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En la explicacin del tema seguir el siguiente guin de 6 puntos, que nos llevarn desde la
explicacin del concepto de clonacin, aplicado a individuos y clulas, a las aplicaciones
biotecnolgicas en medicina regenerativa y sus implicaciones ticas.
Tratar despus, siquiera brevemente, el asunto de un tipo de clulas muy especiales, como
son las que se obtienen de los cordones umbilicales, as como sus potenciales aplicaciones y
modus operandi para su conservacin y utilizacin.
La clonacin y sus consecuencias
El trmino clon fue acuado en 1963 por el bilogo britnico John B.S. Haldane (1892-1964),1
en una conferencia titulada Biological Possibilities for the Human Species of the Next TenThousand Years. Un clon en trminos genticos es un conjunto de seres con la misma
identidad gentica.
La clonacin es un mecanismo natural que permite la multiplicacin genticamente invariable
de microorganismos, hongos y muchas especies de plantas y animales inferiores. Sin embargo,
en los seres que llamamos superiores, entre los que se sitan todos los vertebrados y
particularmente los mamferos, no existe la clonacin como modo de multiplicacin de la
especie. Estos seres poseen exclusivamente reproduccin sexual, que garantiza la diversidad
necesaria para la supervivencia de estas especies.
Clonacin vs. Diversidad: identidad gentica
De acuerdo con lo indicado clonacin implica uniformidad gentica de todos los miembros del
cln, mientras que reproduccin implica todo lo contrario. Lo que nos lleva a significar que, al
menos en los seres superiores la norma es la variacin gentica. Esta no solo es buena sino
que es necesaria, por ser el reservorio del que se nutren las poblaciones y las especies para su
supervivencia y adaptacin a las condiciones ambientales cambiantes. Esto tiene su
explicacin en la teora de la evolucin de Charles Darwin. Si no existiese diversidad no habra
1
J.B.S. Haldane, Biological Possibilities for the Human Species in the Next Ten Thousand Years, en Man and His Future,
ed. Gordon Wolstenholme, Little, Brown, Boston 1963.
Nicols Jouve Reprogramacin Gentica Celular
J.B. Gurdon, The Transplantation of Living Cell Nuclei, en Advances in Morphology, 4 (1964), pp. 1-43.
J.B. Gurdon, Transplanted nuclei and cell differentiation, en Scientific American 219 (1968), pp. 24-35.
I. Wilmut, A.E. Schnieke, J. McWhir, A.J. Kind, K.H.S. Campbell, Viable Offspring Derived from Fetal and Adult
Mammalian Cells, en Nature 385 (1997), pp. 810-813.
5
T. Wakayama, A.C. Perry, M. Zuccotti, y col., Full-Term Development of Mice from Enucleated Oocytes Injected with
Cumulus Cell Nuclei, en Natur, 394 (1998), pp. 369-374.
6
Y.T. Kato,Y. Tani, K. Sotomaru, J. Kurokawa, y col., Eight Calves Cloned from Somatic Cells of a Single Adult, en
Science 282 (1998), pp. 2095-2098.
7
T. Wakayama, R.Yanagimachi. Cloning the laboratory mouse. Cell Develop. Biology (1999) 10: 253-258
8
S.M. Mitalipov, R.R.Yeoman,K.D. Nusser, D.P. Wolf. Rhesus monkey embryos produced by nuclear transfer from
embryonic blastomeres or somatic cells Biol Reprod. (2002) 5:1367-1373.
Nicols Jouve Reprogramacin Gentica Celular
La clonacin no reproductiva
Pero la clonacin que ms se ha extendido en el hombre no pretende ser reproductiva, sino de
intencin teraputica. En este sentido se trata de obtener embriones por fecundacin in vitro
o mediante el trasplante de ncleo -mtodo Dolly, y dirigir la utilizacin de las clulas madre
de la masa interna de los blastocistos generados, como fuente de lneas celulares para usos
clnicos. Todo ello enmarcado en el mbito de la Medicina Regenerativa, es decir, para la
restauracin de tejidos degradados.
