Tests gntiques

Questions scientifiques,
mdicales et socitales
Les progrs de la biologie molculaire et les avances
des biotechnologies ont contribu une augmentation
rapide de loffre de tests gntiques dans le domaine des
maladies hrditaires. En France, prs de 1 000 maladies hrditaires peuvent dsormais faire lobjet dun
test diagnostique effectu dans le cadre dune consultation de conseil gntique. Un programme de dpistage
nonatal de cinq maladies gntiques existe depuis plusieurs annes. Tous ces tests dans le domaine mdical
sont des actes intgrs dans le systme de sant.
Les avances scientifiques et techniques permettent
galement de mettre en vidence des susceptibilits
gntiques des maladies multifactorielles (hypertension, diabte,). La mise disposition du public de
tests gntiques pour ces maladies soulve de nombreuses questions thiques et socitales.
la demande de la Cnamts, lInserm a ralis une
expertise collective qui analyse les donnes scientifiques, mdicales, thiques, conomiques, juridiques
associes aux tests gntiques. Une large place est faite
aux sciences humaines et sociales en particulier aux
reprsentations collectives sur la sant et la maladie
ainsi qu la relation mdecin-patient. La question de la
rgulation de lusage des tests gntiques est au cur de
cette expertise.

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

Expertise collective

Expertise collective

Il sagit dun ouvrage qui sera utile aux dcideurs politiques et de sant publique ainsi quaux tudiants en
gntique mdicale, pidmiologie gntique, biothique et aux professionnels en formation continue.

ISBN 978-2-85598-870-5
ISSN 1264-1782

www.inserm.fr

Tests gntiques
Questions scientifiques,
mdicales et socitales

Expertise collective

4ESTSGNTIQUES
1UESTIONSSCIENTIlQUES
MDICALESETSOCITALES

$ANSLAMMECOLLECTION

)3".    

,OMBALGIESENMILIEUPROFESSIONNEL1UELSFACTEURS
DERISQUESETQUELLEPRVENTION
$IOXINESDANSLENVIRONNEMENT1UELSRISQUES
POURLASANT
(ORMONEREPLACEMENTTHERAPY)NmUENCEON
CARDIOVASCULARRISK
2YTHMESDELENFANT$ELHORLOGEBIOLOGIQUE
AUXRYTHMESSCOLAIRES
3USCEPTIBILITSGNTIQUESETEXPOSITIONS
PROFESSIONNELLES
DUCATIONPOURLASANTDESJEUNES$MARCHES
ETMTHODES
!LCOOL%FFETSSURLASANT
#ANNABIS1UELSEFFETSSURLECOMPORTEMENT
ETLASANT
!STHME$PISTAGEETPRVENTIONCHEZLENFANT
$lCITSVISUELS$PISTAGEETPRISEENCHARGE
CHEZLEJEUNEENFANT
4ROUBLESMENTAUX$PISTAGEETPRVENTION
CHEZLENFANTETLADOLESCENT
!LCOOL$OMMAGESSOCIAUXABUSETDPENDANCE
(PATITE#4RANSMISSIONNOSOCOMIALETATDESANT
ETDEVENIRDESPERSONNESATTEINTES
3ANTDESENFANTSETDESADOLESCENTSPROPOSITIONS
POURLAPRSERVER%XPERTISEOPRATIONNELLE
4ABAGISME0RISEENCHARGECHEZLESTUDIANTS
4ABAC#OMPRENDRELADPENDANCEPOURAGIR
0SYCHOTHRAPIE4ROISAPPROCHESVALUES
$lCIENCESETHANDICAPSDORIGINEPRINATALE
$PISTAGEETPRISEENCHARGE
4UBERCULOSE0LACEDELAVACCINATIONDANSLAMALADIE
3UICIDE!UTOPSIEPSYCHOLOGIQUEOUTILDERECHERCHE
ENPRVENTION
#ANCER!PPROCHEMTHODOLOGIQUEDULIEN
AVECLENVIRONNEMENT
4ROUBLEDESCONDUITESCHEZLENFANT
ETLADOLESCENT
#ANCERS0RONOSTICSLONGTERME
THERSDEGLYCOL.OUVELLESDONNESTOXICOLOGIQUES
$lCITSAUDITIFS2ECHERCHESMERGENTES
ETAPPLICATIONSCHEZLENFANT
/BSIT"ILANETVALUATIONDESPROGRAMMES
DEPRVENTIONETDEPRISEENCHARGE
,AVOIX3ESTROUBLESCHEZLESENSEIGNANTS
$YSLEXIEDYSORTHOGRAPHIEDYSCALCULIE"ILAN
DESDONNESSCIENTIlQUES
-ALADIED!LZHEIMER%NJEUXSCIENTIlQUES
MDICAUXETSOCITAUX
#ROISSANCEETPUBERTVOLUTIONSSCULAIRESFACTEURS
ENVIRONNEMENTAUXETGNTIQUES
!CTIVITPHYSIQUE#ONTEXTESETEFFETSSURLASANT
!UTOPSIEPSYCHOLOGIQUE-ISEENUVREET
DMARCHESASSOCIES
3ATURNISME1UELLESSTRATGIESDEDPISTAGE
CHEZLENFANT
*EUXDEHASARDETDARGENT#ONTEXTESETADDICTIONS
#ANCERETENVIRONNEMENT

#ELOGORAPPELLEQUELECODEDELAPROPRITINTELLECTUELLE
DUERJUILLETINTERDITLAPHOTOCOPIEUSAGECOLLECTIF
SANSAUTORISATIONDESAYANTS DROITS
,ENON RESPECTDECETTEDISPOSITIONMETENDANGERLDITION
NOTAMMENTSCIENTIlQUE
4OUTEREPRODUCTIONPARTIELLEOUTOTALEDUPRSENTOUVRAGEESTINTERDITESANSAUTORISATIONDELDITEUR
OUDU#ENTREFRANAISDEXPLOITATIONDUDROITDECOPIE#&#RUEDES'RANDS !UGUSTINS0ARIS 

#OUVERTURECONCEPTIONGRAPHIQUE&RDRIQUE+OULIKOFF$)3#)NSERM

4ESTSGNTIQUES
1UESTIONSSCIENTIlQUESMDICALESETSOCITALES

4ESTSGNTIQUES
1UESTIONSSCIENTIlQUES
MDICALESETSOCITALES

%XPERTISECOLLECTIVE

Ce rapport prsente les travaux du groupe dexperts runis par lInserm dans
le cadre de la procdure dexpertise collective (annexe 1), pour rpondre la
demande de la Caisse nationale dassurance maladie des travailleurs salaris
(Cnamts) concernant les aspects scientifiques, mdicaux et socitaux des
tests gntiques. Ce travail sappuie sur les donnes scientifiques disponibles
en date du dernier trimestre 2006. Prs de 600 articles ont constitu la base
documentaire de cette expertise.
Le centre dexpertise collective de lInserm a assur la coordination de cette
expertise collective.

Groupe dexperts
Jean-Claude AMEISEN, Prsident du Comit dthique de lInserm, EMI
U 9922, Facult de mdecine Xavier Bichat, Paris
Franois CAMBIEN, Gntique pidmiologique et molculaire des pathologies
cardiovasculaires, Inserm U 525, Facult de mdecine Piti-Salptrire, Paris
Benot DERVAUX, Labores/Cresge (Laboratoire de recherches conomiques et
sociales/Centre de recherches conomiques, sociologiques et de gestion), Lille
Sophie DOUAY, Laboratoire dtudes et de recherche en droit social, Universit
de Lille 2, Lille
Jean-Paul GAUDILLIERE, Cermes (Centre de recherche mdecine, sciences,
sant et socit), Inserm U 750, Villejuif
Claire JULIAN-REYNIER, pidmiologie et sciences sociales appliques
linnovation mdicale, Inserm U 379, Institut Paoli Calmettes, Marseille
Vololona RABEHARISOA, Centre de sociologie de linnovation, cole des
Mines de Paris, Paris
Michel ROUSSEY, Dpartement de mdecine de lenfant et de ladolescent,
Hpital Sud, CHU, Universit de Rennes I, Rennes
Hagay SOBOL, Cancrologie, Inserm U 599, Institut Paoli Calmettes, Marseille
Cline VERSTUYFT, Pharmacogntique, mtabolisme et pharmacodynamie,
EA 276, Facult de mdecine St-Antoine, Universit Pierre et Marie Curie,
Paris

Ont prsent une communication

Sgolne AYM, Service information sur les maladies rares, Inserm SC11, Paris
Marc DELPECH, Laboratoire de biochimie et gntique molculaire, Inserm
U 567 et UMR 8104 CNRS, Institut Cochin, Paris ; Michel GOOSSENS,
Laboratoire de biochimie et gntique molculaire et Inserm U 841, Hpital
Henri Mondor, Crteil ; Michel VIDAUD, Laboratoire de biochimie et gntique molculaire UMR 745, Universit Paris Descartes, Paris
Alexandra DURR, Neurologie et thrapeutique exprimentale, Inserm
U 679, Groupe hospitalier Piti-Salptrire, Paris
Pascale GUICHENEY, Institut de myologie, Inserm U 582, Groupe hospitalier
Piti-Salptrire, Paris
Franois THPOT, Adjoint du directeur mdical et scientifique, Agence de la
biomdecine, Saint-Denis la Plaine

VII

Ont rdig une note de lecture

Henri ATLAN, Centre de recherche en biologie humaine, Jrusalem
Bertrand JORDAN, CNRS, Marseille-Nice Gnopole
Alex MAURON, cole de mdecine, Universit de Genve
Arnold MUNNICH, Dpartement de gntique et Inserm U781, Hpital
Necker-Enfants-Malades, Paris

A effectu une relecture critique du document

Josu FEINGOLD, Consultation de gntique clinique, Dpartement de
gntique et cytogntique, Hpital Piti-Salptrire, Paris

Coordination scientifique, bibliographique et logistique

Fabienne BONNIN, attache scientifique, Centre dexpertise collective de
lInserm, Facult de mdecine Xavier-Bichat, Paris
Catherine CHENU, attache scientifique, Centre dexpertise collective de
lInserm, Facult de mdecine Xavier-Bichat, Paris
Jeanne TIEMBLE, directrice, Centre dexpertise collective de lInserm,
Facult de mdecine Xavier-Bichat, Paris
Ccile GOMIS, secrtaire, Centre dexpertise collective de lInserm, Facult
de mdecine Xavier-Bichat, Paris
Anne-Laure PELLIER, attache scientifique, Centre dexpertise collective de
lInserm, Facult de mdecine Xavier-Bichat, Paris
Marie-Josphe SAUREL-CUBIZOLLES, charge dexpertise, Centre dexpertise
collective de lInserm, Facult de mdecine Xavier-Bichat, Paris
Chantal RONDET-GRELLIER, documentaliste, Centre dexpertise collective de
lInserm, Facult de mdecine Xavier-Bichat, Paris

VIII

Sommaire

Notes de lecture ................................................................................

XI

Avant-propos ...................................................................................... XXXIII

I Du dterminisme gntique aux tests ....................................

1. Dterminisme gntique : implications scientifiques,

mdicales et thiques .......................................................................

2. Susceptibilit gntique aux pathologies communes

cardiovasculaires ..............................................................................

43

3. Prdisposition gntique au cancer .................................................

73

4. Pharmacogntique..........................................................................

89

5. valuation conomique des tests gntiques ...................................

103

II Dpistages chez lenfant ............................................................

123

6. Tests gntiques chez lenfant ..........................................................

125

7. Tests gntiques en antnatal ..........................................................

161

III Enjeux socitaux des tests gntiques ................................

187

8. Information gntique, croyances et comportements de sant .......

189

9. Relation mdecin-patient ................................................................

205

10. Surveillance et rgulation de lusage des tests gntiques ...............

223

11. Information gntique et assurance.................................................

247

12. Encadrement juridique de linformation gntique.........................

259

Principaux constats et principes dactions ..............................

287

Communications ...............................................................................

291

Gntique des pathologies cardiaques familiales monogniques ...........

293

Tests prsymptomatiques en neurogntique .........................................

311

Pratique des tests gntiques en mdecine.............................................

321

IX

Contrle de qualit des tests et coopration internationale ..................

329

Encadrement lgislatif et rglementaire des tests gntiques

vise mdicale ......................................................................................

331

Glossaire ..............................................................................................

335

Annexes ...............................................................................................

341

Expertise collective Inserm : lments de mthode ...............................

343

Activit 2003/2004 du rseau mucoviscidose des laboratoires

de gntique molculaire........................................................................

349

Note de lecture

Ce rapport est bienvenu plus dun titre. Il arrive un moment particulier de

lhistoire de la gntique. Les technologies de lADN sont devenues de plus
en plus performantes et elles permettent le dveloppement de biotechnologies diverses, parmi lesquelles les tests gntiques occupent une place importante. Mais en mme temps, les analyses de gnomes de plusieurs espces,
dont lespce humaine, ainsi que de nouvelles dcouvertes inattendues en
biologie molculaire et cellulaire (prions, possibilit de clonage reproductif de
mammifre par reprogrammation de gnomes de cellules adultes dj
diffrencies, plasticit cellulaire) ont montr les limites des reprsentations du dterminisme gntique dominantes pendant plusieurs dcennies.
Limportance des mcanismes pigntiques avait t oublie au profit dun
no-prformationnisme o le gnome fonctionnait la manire dun
programme dordinateur (mtaphore du programme gntique souvent
confondue avec la ralit du code du mme nom). Les gnes taient censs
contenir la totalit de linformation dterminant le dveloppement, ainsi que
les structures et les fonctions, normales et pathologiques, des organismes.
Mais des mcanismes pigntiques sont de plus en plus reconnus aujourdhui
dans la rgulation dactivits diverses des gnes, y compris dans la cancrisation. Lorganisme contrle les gnes au moins autant que les gnes contrlent
lorganisme. Dans le contexte de cette nouvelle biologie dite postgnomique , ou gnomique fonctionnelle , ou protomique , ou
biocomplexit , il est important de bien dlimiter la place des technologies
du gne. Les nombreux checs des essais de thrapies gniques ont renforc la
dception de ceux qui avaient espr que le chemin serait facile depuis la
connaissance du gne dune maladie dans les rares cas de maladies monogniques forte pntrance jusquau traitement de cette maladie par transgense.
Sur le plan thorique, certains ont t tents de voir dans la fin du toutgntique (Atlan H., Inra Editions, 1999) la fin de la gntique elle-mme,
dautant plus que la dfinition mme de ce quest un gne est devenue multiforme, dpendant du niveau danalyse, molculaire, fonctionnel, cellulaire,
organismique. Autrement dit, la remise en question des reprsentations classiques simplistes sur les dterminismes gntiques a produit chez certains un
scepticisme conduisant jeter, si lon peut dire, le bb-gne avec leau du
bain. Mais en mme temps, la conviction que notre avenir et celui de notre
descendance sont inscrits dans nos gnes, notamment pour ce qui concerne
les maladies futures, est encore trs forte dans le grand public, et joue parfois
le rle dune vritable superstition gntique . Des tentatives de diffuser et
banaliser la pratique de tests gntiques de toutes sortes profitent videmment

XI

de cette crdulit. Il tait donc important dentrer dans les dtails de diffrentes
sortes de dterminismes gntiques, maladies monogniques dominantes ou
rcessives, forte ou faible pntrance, maladies polygniques et gnes de
prdispositions, caractres phnotypiques mal dfinis, tels que traits comportementaux, corrls de faons plus ou moins rigoureuses avec des marqueurs
gntiques dont les fonctions sont inconnues et peuvent tre inexistantes. Il
est vident que la seule qualification de test gntique na pas la mme
valeur diagnostique et prdictive dans toutes ces situations.
Le but de ce rapport tait donc de faire le point, de faon diffrentielle
suivant les situations, sur la crdibilit accorder des annonces plus ou
moins sensationnelles de mise au point et de mise sur le march de tests
gntiques, en vitant deux cueils opposs : confiance aveugle en la valeur
prdictive du gntique en toutes circonstances, et mfiance tout aussi
aveugle, gnralise partir de cas malheureusement rels, de tromperies sur
la marchandise.
Ce but a t atteint en grande partie. On peut pourtant regretter que le
rapport naborde pas du tout la question des tests gntiques appliqus au
diagnostic ou la prdiction de troubles du comportement. Quil sagisse de
maladies mentales relativement bien dfinies malgr les diffrences
dcoles ou de comportements considrs comme anormaux (agressivit,
instabilit, troubles de lattention, tats dpressifs divers) ou encore de
traits de caractre et de comportements non pathologiques (orientations
sexuelles), des marqueurs gntiques sont rgulirement recherchs, et
parfois trouvs , avec publications dans des journaux scientifiques reconnus. Or, dans ce domaine, le caractre problmatique de cette approche est
encore plus grand, en son fondement pourrait-on dire, car le trait phnotypique suppos tre dtermin gntiquement, mme en partie, est trs mal
dfini. Les comportements, normaux ou pathologiques, font partie densembles non homognes qui ne sont pas dfinis de faon univoque, malgr les
efforts des classifications psychiatriques, au contraire, malgr tout, de ce que
lon observe mme dans les maladies multifactorielles comme les diabtes,
les cancers, ou les maladies cardiovasculaires. Dans ces conditions, la recherche de corrlations entre gnotype et phnotype na plus aucun sens, ds lors
que le phnotype lui-mme est mal dfini et dpend dapprciations plus ou
moins subjectives. Cette question a t aborde rcemment propos de la
mise sur le march, pour le moins abusive, de tests gntiques dits de
lautisme , qui a donn lieu un avis du comit dthique de lInserm. Le
rapport gagnerait certainement tre complt par une analyse des problmes
particuliers que pose la recherche de dterminants gntiques de comportements normaux ou pathologiques.

XII

Henri Atlan
Professeur mrite de biophysique
Directeur du Centre de recherche en biologie humaine, Jrusalem

Note de lecture

Les tests gntiques, et les informations objectives quils apportent, sont

en passe de changer nombre de nos pratiques mdicales et extra mdicales.
Mme si leur objectivit nest parfois quapparente, il est indniable quils
rpondent nombre de questions de manire incomparablement plus prcise
que les mthodes prcdemment employes. Cette prcision mme pose
parfois problme, dans la mesure o elle ne laisse plus place un doute
raisonnable qui vitait parfois des rvlations douloureuses ou des choix
difficiles. Il est donc extrmement utile de tenter un tat des lieux sur ce
secteur et son volution. Le rapport prsente des thmatiques qui sont souvent abordes sous diffrents aspects, sa lecture sera utile aussi bien pour les
professionnels que pour ceux, simples citoyens, qui cherchent apprhender
lensemble de ces nouvelles techniques et de leurs applications.
Un point important me semble rester en suspens, et devrait mon avis faire
lobjet dune tude ultrieure (mais passablement urgente) : celui des
autotests , effectus par des laboratoires situs dans les nombreux pays qui
admettent ce type de pratique commerciale. Le rapport mentionne ces autotests, mais sans dvelopper le sujet ; or cette possibilit est maintenant
ouverte, et nombreux seront sans doute ceux qui souhaiteront profiter de
cette libert . On peut raisonnablement penser quil sera bientt possible
de faire raliser de nombreux tests gntiques en dehors de tout encadrement, en envoyant un prlvement une entreprise (trangre) ayant
pignon sur Internet , laquelle fournira le rsultat en quelques jours ou
quelques semaines, un cot nettement infrieur mille euros. Du coup, le
beau modle du test gntique comme acte mdical intgr risque dtre
compltement dstabilis, et on voit bien leffet catastrophique que pourrait
avoir lannonce, sans aucun encadrement, dun rsultat mettant en jeu le
pronostic vital du demandeur ou de sa descendance. Il ne semble pas raliste
de tenter dempcher les citoyens franais de faire ainsi appel ces firmes
spcialises, sils en ressentent lenvie ou le besoin et sont prts en assumer
les frais. Comment faire en sorte quils aient conscience du besoin dune aide
linterprtation des rsultats ? Comment leur offrir cette aide, tout en
tentant de les persuader de passer par le chemin de lacte mdical intgr
condition que celui-ci soit offert dans des conditions daccessibilit et de
dlai raisonnables ?
Il existe dj en France une situation de ce type, celle des tests de paternit :
troitement encadrs dans notre pays par lautorit judiciaire, ils sont librement disponibles sur Internet des tarifs parfois infrieurs cent euros. Il

XIII

serait certainement intressant deffectuer une tude capable de mesurer le

niveau rel de recours ces tests privs , son volution dans le temps et
les consquences quont ces rsultats bruts sur les situations familiales et
les relations de parent. Un tel examen aiderait certainement envisager de
manire raliste limpact possible des autotests dans le domaine de la gntique
mdicale, sujet dune future tude dont la ncessit va certainement se faire
sentir si lon songe, par exemple, la rcente affaire du test gntique de
lautisme dont la commercialisation (aux tats-Unis) est envisage par
lentreprise franaise Integragen.
Bertrand Jordan
Gnticien, directeur de recherche mrite au CNRS
Coordinateur-fondateur Marseille-Nice Gnopole

