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Formas digestivas da doena de Chagas e carcinognese: um estudo Reviso


de associao

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Formas digestivas da doena de Chagas e carcinognese:


um estudo de associao
Digestive forms of Chagas disease and carcinogenesis: a study of association
CAIO EDUARDO GULLO1; CSSIA FERNANDA ESTOFOLETE1; CRISTIANE DAMAS GIL2; ADRIANA BORGONOVI CHRISTIANO, ACBC - SP3;
JOO GOMES NETINHO, TCBC - SP4

R E S U M O
Os autores analisam a relao entre carcinognese gastrintestinal e doena de Chagas, com base em reviso pormenorizada da
literatura. Para tal, foram selecionados estudos epidemiolgicos, experimentais e de descrio anatomopatolgica com material
humano. O artigo discute a possibilidade de a proteo ser conferida por fatores celulares morfocinticos, imunolgicos e
neuroendcrinos no totalmente conhecidos e que seriam secundrios degenerao plexular. Tambm so apresentados aspectos
relacionados interao parasito-hospedeiro, sob o ponto de vista da modulao epitelial da mucosa colnica, e suas implicaes
antitumorais. Por fim, expe-se o mecanismo fisiopatolgico de desenvolvimento da neoplasia de esfago em pacientes com
megaesfago. Conclui-se que a colopatia chagsica, especialmente o dano neuronal intrnseco, constitui modelo de estudo que pode
contribuir no entendimento da carcinognese colorretal.
Descritores
Descritores: Doena de Chagas. Denervao autnoma. Neoplasias colorretais. Megaesfago. Neoplasias esofgicas.

INTRODUO

risco de desenvolvimento de carcinoma epidermide


de esfago nos pacientes portadores de megaesfago
33 vezes superior ao da populao em geral1. Em relao
ao megaclon chagsico, embora em teoria tenha todas
as caractersticas para ser enquadrado como um potencial
e importante fator de risco para o carcinoma do clon, um
estudo experimental aponta que o megacolon chagsico
parece conferir efeito protetor na carcinognese colorretal2.
A reviso da literatura indica apenas oito casos desta
associao e, analisadas em conjunto as sries de
levantamentos de cncer em megas chagsicos, encontrase incidncia de 4,8% em megaesfago e 0,1% em
megaclon3.
Pesquisadores relataram uma ocorrncia menor
de tumores de clon quimicamente induzidos em ratos
chagsicos com ou sem megaclon, na fase crnica da
infeco4. Garcia et al . descreveram uma frequncia
reduzida de plipos intestinais em pacientes com megaclon
chagsico5, cujo aparecimento constitui, tradicionalmente,
etapa inicial no desenvolvimento de adenocarcinomas do
clon. Uma hiptese que tenta explicar o fenmeno que
a denervao plexular mioentrica devido infeco pelo
T. cruzi tornaria a mucosa do clon menos responsiva
ao de carcingenos qumicos, conferindo, ento, maior

resistncia ao desenvolvimento de tumores. Seu papel


anticarcinognico tambm considerado em outras
etiologias, conforme demonstrado por Polli-Lopes et al. em
ratos submetidos denervao mioentrica pelo cloreto
de benzalcnio (CBA). Nesses animais, houve reduo
significante do tamanho e do nmero de tumores gstricos
induzidos pelo carcingeno N-metil-N-nitro-Nnitrosoguanidina (MNNG)6, corroborando as evidncias de
que a denervao mioentrica constitui fator independente
de proteo contra a carcinognese gastrintestinal.
Dessa maneira, as alteraes que ocorrem na
infeco crnica pelo T. cruzi, em especial a denervao
mioentrica, responsvel pelas formas digestivas da doena,
guardam estreita relao com a etiopatogenia da
carcinognese esofgica e colorretal. Considerando tais
aspectos, sero abordados os mecanismos fisiopatolgicos
suscitados pelo parasita e seus efeitos, ora positivos, ora
negativos, sobre as neoplasias do trato digestrio, cujo
entendimento de peculiar interesse dada a importncia
que as mesmas assumem na atualidade.

