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REPUBLICA BOLIVARIANA DE VENEZUELA


UNIVERSIDAD DEL ZULIA
FACULTAD DE MEDICINA
ESCUELA DE MEDICINA
DEPARTAMENTO DE CIENCIAS FISIOLOGICAS
CTEDRA DE FARMACOLOGA

ANUAL 2014

CEFALOSPORINAS
Las Cefalosporinas son compuestos semisintticos que se obtienen por la adicin de cadenas
laterales al ncleo bsico obtenido de la Cefalosporina C, descubierta por Brotzu en 1948, del
cultivo de Cephalosporium acremonium, modificaciones que han resultado en la produccin de una
gran diversidad de agentes con actividad antimicrobiana, farmacocintica y farmacodinmicas
variable.
ESTRUCTURA QUMICA.

Por hidrlisis cida de la Cefalosporina C, se obtiene el cido 7-amino-cefalospornico (7-AC),


estructura bsica de la cual se han desarrollado las actuales cefalosporinas. Este consiste en un
anillo -lactmico fusionado con un anillo de dihidrotiazina de seis lados. Modificaciones en esta
estructura como por ejemplo, sustituciones en la posicin R1 alteran la actividad antimicrobiana,
mientras que en la posicin R2 afectan principalmente los parmetros farmacocinticos. Sin embargo
con la aparicin de las llamadas Cefalosporinas de IV generacin se ha observado que los cambios
en la posicin R2 tambin son capaces de modificar la actividad antimicrobiana, al mejorar algunos
de los factores que condicionan esta actividad.
Dentro de estos factores se incluyen:
1. Mayor Vd que le permite alcanzar cualquier tejido o compartimiento del organismo.
2. Mayor capacidad o rapidez para atravesar la membrana externa de las bacterias gramnegativas.
3. Mayor resistencia a la destruccin por betalactamasas.
4. Menor capacidad inductora de produccin de betalactamasas.
5. Mayor afinidad por las PBP.
MECANISMOS DE ACCIN.
En forma semejante a las Penicilinas, las PBP son el sitio de accin de las Cefalosporinas. Debido a
la semejanza estructural entre estos antibiticos y los substratos naturales de estas enzimas, las
Cefalosporinas se unen a ellas de manera covalente y prolongada, de tal forma que las inactivan,
inhibiendo la sntesis de peptidoglicanos de la pared celular.
MECANISMOS DE RESISTENCIA BACTERIANA.
El mecanismo ms frecuente de resistencia frente a las Cefalosporinas es la produccin de lactamasas, sin embargo en muchas bacterias grampositivas la resistencia se produce
principalmente por cambios en las PBP. En los gramnegativos se han descrito una gran variedad de
-lactamasas, algunas mediadas por plsmidos (TEM-1, TEM-2 y SHV-1) y otras inducibles
cromosmicamente (Bush tipo 1). Tambin se describen las llamadas -lactamasas de Espectro

Extendido (BLEE), tales como TEM-3 y TEM-10 que derivan de una mutacin de TEM-1, TEM-2 o
SHV-1. Por lo menos se han identificado 26 BLEE relacionadas con TEM y 5 con SHV. Las de
primera generacin y Cefoxitin (II-G) son fuertes inductoras de la produccin de -lactamasas
Bush tipo 1; el resto de las Cefalosporinas (II, III y IV G) son pobres inductoras de este tipo de lactamasas. Las Cefalosporinas de IV G son menos susceptibles a la hidrlisis por -lactamasas
Bush tipo1 y muchas BLEE.
CLASIFICACIN Y FARMACOCINTICA.
Generacin

1era Generacin
Cefalotina
Cefazolina
Cefradina
Cefadroxilo
Cefalexina
2da Generacin
Cefuroxima
Cefamandol
Cefoxitin
Cefaclor
Acetil-cefuroxima
Cefprozyl
3era Generacin
Cefotaxima
Ceftriaxona
Ceftazidima
Cefoperazona
Cefixima
Cefpodoxima
Ceftibuten
4ta Generacin
Cefepima
Cefpiroma