XIV

Note de lecture

Dans ce rapport, le groupe dexperts propose un tour dhorizon des applications diagnostiques actuelles de la gntique mdicale, des espoirs que ces
applications font natre et des dcisions de politique publique lies la mise
en uvre, plus ou moins large chelle, de ces mthodes. Le document se
prsente demble comme une synthse de ce domaine dapplication de la
gntique mdicale, probablement unique en langue franaise. Bien entendu,
les aspects proprement scientifiques et techniques du document et de ses
recommandations ne font pas lobjet de cette note, mais cest plutt sous
langle thique que jai lu ce document en accord avec mon propre domaine
dexpertise.
Le document souvre sur un chapitre introductif de caractre historique et
philosophique, qui dveloppe les implications de la notion de dterminisme
gntique. En effet, des formes plus ou moins simplistes de cette notion sont
souvent prsentes dans lair du temps . De telles ides sont par exemple
vhicules par le traitement sensationnaliste de certaines dcouvertes de
la gntique comme le gne de lhomosexualit ou le gne de la violence
Ce chapitre distingue avec pertinence trois questions bien relles qui se
cachent derrire ce discours. Premirement, lide que la biographie dune
personne est inscrite quelque part ds la conception, ide mtaphysique qui
renvoie des discussions philosophiques sculaires sur le dterminisme en
gnral et sur la causalit. La seconde question est plus spcifiquement
scientifique, cest celle de savoir si la biographie dun individu possde en
quelque sorte une inscription biologique. Enfin la troisime concerne lvaluation du message rellement fourni par les dcouvertes scientifiques
actuelles. Ce chapitre prsente un tour dhorizon historique des doctrines
inspires peu ou prou par telle ou telle version du dterminisme gntique :
darwinisme social, eugnisme, lecture populaire de la thorie du gne
goste . Historiquement, ces drives thiques ont souvent, mais pas
toujours, t lies des doctrines racistes ou xnophobes, ou encore des
prjugs tendant justifier la stratification sociale des socits modernes.
Sans avoir le ct strident ou violemment idologique de jadis, certaines de
ces controverses continuent aujourdhui autour de limportance relative
donne la gntique et lenvironnement. Toutes ces notions appellent
dailleurs un vritable travail philosophique, comme aussi la notion de gne
normal ou anormal , travail dont le chapitre rend compte en faisant
rfrence la littrature pertinente. Un certain nombre de notions fondamentales de gntique mdicale et populationnelle sont ici rappeles, de
manire mettre en perspective les pouvoirs de prdiction de la gntique,

XV

chapitre complt par quelques informations concernant lpigntique et

les piges de la causalit.
La place donne des enjeux thoriques fondamentaux dans ce rapport,
dont lusage principal sera pratique, doit tre salue. En effet, cest un vritable guide de lecture qui est ainsi fourni, en particulier aux usagers de ce
document qui ne seraient pas des spcialistes des pratiques diagnostiques
discutes en dtail. Deux chapitres concernent respectivement les tests
gntiques chez lenfant et ceux pratiqus en antnatal, deux chapitres de la
gntique mdicale qui sont videmment trs riches en questionnements
thiques. Cest particulirement le cas des dpistages nonataux (DNN) qui
ont dores et dj une longue histoire (les Guthrie cards apparaissent en
1963) et qui ont t ds lorigine lobjet dune rflexion thique fournie.
Tant les critres thiques classiques justifiant le DNN que les controverses
plus rcentes visant parfois rviser ces critres sont prsents de faon trs
dtaille. Des problmes thiques assez indits poss par le DNN de lhmochromatose sont particulirement intressants et marquent peut-tre un
tournant dans la rflexion thique sur les dpistages gntiques. Le chapitre
concernant les tests gntiques en antnatal est particulirement remarquable
par la clart avec laquelle il prsente les diffrentes options de diagnostic et
de dpistage possibles. Le fait de traiter ensemble les diagnostics prnatal,
primplantatoire et prconceptionnel, ainsi que le diagnostic prnatal avec
ou sans signe dappel, contribue beaucoup clarifier un domaine qui est
traditionnellement trait de manire beaucoup plus fragmente. Sur chacune de ces modalits diagnostiques, la littrature biothique internationale
est cite de faon trs complte. On relve en particulier un traitement
exhaustif des diffrentes controverses la fois techniques, thiques et de
sant publique quont suscit les diverses modalits de dpistage de la mucoviscidose. Le traitement du diagnostic primplantatoire rappelle que celui-ci
peut tre mis en uvre avec des finalits diverses, dont lvaluation thique
doit tre diffrencie. Quant au diagnostic prconceptionnel, cest--dire en
fait le dpistage populationnel des htrozygotes, il est prsent en partant
des exemples classiques des campagnes de dpistage des hmoglobinopathies
et ainsi que de certaines maladies mtaboliques telles que le Tay-Sachs. L
encore, le lecteur trouvera un recensement complet des avis de comits
dthique et de socits professionnelles concernant ces programmes.
Aprs un chapitre consacr aux tests gntiques pour les pathologies cardiovasculaires, un chapitre trs substantiel est vou loncogntique. Les
pratiques actuelles et futures de la consultation doncogntique, de lidentification de populations haut risque jusquau conseil gntique conduit avec
les individus ainsi identifis, sont traites en prsentant les diffrents modles
possibles de consultation et en recensant les activits actuelles dans ce
domaine en France.
XVI

La pharmacogntique est un domaine un peu plus futuriste, car si la recherche

dans ce champ a fait dnormes progrs depuis lidentification des actyleurs

lents de lisoniazide dans les annes 1950, les applications pratiques de ces
dcouvertes sont peu nombreuses ce jour. Il nen reste pas moins quune
bonne connaissance de la pharmacogntique est essentielle pour comprendre
les directions futures en recherche pharmacologique et les espoirs suscits
par cette discipline dans le domaine de la qualit des soins. Un certain
nombre de disciplines mdicales o la pharmacogntique peut apporter un
plus en termes de prvention des accidents graves lis des ractions
individuelles aux mdicaments sont prsentes dans ce chapitre.
Les diagnostics et dpistages gntiques constituent un sujet particulirement fascinant pour des sciences sociales qui sintressent aux pratiques de
sant, puisquil mobilise des reprsentations collectives trs riches sur la
sant et la maladie, la fatalit, linn et lacquis, le normal et lanormal. Ce
chapitre prsente une remarquable revue de la littrature des sciences sociales,
tant sur les motivations et les reprsentations de la population gnrale que
celle des groupes humains particulirement concerns par les tests gntiques. Dautres tudes ont cherch prciser linfluence des tests gntiques
sur les comportements en matire de procration, ainsi quen matire de
sant et de prvention. On peut seulement regretter que le domaine francophone participe de manire relativement modeste ce chantier de sciences
sociales en plein essor au plan international.
Un chapitre fait le point des effets des tests gntiques sur la relation mdecinpatient. On est ici dans le domaine de lanthropologie mdicale, qui a relev
prcocement le statut ambigu du probant dans la consultation gntique.
Souvent celui-ci, dpositaire de renseignements pertinents pour les membres
de sa famille, est invit prendre un rle actif vis--vis de ses proches et
devenir une espce de pionnier moral . Ceci suscite une controverse
quant au statut de linformation gntique personnelle. Faut-il lui appliquer
le modle de linformation mdicale prive, protge par le secret, ou faut-il
plutt la considrer comme une ressource collective partager avec ses
proches sous les termes dun family convenant ? Le rle crucial de lincertitude dans linformation gntique, comme les questions didentit qui
surviennent souvent chez les personnes affectes par les tests gntiques,
soulvent des questions anthropologiques complexes. Ainsi, comment tenir
distance un essentialisme gntique constamment rfut en thorie mais
qui apparat malgr tout la surface dans les reprsentations des maladies
gntiques ? Comment, en tant que professionnel de la gntique, participer
de faon constructive au projet de vie de lindividu risque ? Les traits
distinctifs de la consultation gntique et du savoir-faire particulier quelle
exige sont ici analyss avec finesse.
La question du contrle de qualit et de la rglementation des tests gntiques fait lobjet dun substantiel chapitre. Les experts ne sy contentent pas
de recenser des politiques publiques en la matire mais partent dun point de
vue sur la rgulation des technologies inspir par les sciences sociales. Sur

XVII

cette base, ils examinent en dtail lexemple de la rgulation des tests pour
la mutation du gne BRCA1 qui a t au centre dune longue controverse au
plan mondial. Divers modles de rglementation sont analyss et le chapitre
conclut sur des recommandations mettant en avant la ncessaire intgration
du laboratoire de gntique mdicale dans la pratique clinique, un modle
qui se distancie de celui du laboratoire de biologie mdicale , tout au
moins comme il est conu en France.
Le chapitre juridique trace les grandes lignes de quatre approches possibles
pour une rglementation des tests gntiques par le droit. La premire est
celle qui sinspire directement des droits fondamentaux de la personne
humaine. Cest celle qui a t principalement mise en uvre en France. La
seconde met laccent sur le statut particulier de linformation gntique et
des droits de la personnalit qui sy rattachent ( genetic privacy ). La troisime met en place un certain nombre de garde-fous procduraux qui reposent
en grande partie sur lassurance qualit et lexpertise professionnelle. Enfin
la dernire fait confiance la libert du march encadre par des bonnes
pratiques . Cet article de droit compar est complt par un tour dhorizon
des diffrents textes franais touchant les tests gntiques souvent de
manire indirecte. Les experts insistent nanmoins sur les limitations dune
approche qui serait purement nationale.
Le chapitre sur les tests gntiques et les assurances a le mrite de situer la
protection asscurologique contre des risques dans son contexte gnral.
Celui-ci relve la fois des dispositifs de protection sociale en gnral et la
fonction sociale des diffrentes modalits de lassurance. Contrairement
une abondante littrature sur ce sujet, les experts font une analyse prcise
des mcanismes actuariels en jeu, en particulier le problme de la slection
contraire et les difficults tant du risk underwriting que dun quilibre qui
mlange les diffrentes catgories de risques. Ils ne dissimulent rien des arbitrages sociaux complexes que lintervention des tests gntiques dans les
assurances exigera ncessairement.
Il y a galement un chapitre qui propose une revue exhaustive de la littrature
sur lconomicit des tests gntiques en termes danalyse cots/efficacit,
analyse encore relativement rare pour les tests gntiques.
Le document conclut sur des propositions concrtes qui visent garder les
tests gntiques dans un contexte mdicalement intgr, raffirmer la
ncessit dune valuation scientifique de toute nouveaut dans ce domaine
et enfin qui insiste sur la ncessit de consulter directement tous les milieux
concerns par cette problmatique, commencer par les patients et autres
personnes directement touches.
En conclusion, lInserm fournit aux dcideurs politiques et de sant publique
un document trs solidement tay sur le plan scientifique. Le point des
connaissances et des techniques y est fait de faon exhaustive, avec pondXVIII ration et sans parti pris. Les recommandations concrtes proposes sont

raisonnables et modres ; elles pourraient tre utilement tudies par

dautres pays europens. Si ce texte appelle une lgre critique, cest la relative modestie des sources franaises et francophones dans les rfrences en
biothique et en sciences sociales. vrai dire, il sagit moins dune critique
aux experts que dun constat des limites de la biothique universitaire et des
sciences sociales intresses par la mdecine dans nos pays. En effet, la biothique est, chez nous, handicape par un vritable malentendu structurel.
Car pour beaucoup, la biothique, cest dabord ce que font les commissions
dthique, en particulier les comits nationaux, voire mme le lgislateur
(on pense aux lois de biothique franaises). Ce nest que secondairement que la biothique renvoie aux universitaires qui la cultivent comme
une discipline acadmique part entire. Ainsi par exemple, lallergie que
suscite le terme thicien dans les pays francophones ( lexception peuttre du Qubec) est un symptme parlant. Elle tend marginaliser la
rflexion dthique applique, en en faisant une activit pratique un peu
contrecur par des vrais philosophes , ou alors un commentaire moral,
pour ne pas dire moralisateur, formul par des patrons de mdecine ou
encore par des intellectuels publics. Il en rsulte une certaine fragilit de la
biothique universitaire dans nos pays et il nest donc gure surprenant que
les auteurs de ce document aient eu des difficults rfrencer des analyses
biothiques qui seraient la fois de qualit indiscutable et intresses des
problmatiques locales ou nationales.
cette petite rserve prs, jespre que ce document trouvera un large
public, galement hors des frontires de lHexagone. On pense bien entendu
des dcideurs et organismes responsables de politiques publiques dans ce
domaine dans les divers pays europens. Mais on songe aussi un lectorat
universitaire et tudiant. En effet, sa qualit pourrait en faire un document
pdagogique utile dans des cours avancs de gntique mdicale, dpidmiologie gntique, de biothique, ou encore dans le cadre de formations
continues dans les disciplines prcites, ou destines aux cadres dorganisations publiques ou prives appels faire des choix responsables dans ce
domaine.
Alex Mauron
Professeur de biothique
cole de mdecine, Universit de Genve

XIX

Note de lecture

Les tests gntiques visent confirmer le diagnostic dune affection gntique chez un sujet malade, prciser le statut des apparents et le risque
encouru par un enfant n ou natre, et dterminer si un sujet risque est
ou non porteur du gne responsable, avant que napparaissent les premiers
symptmes. Les tests gntiques ne peuvent tre prescrits et raliss que dans
lintrt des personnes. Ils doivent faire lobjet dune explication pralable
lors dune consultation ddie cet effet ainsi que dun consentement crit
du sujet (article L145-15.1 du Code de la sant publique).

Ni oracles, ni prtres
Les gnticiens ont-ils supplant les cartomanciennes et autres diseuses de
bonne aventure dans limagination de nos contemporains ? Comment en
est-on venu accrditer lide selon laquelle la gntique allait permettre de
tout comprendre, de tout prvenir, de tout viter, mme le pire ? Cest sans
doute que dans lesprit de beaucoup, la gntique est la spcialit des origines
et du destin. Le gnticien, une sorte doracle qui voit clair dans ce qui sest
pass et par consquent dans ce que nous rserve lavenir. Sa boule de cristal,
cest le grand dictionnaire en 46 volumes, un par chromosome, dont la lecture
lui est confie, dont lui seul saurait dtecter les fautes dorthographe,
causes de maladie dans une simple prise de sang. Lidentification des gnes
de maladie rend effectivement possible lexcution de tests gntiques
permettant la confirmation dun diagnostic chez une personne prsentant
dj des symptmes ou la dtection, parmi les membres de sa famille, des
personnes porteuses du gne dfectueux et susceptible de transmettre ou de
dclarer la maladie.
Toutefois, ces tests gntiques ne sont pas des examens biologiques comme
les autres et leur rsultat revt une dimension symbolique considrable. Par
un subtil glissement smantique, voil la faute dorthographe trop souvent
devenue pch originel . Voil le gnticien devenu homme moral, qui
dit le vrai du faux, le bien du mal. Comme un homme de religion ! Nous
voil embarqus dans une sorte de rgression collective o mal et
maladie ne font plus quun, comme au Moyen ge ! Et voil la gntique
devenue un enjeu moral, un moyen de pression idologique, ou loccasion de
prises de position caractre confessionnel, voire mme de passage lacte,
au nom de telle chapelle, de telle divinit...

XXI

Non, les maladies gntiques ne sont ni une punition du ciel ni lexcution

dune sentence divine. Les gnticiens ne sont ni des oracles ni des prtres.
Ils nont pas qualit pour tout dcider la place de la socit des hommes ni
pour se substituer au lgislateur. Dans sa pratique quotidienne, le gnticien
doit se garder de franchir la ligne jaune de la lacit. Il doit veiller sur le
pacte rpublicain. Bien sr, nous avons tous mdecins, malades, parents
notre histoire, notre pass, nos convictions qui font de nous ce que nous
sommes. Jai entendu plusieurs parents merveilleux me dire que la trisomie
21 est un don du ciel . Chacun encaisse les coups comme il peut. Libre
chacun de donner aux preuves qui nous frappent le sens quil veut, avec les
mots qui laident. La rage de comprendre est propre notre espce.
Ce qui compte en ralit pour nous, cest de remplir notre mission dinformation de manire complte et bienveillante, de nous assurer que, par-del
les points aveugles de linconscient et du dni, par-del les barrires
linguistiques et culturelles, nos messages ont bien t entendus. Le reste est
laffaire de chacun.

Une mme carte gntique pour tous

Limagination de nos contemporains sait faire, loccasion, des emprunts au
jargon scientifique et se donner des allures dactualit... Comme les chercheurs ont dot la collectivit dune carte gntique (traduction ambigu de
langlais gene map qui signifie en ralit topographie des gnes ), voil
que beaucoup simaginent bientt fichs pour leurs caractristiques gntiques.
Dautres se voient dj titulaires dune carte gntique individuelle, comme
une carte de crdit, une carte vitale dont la puce contiendrait la
manire dune carte de groupe sanguin leur identit gntique, la disposition
des compagnies dassurances ou des agences de recrutement... Il y a quelques
annes, un comdien clbre et sympathique est venu me voir, accompagn
de son mdecin pour me demander dtablir sa carte gntique . Il navait
naturellement pas la moindre ide de ce quest une carte gntique, un
interminable catalogue positionnant des gnes sur des chromosomes. Il
ntait pas loin dimaginer que jallais relever ses empreintes gntiques avec
le tampon encreur de mon bureau, comme le prpos aux cartes didentit
relve les empreintes digitales dans un commissariat...
Il ma fallu lui expliquer je ne rate pas une occasion de rpter quil ny a
pas lieu dtablir la carte gntique de tout un chacun, pour la simple raison
que la carte des gnes est la mme chez tous les hommes dhier ou
daujourdhui, quelles que soient leur race, leur religion, la couleur de leur
peau, de leurs yeux ou de leurs cheveux.
XXII

Si la place quoccupent les gnes sur les chromosomes est la mme pour tous,
les gnes peuvent en revanche connatre des variations tantt silencieuses,

tantt prdisposant aux maladies, tantt compromettant gravement leur

fonctionnement. Ces dernires sont appeles des mutations, mais ce nest
pas parce quune mutation est observe chez un individu quil tombera
ncessairement malade : cette dfaillance peut parfaitement tre pallie par
le gne prsent, en regard, sur lautre chromosome de la mme paire ou par
des gnes situs ailleurs. De sorte que ltude systmatique de lenchanement des constituants lmentaires de nos gnes (encore appel squenage
du gnome) pourrait bien se rvler non seulement dun cot exorbitant et
dune complexit informatique insouponne, mais aussi trs dcevante en
termes de prdiction pour lavenir de lindividu. De surcrot, noublions pas
que, mises bout bout, toutes les expriences de par le monde nont pas
encore permis dachever la lecture du gnome dun seul individu...

Frres et surs, cousins et cousines

Les risques sont levs et lintrt des tests gntiques est grand pour les
membres dune famille lorsque lun des leurs est frapp par une maladie
gntique. En effet, les anomalies gntiques observes chez le malade sont
caractristiques de sa constitution, mais, du fait de leur nature, ces caractristiques peuvent tre partages par dautres membres de la famille. Aussi,
porter un diagnostic de maladie gntique est un sisme qui secoue en ralit
toute une famille, car les apparents du sujet sont galement exposs au
risque de partager cette caractristique.
Informer une personne risque de son statut de porteur a des consquences
toutes diffrentes selon le mode de transmission de la maladie. Dans le cas
dune affection rcessive autosomique, comme la mucoviscidose, la constatation du statut de porteur chez un frre ou une sur par exemple na aucune
consquence pour leur propre sant car ils sont protgs par le gne normal
de la mme paire. Ses enfants nencourent de risque que si le conjoint est
galement porteur, ce qui est dautant plus rare que la maladie est moins frquente. En cas de maladie lie au sexe, comme la myopathie ou lhmophilie,
o seuls les garons sont malades et o les filles peuvent tre porteuses,
constater que la sur ou la tante maternelle dun malade est porteuse na pas
non plus de consquences sur leur propre sant, mais les expose au risque
davoir, leur tour, un garon atteint.
Pourtant la rvlation des rsultats du test gntique revt toujours une
dimension symbolique et une charge motionnelle considrables qui ne
cessent pas de me surprendre. La transmission totalement alatoire de cette
particule de vie vient interfrer, senchevtrer mme pour leur donner sens,
avec les liens familiaux qui unissent le sujet au malade. Ce trait du hasard
sans consquence biologique se trouve soudain investi dune signification
inattendue qui refaonne les liens, les distend ou les rapproche comme si le XXIII

sujet interprtait un simple coup de ds comme un signe du ciel, un arbitrage

du destin. cet instant, il reste sourd nos commentaires probabilistes relatifs lextrme banalit du statut de porteur sain. Nous avons beau clamer
que chacun de nous est porteur sain dune bonne cinquantaine de gnes de
maladies hrditaires, rien ny fait ! Lannonce des rsultats du test sidre le
sujet au mme titre quune annonce diagnostique, le rveille en sursaut et lui
assigne une place dans la ligne, en le situant tantt dans le clan des victimes,
tantt dans celui des rescaps.
Quand elle concerne un mineur et malgr nos explications rassurantes, la
rvlation du statut de porteur sain est accueillie par les parents du sujet
comme le signe dun acharnement du destin, une menace pour la descendance, comme une vritable catastrophe tenue pour responsable des tracas
les plus anodins. Pour lenfant, cette information est une cause danxit
considrable et de graves perturbations au point que nous nous abstenons
dsormais de tester les apparents mineurs lorsquils sont bien portants. Si le
sujet mineur nest pas expos au risque de dvelopper lui-mme une maladie
gntique et si le risque ne concerne que sa descendance, il napparat pas
judicieux de chercher connatre son statut gntique avant lge adulte. La
loi interdit du reste le diagnostic gntique chez les mineurs bien portants de
moins de 15 ans. Les mmes rserves doivent tre faites pour les enfants en
voie dadoption. On comprend que les parents adoptifs souhaitent un enfant
en bonne sant, mais la ralisation de tests pour liminer certaines maladies
parat trs discutable, quelle soit faite la demande des futurs parents ou
dorganismes intervenant dans ladoption.