MTODOS
Neste estudo utilizou-se a reviso de literatura,
com pesquisa em contedo especfico percorrendo as

Trabalho realizado no Hospital de Base - Faculdade de Medicina de So Jos do Rio Preto- FAMERP So Jos do Rio Preto SP-BR.
1. Mdicos da Faculdade de Medicina de So Jos do Rio Preto- FAMERP So Jos do Rio Preto SP-BR; 2. Professora Adjunta da Universidade
Federal de So Paulo So Paulo SP-BR; 3. Coloproctologista do Hospital de Base- FAMERP So Jos do Rio Preto SP-BR; 4. Chefe da
Disciplina de Coloproctologia Hospital de Base / FAMERP - So Jos do Rio Preto SP-BR.
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seguintes fases: identificao do tema, categorizao dos


assuntos, interpretao dos resultados e sntese do
conhecimento evidenciado nos artigos analisados. As
referncias bibliogrficas foram levantadas em livros e em
artigos encontrados nas bases de dados Literatura LatinoAmericana e do Caribe em Cincias da Sade (LILACS) e
MEDLINE. Os descritores utilizados foram: doena de Chagas
(Chagas disease ), denervao autnoma (autonomic
denervation), neoplasias colorretais (colorectal neoplasms),
megaesfago (megaesophagus) e neoplasias esofgicas
(esophageal neoplasms). Aps, o material obtido foi
analisado segundo objetivo proposto, metodologia
empregada e resultados obtidos, bem como discusso e
consideraes.

RESULTADOS
1.
Sistema
entrico
e
nervoso
etiopatogenia da colopatia chagsica
O trato gastrintestinal relacionado pela parte
autnoma do sistema nervoso, por meio das inervaes
extrnseca e intrnseca. As divises simptica e
parassimptica suprem a inervao extrnseca atuando
diretamente nos rgos-alvo ou, indiretamente, modulando
a atividade da inervao intrnseca7,8. Esta, por sua vez,
efetuada pelo Sistema Nervoso Entrico (SNE), uma coleo
de neurnios e clulas de suporte9. Enquanto as fibras
nervosas simpticas e parassimpticas projetam-se para a
parte central do sistema nervoso via gnglios da raiz dorsal
e da medula espinal, respectivamente, o SNE pode trabalhar
independente do mesmo, sendo por isso considerado o
crebro do intestino. Localizada na parede do trato
gastrintestinal, esta extensa e difusa rede de 108 neurnios
sensoriais, interneurnios e neurnios motores controla,
principalmente, a peristalse, as mudanas no fluxo
sanguneo local e a secreo de gua e de eletrlitos10.
Sabe-se que o envolvimento do SNE crucial na
instalao das desordens gastrintestinais que ocorrem na
doena de Chagas, de modo que anormalidades
importantes so observadas em vrios componentes do
mesmo. A degenerao plexular ou denervao psganglionar parassimptica intrnseca causa hipertrofia
muscular e hiperplasia da mucosa, ambas responsveis pelas
visceromegalias (megaesfago e megaclon) na fase
crnica da infeco pelo T. cruzi2. Entretanto, alteraes
secundrias ao dano neuronal, envolvendo elementos
moleculares, celulares e extracelulares, ocorrem
independentemente da dilatao dos rgos-alvo.
O mecanismo fisiopatolgico pelo qual a
destruio de neurnios mioentricos se processa, bem como
suas repercusses locais e sistmicas, permanece
discutvel11. Vrias hipteses foram criadas e estudos
recentes consideram que o T. cruzi pode causar leso tissular
tanto por meio de sua ao direta em clulas-alvo infectadas
quanto indiretamente, pela induo do desenvolvimento