Como veremos a continuacin esta tecnologa apenas tiene de vigencia lo que va de siglo, ya
que sus comienzos estn a finales de los aos noventa. A pesar de ello, se pueden distinguir 3
etapas o fases que suponen sendos avances tecnolgicos en cuanto a la fuente de clulas de
que proceden las lneas celulares de potencial uso teraputico:
clulas troncales embrionarias
clulas troncales de adulto
reprogramacin gentica celular
Clulas troncales embrionarias
Las clulas madre [tambin llamadas troncales o estaminales (=stem cells)] son clulas que
aun no estn diferenciadas, pero que tienen la capacidad de dividirse ilimitadamente y de ser
totipotentes
En cuanto a la terminologa de las clulas madre debemos tener en cuenta dos criterios. Su
potencialidad y su procedencia. Por la potencialidad hablamos de clulas troncales
totipotentes, pluripotentes, multipotentes o unipotentes, cuando de ellas se pueden derivar de
mayor a menos nmero de tipos de linajes celulares especializados. Por su procedencia
hablamos de embrionarias o de adulto.
Las clulas madre embrionarias son propias de los embriones tempranos y alcanzan hasta el
estado de blastocisto, en cuya masa interna se encuentran, en el llamado embrioblasto.
Todo empez cuando en 1998 un investigador de la Universidad de Wisconsin llamado James
Thomson y sus colaboradores demostraron que las clulas de la masa interna de los
embriones mantenan su totipotencialidad hasta y durante el estadio de blastocisto 9. Esto quiere
decir que si estas clulas son aisladas, disgregadas y cultivadas in vitro en un medio nutritivo
apropiado, empezaban a proliferar y bajo determinados estmulos son capaces de diferenciarse
hacia cualquier tipo de especialidad celular (piel, cartlago, hueso, msculo, etc.)
Esta capacidad aparentemente ilimitada de proliferacin y diferenciacin llam la atencin de
los investigadores y biotecnlogos, que vieron en ellas una va para acometer el problema de la
reparacin de tejidos degradados en personas aquejadas de enfermedades degenerativas,
surgiendo as la denominada clonacin no reproductiva clonacin teraputica, que se
enmarca en el mbito de la Medicina Regenerativa.
Debe tenerse en cuenta que la utilizacin de clulas procedentes de embriones humanos, ms
concretamente de la masa interna de los embriones, implica su destruccin, o sea la muerte de
una vida humana en estado embrionario.
Dejando a un lado de momento las implicaciones ticas, lo cierto es que la tecnologa de la
regeneracin de tejidos a base de la incorporacin de clulas procedentes de embriones ha
tropezado con dos inconvenientes tcnicos: es una tcnica insegura que puede derivar en la
formacin de tumores, y dadas las diferencias genticas de los embriones y el receptor de sus
clulas, se produce un rechazo inmunolgico.
El primer problema aparentemente no tiene solucin y ha sido una barrera permanentemente
insalvable en los experimentos con modelos animales.
Para resolver el segundo problema es para lo que los biotecnlogos recurren a la transferencia
nuclear. Es decir a la produccin de embriones por el mtodo Dolly, con la misma identidad
gentica que el paciente al que se desea trasplantar las clulas para restaurar un tejido
degradado.
Al igual que en dichos casos, la tcnica consiste en el trasplante del ncleo de una clula
somtica de un donante en un vulo no fecundado, previamente desprovisto de su ncleo. El
cigoto creado de esta manera es genticamente equivalente a un cigoto natural o producido
por fecundacin in vitro, con la salvedad de que posee la misma informacin gentica que la
persona donante del ncleo. En este caso el donante del ncleo sera el propio paciente, por lo
que los embriones que se produjeran tendran su misma identidad gentica y naturalmente el
mismo sistema gentico de histocompatibilidad (HLA), lo que garantizara que las lneas
celulares que se derivasen de l no fuesen rechazadas por el receptor. Naturalmente el
embrin producido por trasplante nuclear es potencialmente equivalente a un cigoto obtenido
por fecundacin in vitro, ya que tiene capacidad para iniciar su desarrollo de forma autnoma y
dependiente nicamente de la informacin gentica contenida en el ncleo, que es el centro
coordinador de su desarrollo.