Toute vrit nest pas bonne dire

Les rsultats du test gntique viennent souvent disculper des apparents
pargns par la maladie ! Jai le souvenir prcis de frres et de surs profondment soulags dapprendre quils partageaient avec le malade le gne de sa
maladie. Super ! On est toutes les deux comme Bernard mont rpondu
dune seule voix deux jeunes filles lorsque je leur ai annonc quelles taient
toutes deux porteuses de la maladie lie au sexe dont leur frre tait atteint.
Toutefois, si la majorit des apparents risque souhaite connatre leur
statut, tous ne sont pas demandeurs et certains y sont hostiles. Du reste, nul
nest tenu de se soumettre un test gntique et nul ne peut obtenir le concours dun tiers contre sa volont, mme si lissue de lenqute gntique est
subordonne sa coopration et mme si lavenir dautrui en dpend ! En
termes de droit franais, le respect du secret mdical et de la vie prive le disputent lobligation de porter assistance une personne en danger et peut
XXIV parfois lemporter sur elle. Le problme sest pos, il ny a pas si longtemps,

dans le contexte bien diffrent de la contamination intra-conjugale par le

virus du sida.
Chacun peut refuser de prendre connaissance des rsultats dun test gntique,
mme si ce refus doit tre lourd de consquence. Une femme trs chic, mre
de deux jeunes filles en ge de procrer, que javais fait venir pour linformer
de son statut de porteuse dune redoutable maladie lie au sexe masculin, la
maladie de Hunter, ma dit un jour dun ton premptoire jai accept la
prise de sang pour faire plaisir ma sur, mais je tiens de mon mdecin, en
qui jai toute confiance, que je ne suis pas porteuse du gne de la maladie. Je
vous demande donc de bien vouloir clore ce dossier et ne plus me parler de
ce test... . Ctait son droit, mme si une lourde menace pesait sur la descendance de ses filles. Il mappartenait de trouver les moyens de les informer
sans transgresser la loi. Sauf faillir au secret mdical, je ne pouvais madresser
ces jeunes filles que je ne connaissais pas. Cest une tante qui a fait le lien.
Jaurais pu prier les parents du patient dtre mon porte-parole auprs de ces
jeunes filles, mais ctait les charger dune douloureuse nouvelle au moment
prcis o ils avaient faire face la maladie pour eux-mmes et leur enfant.
Des raisons trs diverses peuvent du reste conduire dcliner ce genre de
mission : la difficult de parler de sa propre histoire, fut-ce des proches, le
souhait de parcourir seul un chemin douloureux, le refus dimaginer un tre
cher confront une preuve comparable ou simplement une msentente
familiale. En rgle gnrale pourtant, les proches se prtent de bonne grce
la tche dmissaire qui leur est confie et conduisent avec dlicatesse les
sujets risque vers le gnticien.

La question et la demande
Mais quelle question latente se dissimule au juste sous la demande immdiate et bien relle dun test gntique ? De quoi est-il question au juste dans
cette qute dinformation sur ltat de la recherche, sur les possibilits de
dpistage et de traitement ? Derrire la demande dun test gntique pointent souvent un questionnement beaucoup plus personnel et une vritable
demande dcoute et dattention. Comme dans toute consultation de gntique, nos visiteurs ont en ralit besoin de parler. De la maladie de leur frre,
de leur sur, de leurs parents, de la culpabilit et de langoisse quelle suscite. Ils ont besoin de parler deux-mmes, mais nosent pas se lavouer ! Les
malheureux simaginent que pour tre entendus de moi, il faut avoir
demander quelque chose de lordre de la technique... Il me faut alors savoir
ne pas emboter le pas la demande immdiate, laisser de ct la charrue
molculaire... Vers ces laisss pour compte, il faut savoir tendre loreille
comme le bon vieux mdecin de famille, le mdecin de la famille ...
Savoir entendre la petite voix qui dit : aprs tout, toi et tes collgues, vous

XXV

vous tes occups de mon frre aujourdhui malade ou dcd, mais qui sest
occup de moi ? qui se proccupe de ma situation ? . preuve la raction
de cette mre qui je demandais des nouvelles du frre de lenfant malade :
il ne manquerait plus quil y ait des problmes avec lui ! Il manquerait plus
quil moufte, lui qui a la chance dtre bien portant ! Avec tous les soucis
que nous cause son frre ...

Le risque de la prdiction
ct des maladies o les porteurs du gne sont sains, il existe un groupe de
maladies dites dominantes, particulirement nombreuses o le fait dtre
porteur du gne altr signifie que la maladie va trs probablement se dclarer
et implique le risque de la transmettre une fois sur deux sa descendance.
Les tests gntiques permettent didentifier en toute rigueur, parmi les sujets
risque, ceux qui nont pas reu le gne altr, de les rassurer dfinitivement, eux et leurs descendants et de suspendre toute surveillance spcifique.
Chez le sujet risque prsentant dj des troubles, les tests ne font que
confirmer le diagnostic. Mais chez les sujets reconnus porteurs alors quils
sont encore en bonne sant (diagnostic prsymptomatique), les bnfices
des tests gntiques sont plus discutables. En effet, lexpression dun gne
varie tellement dun individu lautre et dans une mme famille quil est en
ralit impossible de prdire la date de dbut des troubles, leur gravit et leur
volutivit. Bien sr, si le rsultat est assorti de mesures thrapeutiques,
dittiques ou prventives de nature enrayer la maladie, inflchir le cours
du destin, le test prsymptomatique prsente un rel intrt pour le sujet
porteur et la tche du mdecin est plus simple. Il est alors possible doffrir un
meilleur suivi et un traitement mieux adapt : saignes rptes pour prvenir
la cirrhose et le cancer du foie chez le sujet porteur du gne de lhmochromatose, ablation chirurgicale des polypes pour prvenir un cancer du clon
chez un jeune homme porteur du gne de la polypose familiale, surveillance
troite et prcoce de femmes porteuses de gnes de prdisposition au cancer
du sein ou de lovaire.
Mais que penser dun test gntique prsymptomatique lorsquil conduit,
comme cest le cas dans la chore de Huntington, annoncer une mauvaise
nouvelle un sujet bien portant sans pouvoir assortir cette annonce de la
moindre mesure thrapeutique ou prventive ? Sagit-il bien dune parole
mdicale au sens o lentend lcriture : Soigner, vous soignerez ! . Nest-ce
pas plutt une maldiction ? O est le bnfice rel dune telle information
pour le sujet ? Bien sr, cest un enfer de vivre avec un doute sur son statut.
Mais cest aussi le doute, linconnu qui nous fait aller de lavant... Le risque
de la prdiction, cest prcisment que lavenir se confond avec le prsent !
XXVI Un enfer aussi. Tout lenjeu des quipes en charge des tests gntiques

prsymptomatiques est de dterminer si le test gntique est une bonne ou

une mauvaise chose pour le sujet et dvaluer si les arguments couramment
invoqus pour justifier le test (mariage, projet denfants, choix de vie, orientation professionnelle) psent suffisamment lourd au regard du sisme que
reprsente le fait de quitter une situation probabiliste pour vivre dsormais
dans la certitude de porter le gne de la maladie... La grand-mre dun bb
dcd dune forme nonatale de maladie de Steinert ma dit lorsquelle a
appris quelle lui avait transmis la maladie : jai tu mon petit-fils .

Le temps de la rflexion
Rien nest plus facile que de prescrire une prise de sang, a prend trente
secondes ! Les tests gntiques eux-mmes sont rapides et seront un jour
robotiss. Ce qui nous prend du temps en ralit, ce sont les heures passes
auprs des gens leur expliquer ce quon va faire, les informer de ce quils
peuvent attendre du test, envisager avec eux le retentissement des rsultats.
Voil une tche aussi dlicate que celle de raliser un examen gntique !
Cest dans linformation pralable plus que dans le test lui-mme que rside
la difficult de notre mtier.
En matire de tests, il ny a pas de rgle gnrale. Chaque cas est un cas particulier et il nest pas concevable que tous les sujets dune fratrie soient
simultanment soumis au test. Il faut savoir donner chacun le temps de la
rflexion. Chacun a son histoire, sa place dans la filiation.
La mre dune jeune lve infirmire devenue aveugle lge de 20 ans des
suites dune forme de rtinite pigmentaire rcessive (la maladie de Stargardt)
est venue me voir pour me demander de dterminer si son fils, g de 17 ans,
allait dclarer aussi la maladie. Comme je mtonnais de son impatience et
minterrogeais sur les bnfices prvisibles de ce test pour le jeune homme,
elle me rpondit un peu schement : nous avons pay trois ans dtudes
dinfirmire notre fille et voil quelle est aveugle : elle ne voit mme plus
les veines des patients et ne peut plus lire les graduations sur une seringue.
Tout est refaire ! Aujourdhui, notre fils veut sorienter vers llectrotechnique, un mtier qui exige une excellente vue. Il faut travailler sur des
circuits imprims. Sil doit devenir aveugle lui aussi, je prfre le savoir et
lorienter demble vers une formation diffrente : kinsithrapeute ou
standardiste... . Trs croyante et engage dans les mouvements associatifs
daccompagnement et dcoute des personnes en dtresse, cette femme
remarquable me donnait toutefois limpression de parler en son nom.
Comme son fils approchait de lge de la majorit, jai demand le voir
pour me faire une ide plus prcise de ce qutait sa demande. Ce garon na
manifest aucune impatience me rencontrer. Il est venu me voir plusieurs
mois plus tard et rien dans son attitude ne dnotait le moindre empressement XXVII

 connatre son statut. Tu as en effet 25 % de risque davoir reu de tes

parents les deux gnes de rtinite pigmentaire comme ta sur. Mais un tas
de facteurs mal connus peuvent venir influencer lexpression de ces gnes. Si
je constate que tu as reu les gnes altrs comme ta sur, je naurai pas
grand-chose te proposer et je ne pourrai pas mme te dire quand ni sur
combien dannes ta vue va baisser . Aprs mavoir cout en silence, le
jeune homme tait moins press que jamais de connatre son statut. Sa mre,
elle, tait plutt contrarie de la tournure que prenaient les vnements.
Quand je lai reu, seul seul, il ma dit avec ses mots : je comprends bien
les problmes lis mon orientation. Si je moriente vers un mtier qui
nexige pas une excellente vue, je ne suis pas oblig de passer le test. Je crois
que je vais faire kin car je ne veux ni compromettre mes tudes, ni apprendre
que je vais devenir aveugle. Si je suis kin et que je deviens aveugle, jaurai
un mtier et si je ne deviens pas aveugle, je serai bien content ! Je nai pas
envie de savoir, en tout cas pas tout de suite ! On verra bien (sic) dans un an
ou deux .

Pour une charte des bonnes pratiques en matire de tests

gntiques
Prescrire un test gntique, dterminer les caractristiques gntiques dune
personne ne peut se rduire un examen biologique courant, comme le
dosage du cholestrol ou du sucre dans le sang. Il sagit dun acte clinique et
biologique majeur, ralis dans lintrt du sujet et de ses proches. Le dveloppement prvisible des tests justifie pleinement lencadrement lgislatif
qui se met en place. Une personne souhaitant se soumettre un test gntique
qui lui a t recommand ou quelle a sollicit de son plein gr doit pralablement tre pleinement informe sur la maladie, ses manifestations, son
mode de transmission et les possibilits de sa dtection, de sa prvention et
de son ventuel traitement lors dune consultation mdicale ddie cet
effet. La consultation pralable tout test gntique doit permettre de
recueillir par crit le consentement de la personne qui sy soumet. Le candidat
au test gntique doit bnficier du temps de la rflexion puis, correctement
inform sur lintrt du test, sur ses limites et ses implications, il doit pouvoir
dcider dy recourir ou dy renoncer. Il doit conserver tout moment et
jusqu linstant du rsultat, le droit den connatre ou den ignorer la teneur.
Le rsultat du test doit tre rendu par le mdecin prescripteur au seul
intress, dans le respect du secret mdical, lors dun entretien individuel et
confidentiel ddi cet effet. Il ne peut tre divulgu une tierce personne,
mme proche, et ne peut tre rendu par courrier ou par tlphone. Lorsque
laffection revt un caractre familial, le sujet doit avoir la possibilit de
sentretenir individuellement avec le mdecin prescripteur, idalement
XXVIII accompagn dun(e) psychologue.

En labsence de traitement, la justification du test, les bnfices attendus et

lventualit dun rsultat dfavorable doivent tre soigneusement pess et
discuts lors de lentretien pralable. Le sujet reconnu porteur doit bnficier
dun accompagnement laidant accepter le rsultat dfavorable et faire
face la ralit nouvelle. Le sujet reconnu non porteur doit galement
pouvoir bnficier dun accompagnement qui laide quitter dfinitivement
son statut de sujet risque avec lequel il a longtemps vcu. Il nest pas
judicieux de chercher connatre le statut gntique dun sujet mineur
avant lge adulte sil nen tire aucun bnfice immdiat.

Lradication des maladies gntiques, un objectif chimrique

Lessor de la gntique suscite lvidence un enthousiasme ml dinquitudes. Ces inquitudes ne sont pas dnues de fondement. La gntique a un
passif. Aujourdhui encore, un danger subsiste que soit fait de lexploitation
du gnome une utilisation perverse. La gntique a t et pourrait tre
encore utilise comme alibi de systmes totalitaires aboutissant la destruction et lextermination. On ne peut loublier. Quand en 1883, Francis
Galton cra le terme deugnisme, il sagissait de limiter la fcondit
excessive de ceux qui ont socialement chou ... Implicite cette rflexion
tait lillusion que lchec social avait vraisemblablement une base gntique.
La dfinition de leugnisme se modifia et devint lamlioration du patrimoine gntique, afin dliminer les mauvais gnes dont on craignait
quils se rpandent du fait de lassistance porte aux malades et aux faibles.
La version la plus douce de leugnisme tenta de limiter la fcondit des
individus tars et aboutit la strilisation de dizaines de milliers de malades
mentaux. La version la plus brutale de leugnisme fut celle du rgime nazi
qui conclut la ncessit de remplacer la slection naturelle par une action
volontaire en vue de llimination de masse.
Ces vellits dradication gntique et de purification ethnique, dhier ou
daujourdhui, sont non seulement monstrueuses mais encore absurdes.
Dabord parce que les altrations des gnes surviennent chaque gnration.
Des enfants naissent atteints de maladies gntiques dont leurs parents
ntaient pas porteurs. Ensuite, parce que le grand rservoir des gnes de
maladies est reprsent par les porteurs sains, quon appelle des htrozygotes.
Lradication des maladies gntiques est donc une proccupation eugnique
totalement chimrique. On peut radiquer la poliomylite ou la variole. On
ne peut pas radiquer les maladies gntiques.
Cette menace eugnique subsiste aujourdhui. Non pas tant du fait des pratiques
relatives la procration mdicalement assiste, numriquement marginale,
que de lutilisation trs large qui pourrait tre faite des connaissances de la XXIX

gntique dans un but de rationalisation, de catgorisation des hommes en

malades ou bien portants . Fort heureusement, la loi de Biothique de
1994 atteste de la maturit et des vertus rpublicaines de notre socit nul
ne peut porter atteinte la dignit de lespce humaine dit larticle 16.4
de la loi. Tout agissement conduisant des pratiques eugniques est
interdit . Le fait de mettre en uvre une pratique eugnique tendant
lorganisation de la slection des personnes est puni de 20 ans de rclusion
criminelle .

Le dpistage de masse : un objectif illusoire

Le dpistage de masse pourrait ventuellement tre envisag, dans lintrt
des individus et dans le respect de la loi si une population entire tait
expose un risque lev de maladies gntiques, du fait de la frquence
dune mutation donne dans cette population. Le problme sest dj pos
dans certaines rgions du globe et pour certaines communauts. En ralit,
le nombre des maladies gntiques diffrentes est si lev, la diversit des
mutations est si grande et le brassage des populations dans le monde occidental est tel quaucune nation ne sest rsolue au dpistage de masse des
maladies gntiques, pas mme pour la mucoviscidose qui parat la premire
maladie concerne au regard de la frquence des malades (1/500 naissances)
et des porteurs dans la population (1/50 individus). Mais pour cette maladie
comme pour les nombreuses maladies gntiques moins frquentes, quel peut
tre le bnfice dun dpistage de masse, si lon ne dispose daucun traitement ni daucune mesure prventive de nature enrayer lvolution de la
maladie ?

XXX

Et si le but du dpistage de masse devait tre de reconnatre les porteurs

sains des gnes de maladies dans le but dinformer les couples de leur risque
davoir des enfants malades, comment mettre sur pied au plan conomique
comme logistique le dpistage de toutes les mutations possibles pour toutes
les maladies gntiques connues ? Cette discussion conduit tout droit de
dlicats problmes de cot-bnfice en sant publique et des problmes
plus dlicats encore de mdecine deux vitesses. En France et dans lespace
europen, souvrent de faon parfaitement lgale, des laboratoires de gntique de droit priv offrant un ventail de tests gntiques non rembourss,
pour le dpistage des porteurs sains dune douzaine de maladies gntiques
frquentes. Les couples dsireux davoir des enfants peuvent dsormais
choisir, par exemple, entre lachat dun nouveau tlviseur et la ralisation
de tests gntiques pour une affection quils redoutent particulirement...
(en dehors, bien sr, du cas particulier o une maladie gntique prcise a
t identifie chez un apparent, justifiant un test rembours par lassurance
maladie).

Si aucun dpistage gntique de masse nest organis de manire systmatique

en France, il est en revanche propos aux femmes enceintes qui le souhaitent
un test de dpistage de la trisomie au moyen de marqueurs sriques. Par
ailleurs, deux maladies gntiques, curables quand elles sont dpistes et
traites tt (la phnylctonurie et lhyperplasie congnitale des surrnales),
font lobjet dun dpistage nonatal systmatique en maternit par simple
piqre du nouveau-n au talon (test de Guthrie). Aujourdhui, 20 millions
de franais ont, sans le savoir, bnfici de ce test de dpistage qui a sauv
7 000 enfants dune arriration mentale profonde...

La mdecine prdictive nest pas pour demain

Le concept de mdecine prdictive ou probabiliste repose sur lhypothse
selon laquelle on pourrait prdire la survenue de maladies avant lapparition
des premiers symptmes. Ce concept concerne tout particulirement les
maladies communes que sont le diabte, lhypertension artrielle, lobsit,
larthrite rhumatode et bien dautres. Dans ces maladies courantes, une
prdisposition gntique est fortement souponne mais lapparition de la
maladie rsulte en ralit de linteraction de facteurs gntiques hrits avec
des facteurs lis lenvironnement du sujet. Or, il faut bien reconnatre que
nous sommes encore loin davoir dmont la complexit de ces maladies et
achev linventaire de tous les gnes en cause dont aucun ne peut tre tenu
pour seul responsable. Aussi, prtendre aujourdhui identifier exhaustivement dans une population les individus exposs au risque de diabte ou
dinfarctus du myocarde revient prendre des paris sur lissue dune comptition sportive dont on ignorerait les rgles du jeu, le nom et le nombre des
joueurs... Bien sr, cette complexit va se rduire mesure que les outils de
la gntique vont se simplifier et sautomatiser, mais, pour lheure, la mdecine
prdictive reste une abstraction. Bien des incertitudes planent encore sur le
bien-fond scientifique de lhypothse comme sur la fiabilit des rsultats
attendus. Bien des doutes subsistent sur les bnfices individuels et collectifs
de ces pratiques qui nont de mdical que le nom, car pour appartenir au
champ de la mdecine et non celui de la mdisance, il faudrait encore que
ces prdictions soient assorties de mesures thrapeutiques, dittiques ou
prventives de nature faire reculer le spectre de la maladie annonce. Ce
qui reste dmontrer.
Ayons lhonntet de reconnatre quen matire de risque prdictif, comme
du reste de traitement, la gntique suscite aujourdhui dans lopinion
publique comme sur les marchs financiers, un enthousiasme une excitation mme hors de proportion avec ses rsultats, qui restent somme toute
modestes au regard des souffrances endures et des esprances que lon a
places en elle.
XXXI

Ce qui est vrai pour les maladies lest aussi pour nos conduites. Il ny a pas
il ny aura pas un gne de lhomosexualit, un gne de la violence, un gne
de la schizophrnie, un gne de lautisme... La personne humaine ne peut
tre rduite son gnome et nous sommes fort heureusement loin dtre
dtermins par nos seuls gnes. Aussi, je crains fort quon fasse dire ou faire
la gntique bien plus quelle ne peut. Il y a dans cette manie dinvoquer la
gntique tout instant quelque chose de grossirement simpliste, et mme
de grotesque qui finira par nous desservir. Je crains que cet engouement
disproportionn procde en ralit dune certaine abdication de notre
responsabilit dhomme, assortie de la tentation macabre de se faire peur,
comme dans un film suspense ou le train fantme dune triste fte
foraine...
Arnold Munnich
Dpartement de gntique et Inserm U781,
Hpital Necker-Enfants-Malades, Paris