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de hipersensibilidade e participao de fenmenos autoimunes12. De fato, um antgeno flagelar do parasita


mimetiza uma protena expressa pelos neurnios
supracitados, resultando em imunorreatividade cruzada que
atrai clulas imunolgicas para dentro dos gnglios e causa
uma ganglionite mioentrica aguda13.
Histopatologicamente observa-se uma
diminuio dos neurnios mioentricos intrnsecos e das
clulas intersticiais de Cajal nos segmentos acometidos do
esfago e do clon13. Como consequncia, a musculatura
lisa desses rgos passa a responder com contraes
desordenadas e de intensidade varivel, tanto hiperreativas
quanto hiporreativas, dependendo do estmulo feito14. O
distrbio motor originado no esfago leva ao aparecimento
de sintomas tpicos como disfagia, regurgitao e
emagrecimento que pode ocorrer aps vrios anos do
diagnstico sorolgico e/ou do estabelecimento da leso
neuromotora14.
O megaclon, por sua vez, cursa com
constipao crnica na qual a presso das fezes
desidratadas e endurecida que ficaram retidas produz
ulceraes extensas na mucosa colnica 2. Fibrose,
hiperplasia da mucosa e inflamao com predomnio de
clulas linfomononucleares tambm so frequentemente
encontradas em exames anatomopatolgicos de peas
cirrgicas ou de autpsias de pacientes com megaclon
chagsico5.
2. Formas digestivas da doena de Chagas
e tumorignese

2.1
Repercusses
da
mioentrica na mucosa colnica

denervao

2.1.1 Epitlio
A denervao do clon, em ratos, diminui o
nmero de focos de cripta intestinal aberrante, a sua taxa
de diviso e o acmulo de -catenina, protena dita como
facilitadora da carcinognese colnica15. A proliferao
celular aps uma nica injeo do carcingeno
dimetilhidrazina (DMH) foi intensamente inibida nestes
animais. Demonstrou-se que a alterao de qualquer um
de tais parmetros deve influenciar ativamente o processo
de carcinognese, e que os mesmos esto interrelacionados. O aumento da -catenina parece levar
desregulao mittica das criptas, fenmeno crucial para
a formao das unidades criptais aberrantes, sendo que
ambos so dependentes da proliferao celular epitelial e
mostraram intensa diminuio em animais denervados15.
A inibio da carcinognese colorretal que se
verifica na doena de Chagas tambm parece envolver
protenas metalotionenas (MT), protenas de baixo peso
molecular, que podem executar vrias funes como a
detoxificao e clearance de radicais livres de tecidos e
clulas. As metalotionenas podem exercer funes
protetoras durante o dano ao DNA, presumivelmente por

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atuarem como antioxidantes. Observou-se que a


carcinognese colorretal caracterizada por uma
diminuio significativa da expresso de MT16. A infeco
pelo T. cruzi, por sua vez, causa um aumento pronunciado
da expresso de MT, assim como ocorre na utilizao
de anti-inflamatrios no hormonais (AINH). Escalante
et al. sugerem que o aumento da formao de criptas
colnicas super-expressando MT deva estar relacionada
proteo contra carcinognese promovida pelo T. cruzi
e AINH16. A relevncia oncolgica destas criptas ainda
incerta, mas seu surgimento deve prevenir mutaes
adicionais que poderiam eventualmente levar ao fentipo
neoplsico, alm de constiturem biomarcadores de
melhor prognstico no cncer colorretal. O estudo de
seu potencial metasttico demonstra uma variao clonal
da resposta ao cdmio em linhas de clulas tumorais
humanas, a qual deve estar relacionada ao nvel de
expresso de MT16.