J.A.Thomson, J. Itskovitz-Eldor, S.S. Shapiro, M.A. Waknitz, y col., Embryonic stem cell lines derived from human
blastocysts, en Science 282 (1998), pp. 1145-1147.
Nicols Jouve Reprogramacin Gentica Celular
L.A. Vescovi y col., Turning Brain into Blood: A Hematopoietic Fate Adopted by Adult Neural Stem Cells in Vivo, en
Science, 283 (1999), pp. 534-537.
11
M. F. Pittenger, y col., Multineage Potential of Adult Mesenchymal Stem Cells, en Science, 284 (1999), pp. 143-147.
12
P.M. Rowe, Humans Can Regrow Liver Cells from Bone Marrow, en The Lancet, 356 (2000), p. 48.
13
E. Lagasse, H. Connors, M. Al-Dhalimy, M. Reitsma, y col., Purified Hematopoietic Stem Cells Can Differentiate to
Hepatocytes In Vivo, en Nature Medicine 6 (2000), pp. 1229-1234.
14
Y. Jiang, N.J. Balkrishna, R.L. Reinhardt RL, R.E. Schwartz, A, C.M. Verfaillie, y col., Pluripotency of mesenchymal stem
cells derived from adult bone marrow, en Nature AOP (2002), doi:10.1038/nature00870.
Nicols Jouve Reprogramacin Gentica Celular
En una lnea de investigacin diferente, son de destacar los trabajos del Dr, John Gurdon 15 -el
mismo que haba desarrollado la tecnologa del trsplante nuclear en sapos-, en la Universidad
de Cambridge (Reino Unido) en busca de las causas genticas de la diferenciacin celular. En
Julio de 2003 publicaba un trabajo en Current Biology, que demostraba el papel un gen llamado
Oct-4 en clulas procedentes de tejidos adultos. Se trata de un gen que est normalmente
activo en las clulas embrionarias pero no en las de adulto, siendo a su vez el gen ms
caracterstico y diagnstico de las clulas madre pluripotentes. En su trabajo los autores
concluyen que la capacidad de activar este gen supone un paso de gran inters hacia el
establecimiento a largo plazo de un procedimiento de reprogramacin celular, realmente
accesible en clulas humanas de adulto, con fines teraputicos de regeneracin celular.
Un trabajo publicado a principios de 2007 en la revista Nature Biotechnology, realizado
por el equipo que dirige el Dr. Anthony Atala en el Instituto de Medicina Regenerativa
de la Wake Forest University School of Medicine, en North Carolina, demuestra que el
lquido amnitico podra ser una valiosa fuente de clulas madre 16. El 1% de las clulas
del lquido amnitico recogidas en una amniocentesis tienen en su superficie un tipo
de antgeno (c-Kit), coincidente con el que presentan las clulas madre embrionarias.
Estas clulas tienen capacidad para generar todos los tipos de clulas representativas
de cada capa embrionaria, incluyendo clulas de grasa, hueso, msculo, endotelio,
nervioso e hgado, por lo que ofrecen unas esperanzadoras aplicaciones para futuros
tratamientos de un amplio rango de enfermedades degenerativas. Por otra parte, en
este trabajo se destaca que las clulas del lquido amnitico tienen ciertas ventajas
sobre las embrionarias. Son relativamente fciles de aislar y se pueden obtener lneas
celulares estables, a las que se ha denominado clulas madre de lquido amnitico o
AFS (siglas en ingles de amniotic fluidderived stem). Otras ventajas son las de no
requerir de otras clulas para su cultivo y la de presentar un bajo riesgo de formacin
de tumores, al contrario de lo que sucede con las embrionarias, que por esta y otras
razones han ido perdiendo valor para aplicaciones teraputicas.