XXXII

Avant-propos

Les progrs de la biologie molculaire et les avances des biotechnologies

ont contribu une augmentation rapide de loffre de tests gntiques dans
le domaine des maladies hrditaires. Sur les 12 000 maladies hrditaires
recenses dans le OMIMa, 2 000 peuvent tre tudies au niveau molculaire. Ds lors quun test totalement fiable pour le diagnostic de maladie
hrditaire est mis disposition, il devient possible pour les patients de
connatre avec certitude lorigine de leur maladie et les risques datteinte
pour leur famille. En France, prs de 1 000 maladies hrditaires peuvent
dsormais faire lobjet dun test diagnostique qui est effectu dans le cadre
dune consultation de conseil gntique.
En France, tous les tests gntiques dans le domaine mdical sont des actes
intgrs dans le systme de sant. Les tests pratiqus sur prescription
mdicale, dans un contexte essentiellement hospitalier, sont le plus souvent
pris en charge par ltablissement de soins. Certains actes de gntique
molculaire raliss en vue dun diagnostic prnatal sont inscrits la
nomenclature des actes de biologie mdicale (NABM). Pour dautres actes
techniquement complexes et dont les stratgies sont volutives, la Direction
de lhospitalisation et de lorganisation des soins (Dhos) a mis sur pied un
financement par appels doffres. Des rseaux se sont ainsi progressivement
dvelopps autour de pathologies ou dun groupe daffections (par exemple,
en oncogntique) et sont devenus des centres de rfrences.
LAssurance maladie finance un programme de dpistage nonatal systmatique
de cinq maladies gntiques : depuis plusieurs annes, la phnylctonurie,
lhyperplasie congnitale des surrnales, lhypothyrodie (maladie hrdit
complexe), la drpanocytose (dans certaines populations risque), et plus
rcemment, la mucoviscidose.
Dautres applications des avances scientifiques et techniques se dessinent,
en particulier la mise en vidence de susceptibilits gntiques des maladies
multifactorielles (hypertension, diabte) aide par la mise au point de
sondes ADN ou de biopuces. De telles applications ne sont pas sans soulever
des questions car leur utilit mdicale nest pas vidente.

a. Database OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man) : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/

XXXIII

La Cnamts a demand lInserm deffectuer, partir de la littrature existante,

une analyse des enjeux scientifiques, mdicaux et socitaux du dveloppement
de nouveaux tests gntiques et en particulier des tests de susceptibilit aux
maladies multifactorielles. Outre la question de lutilit clinique de ces tests
et du bnfice rel pour les individus, se pose galement celle de leur
ventuelle mise en uvre dans le systme de sant.
la suite de cette sollicitation, lInserm a mis en place un groupe multidisciplinaire runissant des experts comptents en pidmiologie, sant publique,
conomie de la sant, droit et organisation des soins, thique mdicale,
pharmacogntique et en gntique des diffrentes affections concernes par
le dveloppement de tests.
Le rapport, issu de lanalyse de la littrature scientifique et mdicale sur les
questions poses, est structur en plusieurs parties :
une premire partie prsente les donnes scientifiques, mdicales, thiques,
conomiques, associes la mise en application des progrs de la gntique,
en particulier dans le domaine cardiovasculaire et du cancer ainsi quen
pharmacogntique ;
une deuxime partie dveloppe les tests utiliss dans le cadre du diagnostic
et du dpistage chez lenfant ou en priode antnatale ;
une troisime partie fait appel aux sciences humaines et sociales et traite
en particulier, la relation mdecin-patient, limpact de linformation gntique
sur les croyances et comportements, les aspects juridiques et laccs linformation gntique pour les assureurs.
Dans une dernire partie, le groupe dexperts dgage les principaux constats
et il prsente quelques principes gnraux sur lesquels pourraient sappuyer
les professionnels de sant face au dveloppement de nouveaux tests.
Le rapport comporte galement cinq communications qui viennent complter
lanalyse :
un point des connaissances sur la gntique des maladies cardiaques
monogniques ;
la pratique bien dfinie des tests prsymptomatiques pour la maladie de
Huntington et un point des connaissances sur les tests prdictifs dans les
autres maladies neurodgnratives ;
une analyse du dispositif franais de diagnostic par les tests gntiques ;
le contrle de qualit des tests diagnostiques de maladies rares et la coopration internationale ;
lencadrement lgislatif et rglementaire des tests vise mdicale en
France.
Quatre personnalits ont accept dapporter leur contribution sous forme des
de lecture situes au dbut du document.

XXXIV notes

Ce rapport ne prtend pas aborder et encore moins rpondre toutes les

questions concernant les volutions des tests gntiques. On peut en effet
juste titre se demander si le modle du test gntique comme acte mdical
intgr pourra sappliquer aux autotests dont lutilit clinique nest pas
dmontre. Cependant, les personnes ayant effectu des tests en libre accs
peuvent solliciter ensuite une consultation mdicale et les retombes pour
lAssurance maladie risquent dtre importantes. La rflexion mrite donc
dtre poursuivie dans un cadre largi dautres partenaires.

XXXV

I
Du dterminisme
gntique aux tests

ANALYSE

1
Dterminisme gntique : implications
scientifiques, mdicales et thiques11

La formulation de la thorie de lvolution il y a prs de 150 ans, les avances

de la gntique depuis plus dun sicle, et lessor de la gntique molculaire
qui a suivi la dcouverte de lADN il y a plus de 50 ans, ont profondment
boulevers notre vision et notre comprhension de lunivers vivant, de la
sant et des maladies humaines.

Ambiguts de la notion de dterminisme gntique

Les dveloppements de la gntique molculaire, des manipulations gntiques, et le projet de squenage du gnome humain ont favoris la diffusion
dans la socit des connaissances sur les relations entre gnes et maladies.
Lidentification de squences gntiques en cause dans de nombreuses maladies
transmission hrditaire (maladie de Huntington, myopathies, mucoviscidose,
drpanocytose, maladie de lX fragile, polyposes coliques familiales, formes
familiales des cancers du sein) ou de survenue spontane (trisomie 21) a
conduit une meilleure comprhension des mcanismes responsables du
dveloppement de ces maladies, des tests diagnostiques ou prdictifs, et
dans certains cas, des mesures thrapeutiques vise prventive ou curative.
La multiplication des OGM (animaux ou plantes gntiquement modifis
par la transformation dun gne, linsertion dun gne supplmentaire ou au
contraire la dltion dun gne) et la dcouverte des effets parfois spectaculaires de ces modifications sur certaines caractristiques de ces organismes ou
sur leur sant ont confort lide de limportance des gnes dans le fonctionnement du vivant. Il en a t de mme des manipulations gntiques
montrant quil suffisait dintroduire dans une bactrie, ou dans une cellule

1. Ce chapitre est extrait du Projet dAvis du Comit dthique de lInserm concernant lannonce
de la commercialisation prochaine dun test gntique de diagnostic prcoce de lautisme , juin
2006

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

animale, un gne humain qui permet aux cellules humaines de produire de

linsuline pour que, le plus souvent, la bactrie ou la cellule animale fabrique
de linsuline humaine.
Ces dcouvertes nont pas seulement eu comme consquence de familiariser
la socit avec la gntique et de susciter la fois espoirs et inquitudes
devant le dveloppement croissant de ses applications. Elles ont aussi contribu
renforcer dans la socit des notions anciennes et rpandues de dterminisme gntique selon lesquelles notre identit et notre avenir ce que nous
sommes et ce que nous allons devenir seraient essentiellement, voire
entirement, dtermins par nos gnes. Dans cette vision, le destin de
lindividu serait, ds sa conception, dj inscrit dans la squence particulire
de ses gnes. Durant les 20 dernires annes, des travaux suggrant que la
violence, lagressivit, laddiction, la fidlit amoureuse, lhomosexualit, la
foi religieuse seraient lies des variations dans un ou quelques gne(s)
spcifique(s) ont connu une grande mdiatisation et une grande popularit.
Et cest dans ce contexte que se sont souvent inscrites les attentes en matire
de dveloppement dune mdecine prdictive fonde sur la ralisation de
tests gntiques.
Trois questions distinctes mergent, que lon peut formuler de la manire
suivante. La premire est : lidentit et le devenir dune personne sont-ils
dj crits, quelque part, ds sa conception ? Cest une interrogation de
nature mtaphysique. La deuxime est : lidentit et le devenir dune personne sont-ils, pour partie, lisibles quelque part, et si oui, o, comment, et
jusqu quel point ? Cest une interrogation de nature scientifique. La troisime est : que signifient rellement les rsultats que nous apporte la science,
et comment pouvons-nous et voulons-nous les rconcilier avec les valeurs
mmes qui fondent la recherche, la mdecine, et plus largement, notre
socit ? Cest une interrogation de nature thique.
Si la notion de tout gntique a commenc sestomper chez beaucoup
de chercheurs (Atlan, 1998), elle conduit encore souvent mconnatre ou
ngliger lensemble des recherches sur la complexit des interactions entre
gnes et environnement et dune manire plus large entre inn et acquis
dans lhrdit et dans lmergence de la singularit de chaque personne.
Lexploration de cette complexit constitue le champ dtude dun domaine
de recherche en pleine expansion : lpigntique, littralement ce qui est
au-dessus des gnes, cest--dire en amont des gnes, ce qui les contrle,
voire, dans un sens hirarchique, ce qui pourrait tre plus important que les
gnes.
Question ancienne de lhrdit
4

Limportance accorde la question de lhrdit est probablement aussi

ancienne que lhistoire de lhumanit. De manire extrmement schmatique,

Dterminisme gntique : implications scientifiques, mdicales et thiques

ANALYSE

on peut considrer que cette question a t aborde de deux faons trs

diffrentes tout au long de lhistoire. La premire approche a t de lordre
du questionnement : quelles peuvent tre les parts respectives de linn et de
lacquis ou de manire plus large de la nature et de la culture dans
lmergence des caractristiques singulires dune personne ? Quel rle joue
lhrdit dans cette part dinn ? Et quels peuvent tre les mcanismes qui
permettent des caractristiques hrditaires de se transmettre, de se mlanger, et de se modifier de gnration en gnration ? Cette approche de
questionnement, de lordre de la recherche, est celle laquelle la biologie
moderne a commenc, depuis 150 ans, apporter des rponses de plus en
plus prcises et souvent surprenantes. La deuxime approche na pas procd
dun questionnement, mais au contraire dune conduite fonde sur un
prsuppos. Partant de la notion que les caractristiques essentielles et les
capacits dune personne ne pouvaient a priori qutre lies son hrdit, il
sagissait de faire en sorte que le rle social, les activits, et les capacits
dune personne soient intimement lis son hrdit : cest une dmarche
sociale dont les exemples sont innombrables caractre hrditaire des
royauts, des aristocraties, systmes de caste, mariages arrangs Si on ne
prend pas en compte lintrication ancienne entre ces deux approches un
questionnement et, dautre part, une rponse a priori il est difficile de
comprendre comment la science moderne a pu, et peut encore parfois, inscrire son questionnement dans des prsupposs anciens, dans des rponses
pr-existantes qui peuvent orienter et contraindre linterprtation des rsultats de la recherche.
Deux ides se mlent en effet aujourdhui dans la croyance en un dterminisme gntique fort, voire absolu. Lide ancestrale que les caractristiques
et les capacits essentielles dune personne, et une part essentielle de son
avenir sont dtermines par son hrdit ; et lavatar moderne de cette ide,
selon lequel une discipline biologique la gntique, la science de lhrdit
peut elle seule rendre compte, de manire simple et globale, de la singularit dune personne et de son devenir.
Cest dans le dveloppement de recherches faisant appel la fois ces
prsupposs anciens et aux innovations techniques les plus modernes que
surgissent probablement les principaux risques de drive scientifique et thique
dune partie des recherches contemporaines sur le dterminisme gntique
des maladies complexes, et notamment des maladies et handicaps complexes
affectant les comportements et les capacits dinteractions sociales. Il ne sagit
pas ici de prjuger que cest du seul fait que ces concepts sont anciens quils
seraient a priori dnus de tout fondement scientifique : lexploration de
linconnu peut, par dfinition, rserver toutes sortes de surprises, et lhistoire
des sciences est riche dexemples de redcouvertes de concepts dont limportance a longtemps t mconnue, nie, ou nglige (Lightman et Gingerich,
1992 ; Ameisen, 2003). Mais il est important de raliser que ces concepts
anciens qui concernent lhrdit nont pas seulement une longue histoire

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

scientifique : ils ont aussi eu une histoire parfois tragique en ce qui concerne
leurs implications thiques (Gould, 1981 et 2002 ; Rothstein, 2005).
Drives thiques de la notion de dterminisme gntique :
du darwinisme social leugnisme
Les conceptions extrmes du dterminisme gntique ont des racines
anciennes. Elles remontent aux thories labores par les gnticiens Fischer
et Haldane, durant la premire moiti du XXe sicle, et, avant mme la
(re)dcouverte des gnes, en 1900, une vision de lhrdit dveloppe la
fin du XIXe sicle par les concepteurs du darwinisme social (Gould,
1981). En 1883, vingt-quatre ans aprs la publication de De LOrigine des
espces , et un an aprs la mort de Darwin, Francis Galton cre le terme
d eugnisme pour expliquer la manire dont il propose la socit
dutiliser les concepts scientifiques nouveaux de la thorie de lvolution
et de la slection naturelle. Il faut, crit-il, limiter la fcondit excessive
de ceux qui ont socialement chou , dsignant ainsi l chec social
comme un caractre hrditaire, une des premires formulations modernes
de lhrdit des comportements, qui conduira, aprs la (re)dcouverte des
gnes, en rechercher les causes gntiques (Gould, 1981 et 2002). Et cest
dans la recherche fascine dune forme de loi naturelle propre fonder
ou justifier le fonctionnement de nos socits que sont nes les drives du
darwinisme social .
On ne peut oublier les consquences quont eues ces ides, dont la propagation a t extrmement rapide et a exerc une profonde influence sur la
socit, la fin du XIXe sicle et durant la premire moiti du XXe sicle.
Ainsi, par exemple, la prtendue dcouverte des bases gntiques dun
dfaut dintelligence et de comportements antisociaux chez les immigrants dEurope du Sud et de lEst a conduit, aux tats-Unis, au dbut du
XXe sicle, llaboration de lois dimmigration extrmement restrictives
lgard de ces populations, dans le but de protger la sant mentale et
sociale du pays. La prtendue base gntique de la criminalit, de la sant
mentale et des comportements anti-sociaux a aussi conduit, au dbut du
XXe sicle, la mise en place des lois prconisant la strilisation obligatoire,
vise eugnique, dans de nombreuses dmocraties dEurope de lOuest, et
de nombreux tats aux tats-Unis : des dizaines de milliers de personnes ont
t ainsi strilises (Gould, 1981 et 2002 ; Rothstein, 2005). Certaines de
ces notions ont servi de base, dans lAllemagne nazie, llaboration des lois
raciales, leuthanasie des handicaps mentaux, puis au gnocide. Et cest
lors du jugement de Nuremberg, en 1947, quont merg les principes qui
fondent la biothique moderne.
6

La tentation rcurrente de dcouvrir une grille de lecture unidimensionnelle

lanalyse de la forme du crne, par exemple, pour lanthropologie du dbut du

Dterminisme gntique : implications scientifiques, mdicales et thiques

ANALYSE

XXe sicle, ou de la squence des gnes, pour la gntique moderne qui suffirait enfin, elle seule, rendre compte des diffrents niveaux de complexit
du vivant et de lhumain, conduit le plus souvent ce que lvolutionniste
Stephen Jay Gould a appel la mal-mesure de lhomme (Gould, 1981) :
mal-mesure sur un plan scientifique et mal-mesure sur un plan thique.
En 1893, Thomas Henry Huxley, qui fut lun des plus ardents dfenseurs de
Darwin, proposa dans une confrence prmonitoire intitule volution et
thique une vision radicale de la manire dont lhumanit devrait utiliser
ses nouvelles connaissances des lois de la nature dans llaboration de ses
valeurs morales. Il nous faut comprendre, une fois pour toutes , disait-il,
que le progrs thique dune socit dpend non pas de sa capacit imiter
les lois cosmiques, encore moins les fuir, mais de sa capacit les combattre
(cit dans Dawkins, 2003). Pourtant, il ne sagit probablement pas tant de
combattre que dessayer de comprendre. Dutiliser nos connaissances nouvelles
comme sources dinterrogation et de rflexion, et non comme prtexte pour
desscher notre humanit. Et de tenter de retisser sans cesse le lien toujours
fragile et changeant entre la dmarche scientifique notre interrogation sur
ce que nous sommes et la dmarche thique notre interrogation sur ce que
nous voulons devenir, pour nous permettre dinventer et de btir au mieux
notre avenir dans le respect de laltrit, de la dignit et de la libert de
chaque tre humain.
Aujourdhui, plus que dans dautres domaines de la gntique, cest probablement la gntique des maladies qui affectent les comportements, les interactions sociales, et les capacits mentales, et la gntique des traits de
personnalit, qui posent non seulement des problmes thiques, mais aussi
des problmes dinterprtation scientifique (Rothstein, 2005).
Avatars scientifiques de la notion de dterminisme gntique :
de la Synthse moderne au gne goste
Vers le milieu du XXe sicle, la Synthse moderne ralisa lintgration de la
gntique la thorie darwinienne de lvolution (Gould, 2002 ; Ridley,
2004). Pour la premire fois mergeait une conception unifie de la biologie,
dont la puissance explicative et les implications taient dune trs grande
richesse. Ces implications furent nanmoins restreintes par certains des
artisans de la Synthse moderne, et certains de leurs hritiers, tels Williams
et Dawkins, profondment influencs par les ides de Fischer et Haldane,
qui considraient que lvolution rsultait essentiellement de changements
adaptatifs dans la frquence des gnes au niveau des populations, et attribuaient un rle quasi-exclusif aux processus de slection naturelle oprant
au niveau des gnes. Schmatiquement, toute variation gntique aurait
obligatoirement une consquence soit bnfique, soit nfaste la propagation
des gnes, et lenvironnement ne serait quun filtre, favorisant ou restreignant

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

la propagation des organismes hritant de ces variations gntiques particulires. Pourtant, cette vision extrme avait t remise en question avant
mme lmergence de la Synthse moderne, par les thories de Wright sur
limportance de la drive gntique indpendante de la slection
naturelle (Wright, 1932), puis plus tard, par la thorie neutraliste de
lvolution propose par Kimura (1983), et par les notions d exaptation
(de multifonctionnalit), de niveaux multiples de slection , et de contraintes multiples dveloppes par Gould (2002).
La vision rductionniste de la biologie et de lvolution du seul point de
vue du gne (o lunit de slection nest plus tant lorganisme, comme
pour Darwin et ses premiers hritiers, mais les gnes que possde lorganisme) a permis de rsoudre de nombreux problmes complexes, parfois
difficiles apprhender dans le contexte classique de la thorie darwinienne
prsente dans De lOrigine des espces , encore que la notion de
slection sexuelle , abondamment dveloppe par Darwin dans son
ouvrage ultrieur, The Descent of men, and selection in relation to sex ,
prsente le point de vue qui permet daborder ces problmes. Il en est ainsi,
par exemple de la propagation apparemment paradoxale de gnes dont la
prsence a des effets nfastes sur la longvit des individus (Williams, 1957),
voire sur la survie de lespce, comme cest le cas des phnomnes de
distorsion motique qui peuvent fortement biaiser le ratio entre les sexes, au
point de provoquer la disparition de tous les individus de lun des deux sexes
(Dawkins, 1976 ; Ridley, 2004). Cest Dawkins qui popularisa avec un grand
talent et un trs grand succs lune des visions les plus extrmes du dterminisme gntique en proposant, il y a 30 ans, la mtaphore de gne
goste , crivant dans le livre du mme nom : [les gnes] sont labri
lintrieur de gigantesques robots manipulant le monde en le contrlant
distance. Ils [les gnes] sont en vous et moi ; ils nous ont crs, corps et
esprit ; et leur prservation est lultime raison de notre existence
(Dawkins, 1976).

