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Cancer du sein : pr-publication

Quelle stratgie budgtaire adopter pour amliorer la survie au


cancer du sein?
Avec 60,000 nouveaux cas et 11,900 dcs par an, le cancer du sein reprsente la premire
cause de mortalit par cancer chez la femme. L'incidence de ce cancer, en perptuelle augmentation,
place cette pathologie comme un enjeu de sant majeur malgr son bon pronostic : 89% de survie
cinq ans contre 80% de survie dix ans en moyenne. Une femme sur huit y serait confronte au cours
de sa vie.
La question de la stratgie budgtaire est d'actualit : les resserrements budgtaires des
dernires annes psent sur le systme de sant. En consquence, les stratgies adopter pour
amliorer la survie des patientes ne se pensent plus seulement selon des critres mdicaux ou
scientifiques, mais aussi conomiques. La rgulation des dpenses de sant pose la fois un problme
matriel et thique : quels aspects de la prise en charge du patient doit tre amliors, au dtriment de
certains? Est-il possible d'adapter le traitement d'un individu en fonction, des priorits imposes par la
collectivit? Les problmes soulevs par ces interrogations gnrales ont un impact direct sur la
stratgie adopter pour amliorer la survie du cancer du sein.
Cette rflexion est le fruit d'un partenariat avec l'Institut Curie (Paris Vme) donnant accs sa
base de donnes. Cette dernire contient de nombreux renseignements relatifs la maladie et aux
traitements suivis par 50,390 patientes admises l'Institut pour un cancer du sein entre 1981 et 2010.
Toutes ces questions seront galement traites en s'appuyant sur un cycle de confrences menes par
des acteurs importants de la lutte contre le cancer du sein : chirurgiens, oncologues, radiologues,
laboratoires pharmaceutiques ainsi que l'INCa.
L'analyse de cette base fait ressortir plusieurs points sur lesquels sera construit cette
recommandation.
L'arrive de la thrapie cible Herceptin a t importante dans le traitement du cancer du
sein. Ce mdicament a considrablement augment la survie des patients et t une rvolution
mdicale pour les patientes HER2- positives. Que se passerait-il donc si apparaissait une nouvelle
thrapie cible pour les patientes dtes triples-ngatives?
L'amlioration de la survie des patientes s'accompagne de manire gnrale d'une baisse de la
taille des tumeurs et d'une absence d'atteinte ganglionnaire. Par consquent, traiter les cancers du sein
un stade prcoce est une condition d'amlioration de la survie des patientes.
Enfin, la progression globale de la survie impose de revisiter la question du suivi posttraitement. En effet se pose la question de prvenir la rcidive qui touche encore 50% des patientes et
donc de leur surveillance long terme.

...

Les thrapies cibles :

Aujourd'hui en France, 10 15% des patientes atteintes du cancer du sein ont une tumeur
qualifie de triple-ngative (cancers ngatifs la prsence de rcepteurs aux strognes, la
progestrone et HER2). Le seul traitement possible est la chimiothrapie classique car il n'existe pas
de thrapie cible pour ce type de cancer. La survie cinq ans concernant cette pathologie est de 87,7%
contre 95% en moyenne pour les autres types de cancer du sein.
Dans l'ventualit de l'apparition d'une molcule thrapeutique destine cette catgorie,
comment maximiser l'impact potentiel sur la survie de cette tranche de patientes tout en minimisant le
surplus financier consubstantiel l'introduction de cette molcule sur le march? Au vu de l'historique
de l'arrive de l'Herceptin et des dlais de mise sur le march, comment optimiser le temps d'arrive
d'une nouvelle thrapie cible pour les patientes triple-ngatives? Paralllement, le prix lev de cette
mdecine personnalise soulve la question de l'absorption des dpenses par le budget de sant
publique et de manire sous-jacente celle de cibler les populations ncessitant rellement une thrapie
cible partir de critres dj existants.