Como un logro digno de mencin, en Espaa el cirujano Dr. Damin Garca Olmo, que
dirige un importante grupo de investigacin en el Hospital de La Paz en Madrid, ha
dirigido un ensayo clnico para tratar fstulas ano-rectales en pacientes con enfermedad de
Crohn utilizando clulas mesenquimales de la grasa del propio paciente (un tipo de clulas
madre adultas muy verstiles, que entre otras caractersticas positivas presentan la de ser muy
poco inmungenas). A los tres aos de finalizar esas experiencias, parece confirmado que no
existe ningn riesgo para los pacientes que las utilizaron. La compaa espaola Cellerix, est
experimentando un protocolo en un ensayo clnico de fase III, es decir con pacientes que
padecen este tipo de fstulas, previndose que los prometedores resultados permitan el
aprovechamiento de este procedimiento en breve.
Como resumen a lo que ha supuesto la tecnologa de la utilizacin de las clulas troncales
adultas podemos sealar las siguientes ventajas de su utilizacin:
No producen rechazo inmunolgico en el receptor (el donante es a la vez el paciente a
tratar con estas clulas).
Su obtencin es relativamente sencilla: un cordn umbilical, una puncin esternal para
obtener mdula sea, una biopsia de piel o la extraccin de tejido adiposo subcutneo.
No dan lugar a tumores. Se trata de clulas ms moderadas en su actividad proliferativa.
15
J.A.Byrne, S. Simonsson, P.S. Western, J.B. Gurdon, Nuclei of adult mammalian somatic cells are directly reprogrammed
to oct-4 stem cell gene expression by amphibian oocytes, en. Current Biology, 13 (2003), pp. 1206-1213.
16
P. De Coppi, A. Atala, y col., Isolation of amniotic stem cell lines with potential for therapy, en Nature Biotechnology 25
(2007), pp. 100-106.
Nicols Jouve Reprogramacin Gentica Celular
X. Yang, K. Eggan, G. Seidel, R. Jaenisch, D. Melton, A simple system of checks and balances to cut fraud, en Nature.
2006 439 (2006), p.782.
18
K. Takahashi, S.Yamanaka, Induction of Pluripotent Stem Cells from Mouse Embryonic and Adult Fibroblast Cultures by
Defined Factors, en Cell 126 (2006), pp. 1-14.
19
Nature doi:10.1038/460560: Mice made from induced stem cells.
Nicols Jouve Reprogramacin Gentica Celular
partir de lneas de clulas madre pluripotentes iPS, lo que pone de manifiesto que las clulas
iPS son potencialmente totipotentes y semejantes a las clulas madre embrionarias (ES), al
menos en los ratones.
Algo se haba avanzado. El dato importante es la posibilidad de conseguir la reprogramacin
gentica de clulas adultas diferenciadas hasta convertirlas en clulas madre, equivalentes a
las embrionarias a partir, en este caso, de fibroblastos. No obstante, esta tecnologa no
adelantara en los aspectos tcnicos ni ticos, s los sistemas celulares proliferantes obtenidos
devienen en tumores.
Un ao ms tarde, por el mismo procedimiento utilizado con ratones los mismos investigadores
consiguieron desprogramar clulas de piel y fibroblastos humanos20. En un trabajo posterior,
los mismos autores consiguieron los mismos resultados prescindiendo del gen c-MYC, y
utilizando solo los tres genes restantes. El resultado extraordinario de estas investigaciones es
que los ratones a los que se trasplantaban las clulas derivadas ya no desarrollaban tumores 21.
Los problemas a resolver eran la sustitucin de los vectores virales y especialmente el oncogn
c-Myc. El grupo de Yamanaka, en el reducido tiempo de tres meses, consigui reprogramar
hepatocitos y clulas de epitelio de mucosa gstrica sin utilizar el c-Myc, tanto en humanos
como en ratones, sin que se generaran tumores.
Al mismo tiempo, el Dr. James Thompson22, de la Universidad de Wisconsin, mediante la
introduccin de cuatro genes parcialmente comunes a los de Yamanaka, los llamados Oct4,
Sox2, Nanog y Lin28 consegua un xito similar, al reprogramar clulas de piel y del tejido
conectivo, convirtindolas en clulas madre capaces de diferenciarse en cualquier tejido del
cuerpo humano.