Dans un livre ultrieur, qui est probablement son ouvrage le plus original,
The Extended Phenotype , Dawkins (1982) montre que cette vision du
point de vue du gne permet de reconsidrer, de manire nouvelle, certaines
des interactions les plus complexes entre des organismes diffrents, en particulier les interactions entre les parasites et les htes quils colonisent. Mais
les mtaphores spectaculaires autour du gne goste ont favoris, malgr
certaines prcautions de Dawkins, une large diffusion dans la socit de
lide simpliste que les gnes auraient non seulement un rle dacteurs, mais
aussi une forme dintentionnalit. Cette ide renvoie parfois confusment la
socit des notions anthropomorphiques pr-darwiniennes de projet et de
finalit luvre dans lvolution du vivant, et des notions trs anciennes
de vitalisme. Pourtant, non seulement les gnes nont pas dintentions, mais
ils ne sont pas non plus des acteurs : ils sont, ou ne sont pas, utiliss par les

Dterminisme gntique : implications scientifiques, mdicales et thiques

ANALYSE

cellules qui les possdent, et chaque cellule peut gnralement, partir dun
mme gne, fabriquer, selon les circonstances, plusieurs protines diffrentes
par la mise en jeu de mcanismes qui continuent se rvler toujours plus
complexes quon ne le pensait (Gingeras, 2006).
Ce sont les protines qui sont des acteurs dans les cellules, et leurs effets
dpendent en particulier des formes tridimensionnelles quelles adoptent,
qui ne sont pas seulement dtermines par la squence des gnes partir
desquels elles sont fabriques, mais dpendent aussi de la nature et des activits des autres protines prsentes dans les cellules, avec lesquelles elles
interagissent et en particulier de la prsence et de lactivit de nombreuses
familles de protines chaperons . Et ce sont des protines (que la cellule a
fabriques partir de certains de ses gnes), qui sont luvre dans la fabrication dautres protines partir dautres gnes Il ny a donc pas de chane
de causalit simple et unidirectionnelle qui mne dun gne une protine,
dun gne une fonction , ni plus forte raison dun gne lindividu
Et la notion rductrice mais populaire de programme gntique est une
notion profondment ambigu : il sagit dun programme crivait il y a
30 ans Henri Atlan qui a besoin du produit de sa lecture et de son excution pour tre lu et excut (Atlan, 1979). Littralement, programme
signifie pr-crit . Mais ce qui est pr-crit , dans nos gnes, si tant est
quon puisse employer ce mot, ce nest pas notre identit ni notre avenir,
cest un ensemble de possibilits et de contraintes dont lactualisation
dpend en permanence de notre histoire et de notre environnement.
Peut-on rduire la complexit du vivant la mtaphore de Dawkins, o les
gnes manipulent le monde et nous ont crs corps et esprit ?
Lextrieur compte au moins autant, et souvent plus que lintrieur :
lenvironnement compte au moins autant que les gnes, lacquis au moins
autant que linn, et dans lespce humaine, et de nombreuses espces
animales, la culture au moins autant que la nature. Mme si lon tient absolument, ce que rien ne justifie a priori, choisir un point de vue centr sur
les gnes plutt que, par exemple, sur les cellules, ou sur les individus on
doit considrer les gnes dans leur(s) environnement(s). Et la notion denvironnement(s) est une notion beaucoup plus complexe quon ne la peroit
habituellement.
Ce qui est autour : lenvironnement et ses multiples niveaux
Pour chacun de nos gnes qui rsident dans le noyau de nos cellules, un
premier niveau denvironnement, ce sont nos 20 000 30 000 autres gnes,
en double exemplaire, nos 40 000 60 000 autres allles, qui lentourent et
dont nous avons hrit pour moiti de notre mre et pour moiti de notre
pre. Mais lensemble de nos 40 000 60 000 allles, et des autres rgions
reconnues comme ncessaires nos cellules pour fabriquer des protines

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

partir de ces allles, ne constitue au total quenviron 30 % 35 % de notre

ADN. Les 65 % 70 % dADN restants reprsentent un autre niveau
denvironnement pour nos gnes. Et ces 65 % 70 % de lADN, qui ont
longtemps t, tort, considrs comme inutiles , do leur nom ADN
poubelle , sont pour partie utiliss par les cellules, influenant la manire
dont elles utilisent leurs gnes. Pour lensemble de notre ADN, lenvironnement est constitu par les protines de nos chromosomes, qui lentourent.
Lenvironnement de chacun de nos 46 chromosomes, cest lensemble du
contenu du noyau de chacune de nos cellules. Pour chaque noyau, lenvironnement est constitu par le cytoplasme de la cellule dans laquelle il
rside. Dans le cytoplasme de chacune de ces cellules sont prsentes et se
reproduisent les mitochondries, de toutes petites cellules lintrieur de nos
cellules, qui produisent lnergie partir de loxygne : chacune de ces
mitochondries, que nous hritons principalement de notre mre (ce sont les
mitochondries prsentes dans lovule) contient un petit nombre de gnes,
diffrents de nos gnes chromosomiques. Chacune de nos cellules, gntiquement identiques, appartient lune des 200 familles de cellules de notre
corps, qui diffrent chacune par leur composition, leur structure, leurs
caractristiques et leurs proprits. Et pour chacune de ces cellules,
lenvironnement est constitu par les dizaines de milliers de milliards des
autres cellules qui nous composent. Et pour chacun dentre nous, lenvironnement, ce sont les autres personnes qui nous entourent et la diversit des
modes de vie, des cultures, qui modifient cet environnement et crent de
nouveaux environnements ; ce sont les animaux et les vgtaux, et ce sont
les microbes, les virus, les bactries, et les parasites, qui nous entourent ou
nous habitent, et qui se transforment en permanence. Et pour lensemble
des tres vivants, un autre niveau, encore, denvironnement est constitu
par lenvironnement non vivant le relief, les mers, les rivires, la composition du sol et de latmosphre, le climat, la temprature que les tres
vivants eux-mmes, et en particulier les tres humains, transforment en
permanence

10

Bien sr, toute une srie de caractristiques lmentaires (nos groupes

sanguins, nos groupes tissulaires, par exemple) sont directement lies la
squence de certains de nos gnes. Mais cela ne signifie pas que nos gnes
dterminent notre destin, ni plus forte raison, quils manipulent le
monde . Il y a les gnes et toute une srie denvironnements, dont les
niveaux sinterpntrent et sinfluencent rciproquement. Selon les mots du
gnticien Richard Lewontin (2000) : lintrieur et lextrieur dun tre
vivant sinterpntrent , et lindividu peut tre considr la fois comme le
lieu, lobjet, le produit et lacteur de ces interactions. Le dveloppement et
les modalits de fonctionnement des tres vivants impliquent des relations
de causalit multidirectionnelles, avec des effets de rtroaction, damplification ou dinhibition diffrents niveaux dorganisation : rseaux de

Dterminisme gntique : implications scientifiques, mdicales et thiques

ANALYSE

protines, cellules, rseaux de cellules, organes, rseaux dorganes, individu,

rseaux dindividus, rseaux despces, rseaux dinteractions cologiques
Et ces diffrents niveaux, o mergent diffrentes formes dinteractions et
dorganisation, la plupart des lments se rvlent, selon les mots de Pascal,
choses la fois causantes et causes . Et ce dautant plus que les caractristiques que lon analyse rsultent de lintgration dun grand nombre de
niveaux diffrents dinteractions, comme cest le cas, par exemple, des
comportements.
La notion de tout gntique la notion que la personne humaine
pourrait tre rduite son seul gnome a commenc sestomper dans le
monde de la recherche biomdicale. Mais elle continue nanmoins tre
rpandue dans la socit, et mme chez de nombreux chercheurs et
mdecins, comme en ont tmoign les dbats sur le clonage reproductif ,
et en particulier les termes et les notions de double et de copie , pour
des personnes qui, comme des jumeaux vrais, partageraient le mme
gnome. La prise de conscience, en 2003, que le squenage du gnome
humain ne permettait pas, contrairement ce quavaient annonc certains
de ses promoteurs, de rvler la nature humaine ou de comprendre et de
traiter toutes nos maladies, a jou un rle dans la rvaluation de ces notions
de dterminisme gntique absolu. La dcouverte que nous navons pas plus
de gnes que la souris, pas beaucoup plus que la mouche du vinaigre, et
beaucoup moins que le riz, suggrait que la relation entre notre identit et
nos gnes ne se limitait pas une simple relation de causalit linaire entre
un gne et une fonction . Indpendamment de cette question de
nombre, ces travaux rvlaient aussi que nos gnes partageaient un grand
nombre de squences semblables avec les gnes de la souris, et de la mouche
du vinaigre Le squenage, en 2005, du gnome du chimpanz, qui confirmait que nous partagions plus de 98 % de la squence de nos gnes, ne
permettait pas non plus de rvler, sa lecture, la nature des gnes ou des
squences gntiques qui faisaient la spcificit de notre nature humaine ,
par comparaison avec la nature de notre plus proche parent non humain
(Chimpanzee Sequencing and Analysis Consortium, 2005). En dautres termes,
nous savons quil existe un lien entre les gnes et le dveloppement, la
survie, les caractristiques et les comportements des tres vivants : le
problme concerne la nature de ce lien qui est, dans la plupart des cas, loin
dtre aussi simple, unidirectionnel, et rigide quon a habituellement
tendance limaginer.
cette question des relations entre le gnome et les caractristiques dune
espce vivante se surimpose une autre, celle de la variabilit lintrieur
mme dune espce vivante. Existe-t-il un gnome humain normal ? Et si
oui, quest-ce qui le caractrise ? Et que peut bien signifier le terme de
normal dans le contexte de lvolution du vivant, et du mlange permanent
des variations individuelles que produit la reproduction sexue ?

11

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

Notion de gne normal et de gne anormal ou mut

Le plus souvent, la notion de caractristique normale ou anormale
pour un individu, apparat au premier abord vidente. Pourtant, il sagit
dune notion floue. Il sagit en effet avant tout dune notion statistique, un
cart de variation de ces caractristiques par rapport celles dun individu
fictif, qui ne correspond aucun individu particulier, mais une moyenne
dindividus appartenant la mme espce. Et cette notion statistique semble
prjuger a priori dun bnfice, dun avantage adaptatif : il est normal ,
et donc bnfique pour un oiseau davoir des ailes et de pouvoir voler ; il
est normal , et donc bnfique, pour un mammifre de ne pas avoir
dailes, et donc de ne pas pouvoir voler Mais il peut tre aussi normal
et bnfique pour un mammifre davoir des ailes et de pouvoir voler,
comme cest le cas de la chauve-souris, et pour un oiseau davoir des ailes et
de ne pouvoir voler, comme cest le cas de lautruche Dans ce contexte, la
notion de gne normal ou anormal , bien que rpandue, est elle aussi
profondment ambigu.
Lorsque nous essayons de partir la recherche des origines du gnome
humain normal , ce voyage nous fait remonter travers 4 6 millions
dannes, jusqu nos derniers anctres primates non humains que nous
partageons avec les chimpanzs. Et des tudes gntiques rcentes suggrent
quune priode dinterfcondit plus tardive entre nos premiers anctres
humains et les premiers anctres des chimpanzs a peut-tre eu lieu, modifiant les premiers gnomes humains en train de se diffrencier (Patterson et
coll., 2006). La palontologie nous apprend aussi que nous ne sommes que
lune des espces humaines auxquelles ces lointains anctres ont donn
naissance, la seule ne pas avoir disparu. Lessence mme de la nature
humaine , de la norme humaine , se perd dans notre gnalogie : les
premiers tres humains normaux taient, de manire apparemment paradoxale, des primates non humains anormaux .
Les gnes subissent, dans les cellules germinales qui donnent naissance aux
ovules et aux spermatozodes, des modifications diverses (mutations, insertions, dltions, duplications) qui peuvent se transmettre ensuite de gnration en gnration, et dont la reproduction sexue brasse en permanence
les mlanges et la diversit. Et ces variations gntiques qui saccumulent et
se propagent au cours du temps font quil existe, un moment donn, pour
chaque gne, plusieurs formes diffrentes (des allles) dont la rpartition
dans lespce humaine a diffr, et diffre aujourdhui, en fonction de
lhistoire et du lieu (de lespace et du temps).

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Considrons, titre dexemple, la couleur de la peau, une caractristique

dont les bases gntiques commencent peine tre explores (Lamason et
coll., 2005). Nous ne connaissons pas la (ou les) couleurs(s) de peau
originelle(s) normales des premiers tres humains. Aujourdhui, une
teinte de peau, rare un endroit, peut tre frquente en un autre endroit, ou

Dterminisme gntique : implications scientifiques, mdicales et thiques

ANALYSE

avoir t frquente ailleurs une autre poque. La couleur de la peau est non
seulement une source de diversit, mais peut tre aussi source de pathologie
en fonction de lenvironnement : une peau ple aux tropiques favorise le
dveloppement de cancers de la peau ; une peau fonce dans lhmisphre
nord favorise le dveloppement du rachitisme, et ncessite chez lenfant une
prvention alimentaire par la vitamine D. Mais la couleur de la peau peut
aussi tre source de pathologies en raison de boucles de causalit beaucoup
plus complexes : non pas seulement en fonction de lenvironnement climatique, mais aussi de lenvironnement humain. Le comportement des autres,
par la discrimination, par les conditions de vie quil peut entraner, ou par la
restriction de laccs aux soins, peut tre source de maladies, dont la transmission gnalogique peut donner lillusion dune cause hrditaire, dune
cause gntique (Duster, 2005).

Variabilit gntique et sant

La notion de normalit est souvent associe la notion de sant.
Pourtant, lOrganisation mondiale de la sant (OMS) dfinit la sant non
pas en rfrence une norme quelconque, mais un tat de bien-tre
physique, mental et social : est en bonne sant non pas la personne
normale , mais la personne qui se sent bien. La question des relations
entre gnes et sant ne devrait donc pas se poser a priori en termes dallle
normal ou anormal , frquent ou rare, mais en termes dallles
favorisant ou non la probabilit de survenue dune souffrance, en prenant en
compte la complexit des liens de causalit qui peuvent entrer en ligne de
compte dans ce domaine, et en particulier de ceux qui sont lis
lenvironnement. Et notre vision des allles qui favoriseraient la probabilit
de survenue dune souffrance la probabilit dapparition de maladies est
en gnral assez sommaire. Nous voulons savoir quels sont les allles qui
seraient dsirables pour tre en bonne sant et quels sont les allles qui
seraient indsirables en termes de sant. Cette question, pose en ces termes,
na probablement pas de sens en ce qui concerne limmense majorit de nos
allles, et limmense majorit des maladies. Mais pour un grand nombre de
maladies, la plupart de frquence rare, elle a des implications mdicales
essentielles.
Maladies hrditaires monogniques transmission mendlienne
et pntrance forte : un allle/une maladie
La notion dun dterminisme gntique fort est notamment lie la
dcouverte de maladies hrditaires qui sont dues la transmission dune
forme particulire dun seul allle (en simple ou en double exemplaire, selon

13

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

les cas) et pour lesquelles, en cas de prsence de cet allle (ou des deux
allles) dans le gnome, la probabilit de survenue de la maladie (ce quon
appelle la pntrance) est forte. Ces maladies monogniques sont trs
nombreuses, mais le plus souvent de frquence rare, trs invalidantes et
souvent mortelles en labsence de traitement ou de prvention efficace : la
maladie de Huntington, les myopathies, la sclrose latrale amyotrophique,
la phnylctonurie, lhmophilie, la mucoviscidose, lhmochromatose...
(Kasper et coll., 2004).
Dans ces maladies monogniques, lallle (ou les deux allles) en cause est
(ou sont) hrit(s) selon les lois de la gntique dcrites il y a plus dun
sicle par Mendel. De quoi sagit-il ? Nous possdons environ 20 000
30 000 gnes, chacun en double exemplaire, dans la plupart des cas, deux
allles diffrents pour un mme gne, rpartis sur nos 22 paires de chromosomes non sexuels ; et en double ou en simple exemplaire sur nos deux
chromosomes sexuels, selon quils sont symtriques (XX, chez la femme) ou
asymtriques (XY, chez lhomme). Les maladies monogniques transmission mendlienne sont dites dominantes lorsquil suffit de la prsence dun
seul allle particulier pour que la maladie se dveloppe : la probabilit,
lorsque lun des deux parents possde lallle, quil transmette cet allle
lun de ses enfants est alors de 50 %. Les maladies monogniques transmission mendlienne sont dites rcessives lorsquil faut que deux allles
particuliers dun mme gne soient prsents pour que la maladie se
dveloppe : en prsence dun seul de ces allles, il ny a le plus souvent pas
de maladie (et en tout cas pas de forme grave de maladie), lautre allle,
ordinaire , tant alors suffisant pour empcher la survenue de la maladie.
En cas de maladie rcessive, la probabilit, lorsque chacun des deux parents
possde un allle, davoir un enfant qui possde les deux allles et risque de
dvelopper la maladie est alors de 25 %. Lorsquun allle rcessif est prsent
sur le chromosome sexuel X, la maladie survient le plus frquemment chez
lhomme, puisquun homme ne possde pas de deuxime chromosome X qui
puisse contenir lallle correspondant ordinaire . Une femme, qui possde
deux chromosomes X (un seul X tant utilisable dans chaque cellule, mais
pas le mme selon les cellules), ne risque, lorsquune maladie est rcessive,
de dvelopper cette maladie que si elle possde les deux allles lis la
maladie.
Enfin, certaines maladies hrditaires monogniques sont dues des variations dans les gnes des mitochondries : elles sont alors transmises par la
mre, avec des probabilits qui ne correspondent pas aux lois de Mendel (qui
tudiait la transmission de caractristiques lies aux gnes chromosomiques).

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Les maladies hrditaires dominantes, mortelles ou trs invalidantes en

labsence de traitement mdical efficace, et dont la probabilit de survenue
est trs importante (pntrance forte) se manifestent en rgle gnrale aprs
lge de la reproduction : en effet, si une maladie entranait la mort ou une

Dterminisme gntique : implications scientifiques, mdicales et thiques

ANALYSE

invalidit importante avant la pubert, lallle responsable naurait pu tre

transmis de gnration en gnration. Un exemple en est la maladie de
Huntington, maladie neurodgnrative mortelle, dont lge de dbut est
variable, mais en gnral aprs 40 ans (Kasper et coll., 2004).
En revanche, certaines maladies hrditaires rcessives peuvent tre mortelles
ou trs invalidantes ds la petite enfance, sans que cela ait empch la transmission de ces allles travers le temps, dans la mesure o la transmission
dun seul exemplaire de lallle ne saccompagne soit daucune maladie, soit
dune forme trs modre de maladie compatible avec la survie et la reproduction en labsence de tout traitement. La mucoviscidose est un exemple
de ce type de maladie hrditaire monognique mendlienne rcessive : la
frquence thorique, dans la population gnrale, des personnes hritant
dun seul des plus de mille allles diffrents (dont la prsence en double
exemplaire favorise le dveloppement de la mucoviscidose), et qui ne dveloppent aucune maladie, est en France de lordre de 1/30. Ainsi, dans la
population gnrale, la frquence thorique des enfants qui risquent de
dvelopper la maladie, et qui sont ns de deux parents possdant chacun un
de ces allles est de 1/30x1/30x1/4, cest--dire 1/3 600 (la mise en place
depuis quelques annes dun dpistage nonatal de la maladie dans notre
pays a rvl que la frquence relle tait un peu plus faible).
Lidentification et ltude depuis plus de 25 ans des milliers dallles impliqus dans les maladies monogniques pntrance forte ont rvolutionn la
comprhension des mcanismes en cause dans ces maladies, et ont permis de
dvelopper des tests de diagnostic ou de dpistage, de mettre au point dans
certains cas des traitements prventifs ou curatifs, et de mieux comprendre
le fonctionnement du corps et, par l, dautres maladies diffrentes (Kasper
et coll., 2004 ; Munnich, 2005). Dans le mme temps, le fait que dans de
nombreux cas de maladies transmission mendlienne et pntrance forte,
la prsence dun ou de deux allles particuliers saccompagne frquemment
ou trs frquemment du dveloppement de la maladie a contribu fortement la notion de dterminisme gntique absolu.
Mais que nous apprennent rellement ces maladies hrditaires mendliennes
en ce qui concerne, dune manire gnrale, le dterminisme gntique des
maladies ?
Lire lavenir dans les gnes ? Une mtaphore sur les risques
de surinterprtation
Dans les maladies hrditaires mendliennes pntrance forte, la seule
prsence dun allle particulier (maladies dominantes) ou de deux allles
particuliers (maladies rcessives) dun mme gne, sur les 20 000 30 000
allles que nous possdons en double exemplaire (soit 40 000 60 000 allles,
disons 50 000 approximativement) suffit prdire avec une forte probabilit

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Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

la survenue dune maladie. En dautres termes, si la squence particulire de

seulement 2 pour 100 000 (un allle sur 50 000, pour une maladie dominante)
4 pour 100 000 (deux allles sur 50 000, pour une maladie rcessive) de
lensemble de nos gnes suffit prdire avec une forte probabilit la survenue
dune maladie, cela signifie-t-il que le pouvoir prdictif de nos gnes est
norme ?
Le problme est que prdire la survenue probable dune maladie invalidante
ou mortelle partir de la squence particulire des allles dun gne donn
nimplique pas ncessairement que lon puisse lire lavenir dans les gnes.
Dans la mesure o la croyance en un dterminisme gntique absolu tire une
partie de la fascination quelle exerce dune forme de vision qui tend dshumaniser, mcaniser, et rifier la personne humaine, il peut tre utile, pour
explorer les risques de surinterprtation dune telle approche, de recourir un
instant une mtaphore mcanique. Il ne sagit pas bien videmment de
comparer un tre humain une machine, mais au contraire dessayer
dapprhender comment une dmarche qui vise prdire lavenir du vivant
et de lhumain en lassimilant pour partie une machine ( une mcanique
gntique) peut, dans le contexte mme o elle se place, conduire des
illusions quant ses capacits de prdiction.
Considrons donc un exemple schmatique, caricatural et mtaphorique
de prdiction concernant une machine. Lorsque la navette spatiale Columbia
explosa aprs son dcollage en 1986, entranant la mort de tout lquipage,
et dune institutrice quelle emportait son bord, une commission denqute
du Congrs des tats-Unis essaya de comprendre comment une telle
catastrophe avait pu se produire. Le physicien Richard Feynman, connu la
fois pour limportance de ses travaux, qui avaient t rcompenss par un
prix Nobel, et pour sa grande originalit, faisait partie de cette commission
denqute : il provoqua une trs grande surprise en dmontrant que la cause
de lexplosion tait lie un dfaut de dformabilit de certains joints de la
navette en rponse de brusques changements de temprature. Il le dmontra
en trempant, devant les camras de tlvision, lun de ces joints dans un
verre deau froide. Ainsi, un joint qui avait un dfaut de dformabilit
permettait de prdire avec une trs forte probabilit (une certitude ?) que la
navette spatiale, faite de dizaines de milliers de composants diffrents,
exploserait en rponse aux changements importants de temprature qui
suivraient de peu son dcollage.

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Cela signifiait-t-il que ltude des joints, ou des autres composants, dune
navette spatiale permet, dune manire gnrale, de prdire la dure, la
direction, la destination du voyage dune navette spatiale ? Non, bien sr.
Mais ltude dun composant particulier, si elle permet de rvler lexistence
dune contrainte importante, permettra de faire une prdiction trs sre, car
il sagit dune contrainte qui va mettre en pril lintgrit de lensemble.