2.1.2 Clulas imunolgicas


Vrios tipos celulares, incluindo neutrfilos,
linfcitos, macrfagos, clulas dendrticas e mastcitos esto
presentes na mucosa entrica e na musculatura lisa. Cada
um desses tipos celulares podem ser encontrados em ntima
associao com elementos do SNE, fibras nervosas vagais
e nervos sensoriais espinais10 e cooperam com o SNE
estabelecendo a primeira linha de defesa contra a invaso
de antgenos. Todas as clulas imunolgicas so fontes
potentes de sinais parcrinos para o SNE, a exemplo dos
mastcitos, que armazenam mediadores farmacolgicos
em seus grnulos implicados na resposta a estmulos
imunolgicos potencialmente prejudiciais integridade do
trato gastrintestinal, incluindo protenas com atividades
antitumorais17.
Na colopatia chagsica, diversas alteraes
nesses elementos so encontradas, incluindo infiltrao de
linfcitos T e aumento do nmero de mastcitos13,
provavelmente relacionadas denervao colnica per se.
A associao entre processos inflamatrios crnicos e
carcinognese tem sido muito aventada18, particularmente
envolvendo gastrite, pancreatite crnica e retocolite
ulcerativa no desenvolvimento de neoplasias de estmago,
pncreas e clon, respectivamente19,20,21.
Entretanto, apesar do intenso processo
inflamatrio observado nos segmentos acometidos do clon
na vigncia da infeco pelo T. cruzi, a influncia da
denervao plexular sobre o sistema imunolgico entrico
parece contradizer a assertiva acima. Estofolete et al.
demonstraram em estmagos denervados que as neoplasias
epiteliais gstricas induzidas por MNNG tambm
apresentam um aumento significante do nmero de
mastcitos, porm com uma mudana fenotpica de
mastcitos de mucosa para mastcitos de tecido
conectivo, os quais parecem exibir maior liberao de
mediadores antitumorais17. Estudos adicionais devem ser
desenvolvidos para verificar se h correspondncia

histolgica em clons denervados, bem como determinar


o status funcional de elementos celulares e moleculares na
imunomodulao do cncer nesses rgos.

2.1.3 Sistema neuroendcrino


conhecido que a leso neuronal mioentrica
altera de maneira significante o sistema neuroendcrino
gastrintestinal, e que a acetilcolina, a serotonina, a
noradrenalina, a somatostatina e o polipeptdeo intestinal
vasoativo (VIP) podem produzir modificaes celulares
morfocinticas15. Por exemplo, o VIP parece aumentar o
nmero de tumores induzidos pelo carcingeno DMH em
ratos. Interessantemente, tambm foi observado que as
junes aderentes entre as clulas epiteliais so reguladas
pela gastrina, cujos nveis so influenciados pela denervao
gstrica15. Especula-se a possibilidade de que a degenerao
plexular colnica tambm altere as concentraes deste
hormnio, e assim o controle da adeso entre clulas
epiteliais vizinhas, um fato que pode contribuir no
entendimento da carcinognese colorretal15.
Ainda, fatores intraluminares, tais como a flora
bacteriana e o pH, e parietais, relacionados s modificaes
nos componentes da parede intestinal como consequncia
da visceromegalia, poderiam influenciar os nveis de
neurotrasmissores, neuropeptdeos e outros ainda
desconhecidos. Por fim, alteraes nas atividades da enzima
xido ntrico sintase foram demonstradas no intestino de
camundongos infectados pelo T. cruzi3. Entretanto, Garcia
et al. relataram que o xido ntrico suscitado pela resposta
inflamatria contra a infeco colnica e seria o responsvel
pela destruio dos neurnios nos plexos intestinais5; assim,
o aumento de sua expresso constituiria causa, e no
consequncia, do megaclon.
2.2 Megaesfago e cncer
De maneira inversa colopatia chagsica,
portadores
de
megaesfago
apresentam,
reconhecidamente, maior propenso para o
desenvolvimento de carcinoma espinocelular de esfago,
o qual pode se localizar em qualquer poro do rgo nesses
pacientes e cuja prevalncia (3,9% a 10%) determina
implicaes prticas de seguimento endoscpico22,23. O
adenocarcinoma do esfago tambm pode ser observado
em pacientes submetidos a dilatao do crdia ou miotomia
da transio esofagogstrica, pois tais intervenes
predispem ao refluxo cido e, ento, metaplasia intestinal
(Barrett), leso precursora desse tipo de tumor23.
A simples infeco pelo T. cruzi no justifica tal
associao, uma vez que no h aumento na frequncia
de cncer de esfago em pacientes chagsicos sem
megaesfago3. Por outro lado, a presena de megaesfago
confere o mesmo risco de malignizao daquele
apresentado por indivduos com acalasia idioptica. Assim,
sugere-se que a relao do cncer esofgico, como na
acalasia, com o megaesfago, e no com a doena de
Chagas22.