De hecho, tras el extraordinario avance de los grupos de Yamanaka en Japn y Thomson en
EE.UU., de la reprogramacin gentica de las clulas diferenciadas, muchos investigadores
manifestaron su intencin de abandonar la utilizacin de las clulas madre embrionarias y
reorientar sus investigaciones en esta direccin. El resultado de estas investigaciones fue muy
importante al haberse conseguido que clulas somticas de tejidos adultos y por tanto ya
diferenciadas, se comportasen y actuaran como clulas madre embrionarias.
Por otra parte, Park y col.23 derivaron clulas iPS de fibroblastos de fetos neonatos y adultos,
utilizando los cuatro mismos genes reguladores de Thomson. Comprobaron que los factores de
reprogramacin fundamentales son el Oct-4 y el Sox2. Las clulas iPS se asemejan a las
embrionarias humanas en morfologa y expresin gnica y tienen la capacidad de producir
teratomas en ratones inmunodeficientes.
Los linajes celulares de aquellas clulas somticas se transformaban en clulas iPS,
pluripotentes, capaces de dirigir su especializacin hacia clulas cardiacas, seas, neuronas o
de cualquier otra especialidad celular. Los trabajos de Yamanaka y Thomson tuvieron mucha
repercusin tras su publicacin en Cell y Science, dos de las mejores revistas cientficas de la
especialidad, que habran de servir para su uso en medicina reparadora. La gran mayora de
los investigadores que trabajan en este campo creen que las clulas iPS sustituirn con ventaja
a las clulas madre embrionarias, tanto con fines experimentales como teraputicos. En este
sentido, Ian Wilmut padre de la oveja Dolly y Director del MCR, un centro de Medicina
20
K. Takahashi, K. Tanabe, S.Yamanaka, M. Ohnuki, M. Narita, T. Ichisaka, K. Tomoda, Induction of Pluripotent Stem Cells
from Adult Human Fibroblasts by Defined Factors DOI:10.1016/j.cell. (2007) 11.019
21
M. Nakagawa, S. Yamanaka y col. Generation of induced pluripotent stem cells without Myc from mouse and
human fibroblasts, en Nature Biotechnology (2007) DOI:10.1038/nbt1374|
22
J.A. Thompson y col. Induced Pluripotent Stem Cell Lines Derived from Human Somatic Cells, en Science (2007) DOI:
10.1126/science.1151526.
23
Park IH, Zhao R, West JA, Yabuuchi A, Huo H, Ince TA,et al.: Reprogramming of human somatic cells to pluripotency with
defined factors. Nature 451:141-146, 2008
10
T Vierbuchen, A. Ostermeier, ZP Pang, Y Kokubu, Thomas C. Sdhof and M. Wernig Direct conversion of fibroblasts to
functional neurons by defined factors. Nature advance online publication 27 January 2010 | doi:10.1038/nature08797.
11
12
25
Salk Institute for Biological Studies (2012, July 16). Neurons derived from cord blood cells may represent new therapeutic
option. ScienceDaily: http://www.sciencedaily.com/releases/2012/07/120716162949.htm
26
http://www.elmundo.es/elmundosalud/2012/07/16/biociencia/1342436787.html
Nicols Jouve Reprogramacin Gentica Celular
13
Es interesante adems sealar que la reprogramacin gentica celular abre el paso a otra
tecnologa de gran trascendencia como lo es la terapia gnica, consistente en la restauracin
de una deficiencia gentica determinante de alguna enfermedad hereditaria en personas de
cualquier edad. En el grfico vemos algunos ejemplos que se estn ensayando en el
Laboratorio del propio Dr. Izpisa en el Salk Institute en La Jolla, tal como fueron publicados en
abril pasado en la prestigiosa revista Cell Research27.