Va de
Administracin

T 1/2
(horas)

Penetracin
en LCR

Excrecin

IM-EV
IM-EV
Oral-IM-EV
Oral-EV
Oral

0,5
1,8
1,1
1,5
0,9

Renal
Renal
Renal
Renal
Renal

IM-EV
IM-EV
IM-EV
Oral
Oral
Oral

1,7
0,8
0,7
0,7
1,7
1,3

Renal
Renal
Renal
Renal
Renal
Renal

IM-EV
IM-EV
IM-EV
IM-EV
Oral
Oral
Oral

1,1
8,0
1,8
2,1
3,5
2,2
2,0

Si
Si
Si

Renal
Biliar
Renal
Biliar
Renal
Renal
Renal

EV
IM-EV

2,0
2,0

Si

Renal
Renal

Se excretan en su mayora por va renal sin metabolizar, principalmente por secrecin tubular
(Ceftazidima por filtracin glomerular). Cefalotina y Cefotaxima sufren procesos de desacetilacin,
dando lugar a metabolitos con diferentes grados de actividad antibacteriana; las dems
cefalosporinas se metabolizan muy poco.
Todas las cefalosporinas requieren ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal, excepto las
que se excretan en un alto porcentaje por va biliar: Ceftriaxona (40%) y Cefoperazona (75%).
Cefepima (IV-G) y las cefalosporinas de III-G, con excepcin de cefoperazona y las de
administracin oral, alcanzan concentraciones efectivas en LCR (mayormente Cefotaxima y
Ceftriaxona). Cefamandol, cefazolina y cefoxitina alcanzan altas concentraciones en bilis. Las de
tercera generacin penetran bien humor acuoso pero no humor vtreo.
ESPECTRO ANTIMICROBIANO GENERAL.
Bacteria
IG
II G

II G

III G

IV G

Cefoxitin
GRAM POSITIVOS
S.aureus (Met-S)
Str. pyogenes
Str. pneumoniae
Str. bovis
Str. viridans
Str. agalactiae
C. diphtheriae
GRAM NEGATIVOS
N. gonorrhoeae
N. meningitidis
M. catarrhalis
E. coli
P. mirabilis
K. pneumoniae
Enterobacter
Proteus vulgaris
Providencia
Morganella
Serratia
Citrobacter diversus
Citrobacter freundii
Salmonella
Y. enterocoltica.
Acinetobacter
Ps. aeruginosa

H. influenzae
ANAEROBIOS.
Streptococcus
Cl. perfringes
Cl. tetani
F. nucleatum
P. melaninogenicus
B. fragilis

Cefepima

+++
+
+
+
+
+
+

++
++
++
++
++
++
++

+
+
+
+
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+
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+++
+++
+++
+++
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+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++

+++

+
+
+

+++
++
++
++
+
+

++
++
++

Cefixima
CFT o CTX
++++
++++
++++
++++
++++
++++
++++
++++
++++
++++

++++
++++
++++
++++
++++
++++
++++
++++
++++
++++
++++
++++
++++
++++
++++
+++
++++

++
++
++
++

++++
++++
Ceftazidima
Ceftazidima
Cefop
erazo
na

+
+
+
+

+++

++++

++++

+
+
+
+

+++
+++
+++
+++
+++
+++

+
+
+
+

+
+
+
+

Consideraciones importantes respecto al espectro antimicrobiano de las Cefalosporinas:


1. Todas las cefalosporinas son de AMPLIO ESPECTRO.
2. Las Cefalosporinas de I G son las de mayor actividad contra S. aureus (Met-S) y entre estas
Cefalotina y Cefazolina son las ms estables a la hidrlisis por la penicilinasa. Sin embargo se
prefiere a la Cefazolina como prototipo de esta generacin por su media vida ms larga, lo que
extiende el intervalo de administracin. Las cefalosporinas de 2 da y 3era G en realidad tienen mayor
actividad que I G sobre otros cocos grampositivos (excepto Enterococcus contra el cual ninguna
cefalosporina es activa). Las de primera generacin no son activas contra H. influenzae,
M.catarrhalis, ni cocos gramnegativos (excepto cefazolina que tiene accin contra gonococo).