Fig 1.1 Survie des patientes HER2+/HER2avant et aprs l'Herceptin

Fig 1.2 Survie des patientes triple-ngatives

Entre la dcouverte d'une molcule et sa mise sur le march sous la forme d'un mdicament
fini, il s'coule en moyenne une priode de dix ans, quivalent 1,848 femmes diagnostiques triplengatives. Lors de cette priode, en se basant sur la courbe de survie, 196 femmes vont mourir. Si en
revanche le processus de mise sur le march ne durait que neuf ans, 158 femmes seraient dcderaient.
Une anne en moins donne donc une nouvelle chance de survie 38 patientes de l'Institut Curie.
Dans le cas du cancer, il faut valuer cette survie sur cinq, voire dix ans, ce qui impose une
dure globale des essais cliniques suffisamment longue pour permettre le retour d'information. L'essai
amricain I-SPY 1 TRIAL (2012) offre une autre possibilit. Cet essai montre que la rponse d'un
patient un traitement noadjuvant permet de prdire la survie sans rcidive. Pour parvenir ce
rsultat, les patientes ont t suivies pendant une dure mdiane de 3,9 ans, nettement infrieure aux
dix annes usuelles.
Les thrapies cibles sont des traitements trs onreux : le cot global du traitement par
l'Herceptin est de 39,000 euros par patiente. Sur cette base, la dpense engendre par l'apparition d'un
traitement pour les triple-ngatifs (11% des patientes) serait de 256 M par an en considrant une
incidence de 63,000 patientes (chiffres Scurit Sociale). En comparaison, le traitement des patientes
hormonosensibles (80% des patientes) par le Tamoxifne cote 33 M par an.
Il est ncessaire de rappeler que ces thrapies cibles sont en gnral efficaces en association
avec une chimiothrapie. Il existe donc un compromis trouver dans la diffusion de ces outils
thrapeutiques prcieux auprs des patientes. Est-il possible de mieux cibler, partir de critres
prexistants, les patientes qui en bnficieraient rellement?
Les soins actuels sont d'autant plus efficaces que la tumeur est petite. Il est donc lgitime de se
poser la question de l'efficience de l'Herceptin associe la chimiothrapie prexistante. La figure 1.3
indique que le Trastuzumab a une vritable influence pour les tumeurs T1 et T2 avec une survie
augmente d'environ 13%. Cependant, l'tude des tumeurs de taille T0 montre une efficience rduite :
la survie s'amliore de seulement 4%. Est-il donc toujours ncessaire de traiter les patientes HER2positives avec de trs petites tumeurs? Pour ces personnes, une chimiothrapie seule donne des
rsultats proches (statistiquement parlant).
Lanalyse de la base de donnes de Curie suggre donc quune thrapie cible na pas leffet
escompt sur toutes les tailles de tumeur. Un meilleur dpistage augmenterait la proportion de tumeurs
de taille T0 ce qui aurait priori une consquence directe sur lemploi des thrapies cibles. Il
semblerait donc logique de basculer une partie de linvestissement concernant les thrapies cibles vers
lamlioration du dpistage.

Fig. 1.3 Survie des patientes selon la taille de leur tumeur, avant et aprs 2006,
date de l'AMM donne l'Herceptin

...

Le dpistage :

Toutes les statistiques de survie (taille des tumeurs, statut ganglionnaire, grade) montrent que
le pronostic est bien meilleur lorsque le cancer est dpist le plus tt possible (92% de survie 5 ans
pour un N0, 79% pour un N1, 46% pour un N2). Ces observations nous semblent en faveur dun
dpistage de 100% dune population cible afin daugmenter les diagnostics prcoces pour lesquels des
traitements moins lourds et moins coteux sont disponibles.
Cependant, ce jour, seulement 53% de la population cible (femmes entre 50 et 74 ans)
participent au dpistage organis. Cela est d dune part la prsence dun tissu thrapeutique libral
(mdecins traitants, gyncologues, radiologues) trs dvelopp, accompagn trs souvent dune
population plus aise, et mieux informe privilgiant le dpistage individuel sur le dpistage organis
quelle peroit comme plus impersonnel donc probablement comme moins performant; dautre part la
prsence dune population moins aise, et probablement moins informe sur le dpistage du cancer du
sein. Cela apparat corrl avec un tissu thrapeutique peu dense.
Une analyse gographique partir de cartes de l'INSEE montre que certains groupes de
population comme les femmes isoles, dans les milieux ruraux et/ou les dserts mdicaux ne sont que
trs peu atteints par le dpistage. Dans le dpartement de l'Orne, 92% de la population vit dans des
communes de moins de 10 000 habitants. Les cabinets mdicaux, rares et souvent surchargs, se
concentrent essentiellement Alenon, crant une distance souvent dterminante entre la femme et sa
sant. Ce facteur va en saggravant cause du non-remplacement des praticiens partant la retraite.
Il existe dans lOrne un systme de mammographie portable : la Mammobile 61 unique en
France. Mis en place en 2012, il sagit dune mammographie numrique embarque dans un camion,
ncessitant trois manipulateurs radios, qui parcourt toutes les zones rurales de lOrne, dans le cadre du
Dpistage Organis. Le cot de ce dispositif est de 650 000 financ en totalit par le dpartement.
Les rsultats sont encourageants, avec une augmentation importante du taux de participation au
dpistage organis (52,7% en 2011 60,1% en 2012 ; source : INSEE). Cette augmentation semble
directement lie la mammographie portable puisque dans les dpartements voisins (Calvados,
Manche) les taux stagnent ou diminuent.
Dans le plan cancer actuel 2009 2013, les femmes prsentant un haut risque de cancer du
sein (mutation du gne BRCA par exemple) ne sont lobjet daucun dpistage systmatique : les
consignes nationales ne sont que des recommandations. Les mutations BRCA ne sont pas toutes
porteuses du mme risque, qui peut varier de 10% 70% selon la mutation. A partir de quel seuil fautil prendre en charge spcifiquement les femmes porteuses dune mutation BRCA ? Il importe dadapter
la prise en charge en fonction du risque induit par la mutation dtecte. Il sagit dviter le
surdiagnostic, en particulier pour les mutations qui induisent peu de risque supplmentaire. Il faut donc
dfinir un seuil de risque minimal justifiant un suivi rgulier. Selon les recommandations du groupe