Finalmente a modo de resumen se pueden sealar las ventajas de la reprogramacin celular,
frente a todos los anteriores mtodos ensayados para obtener lneas celulares aptas para la
medicina regenerativa:
a) Soslaya los inconvenientes tcnicos de la utilizacin de las clulas madre de embriones:
El rechazo inmunolgico,
La formacin de tumores,
Las dificultades de creacin del manejo y obtencin de embriones (estimulacin ovrica,
bancos de ovoclulas, creacin de cbridos)
La pluripotencialidad y posibilidad de obtencin de embriones clnicos
Abre perspectivas para la terapia gnica,
b) Pero sobre todo, soslaya los inconvenientes ticos, la Destruccin de embriones (= vidas
humanas en sus primeros estadios de desarrollo). En relacin con esto hay que sealar
el siguiente comentario de Angelo Vescovi:
El problema concierne al modo de aislar estas clulas no se pueden aislar del embrin si no
es produciendo este ltimo en el laboratorio para extraer despus las clulas madre, en un
proceso que implica la muerte del embrin mismo La destruccin del embrin representa la
destruccin de una vida humana con todos sus efectos. Por tanto, es lgico que una tcnica que,
para generar clulas madre, se basa en la destruccin de embriones humanos, plantee
28
interrogantes ticos candentes y de enorme alcance
Tambin conviene recordar la reciente sentencia del Tribunal de Justicia Europeo, del llamado
caso C34/10, de 18 de Octubre de 2011, por la que se dicta la no utilizacin de embriones
humanos para investigacin y obtencin de patentes, por razones de dignidad y orden pblico.
En la sentencia se aade una definicin de embrin en los siguientes trminos: constituye un
embrin humano todo vulo humano a partir del estadio de la fecundacin, todo vulo
humano no fecundado en el que se haya implantado el ncleo de una clula humana madura y
todo vulo humano no fecundado estimulado para dividirse y desarrollarse mediante
partenognesis.
Los Bancos de SCU
En 1999, Eliane Gluckman29 y sus colaboradores del Hospital San Luis de Pars, demostraron
que el cordn umbilical contiene unas clulas madre sanguneas que dan resultados
satisfactorios para el tratamiento de leucemia y linfomas infantiles, frente al recurso del
trasplante de mdula sea, que ha sido el procedimiento ms utilizado para solucionar tan
graves enfermedades, especialmente en los nios. En el trabajo de Gluckman, se demostraba
que, en dichos casos, el trasplante de mdula sea plantea un problema por la limitacin que
supone la carencia de donantes adecuados, con HLA emparentado, lo que supone que muchas
personas mueran por falta de tiempo para encontrar una mdula compatible para el trasplante.
27
Xiuling Xu, Jing Qu, Keiichiro Suzuki, Mo Li, Weizhou Zhang, Guang-Hui Liu, Juan Carlos Izpisua Belmonte.
Reprogramming based gene therapy for inherited red blood cell disorders. Cell Research (2012) 22:941944.
doi:10.1038/cr.2012.54; published online 3 April 2012
28
. Vescovi. Alle spalle di ricerca di cellule staminali embrionali c' solo una guerra di patente. 27 mayo L'Osservatore
Romano
29
E. Gluckman, V. Rocha, C. Chastang, Cord blood stem cell transplantation. Baillieres Best Practice and Research, en
Clinical Haematology 12 (1999), pp. 279-292.
Nicols Jouve Reprogramacin Gentica Celular
14
En Espaa enferman de leucemia 5.000 personas al ao. Para muchos de estos casos, la
nica posibilidad de curacin es un trasplante de mdula sea, sangre perifrica o de cordn
umbilical. Solo uno de cada cuatro pacientes dispone de un familiar compatible, el resto ha de
recurrir a un donante annimo, que se rastrea gracias a un registro pblico y mundial. El ao
2011 se practicaron en Espaa 152 trasplantes de sangre de cordn, 96 de mdula sea y 228
de sangre perifrica.
Los trasplantes de sangre de cordn umbilical tienen ms ventajas debido a la inmadurez
relativa de las jvenes clulas sanguneas que contiene y su rpida proliferacin frente a las
clulas de la mdula sea, por lo que un trasplante con clulas madre de SCU es suficiente
para enriquecer y regenerar una nueva poblacin de clulas madre hematopoyticas a largo
plazo. Otra ventaja es la inmadurez del sistema inmunolgico en el nacimiento, de modo que la
sangre de cordn umbilical (SCU) contiene los linfocitos CD3+, que tienen un fenotipo sencillo
y producen menos citokinas. Aparte de lo indicado, las principales ventajas de la SCU, frente a
los trasplantes de mdula sea, es que son fciles de obtener, carecen de efectos para los
donantes, tienen un reducido riesgo de transmitir infecciones y ofrecen la posibilidad de su
conservacin en congelacin y por tanto la disponibilidad inmediata de las muestras
crioconservadas. Adems, la SCU ofrece sus posibilidades de transplante en todos los casos,
nios o adultos, con o sin relacin familiar.