3. A medida que se avanza en las generaciones se amplia el espectro y aumenta la actividad contra
gramnegativos aerbicos y facultativos (Neisseria, Haemophilus, Moraxella, Enterobacteriaceas,
entre otras).
4. Ninguna cefalosporina es activa contra los siguientes microorganismos: S. aureus (MET-R), S.
aureus (VISA), B. anthracis, Enterococcus, C. jeikeium, L. monocitogenes, C. jejuni, C. difficile. L..
pneumophila, Mycoplasma y Chlamydia.
5. La actividad sobre anaerobios en general es pobre, con excepcin de Cefoxitina (2daG), la cual
incluye en su espectro al B. fragilis. Esta actividad antianaerbica de cefoxitina es inferior a la de las
penicilinas, y en cuanto al B. fragilis es superada por metronidazol, clindamicina, AMP+SUL,
TIC+AC, PIP+TAZ, imipenem, meropenem, cloranfenicol.
6. Entre las cefalosporinas existentes en nuestro medio, solo tienen actividad contra P. aeruginosa,
Ceftazidima y Cefoperazona de (3eraG), siendo la primera mucho ms activa, y Cefepima (4 taG). Esta
ltima debe reservarse para infecciones por cepas productoras de betalactamasas de espectro
extendido (BLEE).
7. Ceftriaxona (3eraG) es considerada por varios autores como la de mayor actividad contra
N.gonorrhoeae, S. typhi, P. multocida, H. ducreyi y B. burdorgferi.
8. Cefotaxima (CFT) o Ceftriaxona (CTX) pueden ser usadas de 1era eleccin en infecciones por: S.
pneumoniae (PenG-RI y PenG-R) y H. influenzae (AMP-R).
9. Cefepima, de 4ta generacin, debe reservarse para infecciones por microorganismos productores
de betalactamasas de espectro extendido (BLEE) y Bush tipo 1.
PRIMERAS ELECCIONES.
1era generacin: Profilaxis quirrgica (CEFAZOLINA).
2da generacin: H. influenzae (otitis media, sinusitis, neumona).
3era generacin:
S. pneumoniae PenG-R (neumona, otitis, sinusitis, artritis): CTX o CFT
S. pneumoniae PenG-RI (endocarditis, meningitis): CTX o CFT
S. pneumoniae PenG-R (endocarditis, meningitis): CTX o CFT +Vancomicina o Teicoplanina RIF.
N. gonorrhoeae: CTX o Cefixima.
Enterobacteriaceas:
E. coli: 1era, 2da o 3era generacin
K. pneumoniae: 1era, 2da o 3era generacin
P. vulgaris, M. morgagni: 3era generacin
P. rettgeri P. stuartii: Cefepima
Serratia: 3era generacin
Salmonella typhi: CTX
Otros bacilos gram negativos:
Ps. aeruginosa (ITU): Ceftazidima o Cefepima
Ps. aeruginosa (neumona, bacteriemia): Ceftazidima o Cefepima (+Tobramicina)
H. influenzae (otitis media, sinusitis, neumona): 2da o 3era generacin
H. influenzae (meningitis,epiglotitis): CTX o CFT