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Este achado pode ser explicado pela estase


alimentar consequente dilatao do rgo, levando
esofagite crnica, deficincias vitamnicas associadas
subnutrio e contato prolongado entre os agentes
carcinognicos da dieta e a mucosa 3,23 . A ao
carcinognica pode estar relacionada produo, a partir
de nitratos da dieta e mediada por bactrias presentes no
lquido de estase, de compostos N-nitrosos na luz do rgo,
cuja capacidade mutagnica no DNA celular j foi
demonstrada em estudos experimentais 1. Assim, o
supercrescimento bacteriano constituiu outro possvel fator
envolvido no aparecimento de displasia epitelial e cncer
esofgico.

CONSIDERAES FINAIS
Mostrou-se que h uma associao positiva entre
a doena de Chagas e o leiomioma uterino5, este fato
evidencia que a relao entre a infeco pelo T.cruzi e a
incidncia de neoplasias mostra-se muito complexa. Sabese que o T. cruzi produz um processo de inflamao crnica
persistente ao longo do tubo digestrio com distribuio
desigual. Algumas infeces crnicas por vrus, bactrias e

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parasitas so bem conhecidas como fatores de risco em


cnceres humanos. Resta saber por que a infeco crnica
pelo T.cruzi no se comporta da mesma maneira.
As infeces crnicas causadas por parasitas
intracelulares, entre eles os protozorios Toxoplasma gondii
e o Besnoitia jellisoni24podem induzir determinado grau de
proteo contra alguns tipos de tumores24. Um papel
alternativo da prpria infeco contra a carcinognese seria
o aumento da resistncia imunolgica decorrente da
inflamao crnica, otimizando tambm a capacidade de
vigilncia dos sistemas de defesa do organismo em relao
ao desenvolvimento de clulas mutantes5. O T. cruzi j foi
objeto de pesquisa experimental em bioterapia para o
cncer22.
Estas observaes indicam que mltiplos
mecanismos esto envolvidos na inibio do processo de
carcinognese na colonopatia chagsica, com destaque para
o processo de denervao mioentrica e seu papel na
homeostase da mucosa intestinal. Investigaes adicionais
sobre a funo destes componentes, aliadas a uma maior
compreenso da biologia do T. cruzi e da interao parasitohospedeiro, devem certamente elucidar a complexa
associao entre a doena de Chagas e seu efeito protetor
sobre a neoplasia colorretal.

A B S T R A C T
The authors analyze the relation between gastrointestinal carcinogenesis and Chagas disease, based on detailed review of the
literature. To this end, epidemiological, experimental and human material pathology description studies have been selected. The
article discusses the possibility of protection being afforded by not fully known morphokinetic cellular, immune and neuroendocrine
factors that would be secondary to plexus degeneration. Also aspects related to the parasite-host interaction from the viewpoint of
epithelial modulation of colonic mucosa and its antitumor implications are presented. Finally, it exposes the pathophysiological
mechanism of esophageal cancer development in patients with mega-organ. In conclusion, chagasic colopathy, especially the
intrinsic neuronal damage, is a study model that can contribute to the understanding of colorectal carcinogenesis.
Key words: Chagas disease. Autonomic denervation. Colorectal neoplasms. Megaesophagus. Esophageal neoplasms.

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Recebido em 07/12/2010
Aceito para publicao em 20/01/2011
Conflito de interesse: nenhum
Fonte de financiamento: nenhum
Como citar este artigo:
Gullo CE, Estofolete CF, Gil CD, Christiano AB, Netinho JG. Formas
digestivas da doena de Chagas e carcinognese: um estudo de
associao. Rev Col Bras Cir. [peridico na Internet] 2012; 39(2).
Disponvel em URL: http://www.scielo.br/rcbc
Endereo para correspondncia:
Joo Gomes Netinho
Email: jgnetinho@riopreto.com.br

Rev. Col. Bras. Cir. 2012; 39(2): 146-150