De este modo, bastara con una reserva de muestras de la sangre de cordn umbilical
conservada en congelacin, convenientemente caracterizadas desde el punto de vista
inmunolgico (HLA) y gentico y en nmero suficientemente alto, como para satisfacer las
necesidades de trasplante de los individuos enfermos de una poblacin o de un pas. Los
Bancos de sangre de cordn umbilical suponen en primer lugar una garanta de futuro para el
propio nio que nace (trasplante autlogo) o para sus hermanos u otros miembros de la familia
(trasplante alognico emparentado) y tras la caracterizacin inmunolgica, para personas no
emparentadas con HLA compatible (trasplante alognico no emparentado). Dada la urgencia
de esta prctica, apremia la conservacin de la sangre de cordn umbilical en bancos tanto
pblicos, como para quien lo desee privados, siendo necesarias y compatibles ambas
opciones. Los bancos pblicos, que mantendrn miles de muestras de sangre de cordn
umbilical de forma annima, aunque debidamente caracterizadas desde el punto de vista
inmunolgico, permitiran el uso alognico a cualquier receptor necesitado de la poblacin. Los
bancos privados, tendran por fin un uso autlogo intrafamiliar, y en su caso tambin
alognico. De hecho, el uso autlogo, quedara desatendido de implantar solamente bancos
pblicos, y sin embargo supone la situacin ideal de mxima efectividad en un transplante de
sangre de cordn umbilical, siendo extensible a un receptor compatible emparentado,
habitualmente un hermano o un miembro prximo de la propia familia
Desde 1988 se han hecho ms de 8000 trasplantes de sangre de cordn umbilical de donantes
fraternos o incluso no relacionados en todo el mundo, tanto a nios como a personas adultas,
tanto para el tratamiento de enfermedades no tumorales como enfermedades neoplsicas.
Cada da cobra mayor importancia el uso de las clulas troncales en la medicina regenerativa.
Superada la fase de la fuente de este tipo de clulas, se debe seguir investigando en nuevas y
mejores aplicaciones para la restauracin de los tejidos degradados y tambin en este campo
encuentran especiales aplicaciones las clulas de SCU. El Dr. John Wagner, director del
Programa de Trasplante de Mdula y Sangre en Pediatra Oncolgica - Universidad de
Minnesota, es miembro del equipo que realiz el primer trasplante de clulas madre de cordn
umbilical en un paciente con leucemia. Ha investigado sobre las posibilidades del uso de la
sangre de cordn umbilical en los trasplantes con fines teraputicos y en el campo de la
medicina regenerativa. Opina que en un sistema sanitario moderno y eficaz deben convivir y
son necesarias las dos opciones, los bancos pblicos y privados de sangre de cordn umbilical.
Segn su autorizada opinin: No se puede negar que existe un tremendo potencial para el
Nicols Jouve Reprogramacin Gentica Celular
15
uso de la sangre del cordn umbilical (para uso autlogo) si consideramos los variados usos
no-hematopoyticos que puede tener en el campo de la medicina regenerativa o como
generador de clulas linfoides (por ejemplo, clulas T-reguladoras o natural killers). J Wagner
Marzo 2011
Finalmente me gustara citar de nuevo a John Wagner por ser pionero en el tratamiento con
xito de pacientes con epidermlisis bullosa (enfermedad de "piel de mariposa) 30. La
epidermolisis bullosa (EB) es un grupo heterogneo de ms de 20 enfermedades hereditarias
que levantan ampollas en la piel, con una variable severidad clnica. Se suele denominar
comnmente como la enfermedad de "piel de mariposa". Una de las formas ms severas es la
EB distrfica recesiva (EBDR), causada por una mutacin en el gen que produce el colgeno
tipo VII (C7), y por tanto una disminucin en la produccin del mismo. El C7 se localiza en la
confluencia de la dermis-epidermis, y es el mayor componente de las fibras de anclaje que
unen la membrana basal de la epidermis con la dermis. En ausencia de una expresin normal
de C7, estas fibras no se forman correctamente, y la adherencia de la epidermis-dermis se
pierde bajo la lmina densa de la membrana basal. Desde el nacimiento, los nios con EBDR
tienen erosiones dolorosas y ampollas en la membrana mucosa y piel, En el estudio del Dr.