H. ducreyi: CTX
Espiroquetas: B. burdorgferi: CTX.
4ta generacin: Estn particularmente indicadas en el tratamiento de infecciones debidas a bacilos
aerobios y facultativos gramnegativos resistentes a las de tercera generacin por la produccin de
BLEE y Bush Tipo 1, tales como las producidas por Enterobacter, P. vulgaris, P. rettgeri, M.
morgagni, P. stuartii, Serratia, P. aeruginosa.
EFECTOS ADVERSOS.
Las cefalosporinas tienen un perfil de toxicidad altamente favorable en comparacin con otros
antimicrobianos. Con pocas excepciones, los efectos adversos son similares para todo el grupo.
1. Reacciones de hipersensibilidad: efecto adverso ms comn. No obstante, las reacciones
anafilcticas o urticarias mediadas por IgE se presentan raras veces, especialmente con las de
segunda y tercera generacin, en frecuencia muy inferior a la observada con Penicilina G. Exantema
cutneo, con o sin fiebre, ocurre en 1 a 3% despus de periodos variables de terapia. La produccin
de nefritis intersticial como reaccin de hipersensibilidad es rara.
La reactividad cruzada entre penicilinas y cefalosporinas contina an sin ser aclarada. A
niveles clnicos se ha informado que la frecuencia de reaccin alrgica cruzada para pacientes con
historia de alergia a la Penicilina es del 3-7 %; sin embargo se considera que bajo ningn concepto
deben utilizarse estos antimicrobianos si se han presentado previamente reacciones severas
(anafilaxia) con la administracin de penicilinas.
2. Reacciones hematolgicas: Eosinofilia (1-10%), neutropenia reversible (menos del 1% durante
terapia prolongada), test de Coombs positivo (3%). Hipoprotrombinemia y trastornos hemorrgicos
se han descrito con Cefamandol y Cefoperazona, en parte por inhibicin de la sntesis y absorcin
de la vitamina K por destruccin de la flora intestinal til (la administracin de vitamina K puede
prevenirlo).
3. Toxicidad gastrointestinal: Molestias gstricas con las de uso oral. Elevacin moderada de
transaminasas y fosfatasa alcalina que no requieren descontinuar el tratamiento. Diarrea no
especfica asociada a antibiticos (1-19%), siendo ms frecuente con las de eliminacin biliar (ya
que alteran la flora intestinal normal), tales como Cefoperazona y Ceftriaxona, con el consiguiente
riesgo de colitis pseudomembranosa por C. difficile. Ceftriaxona ha sido implicada en la formacin
de bilis espesa y la formacin de barro biliar (20-46%), sobretodo cuando se administra en forma
prolongada o en altas dosis, ya que se excede su solubilidad y precipita como cristales de
ceftriaxona clcica, los cuales pueden coalescer ocasionalmente y producir una colelitiasis
verdadera.
4. Nefrotoxicidad: A las dosis usuales rara vez son nefrotxicas, excepto en ancianos y otras
condiciones (deshidratacin, hipokalemia, insuficiencia renal preexistente). A dosis altas pueden
producir necrosis tubular aguda (sobretodo cefalotina). El riesgo de nefrotoxicidad aumenta con la
administracin conjunta o previa de otros frmacos nefrotxicos: aminoglicsidos, polimixinas,
vancomicina, anfotericina B, diurticos, digitlicos, ciclosporina.
5. Reacciones tipo DISULFIRAM: La intolerancia al alcohol puede presentarse en pacientes que
reciben Cefamandol o Cefoperazona, ya que inhiben a la enzima acetaldehdo deshidrogenasa.

6. Superinfecciones: Adems de la posibilidad de producir colitis pseudomembranosa por


Cl.difficile, pueden presentarse otras superinfecciones por microorganismos resistentes, como por
ejemplo candidiasis.
7. Reacciones locales: Tromboflebitis cuando se administran por va EV. Dolor en el sitio de
inyeccin IM, es frecuente pero puede disminuirse agregando lidocana al diluente. La mejor
tolerada por va IM es la Cefazolina.