Dterminisme gntique : implications scientifiques, mdicales et thiques

ANALYSE

Ltude des composants dune navette spatiale ne permet pas en soi de

prdire son avenir, sauf dans les cas o un composant particulier a une trs
forte probabilit de provoquer une catastrophe.
En dautres termes, et en quittant lunivers mcanique pour revenir au
vivant et lhumain, une notion simple, mais pourtant rarement perue, est
la suivante : le fait que des squences particulires, dites anormales dun
certain nombre dallles permettent de prdire, dans de nombreux cas, la
survenue trs probable dune maladie trs invalidante ou mortelle ne signifie
pas que la squence de nimporte quel allle, dune manire gnrale,
permette de prdire lavenir en termes de sant et de maladie. La squence
de certains gnes particuliers peut avoir un pouvoir prdictif plus ou moins
important, en termes probabilistes, quant au dveloppement dune maladie.
Mais, en dehors de ces cas particuliers, lanalyse de la squence des gnes, ne
permet pas en tout cas ne permet pas aujourdhui, dans ltat actuel des
connaissances de prdire lavenir dune personne.
Anomalies gntiques silencieuses ou parlantes
et environnement extrieur
Mme dans les cas o une squence particulire, dite anormale , dun
allle, hritable selon les lois mendliennes, est associe avec une trs forte
probabilit la survenue dune consquence particulire en matire de
sant, il faut garder lesprit deux notions importantes.
Premirement, lorsque la maladie ne se dclare pas chez toute personne possdant lallle (ou les deux allles) en cause, lorsque la pntrance est forte
mais pas totale, ce qui est le plus souvent le cas, le test gntique ne prdit
pas lavenir de la personne : il ne prdit quune probabilit, plus ou moins
importante, de survenue de la maladie. Quels sont les facteurs qui modulent
la pntrance ? Il peut sagir de la nature mme de lallle, ou deffets de
lenvironnement : effets de lenvironnement interne, gntique, li la prsence dautres allles, correspondant dautres gnes ; ou effets de lenvironnement extrieur.
La deuxime notion importante est que, dans certains cas, cette probabilit
de survenue peut entirement dpendre de la nature de lenvironnement
extrieur avec lequel lenfant, ou la personne, sera en contact : dans un
environnement donn, la probabilit sera trs forte ; dans un autre environnement, elle peut devenir nulle.
Exemple de la phnylctonurie

Dans de trs nombreuses maladies hrditaires monogniques transmission

mendlienne et pntrance forte (maladie dHuntington, sclrose latrale
amyotrophique, myopathies), en ltat actuel des connaissances, la prsence

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Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

dun ou de deux allle(s) particulier(s) dun mme gne sera corrle une
forte probabilit de dveloppement de la maladie quel que soit lenvironnement dans lequel vivra la personne aprs sa naissance. Mais dans certaines
de ces maladies monogntiques mendliennes pntrance forte, la prsence de lallle en cause ne permet pas de prdire obligatoirement lavenir
quel que soit lenvironnement. Un exemple est celui dune maladie rcessive, la phnylctonurie. La prsence de deux allles particuliers dun mme
gne provoque lincapacit dune enzyme de transformer correctement lun
des acides amins prsent dans la nourriture, la phnylalanine, en tyrosine,
entranant laccumulation de composs toxiques pour le cerveau, et un
retard mental important ds lenfance (Kasper et coll., 2004 ; Munnich,
2005). Un dpistage systmatique la naissance (non pas par un test gntique, mais par un test qui met en vidence le fonctionnement de lenzyme
correspondante) a permis depuis 30 ans de sauver tous les enfants ayant
hrit de ces allles par la mise en place ds la naissance dun simple rgime
alimentaire pauvre en phnylalanine et enrichi en tyrosine.
Ainsi, mme quand la probabilit de survenue dune maladie monognique
transmission mendlienne est extrmement forte dans un environnement
habituel, normal , un changement de cet environnement peut rendre
cette probabilit nulle. Lorsquil nexiste pas de changement de lenvironnement connu qui permette dempcher la maladie de se dvelopper, le destin
apparat entirement dict de lintrieur, par certains gnes (mais mme
dans ces cas, il peut y avoir des interrogations quant ce caractre apparemment inluctable, voir plus loin).
Exemple de la dltion CCR5-32 et du sida

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Il existe certaines variations allliques rares (certaines anomalies gntiques) transmission mendlienne et pntrance trs forte dont leffet
nest pas de favoriser le dveloppement dune maladie, mais au contraire de
protger contre une maladie. Un des exemples les plus spectaculaires est une
variation consistant en une dltion partielle la dltion CCR5-D32 de
32 paires de bases du promoteur (une rgion rgulatrice) du gne CCR5
permettant aux cellules de fabriquer le rcepteur CCR5. La protine CCR5
est un rcepteur pour des chimiokines, des molcules secrtes par dautres
cellules qui permettent aux cellules exprimant ce rcepteur de se dplacer,
en direction de la source de scrtion de ces chimiokines, cest--dire, en
gnral, vers le lieu dune inflammation. La dltion CCR5-D32 a pour
consquence une incapacit des cellules dexprimer le rcepteur leur
surface (Murphy, 2001 ; Kasper et coll., 2004). Environ 1 % des personnes
originaires de lhmisphre nord hritent de deux exemplaires de cet allle
anormal ou dfectueux . Ces personnes ne prsentent aucun trouble
de sant dtectable, mais ont un avantage important : elles sont protges,
dans la quasi-totalit des cas, contre linfection par les VIH (Murphy, 2001 ;

Dterminisme gntique : implications scientifiques, mdicales et thiques

ANALYSE

Kasper et coll., 2004). En effet, les VIH, les virus du sida, utilisent le rcepteur CCR5 pour pntrer dans les cellules et les infecter. En dautres termes,
labsence dune telle anomalie gntique (caractrise par la prsence de
deux allles anormaux dun mme gne) a comme consquence, pour
99 % des personnes de lhmisphre nord, et la quasi-totalit des personnes
des autres rgions du globe (o l anomalie est pratiquement absente),
dexposer linfection par les virus du sida.
Environ 10 % des personnes originaires de lhmisphre nord possdent un
seul exemplaire de cet allle anormal , lautre tant une forme frquente,
ordinaire . Ces personnes ne sont pas, ou peu, protges contre linfection
par les VIH, lallle ordinaire permettant la fabrication dune quantit
suffisante de rcepteurs CCR5 pour que les VIH puissent les infecter. Mais
la progression de linfection vers la maladie est ralentie (Murphy, 2001 ;
Kasper et coll., 2004). En dautres termes, labsence dune telle anomalie
gntique a comme consquence, chez 90 % des personnes de lhmisphre
nord, et la quasi-totalit des personnes des autres rgions du globe, dexposer
les personnes infectes par un VIH un dveloppement plus rapide du sida.
Cette anomalie monognique protectrice se transmet de manire
mendlienne, de manire rcessive, avec une pntrance forte. Cest une
image en miroir des maladies monogniques rcessives transmission
mendlienne et pntrance forte que nous avons voques plus haut. Mais
l encore, ne nous y trompons pas : cette forme de dterminisme gntique,
troitement lie la nature de lenvironnement extrieur, reste de lordre
dune contrainte particulire, permettant la prdiction, non pas dune catastrophe comme dans les maladies monogniques mendliennes pntrance
forte, mais au contraire dune rsistance une catastrophe particulire.
tre anormal ne signifie pas obligatoirement tre expos une maladie ;
tre anormal peut aussi signifier tre plus rsistant que la plupart des
autres personnes une maladie.
Variation des squences gntiques, des environnements extrieurs,
et diversit des consquences
Les corrlations entre la prsence de certaines anomalies gntiques
transmission mendlienne et la probabilit, dans un environnement particulier, de dvelopper une maladie ou au contraire den tre protg ne sont pas
toujours aussi unidirectionnelles que le suggrent les exemples qui viennent
dtre voqus.
Exemple de la drpanocytose et du paludisme

En 1949, Haldane propose que la frquence importante, dans une population

donne, dun allle particulier augmentant la probabilit de dveloppement

19

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

dune maladie, pourrait tre lie un autre effet, protecteur, de ce mme

allle dans certains environnements.
Il existe des allles particuliers qui favorisent le dveloppement de maladies
rcessives graves quand ils sont prsents en double exemplaire, et qui, lorsquils
sont prsents en simple exemplaire, favorisent le dveloppement dune forme
modre de la mme maladie, mais aussi la protection contre dautres maladies, mortelles, lies lenvironnement. Un exemple est la drpanocytose
(Kasper et coll., 2004). Lallle anormal en cause conduit la fabrication
par les cellules dune forme anormale dhmoglobine dont la structure provoque des dformations des globules rouges, provoquant une obstruction des
vaisseaux sanguins. Lorsque cet allle est prsent en double exemplaire, les
troubles dobstruction des vaisseaux, et les troubles de coagulation sanguine
qui sensuivent peuvent tre considrables. Lorsque cet allle est prsent en
simple exemplaire, les troubles sont modrs. Les personnes possdant un seul
exemplaire de lallle anormal sont trs nombreuses dans les populations
des rgions dAfrique de lOuest o svit le paludisme : elles sont en gnral
protges contre les formes graves, mortelles, de paludisme, qui tuent chaque
anne plus dun million denfants. Favorisant, malgr les problmes de sant
quil peut provoquer, la survie des personnes qui en hritent, la frquence de
cet allle dans ces populations est trs probablement lie cet effet protecteur
(Kasper et coll., 2004).
Dans un environnement o il ny a pas de paludisme, comme aux tats-Unis,
la prsence frquente dun allle anormal chez les descendants afroamricains des habitants de ces rgions dAfrique de lOuest qui avaient t
dports aux tats-Unis par la traite des esclaves, conduit des troubles de
sant : l anomalie gntique est pathologique . Pour les populations
qui continuent habiter ces rgions dAfrique infestes par le paludisme,
cette anomalie protge contre une maladie mortelle frquente. La prsence de cet allle est donc soit purement pathologique, soit bnfique pour
la survie, en fonction de lenvironnement extrieur. Lallle, en tant que tel,
nest ni bon ni mauvais . Cela dpend de lenvironnement, et des
moyens modernes que lon a de se protger contre le paludisme.

20

Il est possible que certaines anomalies gntiques dont nous ne voyons

aujourdhui, dans lenvironnement actuel, que des consquences nfastes en
termes de maladies hrditaires monogniques transmission mendlienne,
aient pu confrer par le pass des avantages en termes de survie ou mme de
sant. Un exemple pourrait tre les allles dont la prsence favorise le
dveloppement de lhmochromatose, une maladie caractrise par une
accumulation excessive dans lorganisme du fer prsent dans lalimentation.
Il est en effet probable que dans un environnement o lalimentation tait
pauvre en fer, cette capacit daccumulation importante ait pu constituer un
bnfice en termes de survie et de sant (Brosius et Kreitman, 2000).

Dterminisme gntique : implications scientifiques, mdicales et thiques

ANALYSE

Protection ou susceptibilit une maladie infectieuse :

retour la dltion CCR5-32

La raret, dans une population, dun allle particulier augmentant la probabilit dune protection contre une maladie mortelle dans un environnement
donn pourrait-elle tre lie la probabilit de dvelopper une autre maladie
mortelle dans le mme environnement ? La dltion CCR5-D32, qui protge
contre le sida, et qui semble nentraner aucun problme de sant dans
lhmisphre nord, o elle est relativement frquente, exposerait-elle
dautres maladies dans dautres environnements, comme ceux des rgions de
lhmisphre sud, o cette dltion est quasiment absente ? Des travaux qui
viennent dtre publis le suggrent : les personnes qui possdent deux
exemplaires de lallle CCR5-D32, et sont donc protges contre linfection
par les VIH, pourraient tre plus exposes au dveloppement dune encphalite
mortelle en cas dinfection par un flavivirus transmis par des moustiques, le
West Nile virus (Glass et coll., 2006). Cette anomalie monognique qui
se transmet de manire mendlienne, de manire rcessive, avec une pntrance forte, ne semble pas, contrairement, par exemple la drpanocytose,
provoquer un problme de sant par elle-mme. Mais en fonction de lenvironnement microbien, elle expose une probabilit de protection contre
une catastrophe, ou pourrait, au contraire, exposer une probabilit de
catastrophe. Encore une fois, lallle, en tant que tel, nest ni bon ni
mauvais . Cela dpend de la nature particulire de lenvironnement.
Ces notions ont des implications thrapeutiques potentiellement importantes.
En effet, certaines des stratgies thrapeutiques actuellement explores
pour prvenir linfection par les VIH, ou pour freiner le dveloppement du
sida, sont fondes sur lutilisation de mdicaments visant mimer les consquences de la dltion CCR5-D32, en bloquant le rcepteur CCR5
(Crabb, 2006). Sil se confirmait que de telles interventions favorisent le
risque de dveloppement de maladies mortelles en cas dinfection par des
flavivirus, la question de lenvironnement dans lequel vit la personne
deviendrait un lment essentiel dans la balance bnfice/risque de tels
traitements vise prventive ou curative (Glass et coll., 2006 ; Crabb,
2006). Ainsi, il peut savrer illusoire de dcider a priori si un mdicament,
de mme quun allle, est bon ou mauvais si lon ne prend pas en
compte lenvironnement, ou si lon ne connat pas ses effets.
Exemple du polymorphisme HLA

Il existe un exemple o cest la frquence mme dans une population

humaine dun allle, indpendamment de sa squence particulire, qui pourrait constituer un avantage ou un inconvnient, en termes de sant, pour la
personne qui en hrite. Cet exemple concerne les allles que les cellules
utilisent pour fabriquer les molcules HLA, qui constituent le complexe
majeur dhistocompatibilit. Dans cet exemple, cest la raret, le caractre
anormal , de lallle qui confrerait un bnfice, et son caractre rpandu,

21

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

son caractre normal , qui prsenterait un inconvnient. Les molcules

HLA jouent un rle important dans les modalits de rponse du systme
immunitaire aux microbes, et donc dans nos dfenses contre les microbes. Il
existe un trs grand polymorphisme HLA de trs nombreux allles
diffrents dans lespce humaine, chaque individu non apparent ayant
une combinaison dallles, et de molcules HLA, qui lui est propre,
expliquant les rejets de greffe quasi constants, en labsence de traitement
immunosuppresseur, entre personnes non apparentes (Kasper et coll.,
2004 ; Janaway, 2004).
Ce trs grand polymorphisme a pour consquence que dans une population
donne, expose aux mmes microbes, plus les personnes rpondent diffremment (en utilisant des molcules HLA diffrentes) un mme microbe,
plus la probabilit est grande quune proportion de personnes possderont,
par hasard, les mcanismes de dfense qui leur permettront de survivre des
infections particulirement graves. Mais les microbes voluent et se transforment en permanence, de gnration en gnration, sur des chelles de temps
trs courtes. Des tudes suggrent que des personnes possdant, un
moment donn, des formes rares de HLA sont souvent mieux protges, non
pas parce que ces formes rares permettent une dfense plus efficace, mais
tout simplement parce que la plupart des microbes qui se reproduisent dans
la majorit de la population ny sont pas adapts (Hunter, 2005). Si ces
personnes possdant des allles HLA rares, mais pas particulirement efficaces,
ont un avantage important en termes de survie, la frquence de ces allles
dans la population va progressivement augmenter. Pass un certain seuil de
frquence dans la population, ces allles vont soudain perdre leur valeur
protectrice : ntant plus rares, et ntant pas particulirement efficaces, les
microbes sy sont adapts. Dautres allles, devenus rares, vont leur tour
confrer une protection contre les infections

22

Cest un exemple intressant o la raret mme pourrait elle seule avoir un

effet bnfique pour la survie et la sant. Cest aussi un exemple intressant
des risques quil peut y avoir interprter de manire trop restrictive et trop
rapide la signification dune telle corrlation entre les squences particulires dun gne et la survenue de maladies. En effet, si lon analyse cette
corrlation un moment donn, dans une population donne, entre des
allles HLA et la susceptibilit ou la rsistance des maladies infectieuses,
on pourrait tre tent dattribuer a priori une valeur intrinsquement
pathologique ou au contraire protectrice la squence de certains
allles, alors que le dveloppement de la maladie ou la protection ne dpend
que de sa frquence dans cette population. Quune personne qui possde certains de ces allles, protecteurs parce que rares, migre dans une rgion
o ces allles sont frquents, et elle perdra soudain la protection contre les
maladies infectieuses quils lui confrent. Les notions de corrlation et de
causalit sont faciles confondre en gntique, comme dans les autres
domaines de la biologie.

Dterminisme gntique : implications scientifiques, mdicales et thiques

ANALYSE

Au-del des variations de la squence des gnes : structure du gnome,

interactions pistatiques et ADN poubelle
La source majeure de diversit gntique de polymorphisme gntique
dans lespce humaine est la survenue et la propagation, dans les cellules
germinales (les cellules qui produisent les ovules et les spermatozodes) de
mutations hritables dont les plus frquentes sont des mutations ponctuelles,
dune seule paire de bases de lADN, les SNP (Single Nucleotide Polymorphisms)
(The International Hapmap Consortium, 2003 ; Hinds et coll., 2005). Dautres
sources de diversit sont des insertions de squences additionnelles dans un
gne, des dltions dune portion de gne, ou encore des changements non
pas dans la squence dun gne, mais dans la structure du gnome (Sharp et
coll., 2005 ; Conrad et coll., 2006 ; Gingeras, 2006) : par exemple, un
polymorphisme concernant des dltions de rgions contenant ou non des
gnes (Conrad et coll., 2006) ou au contraire des duplications de rgions
contenant un ou plusieurs gne(s) (Sharp et coll., 2005), pouvant aboutir
1, 2, 3 exemplaires du mme gne.
Effet des variations du nombre de copies dun gne

Un exemple de ce type de polymorphisme par duplication dun segment de

chromosome, et de ses consquences en matire de sant et de maladies, a
t rcemment fourni par ltude du gne CCL3L1 qui est utilis par les
cellules pour fabriquer une chimiokine MIP-1, qui se lie au rcepteur CCR5
(Gonzalez et coll., 2005). Cette tude indique que les personnes qui possdent
plusieurs copies du gne CCL3L1 sont dune part moins susceptibles
linfection par le VIH, dans une mme population, que les personnes possdant un faible nombre de copies ; et dautre part, que parmi les adultes
infects par le VIH, dans une mme population, les personnes qui possdent
plusieurs copies du gne CCL3L1 voluent moins vite vers le sida (Gonzalez
et coll., 2005). Un plus grand nombre de copies du gne permet aux cellules
de fabriquer une quantit plus importante de la chimiokine MIP-1, qui entre
trs vraisemblablement en comptition avec les VIH pour la fixation au
rcepteur CCR5, dont nous avons vu quil tait ncessaire aux VIH pour
quils puissent infecter les cellules.
Interactions pistatiques : effets des variations de la squence dun gne
en fonction des variations de la squence dautres gnes

Parmi les nombreux polymorphismes qui exercent une influence sur les
modalits de fonctionnement du systme immunitaire, il y a le trs grand
polymorphisme des allles codant pour les molcules HLA et un polymorphisme plus restreint des allles codant pour un des rcepteurs (KIR) qui
permettent certaines cellules tueuses du systme immunitaire (les cellules
natural killer ) dliminer les cellules cancreuses et les cellules infectes
par des virus. Des tudes ont t conduites chez des personnes infectes par
des VIH pour explorer la possibilit que certains allles HLA et/ou certains

23

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

allles KIR puissent tre corrls la rapidit de dveloppement du sida. La

prsence, chez une personne infecte par un VIH, dun allle HLA particulier (HLA-B BW4-80I) na, en soi, aucune consquence en ce qui concerne
la rapidit de dveloppement du sida, lorsque lon compare cette personne
lensemble des personnes infectes par des VIH dans une population donne.
La prsence dun allle KIR particulier (KIR-3DS1) est, en revanche, corrle
une volution plus rapide vers le sida. Mais chez les personnes possdant
la fois lallle HLA-B BW4-80I et lallle KIR-3DS1, la progression vers le
sida est significativement ralentie (Martin et coll., 2002).
Ainsi, lassociation dun allle dont la prsence isole a une valeur prdictive
nulle et dun allle dont la prsence isole prdit une probabilit dvolution
pjorative a comme rsultat de permettre de prdire une probabilit dvolution
favorable. En dautres termes, dans ce cas, comme probablement dans beaucoup dautres, le pouvoir prdictif que peut avoir la squence particulire
dun allle donn ne dpend pas seulement de la nature de lenvironnement
extrieur dans lequel est plonge la personne : il dpend aussi de la nature de
lenvironnement interne de ces allles ; la squence des autres gnes, et,
dune manire plus large, de lADN qui les entoure.
Par-del des gnes : ADN poubelle , micro-ARN...

24

Environ 95 % de notre ADN ne contient pas de gnes, au sens strict du

terme, cest--dire ne contient pas de squences utilisables par les cellules
pour la fabrication de protines. Parmi ces rgions de lADN, certaines sont
situes lintrieur mme des gnes (les introns), dautres ont t identifies
depuis longtemps comme tant des rgions rgulatrices, schmatiquement,
des formes dinterrupteurs, quon appelle des promoteurs (Gingeras, 2006).
La fixation de certaines protines les facteurs de transcription sur ces
promoteurs, et sur des rgions rgulatrices additionnelles, module laccessibilit de certains gnes aux enzymes qui vont initier la fabrication, partir
de ces gnes, dARN messagers qui vont quitter le noyau de la cellule et
permettre, dans le cytoplasme, la fabrication des protines correspondant
la squence de ces gnes. Les introns et les rgions rgulatrices constituent
environ 30 % de lADN. Mais le reste de lADN, cest--dire environ 65 %
70 % de lADN a longtemps t considr comme inutile , et, pour cette
raison, nomm ADN poubelle . Or, depuis environ 5 ans il sest avr
que certaines rgions de cet ADN poubelle sont utilises par les cellules.
Il semble quenviron 10 % de cet ADN (probablement une partie plus
importante de lADN que celle qui constitue les gnes) permet aux cellules
de fabriquer des micro-ARN, dont des ARN anti-sens, qui ne conduiront
pas la fabrication de protines mais peuvent entraner la destruction, ou
moduler la stabilit de certains ARN messagers, et donc empcher ou modifier, la fabrication de protines partir de certains gnes (Mello et Conte,
2004 ; Claverie, 2005). Et il semblerait quil y a environ 10 fois plus de ces
squences dADN qui sont utilises par les cellules la fabrication de ces
ARN rgulateurs quil ny a de gnes (Mattick, 2005).