Wagner participaron 7 nios, a los que se trasplantaron progenitores hematopoyticos de
hermanos compatibles excepto uno, que por no disponer de hermanos compatibles, requiri la
bsqueda de un donante no emparentado. En uno de los otros 6 casos, adems, los padres
haban conservado la sangre del cordn umbilical de un hermano que result ser compatible,
y que fue utilizada para completar la baja celularidad de la unidad de mdula sea conseguida.
Nobel of Physiology or Medicine 2012 for the discovery that mature cells can be reprogrammed to
become pluripotent (Publicado en Nobelprize.org, el 8 de Octubre de 2012)
Summary
The Nobel Prize recognizes two scientists who discovered that mature, specialised cells can be
reprogrammed to become immature cells capable of developing into all tissues of the body. Their
findings have revolutionised our understanding of how cells and organisms develop.
John B. Gurdon discovered in 1962 that the specialisation
of cells is reversible. In a classic experiment, he replaced
the immature cell nucleus in an egg cell of a frog with the
nucleus from a mature intestinal cell. This modified egg
cell developed into a normal tadpole. The DNA of the
mature cell still had all the information needed to develop
all cells in the frog.
Shinya Yamanaka discovered more than 40 years later, in
2006, how intact mature cells in mice could be reprogrammed to become immature stem cells.
Surprisingly, by introducing only a few genes, he could reprogram mature cells to become pluripotent
stem cells, i.e. immature cells that are able to develop into all types of cells in the body.
These groundbreaking discoveries have completely changed our view of the development and cellular
specialisation. We now understand that the mature cell does not have to be confined forever to its
specialised state. Textbooks have been rewritten and new research fields have been established. By
reprogramming human cells, scientists have created new opportunities to study diseases and develop
30
John E. Wagner, et al. Bone Marrow Transplantation for Recessive Dystrophic Epidermolysis Bullosa. New engl j med
363;7 nejm.org august 12, 2010
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Research during recent years has shown that iPS cells can give rise to all the different cell types of the
body. These discoveries have also provided new tools for scientists around the world and led to
remarkable progress in many areas of medicine. iPS cells can also be prepared from human cells.
For instance, skin cells can be obtained from patients with various diseases, reprogrammed, and
examined in the laboratory to determine how they differ from cells of healthy individuals. Such cells
constitute invaluable tools for understanding disease mechanisms and so provide new opportunities to
develop medical therapies.
Sir John B. Gurdon was born in 1933 in Dippenhall, UK. He received his Doctorate from the
University of Oxford in 1960 and was a postdoctoral fellow at California Institute of Technology. He
joined Cambridge University, UK, in 1972 and has served as Professor of Cell Biology and Master of
Magdalene College. Gurdon is currently at the Gurdon Institute in Cambridge.
Shinya Yamanaka was born in Osaka, Japan in 1962. He obtained his MD in 1987 at Kobe University
and trained as an orthopaedic surgeon before switching to basic research. Yamanaka received his PhD at
Osaka City University in 1993, after which he worked at the Gladstone Institute in San Francisco and
Nara Institute of Science and Technology in Japan. Yamanaka is currently Professor at Kyoto University
and also affiliated with the Gladstone Institute.
Key publications:
Gurdon, J.B. (1962). The developmental capacity of nuclei taken from intestinal epithelium cells of
feeding tadpoles. Journal of Embryology and Experimental Morphology 10:622-640.
Takahashi, K., Yamanaka, S. (2006). Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and
adult fibroblast cultures by defined factors. Cell 126:663-676.
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