dexpert Saint-Paul de Vence, une prise en charge spcifique est justifie lorsque la probabilit de
dvelopper un cancer du sein gntique atteint au moins 20%. De plus, ce seuil ne doit pas tre li
uniquement la mutation dtecte mais doit prendre en compte les autres facteurs de risque,
notamment ceux lis au mode de vie. Un diagnostic adapt chaque patiente est donc ncessaire.
Afin damliorer la survie du cancer du sein, prvenir le cancer est donc primordial, mais
prvenir la rcidive par la suivi post traitement est tout aussi important.

...

Le suivi post-traitement :

. Le nombre de patientes survivant au bout de cinq ans a augment ces dernires annes.
Ainsi, un nombre croissant de personnes est concern par un suivi post-traitement, il est donc
intressant de ltudier au mme titre que le dpistage et les thrapies cibles. On distingue deux
aspects de la prise en charge aprs traitement : la surveillance thrapeutique (prvenir les rcidives), et
la rinsertion professionnelle, souvent difficile aprs un parcours de soin oncologique.
La surveillance post-traitement est potentiellement un outil majeur de la prvention de la
rcidive des cancers du sein, avec un impact direct attendu sur la survie. En effet, le risque relatif de
contracter un nouveau cancer du sein est de 5 ou 6 et induit une rechute pour 50 % des patients, ce qui
impose une surveillance particulire. Actuellement, on prconise pour toutes les patientes et de faon
indiffrencie, pour les dix annes suivant la fin du traitement :
consultation tous les 6 mois pendant 5 ans puis annuelle, effectue par le mdecin traitant ou
l'oncologue.
mammographie annuelle, la premire tant effectue 6 mois seulement aprs la fin des sances
de radiothrapie.
examens spcifiques : IRM pour les femmes porteuses d'une mutation du gne BRCA1/2,
examen gyncologique pour les femmes traites au Tamoxifne,
les autres examens sont sur signes dappel : examen hpatique, osseux,
Si ces moyens de surveillance taient effectus automatiquement toutes les patientes, la
surveillance post-traitement coterait 57 millions deuros lassurance maladie.
Or, environ 70 % des rechutes mtastatiques sont dtectes entre deux sances de
surveillance. En se basant sur lhypothse que la prise en charge prcoce dune rcidive est un facteur
important defficacit thrapeutique, il serait intressant dtudier un nouveau systme de surveillance
qui rduit ce taux. Cest ce qui a t fait dans une tude publie en 1994 comparant deux essais
randomiss en Italie : les deux stratgies de surveillance (lune classique, lautre intense) diffrent par
le dlai de dtection des mtastases, mais la survie globale des patientes reste inchange. Bien que
lASCO ait repris les chiffres de cette tude pour dfinir les recommandations internationales de la
prise en charge du cancer du sein, ces rsultats sont prendre avec recul car le manque de progression
en termes de survie semble tre d au fait que les traitements existants l'poque n'tait pas assez
efficaces pour les rcidives mtastatiques. Aussi, il serait trs intressant de ritrer ces essais de
surveillance renforce car le fait est qu'aujourd'hui, on est incapable de savoir si la prise en charge
prcoce des mtastases a un impact ou non sur la survie globale. Pour reproduire le systme de
dpistage des mtastases mis en place en Italie il y a vingt ans, il s'agirait de tripler le budget calcul
plus haut. Cette stratgie semble coteuse grande chelle mais pourrait faire l'objet d'essais
randomiss sur des cohortes de quelques centaines de patientes comme ce fut le cas il y a vingt ans.
Cependant, contrairement la situation prvalant l'poque, nous disposons aujourdhui de nouveaux
marqueurs, tels que le CA 15.3, qui permettent de dpister une rechute plus tt. La mise en place d'un
examen au CA 15.3 est peu onreuse (moins de 40 par an et par patiente) et pourrait donc tout fait
tre envisage, ne serait-ce que pour des essais randomiss.
Outre le problme de rechute mtastatique, celui de la rinsertion professionnelle se pose. Et
pour cause : selon un sondage VIAVOICE effectu pour lInstitut Curie (03/2011), 43% des femmes
pensent que la principale difficult pour une femme ayant t touche par un cancer, quel que soit le
type, est la rinsertion professionnelle. Lamlioration de cette rinsertion est un objectif lgitime,