Dterminisme gntique : implications scientifiques, mdicales et thiques

ANALYSE

Ainsi, connatre la squence particulire dun gne, ou de plusieurs gnes, ne

suffit pas prdire si quand, ni quel taux il sera utilis par telle ou telle
cellule, ni a fortiori par lorganisme entier, si lon ne connat pas les squences
rgulatrices de lADN poubelle susceptibles den moduler lexpression, et
dont lexploration vient peine de commencer.

De la gntique lpigntique : effets de lenvironnement

sur lexpression des gnes
Les maladies graves les plus frquentes dans les pays riches de lhmisphre
nord, et qui constituent dans ces pays la cause principale de mortalit et
dinvalidit sont les maladies cardiaques, les cancers, des maladies mtaboliques comme le diabte, les maladies neurodgnratives Pour certaines de
ces maladies, comme les cancers du sein ou du clon, ou la maladie
dAlzheimer (Price et Sisodia, 1998), chez une petite minorit de malades, la
maladie est lie des allles particuliers, transmission mendlienne et
pntrance forte. Mais chez limmense majorit des personnes atteintes, ces
allles sont absents : il ne sagit pas, dans ces cas, de maladies hrditaires
transmission mendliennes et pntrance forte. Mais les liens entre
squence des gnes et maladies ne se limitent pas aux maladies hrditaires :
les cancers reprsentent un exemple spectaculaire des consquences que
peut avoir la survenue, chez une personne, de modifications gntiques dans
certaines cellules somatiques.
Dans la plupart des cas, le dveloppement des maladies graves les plus
frquentes dans nos pays est fortement influenc par lenvironnement et le
mode de vie. Lextrieur compte souvent plus que lintrieur : lenvironnement et le mode de vie plus que lhrdit gntique, lacquis plus que
linn. Lenvironnement nest pas simplement un filtre : il exerce des effets
sur lorganisme, qui modifient la manire dont cet organisme utilise les gnes
dont il a hrit.
Mmoire pigntique
Laccessibilit dun gne par une cellule le fait quune cellule soit capable
ou non de lutiliser pour fabriquer des protines dpend notamment de
lexistence ou non de modifications chimiques des squences rgulatrices de
ce gne et de modifications chimiques des protines des chromosomes (les
histones) qui entourent lADN. Des ractions enzymatiques qui provoquent
une mthylation des squences rgulatrices de lADN, et des ractions
enzymatiques qui provoquent, par exemple, une d-actylation des histones
empchent la cellule dutiliser le gne correspondant (Mager et Bartolomei,
2005 ; Qiu, 2006 ; Richards, 2006). Ces ractions enzymatiques dpendent

25

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

de lhistoire particulire de la cellule et sont influences par son

environnement : cest leur rgulation diffrentielle qui fait quune cellule du
foie ne fabrique pas les mmes protines quune cellule du cur, alors
quelles sont gntiquement identiques. Et cest une forme de persistance, de
mmoire, dempreinte, de ces modalits particulires dutilisation de ses
gnes, quune cellule a initie en rponse son environnement, qui fait que,
le plus souvent, une cellule de foie demeurera une cellule de foie, et donnera
naissance une cellule de foie. Cest ce phnomne de modification enzymatique de lADN ou de la chromatine qui explique comment les premires
cellules initialement semblables qui naissent de la cellule uf fconde les
cellules souches embryonnaires se transforment progressivement dans les
plus de 200 familles diffrentes de cellules qui composent notre corps
(Mager et Bartolomei, 2005 ; Qiu, 2006 ; Richards, 2006). Cest aussi ce
phnomne qui explique ce quon nomme lempreinte parentale, le fait que
certains allles ne seront pas utiliss de la mme manire par les cellules
selon quils ont t transmis par le pre ou par la mre (Mager et Bartolomei,
2005 ; Robertson, 2005 ; Qiu, 2006 ; Richards, 2006) ; il explique galement
que chez la femme, lun des deux chromosomes X est, au hasard, inactiv
dans chacune de ses cellules (Mager et Bartolomei, 2005 ; Robertson, 2005 ;
Qiu, 2006 ; Richards, 2006). Cest ce phnomne encore qui explique comment le transfert dun noyau (cest--dire de lensemble des chromosomes,
de lADN, et des gnes quil contient) dune cellule de la peau dans un ovule
dont on a retir le noyau (ce quon appelle le clonage ) permet le dveloppement dun embryon, alors que dans lenvironnement de la cellule de la
peau, ce mme noyau ne participera qu la production de cellules de la
peau ; un ovule nutilise pas ses gnes de la mme manire quune cellule de
la peau. Mais ces ractions enzymatiques qui contrlent laccessibilit des
gnes peuvent aussi tre modules par lenvironnement extrieur, qui peut
modifier les activits des cellules du corps (Meaney, 2001 ; Robertson,
2005 ; Qiu, 2006 ; Richards, 2006). Et des travaux rcents indiquent que
deux personnes gntiquement identiques (des jumeaux vrais) acquirent
progressivement, au cours de leur vie, des modifications pigntiques qui
entranent des modalits diffrentes dutilisation des mmes gnes, participant ainsi la construction de leur singularit, et pouvant tre impliques
dans les discordances de risque de dveloppement de certaines maladies qui
toucheront un jumeau et pas lautre (Otto et coll., 2005).

26

Cest lexploration de lensemble des effets des environnements intrieurs et

extrieurs sur les modalits dutilisation des gnes par les cellules, et lhritabilit de ces changements, en labsence de tout changement dans la
squence de lADN, travers les gnrations de cellules, lintrieur dun
individu, et dans certains cas, travers les gnrations dindividus, qui constitue le domaine dtude de lpigntique (Meaney, 2001; Qiu, 2006). Les
cellules sont particulirement sensibles ces modifications de lenvironnement pendant la priode de dveloppement de lembryon, et la priode qui

Dterminisme gntique : implications scientifiques, mdicales et thiques

ANALYSE

suit la naissance. Mais ces effets lis lenvironnement peuvent se produire

durant toute lexistence. Lenvironnement extrieur influe sur lenvironnement intrieur du corps, qui peut influer son tour sur laccessibilit ou non
de certains gnes. Savoir quun allle est prsent, et connatre sa squence,
ne permet pas de prjuger de son utilisation ou non par les cellules, et donc
des consquences de sa prsence.
Ces modifications pigntiques, dont les mcanismes sont trs divers, sont
en cause dans le dveloppement de nombreuses maladies (Dennis, 2003 ;
Egger et coll., 2004 ; Robertson, 2005 ; Qiu, 2006 ; Richards, 2006) dont,
par exemple les cancers, o modifications pigntiques et modifications
gntiques dans les cellules somatiques jouent toutes deux un rle important
(Klein, 2005 ; Feinberg et coll., 2006).
Mais dans le contexte des effets pigntiques de lenvironnement extrieur,
les rsultats les plus surprenants ne concernent peut-tre pas tant le
dveloppement de maladies, que lmergence de certaines caractristiques
physiologiques fondamentales des organismes, comme les modalits de dveloppement embryonnaire, la longvit maximale et le vieillissement, et ce
que lon peut appeler des traits de comportement, comme le degr mesurable
danxit et les capacits mesurables de mmorisation. Ces travaux ont t
raliss dans des modles animaux, et on ne sait pas, lheure actuelle, dans
quelle mesure ni jusqu quel point leurs rsultats ont des implications en ce
qui concerne ltre humain.
pigntique et plasticit du dveloppement embryonnaire
Lexemple le mieux connu, le plus extrme, et longtemps considr comme
une exception, concerne le dveloppement embryonnaire dans des espces
trs loignes de la ntre, comme les abeilles. Deux cellules uf gntiquement
identiques dabeille peuvent, en fonction de leur environnement extrieur
(nature des phromones mises par les reines, ou nature de la nourriture
fournie par les ouvrires), se dvelopper selon deux modalits diffrentes qui
donneront naissance soit de petites ouvrires, striles, qui vivront deux
mois, soit des reines de taille importante, fcondes, qui vivront plus de dix
ans. Ces diffrences spectaculaires, notamment de longvit naturelle ,
de lordre dun facteur 60, rsultent de modalits diffrentes de construction
du corps, elles mmes lies une utilisation diffrentielle de gnes identiques
au cours de cette construction.
pigntique, vieillissement et longvit
Depuis une dizaine dannes, une srie de travaux a rvl, dans certaines
espces animales, que les frontires de la longvit naturelle maximale

27

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

ntaient pas aussi rigides quon le croyait. Dans des espces animales trs
diffrentes, dont les derniers anctres communs remontent une priode dil
y a environ 700 millions dannes le petit ver transparent Caenorhabditis
elegans, la drosophile ou mouche du vinaigre, la souris la longvit
naturelle maximale des individus peut tre augmente dau moins 30 %,
et la survenue du vieillissement et des maladies du vieillissement retarde
dautant, par au moins deux grands types dapproches diffrentes (Guarente
et Picard, 2005 ; Kenyon, 2005 ; Kirkwood, 2005 ; Kurosu et coll., 2005). La
premire approche consiste produire artificiellement des mutations dans
un gne donn produire de nouveaux allles anormaux ou supprimer un allle normal , ou au contraire augmenter anormalement le
nombre dexemplaires dun allle normal . La deuxime approche consiste modifier lenvironnement extrieur par exemple, une restriction de
la richesse calorique de lalimentation. La mise en uvre simultane de ces
deux approches napporte, le plus souvent, aucun gain additionnel en
matire de longvit, ce qui suggre quelles exercent leurs effets sur les
mmes processus. Ainsi, un gne diffrent ( anormal ) dans un environnement habituel ( normal ), ou un gnome habituel ( normal ) dans un
environnement diffrent ( anormal ) peuvent avoir un mme effet : retarder le vieillissement (et les maladies qui accompagnent le vieillissement),
augmentant ainsi la longvit dun animal qui reste jeune plus longtemps.
Modifier lintrieur ou lextrieur peut avoir les mmes effets.

Quand la notion dhrdit gntique peut correspondre

une illusion
Il y a plusieurs mcanismes, de nature trs diffrente, qui peuvent conduire
une hrdit une transmission stable, ne suivant pas les lois de Mendel,
travers des gnrations de descendants de certaines caractristiques des
individus, dorigine pigntique, indpendamment de toute modification
de la squence des gnes.
Environnement interne et hrdit pigntique

28

Lun de ces mcanismes est directement li la transmission des gnes : il

sagit de la transmission entre les gnrations de certaines modalits de
modifications pigntiques de lADN et/ou de la chromatine qui accompagne
la transmission des gnes par lintermdiaire des cellules germinales, les
spermatozodes ou les ovules, et qui peuvent par exemple concerner des
variations dans les modalits dempreintes parentales (Robertson, 2005 ;
Schubeler et Elgin, 2005 ; Richards, 2006). Un autre mcanisme, connu
depuis longtemps comme frquent chez les plantes, vient dtre identifi

Dterminisme gntique : implications scientifiques, mdicales et thiques

ANALYSE

pour la premire fois en 2006 chez un mammifre, la souris. Ce mcanisme

partage avec lhrdit gntique le fait que la transmission entre les gnrations se fait par lintermdiaire des cellules germinales, spermatozodes ou
ovules (Rassoulzadegan et coll., 2006). Sa particularit est que des molcules
(des micro-ARN) que les cellules ont fabriques chez un parent partir dun
allle peuvent tre transmises lembryon par lintermdiaire des cellules
germinales, en labsence de lallle. Et des mcanismes damplification
peuvent entraner la refabrication de ces ARN, et leur transmission la
descendance, en labsence de lallle (Rassoulzadegan et coll., 2006) : il
sagit dune empreinte, dune mmoire de la prsence, dans le pass, chez un
anctre, dun allle qui na pas t transmis. Pour linstant, limportance et la
frquence de tels mcanismes chez les mammifres, et en particulier chez
ltre humain, sont inconnus, mais ont fait rcemment lobjet dhypothses
(Krawetz, 2005).
Environnement externe et hrdit pigntique des comportements
Un troisime mcanisme, tudi depuis moins dune dizaine dannes chez
les mammifres, est totalement indpendant de toute transmission par les
cellules germinales (Liu et coll., 1997 ; Francis et coll., 1999 ; Meaney,
2001 ; Dennis, 2003 ; Francis et coll., 2003 ; Krawetz, 2005 ; Weaver et
coll., 2005 ; Richards, 2006). Dans ces cas, la propagation des changements
rsulte non pas dune transmission, mais dune rinitiation par lenvironnement, chez les descendants, de gnration en gnration, dune modification
pigntique dj initie par un environnement semblable chez les anctres.
Il peut sagir, par exemple, dun effet de certains aliments (Dennis, 2003 ;
Richards, 2006) : lempreinte, la mmoire, peut alors tre lie un lieu
particulier ou un mode de vie. Mais lorsque lenvironnement qui initie ces
modifications est un comportement particulier des animaux, cest la collectivit elle-mme qui peut rinitier, chaque gnration, lempreinte, la
mmoire quelle a reu de ses anctres et quelle transmet ses descendants
(Liu et coll., 1997 ; Francis et coll., 1999 et 2003 ; Weaver et coll., 2004 et
2005).
On obtient en laboratoire, par croisement consanguin, de nombreuses
lignes de souris et de rats constitues danimaux gntiquement identiques,
dont les descendants sont gntiquement identiques leurs parents. Deux
lignes diffrentes de souris ou de rats gntiquement identiques peuvent se
distinguer par des diffrences de comportement hritables, transmises de
gnration en gnration. Par exemple, lge adulte, un niveau danxit
mesurable plus ou moins important des diffrences dans la manire dont
lanimal ressent son environnement et y rpond et des capacits de mmorisation diffrentes des diffrences dans la manire dont lanimal imprime
en lui certaines composantes de son environnement, et mobilise en lui cette
empreinte corrles des niveaux dexpression diffrents de rcepteurs

29

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

pour certaines hormones ou certains neuromdiateurs dans certaines rgions

du cerveau.
Le fait que ces caractristiques particulires soient partages et hrites par
des animaux gntiquement identiques a renforc lide dun dterminisme
gntique des comportements, et la plupart des travaux, dans ces modles
animaux, comme dans beaucoup dautres, ont t focaliss sur la recherche
des allles dont la squence dterminerait ces diffrences de comportement.
Pourtant, une srie de recherches inities depuis moins de 10 ans sur certaines
de ces lignes de rats puis de souris ont conduit une profonde remise en
cause de ces notions (Liu et coll., 1997 ; Francis et coll., 1999 et 2003 ;
Weaver et coll., 2004 et 2005). Les travaux sur des lignes de rats ont rvl
que le fait de confier un nouveau-n dune ligne gntique pure comportement anxieux une mre de substitution appartenant une ligne gntique pure comportement calme, aboutissait ce que le nouveau-n
manifeste, lge adulte, un comportement (et des niveaux dexpression,
dans son cerveau, de rcepteurs pour certaines hormones) identiques ceux
de sa mre dadoption, et non pas de ses parents gntiques (Liu et coll.,
1997). De manire plus tonnante, si lanimal nouveau-n confi une
mre de substitution est une femelle, elle donnera elle-mme naissance des
descendants qui, lge adulte, auront les comportements et caractristiques
crbrales de leur grand-mre dadoption, et non pas de leurs grands-parents
gntiques (Francis et coll., 1999).

30

Ainsi, il y a dans ce cas transmission hrditaire de caractres acquis .

Lexplication schmatique de ces rsultats apparemment surprenants est la
suivante. Dans les lignes danimaux gntiquement identiques comportement anxieux, la manire dont la mre interagit, pendant les quelques jours
qui suivent la naissance, avec un nouveau-n, entrane la mthylation
(cest--dire linaccessibilit) dans les cellules de certaines rgions du
cerveau, du promoteur dun gne que les cellules utilisent pour fabriquer un
rcepteur pour les hormones glucocorticodes (Weaver et coll., 2004). La
manire dont les mres des lignes gntiques comportement calme soccupent dun nouveau-n entrane une absence de mthylation du promoteur
de ce gne, qui reste donc utilisable par les cellules. Indpendamment des
diffrences de squence gntique qui existent entre ces deux lignes, le type
de comportement hrit et transmis aux descendants dpend simplement de
lenvironnement extrieur dans lequel le nouveau-n a t plong dans les
jours qui suivent sa naissance. Des travaux plus rcents indiquent que si lon
soumet ces animaux, une fois adultes, des traitements exprimentaux qui
modifient le degr de mthylation de leurs gnes, ces traitements annulent
les effets pigntiques prcoces, modifiant les comportements (Weaver et
coll., 2004 et 2005), et suggrant ainsi la possibilit que des modifications
pigntiques pourraient influer sur les comportements diffrentes priodes
de lexistence.

Dterminisme gntique : implications scientifiques, mdicales et thiques

ANALYSE

Dautres travaux, raliss dans diffrentes lignes de souris gntiquement

identiques caractrises par diffrents comportements lge adulte ont
rvl que ce comportement lge adulte pouvait tre modifi par des effets
pigntiques de lenvironnement avant mme la naissance (Francis et coll.,
2003). Brivement, dans ce modle, les souris manifesteront, lge adulte,
le comportement de leur ligne dadoption, et non pas de leur ligne gntique,
condition non seulement que les nouveau-ns aient t levs quelques
jours par leurs mres de substitution, mais quils aient t auparavant
implants, sous forme dembryons, dans lutrus de ces mres de substitution,
qui jouent dans ce cas la fois le rle de mres porteuses, et de mres
dadoption aprs la naissance (Francis et coll., 2003).
Ainsi, lide rpandue quune mre porteuse serait un simple vhicule pour
lembryon, et nexercerait aucune influence sur son dveloppement, et en
particulier sur le dveloppement de certains traits de comportement que
seuls comptent les gnes dont a hrit lembryon et lenvironnement qui
sera le sien aprs la naissance correspond, au moins chez lanimal, une
illusion. Les contraintes pigntiques, comme les contraintes lies la
nature particulire des gnes, dbutent ds la conception.
Il est important ce stade de faire deux remarques. La premire est quil ne
sagit pas ici de mcanismes impliqus dans le dveloppement de maladies, mais
dans des variations concernant des traits de comportements ordinaires :
niveaux danxit, capacits de mmorisation La seconde remarque, vidente, est quil ne sagit pas ici de traits de comportements humains mais de
traits de comportement animaux. Et toute tentation dextrapoler demble
de tels rsultats chez ltre humain a toujours une dimension rductrice, quil
ne faut jamais oublier de prendre en compte.
Mais il est intressant de garder lesprit que de telles tudes suggrent, dune
manire trs gnrale, que de nombreuses approches actuellement menes
avec la quasi-certitude a priori quelles permettront didentifier des variants
gntiques, des allles, qui dtermineraient des variations dans les comportements ordinaires pourraient se rvler illusoires. Il y a dans ces approches
deux risques : le premier est de renforcer lide que toute caractristique
humaine est inscrite et lisible, ds la conception, dans la squence des gnes ;
la deuxime est de mdicaliser progressivement toutes les composantes de la
singularit de la personnalit humaine (Grandin, 2004 ; Sacks, 2004).

pigntique et modles animaux de maladies monogniques

mortelles transmission mendlienne et pntrance forte
Dans le cas de certaines maladies monogntiques transmission mendlienne et pntrance quasi-absolue, comme la maladie de Huntington, il

31

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

semble que le destin est inscrit dans les gnes (dans un allle) et que ni le
mode de vie ni lenvironnement extrieur ne peuvent rien changer au
dveloppement de la maladie. Cependant, des recherches rcentes, ralises
chez la souris, suggrent que cette notion pourrait tre trompeuse. On peut
induire chez la souris une maladie qui a toutes les caractristiques de la
maladie de Huntington, conduisant la mort, en insrant dans son gnome
les allles qui causent la maladie chez lhomme. Lorsquon maintient ces
souris dans des conditions normales danimalerie, la maladie et la mort se
dclenchent de manire reproductible la mme priode chez toutes les
souris gntiquement identiques. Lorsquon enrichit les cages, en mettant
des objets qui permettent une exploration, une activit physique et une stimulation mentale, le dclenchement de la maladie, et la mort, sont significativement retards (Van Dellen et coll., 2000). Le mme type dexprience
a t ralis en 2005 avec des souris transgniques qui accumulent dans leur
cerveau les dpts bta-amylodes caractristiques de la maladie dAlzheimer
humaine (Lazarov et coll., 2005). On est moins sr dans ce cas (contrairement
au cas de la maladie de Huntington), que ces modifications correspondent
rellement celles qui conduisent la maladie dAlzheimer chez lhomme.
Toujours est-il que lorsquon change, en les enrichissant les conditions
denvironnement, et donc le mode de vie de ces souris, il y a une rduction
significative de la formation de dpts bta-amylodes dans le cerveau de ces
souris (Lazarov et coll., 2005).
On ne sait pas si ces rsultats sont transposables aux tres humains. Mais il
nest pas impossible que le fatalisme avec lequel nous traitons les personnes
qui dveloppent certaines maladies ne constitue pas dans certains cas une
prophtie autoralisatrice : croyant que rien dans lenvironnement ne peut
changer leur destin, nous ne nous proccupons peut-tre pas assez de leur
environnement, le premier environnement, pour ltre humain, tant la
prsence des autres, et les modalits de relation avec les autres.