CARBAPENEMICOS
Pertenecen a este grupo: DORIPENEM, ERTAPENEM, IMIPENEM y MEROPENEM.
A diferencia de los otros betalactmicos, su actividad bactericida es dependiente de concentracin y
se ha demostrado un efecto postantibitico significativo tanto sobre bacterias grampositivas como
gramnegativas.
Espectro: Son los betalactmicos de mayor espectro. Amplio espectro con buena actividad contra
muchos bacilos gramnegativos, incluido P. aeruginosa, microorganismos grampositivos y
anaerobios. Doripenem y meropenem tienen accin ligeramente mayor contra aerobios
gramnegativos y un poco menor contra grampositivos (meropenem tiene mayor actividad contra
Pseudomona que imipenem). El ertapenem es el menos activo contra Pseudomona y es el nico
que no tiene accin Acinetobacter.
Farmacocintica: Administracin endovenosa (ertapenem adems puede administrarse por va IM).
Penetran bien tejidos y lquidos corporales, incluyendo LCR. Se excretan por va renal y se requiere
ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal. Imipenem es inactivado por deshidropeptidasas
en los tbulos renales, con el resultado de bajas concentraciones urinarias, por lo que se administra
conjuntamente con cilastina (inhibidor de la deshidropeptidasa renal) para su uso clnico. Todos los
betalactmicos atraviesan la barrera placentaria alcanzando concentraciones variables en la
circulacin fetal; a pesar de ello, de acuerdo con su escasa toxicidad, pueden utilizarse durante el
embarazo
Efectos adversos: Nuseas, vmitos, diarrea, exantemas y reacciones en los sitios de
administracin (ms frecuentes con Imipenem). A altas concentraciones (como las observadas en un
paciente con insuficiencia renal) pueden producir convulsiones (ms frecuente con Imipenem)
sobretodo en pacientes con patologa cerebrovascular previa, epilepsia o cualquier otro tipo de
enfermedad del SNC. En vista de que con los otros carbapenmicos la incidencia de convulsiones
es mucho ms baja, se ha relacionado a la cilastina (necesaria para que el imipenem conserve su
eficacia) con este efecto adverso. Reacciones de hipersensibilidad que pueden ser cruzadas con
penicilinas y cefalosporinas.
Indicaciones: Infecciones por microorganismos susceptibles que son resistentes a otros frmacos
disponibles (p.e. Pseudomona, excepto ertapenem, Enterobacter) y para el tratamiento de
infecciones mixtas (aerobias y anaerobias).

AZTREONAM
Es un monobactmico (presenta un anillo betalactmico monocclico).

Espectro: actividad limitada a los bacilos gramnegativos aerobios (incluyendo Pseudomona). No


tiene accin contra bacterias grampositivas ni contra anaerobios.
Farmacocintica: Administracin EV. Vida media: 1-2h, se prolonga en presencia de insuficiencia
renal. Penetra bien LCR.
Efectos adversos: Exantemas, elevacin de transaminasas. Los alrgicos a las penicilinas lo
toleran, en pacientes con antecedente de anafilaxia por penicilina se puede utilizar. Tiene similitud
estructural con la Ceftazidima (cefalosporina de 3 eraG), por lo que puede ocurrir reaccin cruzada.
Indicaciones: til en el tratamiento de infecciones graves (neumona, septicemia) por patgenos
gramnegativos susceptibles en pacientes con antecedente de anafilaxia por penicilina.

Bibliografa consultada:
1. Florez J. Farmacologa Humana. 5ta edicin. Elsevier Masson. 2008.
2. Brunton L. Goodman & Gilman. Manual de farmacologa y teraputica. 12 edicin. McGrawHill. 2011.
3. Katzung B. Farmacologa Bsica y Clnica. 11 edicin. McGrawHill. 2009.
4. Gilbert D y col. The Sanford Guide to antimicrobial therapy. 44 a edicin. 2014.

Diciembre, 2014