notamment car elle permet son tour damliorer la qualit de vie de la patiente en laidant dans sa
reprise de la vie active. Dun point de vue conomique, elle vite des pertes de production qui mettent
en jeu des sommes trs leves (selon lINCa, les pertes de production totales lies au cancer du sein en
2004 ont t values 1,652,037,387 ). Les pistes damlioration de la rinsertion professionnelle
auxquelles nous avons pens sont les suivantes :
Sensibiliser les quipes mdicales la vie aprs-cancer et les inciter prendre en compte
la rinsertion professionnelle dans le processus de traitement : recommander aux quipes
soignantes de prendre contact avec le mdecin du travail, ce qui narrive que dans 8% des cas
(INCa, 2009).
Faire une visite de pr-reprise avant la fin de larrt de travail, afin dadapter la dure de
larrt de travail aux ractions de la patiente au traitement. La visite de pr-reprise permettrait
alors de prendre en compte les squelles dues au traitement, et doptimiser la dure de larrt
maladie.
Informer et sensibiliser les salaris sur les difficults spcifiques que prsente le retour au
travail, par le biais dun livret dinformation et un outil dauto-valuation, comme cela a dj
t fait aux Pays-Bas.

Ainsi, trois stratgies sont ressorties de la base de donnes de l'Institut Curie : le dpistage, les
thrapies cibles et le suivi post-traitement. Aussi, tenter de hirarchiser et favoriser lun de ces trois
axes, cest tenter de hirarchiser diffrentes approches dans la prise en charge de la maladie.
Actuellement, pour augmenter la survie globale, le dpistage gnralis permet moindre cot de
diminuer la mortalit court terme. En effet plus une tumeur est petite, car dpiste tt, plus elle est
facile traiter et son pronostic meilleur. Cest pourquoi favoriser linvestissement dans le dpistage
semble logique, nous avons donc propos des moyens damliorer le dpistage actuel sur le plan
organisationnel et matriel. Nanmoins, la survie de certains cancers (gntiques ou triple-ngatifs) est
ce jour encore faible par rapport la moyenne et leur volution ne dpend pas seulement du
dpistage. Cest lobjet des thrapies cibles qui visent ces populations peu nombreuses. Ces
traitements sont coteux mais trs efficaces : les propositions qui ont t fates ont donc port sur la
rduction des dlais de mise sur le march et sur une stratgie possible pour intgrer ces dpenses dans
le budget de sant publique. Enfin, limportance des rechutes mtastatiques et la notion de qualit de
vie pousse considrer galement le suivi post-traitement : les recommandations abordaient le suivi
mdical et la rinsertion professionnelle et le cot dun rel suivi psychologique a t rvalu. Ces
trois axes paraissent aujourdhui, la vue des informations reues, comme les plus importants pour
amliorer la prise en charge globale de la maladie.
Aujourdhui, la relle difficult dans les choix stratgiques de la lutte contre le cancer du sein
rside dans le conflit entre deux visions des choses. Dune part, la population est vue dans sa globalit,
il faut augmenter la survie en sappuyant sur des statistiques gnrales. Dautre part, la maladie est
perue lchelle de chaque individu et alors les statistiques deviennent inefficaces : il ne peut tre dit
si une personne vrifiera la tendance gnrale. Peut-on aux dpens de la vie dune personne amliorer
la vie dautres personnes ? Apparat alors la difficult de trouver un compromis visant faire coexister
le droit pour chaque individu dtre trait au mieux avec les exigences dune sant publique.