicilnico, es decir que
estn estructuralmente relacionadas con la penicilina. De los tres tipos de IBLs disponibles, slo el
SUL posee actividad antimicrobiana intrnseca.
El mecanismo por el cual los IBLs ejercen su accin es similar en los tres tipos: se unen en forma
irreversible a la betalactamasa formando un complejo con la enzima, actuando como inhibidores
suicidas, ya que en el proceso de unin a la enzima se autodestruyen. El primer paso de la
reaccin entre la enzima y el inhibidor suicida es el posicionamiento de la molcula del IBL en el
centro activo de la primera. De este modo protegen al betalactmico acompaante de la
inactivacin enzimtica, permitiendo que ejerza su actividad antibacteriana, bactericida, tiempodependiente. Los IBLs actan en forma sinrgica con varios betalactmicos (BL).
Tienen similitud estructural con los betalactmicos. Son potentes inhibidores competitivos de
muchas betalactamasas bacterianas, pero no de todas:
Actividad mxima contra betalactamasas de Clase A (las producidas por estafilococos,
H.influenzae, N. gonorrhoeae, Salmonella, Shigella, E. coli, K. pneumoniae; codificadas por
plsmidos.
No son efectivos contra betalactamasas de Clase C, por lo general inducibles y codificadas en
los cromosomas (Enterobacter, Citrobacter, Serratia, Pseudomonas, Acinetobacter).
Inhiben betalactamasas cromosmicas de Bacteroides y Moraxella.
Estn disponibles solo en combinaciones fijas con penicilinas especficas:
Ampicilina + Sulbactam (Sultamicilina) (Unasyn, Sulamp)
Amoxicilina + Acido Clavulnico (Augmentin, Curam, Fulgram)
Piperacilina + Tazobactam (Piperazam, Tazocin, Tazobax)
Ticarcilina + Acido Clavulnico (Timentin)
Cefoperazona + Sulbactam (Sulperazon)
El espectro antimicrobiano de la combinacin es determinado por la penicilina acompaante, no
por el inhibidor de betalactamasa. Un inhibidor ampla el espectro de una penicilina siempre y
cuando la inactividad de sta se deba a la destruccin por la betalactamasa y el inhibidor sea
activo contra la betalactamasa en cuestin.
Amoxicilina + acido clavulnico (AMX+AC): Esta asociacin ampla el espectro de la amoxicilina a
muchas bacterias que han desarrollado resistencia por produccin de betalactamasas plasmdicas
(Staphylococcus, N. Gonorrhoeae, H. influenzae, E. Coli, P. mirabilis, P. vulgaris, Klebsiella,
Salmonella y Shigella) y frente a algunas cepas que producen betalactamasas cromosmicas (M.
Catarrahalis, Klebsiella, Bacteroides y Prevotella). La biodisponibilidad de AC es del 75 % y su
administracin con alimentos no modifica la absorcin. La vida media es de una hora y tiene el 22
% de fijacin a protenas plasmticas, se elimina por el rin y alcanza una concentracin biliar del
50 % del valor srico.

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Ampicilina + sulbactam, sultamicilina (AMP+SUL): Otro inhibidor de las betalactamasas, que se
comercializa unido a la ampicilina, es el Sulbactam. El Sulbactam es un inhibidor de
betalactamasas con un espectro algo ms amplio que el cido clavulnico, aunque con menor
potencia. In vitro tiene cierto efecto inhibidor de las betalactamasas cromosmicas inducibles por
Citrobacter, Enterobacter y Serratia sp, pero in vivo no resulta til porque se requieren
concentraciones muy altas. Es intrnsecamente activo frente al Acinetobacter, N. meningitidis
y N. gonorrhoeae.
Ticarcilina + Acido Clavulnico (TIC+AC): Los microorganismos que eran susceptibles a la
ticarcilina lo siguen siendo a la combinacin. S. aureus y B. fragilis (productores importantes de
betalactamasas) son ahora susceptibles. No se observa mayor accin contra Pseudomonas.
Piperacillina + Tazobactam (PIP+TAZ): Tiene el espectro ms amplio de todas las penicilinas. Esta
combinacin no incrementa la accin de la primera contra P aeruginosa dado que la resistencia
depende de betalactamasas cromosmicas (resistentes a los IBLs) o una menor permeabilidad de
antibitico en el espacio periplsmico. De hecho, cepas de P. aeruginosa resistentes a
piperacillina suelen serlo tambin a la asociacin con tazobactam.
Efectos adversos: Los efectos adversos de las combinaciones de BL-IBL, no tienen diferencias
significativas comparadas con la de los betalactmicos sin el IBL. Sin embargo, la diarrea, el rash,
y alteraciones leves y reversibles de la funcin heptica se han reportado con una ligera mayor
frecuencia con la combinacin BL-IBL.
Bibliografa consultada:
1. Barcelona L, Marin M, Stamboulian D. Betalactamicos con inhibidores de betalactamasas: Amoxicilina-Sulbactam.
Medicina (Buenos Aires) 2008;68: 65-74.
2. Florez J. Farmacologa Humana. 5ta edicin. Elsevier Masson. 2008.
3. Gilbert D y col. The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy 2014. 44th edicin.
4. Brunton L. Goodman & Gilman. Manual de farmacologa y teraputica. 12 edicin. McGrawHill. 2011.
5. Katzung B. Farmacologa Bsica y Clnica. 11 edicin. McGrawHill. 2009.
6. Gilbert D y col. The Sanford Guide to antimicrobial therapy. 44a edicin. 2014.
Diciembre 2014.