32

Ainsi, si la nature particulire des gnes et de lADN dun organisme influe

sur la manire dont cet organisme se comporte dans son environnement et
le modifie, cet environnement influe aussi sur la manire dont lorganisme
utilise ses gnes. Inn et acquis, et dans les socits humaines, nature et
culture, interagissent dans des relations de causalit complexes, rtroactives,
quon appelle aujourdhui en biologie des relations de causalit en
spirale . Les expriences, en particulier dans les modles animaux, qui
visent comprendre le rle dune variable en essayant de maintenir toutes
les autres variables constantes, permettent de mettre en vidence, dans les
conditions o lenvironnement est maintenu constant, les consquences de
la diversit gntique. Mais, les expriences qui consistent faire varier
lenvironnement rvlent, gnome identique, les consquences de ces
changements denvironnement. La dmarche rductionniste est essentielle
pour essayer de comprendre certaines relations de causalit. Elle peut en
revanche se rvler illusoire et trompeuse si elle conduit considrer que les

Dterminisme gntique : implications scientifiques, mdicales et thiques

ANALYSE

relations de causalit rvles dans certaines conditions particulires rsument elles seules lensemble des relations de causalit qui peuvent tre
mises en jeu chez des individus complexes et singuliers, plongs dans un
environnement changeant.

Corrlation et causalit
La robustesse statistique dune association entre deux caractristiques ne
permet pas elle seule de prjuger que lune des caractristiques est cause ou
consquence de lautre. Lassociation peut tre dune autre nature : les deux
caractristiques peuvent tre, par exemple, toutes deux consquences dune
autre cause
Un exemple parmi dautres : aux tats-Unis, la proportion de personnes
dorigine afro-amricaine qui sont en prison est beaucoup plus importante
que la proportion de personnes dorigine europenne (Duster, 2005). Cela
signifierait-t-il que des allles particulirement frquents dans cette population seraient des gnes de la dlinquance favorisant un comportement
anti-social et violent ? Nous sommes conscients aujourdhui que des
facteurs socio-culturels ou conomiques de discrimination hrits travers
les gnrations, lis une discrimination fonde sur la couleur de peau, ou
sur dautres facteurs, peuvent tre responsables de cette situation. Mais si,
faisant abstraction de tout facteur culturel, de tout facteur li lenvironnement, des tudes taient faites sur lADN des prisonniers dun pays ou dune
rgion, avec pour seul critre la recherche dallles qui diffreraient, en
frquence, des allles prsents dans la population gnrale, des allles
pourraient tre identifis, dont la prsence serait plus frquente chez les personnes appartenant des minorits socialement discrimines et dfavorises
(Duster, 2005). Par exemple, dans les prisons des tats-Unis, les allles qui
codent pour la forme dhmoglobine implique dans la drpanocytose
Labsence de relation de causalit nous apparatrait dans ce cas vidente.
Mais si les allles identifis avaient un lien avec une protine participant
un mcanisme neurobiologique ? Dans un tel cas, corrlation et causalit
pourraient tre plus facilement confondues. Or la question serait toujours la
mme : quelle est la relation entre cette frquence plus leve de certains
allles chez les personnes emprisonnes et la raison pour laquelle ces personnes
sont en prison ?
Lexistence dune corrlation entre deux variables est intressante prendre
en compte. Mais ce quelle signifie est souvent beaucoup plus complexe que
ce quune vision simpliste peut suggrer. Le problme, pour qui croit a priori
que tout est dtermin dans les gnes, cest que lorsquapparat une corrlation robuste entre gnes et comportement, il peut tre tentant de considrer
que la dcouverte de cette corrlation, au lieu dtre source dun nouveau

33

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

questionnement, tient lieu de rponse. Les recherches en gntique et en

pigntique sont riches de promesses en matire dexploration et de
comprhension du monde vivant et de certaines caractristiques humaines,
condition de faire preuve de vigilance, de veiller ce quune vision
rductrice et rificatrice du dterminisme gntique ne conduise pas
des explications simplificatrices et errones (Duster, 2005), entranant des
consquences potentiellement nfastes non seulement en termes dinterprtation scientifique, mais aussi, sur le plan thique, en termes de stigmatisation,
de dshumanisation et dexclusion.

Tests gntiques et maladies complexes

En dehors des maladies monogntiques transmission mendlienne et
pntrance forte, lire la squence dun ou de quelques gnes ne permet pas,
en tout cas aujourdhui, de prdire avec une probabilit importante la survenue
dune maladie donne, ni plus forte raison dun comportement particulier.
Cest--dire quil est probablement naf et illusoire de penser que, en dehors
peut-tre de cas trs rares, lon pourra prdire, pour une personne donne, le
dveloppement des maladies complexes, et plus forte raison lmergence
dun comportement particulier, partir de la seule lecture de la squence
dun ou de quelques gnes.
Les tests gntiques qui commencent depuis peu tre mis sur le march,
constituent des applications dune recherche en gntique dont les concepts
remontent plusieurs dizaines dannes. Depuis moins de dix ans, une
rvolution est en cours, comme nous lavons mentionn, dans le domaine de
ltude de lADN et des micro-ARN, de la structure du gnome, des interactions entre les protines, de lpigntique Un projet visant explorer
lpignome humain est en cours dlaboration (Rakyan et coll., 2004 ;
Jones et Martienssen, 2005 ; Qiu, 2006), dont la complexit de ralisation et
les difficults dinterprtation apparaissent sans commune mesure avec ceux
auxquels a t confront le projet de squenage du gnome humain. Les
applications possibles de ces recherches sont aujourdhui encore impossibles
prvoir, mais il est important de garder lesprit que les tests gntiques
mis actuellement sur le march ne correspondent pas, pour le moment, aux
pistes explores par les avances les plus rcentes de la recherche.
Terminologie : un facteur de risque pour une maladie ou un handicap
nest pas la maladie ou le handicap

34

Le caractre binaire du rsultat dun test gntique : positif ou ngatif la

rponse qualitative en termes de tout ou rien, normal ou anormal
tend donner a priori beaucoup plus de valeur un test gntique qu une

Dterminisme gntique : implications scientifiques, mdicales et thiques

ANALYSE

symptomatologie clinique ou des rsultats de tests biologiques qui expriment des donnes sous une forme quantitative. Pourtant, en labsence dun
diagnostic, la seule mise en vidence dun facteur de risque gntique
indique une simple probabilit. Les probabilits sont une notion statistique.
Et quelle que soit la valeur chiffre dune probabilit, pour une personne
donne, la ralit est la suivante : elle dveloppera ou ne dveloppera pas la
maladie ou le handicap. Si la probabilit lie au facteur de risque est de
10 %, la personne ne sera pas malade 10 % : elle sera ou ne sera pas malade.
Simplement, sur 10 personnes qui prsenteront ce facteur de risque, une et
lon ne peut savoir lavance laquelle dveloppera la maladie. Pour ces
raisons, un des moyens pour ne pas enfermer des enfants, ou des adultes chez
qui lon mettrait en vidence un ventuel facteur de risque, dans un destin
fig, une fois pour toute, o, quoi quil arrive, ils seraient considrs et se
vivraient comme porteurs de la maladie ou du handicap, est probablement
de veiller la terminologie utilise.
Dans de nombreux domaines de la mdecine, il y a dissociation entre le nom
dun test, qui correspond simplement ce que le test met en vidence, et le
nom de la maladie pour laquelle ce test met en vidence un facteur de
risque. titre dexemple, le dosage de cholestrol qui identifie un facteur
de risque de dvelopper dans lavenir une maladie coronarienne et un infarctus
du myocarde, pouvant entraner la mort ne sintitule pas test prdictif
(encore moins test diagnostique) de linfarctus du myocarde, mais test de
dosage du cholestrol : un taux de cholestrol lev est un taux de cholestrol
lev, qui peut (mais pas obligatoirement) en tant que tel, ncessiter un
traitement De mme, la mesure banale et rgulire de la tension artrielle
qui identifie un facteur de risque de survenue dune hmorragie crbrale,
pouvant provoquer une invalidit ou la mort brutale ne sintitule pas test
prdictif ni test diagnostique dhmorragie crbrale, mais mesure de la pression artrielle : une hypertension artrielle est une hypertension artrielle,
qui peut, en tant que telle, ncessiter un traitement
Un test clinique, ou biologique, y compris gntique, qui mettrait en
vidence un facteur de risque de dvelopper une maladie ou un handicap ne
devrait-il pas tre dsign dun nom correspondant au paramtre qui a rellement t mis en vidence ?
En dautres termes, le refus dun glissement vers une terminologie ambigu
permettrait dviter un dplacement dangereux qui confondrait en
labsence de tout diagnostic du handicap ou de maladie la caractristique
clinique ou biologique dtecte avec le handicap ou la maladie.
La recherche en gntique a apport, et peut apporter une aide considrable
la mdecine. Mais elle ne peut, elle seule, sy substituer. Et quand il sagit
de facteurs de risque, rduire la dmarche mdicale lanalyse des gnes ne
peut conduire qu transformer des probabilits en certitude, un avenir
inconnu en prsent dj advenu, et rifier la personne ds sa naissance,

35

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

voire avant mme sa naissance, ds sa conception, en la rduisant la

squence de certains de ses gnes.
Problmes poss par un accs direct aux tests gntiques
La mise en libre accs, payant, de kits de tests gntiques, comme cest le cas
par exemple actuellement pour les tests de grossesse vendus en pharmacie,
est le principe qui guide le dveloppement des home-tests. Une autre forme
de libre accs, payant, actuellement plus rpandue est celle qui consiste pour
une firme raliser un test gntique partir dun prlvement envoy
directement au laboratoire par la personne dsirant effectuer lanalyse, puis
rendre directement les rsultats, par tlphone, par courrier, ou par e-mail,
en faisant appel ou non, un mdecin li la firme pour rendre, distance,
ces rsultats. Ce type de dveloppement, actuellement croissant, et disponible
au niveau international, par lintermdiaire de sites Internet, favorise lautonomie et le libre choix de la personne. Mais il pose de nombreux problmes
thiques.
Le premier problme thique concerne la protection de la personne, et est
li labsence daccompagnement mdical, labsence de consultation
mdicale de conseil gntique , surtout quand le test concerne une
maladie complexe grave, et ne donne de rsultats quen termes de probabilits.
La personne est ainsi expose aux risques psychologiques lis une absence
dinformation et de rflexion, de consentement libre et inform pralable,
concernant les consquences des rsultats ; elle est galement expose aux
risques de mauvaise interprtation de ces rsultats, lis en particulier au fait
quils ne traduiront probablement, dans la quasi-totalit des cas, quune
probabilit, et pas une rponse concernant directement la personne. Actuellement, il nexiste pas, pour les tests gntiques, de relle procdure dautorisation de mise sur le march valuant et validant ces tests quant leur
fiabilit technique et leur utilit clinique, ou dcidant si leur ralisation
doit dpendre dune prescription mdicale, ou sils peuvent tre vendus en
libre accs, et ce malgr de nombreuses demandes, dont la recommandation
formule il y a plus de dix ans par le Comit consultatif national dthique
(CCNE) dans son Avis n46 du 30 octobre 1995, Gntique et mdecine :
de la prdiction la prvention . Il est donc essentiel de rflchir la mise
en place, au niveau de notre pays, et aux niveaux europen et international,
dinstances charges de lvaluation de la fiabilit, de lutilit, et des modalits
de ralisation des tests gntiques (avec ou sans prescription mdicale) qui
sont, ou vont bientt (en raison de la rduction croissante de leurs cots,
due lautomatisation) tre mis sur le march en dehors de toute rgulation
spcifique.
36

Le deuxime problme thique concerne la protection du secret mdical. La

prescription mdicale est en effet non seulement un contrle exerc par la

Dterminisme gntique : implications scientifiques, mdicales et thiques

En conclusion, il est essentiel de favoriser le dveloppement de la recherche

dans les domaines de la gntique et de lpigntique si lon veut esprer
pouvoir comprendre les mcanismes en cause dans les maladies, essayer de
dcouvrir des stratgies thrapeutiques et prventives nouvelles, et amliorer
la possibilit dorienter ou de confirmer le diagnostic de manire prcoce et
fiable. Dans le mme temps, il est important de sensibiliser les chercheurs,
les mdecins, les associations de malades, et lensemble de la socit aux
problmes concernant la complexit et lambigut de la notion de dterminisme gntique (Atlan, 1998 ; Jordan, 2000 ; Lewontin, 2000 ; Temple et
coll., 2001 ; Glazier et coll., 2002 ; Gould, 2002 ; Keller, 2002 ; Ioannidis,
2003 ; Morange, 2003 ; Rothstein, 2005). Il est aussi important de faire connatre les avances rcentes des recherches dans le domaine de lpigntique

ANALYSE

mdecine sur le caractre bnfique et non inutilement dangereux dun

examen ou dun traitement, mais elle garantit aussi que la personne qui fait
le test, et qui les rsultats seront communiqus par le mdecin est bien la
personne concerne, qui le test a t prescrit. partir du moment o
laccs au test est libre, ce type de contrle disparat. Or, le matriel biologique ncessaire la ralisation de tests gntiques, lADN, est un matriel
biologique daccs trs facile : il suffit de quelques cheveux, dun peu de
salive, de cellules de la muqueuse buccale prsentes sur une brosse dent
Il suffit de consulter les sites Internet qui proposent actuellement de raliser
un test de paternit partir de lADN dun enfant, et qui indiquent
comment prlever, son insu et linsu de sa mre, le matriel biologique
ncessaire Lorsquil sagit de maladies ou de handicaps complexes graves,
et en particulier affectant le comportement, les capacits dinteractions
sociales, ou certaines capacits mentales, le risque de ralisation de tests
linsu de lenfant ou de la personne adulte nest pas ngligeable. Dans de tels
cas, le risque de stigmatisation, de discrimination, ou de perte de chance en
matire dducation, dassurance ou demploi est considrable. Indpendamment des risques de ralisation de tels tests linsu de la personne, la
pression pour se soumettre de tels tests lorsquils ne ncessitent pas de
prescription, et donc dimplication dun mdecin, peut aussi devenir plus
importante. La loi interdit de raliser un test gntique sans le consentement de la personne, ou des parents sil sagit dun enfant mineur, et protge
bien entendu la confidentialit des rsultats. Mais la facilit, qui risque de
devenir de plus en plus grande, de raliser une analyse gntique dun enfant
ou dun adulte son insu devrait probablement conduire engager une
rflexion nouvelle sur les modalits de protection des personnes qui permettraient au mieux de protger la confidentialit de ces donnes ; et dautre
part sur lintrt dun maintien dune obligation de conseil gntique et
dune prescription mdicale (cest--dire dinterdire le libre accs) pour la
pratique de tests gntiques concernant les maladies graves et les maladies
complexes.

37

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

(Meaney, 2001 ; Dennis, 2003 ; Francis et coll., 2003 ; Egger et coll., 2004 ;
Jiang et coll., 2004 ; Mager et Bartolomei, 2005 ; Robertson, 2005 ; Weaver
et coll., 2005 ; Kiu, 2006 ; Rassoulzadegan et coll., 2006 ; Richards, 2006),
cest--dire des effets de lenvironnement interne et externe du corps sur la
manire dont les gnes sont utiliss.
En effet, la conjonction dune mise disposition croissante et non contrle
des tests gntiques et dune vision rductrice du dterminisme gntique,
source de reprsentations simplificatrices et errones, risque dentraner des
consquences nfastes non seulement en termes dinterprtation scientifique
et mdicale, mais aussi, sur le plan thique, en termes de stigmatisation, de
dshumanisation et dexclusion. Et quand il sagit de facteurs de risque,
rduire la dmarche mdicale lanalyse des gnes ne peut conduire qu
transformer des probabilits en certitude, un avenir inconnu en prsent dj
advenu, et rifier la personne ds sa naissance, voire avant mme sa
naissance, ds sa conception, en la rduisant la squence de certains de ses
gnes.
Pour ces raisons, la mise sur le march des tests gntiques et la communication concernant ces tests ne devraient tre conues que dans le contexte
dune rflexion globale, scientifique, mdicale et thique qui place le respect
de la personne malade ou handicape au cur des proccupations.

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WRIGHT S. The roles of mutation, inbreeding, crossbreeding and selection in

evolution. In : Proc. of the Sixth International Congress of Genetics. Volume 1,
1932 : 356-366

42

ANALYSE

2
Susceptibilit gntique aux pathologies
communes cardiovasculaires

On sattend ce que la mise en vidence des dterminants gntiques dune

maladie puisse faciliter lidentification des individus prsentant un risque
accru et fournir une base raisonnable pour la mdecine personnalise.
Toutefois, dans le domaine des pathologies communes cardiovasculaires,
aprs 20 ans de recherches centres sur cette question, peu de progrs ont
t raliss. Il en est de mme pour toutes les maladies multifactorielles.
Il est difficile de mettre en vidence une relation gnotype-maladie qui soit
stable et suffisamment forte pour avoir un intrt clinique. Ce manque de
succs est souvent attribu aux insuffisances mthodologiques des approches
prcdemment utilises en recherche, et la situation est suppose samliorer
grce aux grands progrs rcents raliss dans le domaine de la gnomique.
Cet optimisme est renforc par la disponibilit de nouvelles technologies
permettant un dbit de gnotypage trs lev et bas prix. Des mgatudes , construites autour de bioressources sont en cours qui fourniront le
matriel ncessaire des explorations gntiques portant sur des centaines
de milliers dindividus. Les stratgies puissantes et de mieux en mieux
planifies mises en place semblent ouvrir une re nouvelle pour la recherche
gntique sur les maladies multifactorielles et font supposer que le test
gntique deviendra une partie essentielle de la mdecine du futur. Pourtant, une quantit dinformations considrable a t produite au cours des 20
dernires annes qui tempre cet enthousiasme au moins chez ceux qui sont
au courant de ces travaux et suggre que limportance de la gntique en
biologie et en mdecine puisse se situer davantage dans la connaissance
fondamentale quelle fournit que dans la possibilit quelle offre de classer les
individus en bonne sant et les malades selon leur risque de maladie ou leur
rponse potentielle un traitement.
Dans le cadre de ce chapitre, un test gntique dsignera une analyse
ralise chez un individu, visant identifier des variations de squence hritables de son ADN gnomique qui pourraient avoir un intrt pour prvenir
ou identifier une maladie ou pour adapter son traitement. Un tel intrt
mdical nest pas tabli seulement par la dmonstration dune association

43

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

entre une variation gntique et une caractristique phnotypique pertinente pour la maladie elle-mme, mais par lutilit2 de sa caractrisation
pour le malade ou la socit.

Intrt des tests gntiques en pathologie cardiovasculaire

La mise en vidence et le traitement des facteurs de risque constituent une
composante importante de la mdecine cardiovasculaire. Hypertension, dyslipidmies, diabte, obsit, motivent une proportion importante des actes
mdicaux dans le but de rduire le risque de survenue ou de rcidive de complications cliniques : infarctus du myocarde, accidents vasculaires crbraux
(AVC) ou artriopathies des membres infrieurs. Cette tradition de la
mdecine cardiovasculaire largement fonde sur la notion pidmiologique
de facteur de risque stimule une recherche qui vise identifier de nouveaux
facteurs prdictifs qui permettraient daffiner la prise en charge des malades
ou des sujets risque. Dans ce contexte, la caractrisation gntique a
suscit beaucoup dintrt pour de multiples raisons dont les principales sont
les suivantes :
en premier lieu, il existe des arguments convaincants suggrant que la
composante gntique des pathologies communes cardiovasculaires et de
leurs facteurs de risque est importante, au moins pour les formes survenant
prmaturment ;
les facteurs gntiques, la diffrence des phnotypes, ne sont pas affects
dune variation intra-individuelle, ce qui a priori les rend plus fiables et
implique quils peuvent tre mesurs une fois pour toutes ;
sils sont lis une maladie de manire reproductible, on peut penser que
les dterminants gntiques laffectent de manire causale. Une telle relation causale est beaucoup plus difficile dmontrer pour les facteurs phnotypiques dont les variations peuvent trs bien tre secondaires au processus
pathologique. Si ce dernier est infra-clinique, les modifications secondaires
peuvent avoir un intrt diagnostique important, mais elles napportent pas
dinformation sur ltiologie de la maladie. Dans le domaine de lathrosclrose,
il est parfois trs difficile de savoir si une caractristique, par exemple
inflammatoire ou thrombo-embolique, est primaire ou secondaire par rapport
la maladie ;
la squence de lensemble du gnome humain est prsent peu prs
intgralement connue et notre connaissance de la variabilit gntique crot

44

2. Cette utilit drive dlments objectifs valus scientifiquement. Il est important de noter demble
que les critres de cette valuation ne sont pas aussi clairs que pour le test de mdicaments par
exemple, dans ce dernier contexte lessai thrapeutique est llment essentiel.

Susceptibilit gntique aux pathologies communes cardiovasculaires

ANALYSE

exponentiellement grce quelques grands projets de recherche internationaux en cours3 ;

lADN gnomique qui est utilis pour la caractrisation de la variabilit
gntique est accessible partir dun simple chantillon de matriel biologique
comportant des cellules nucles : racine de cheveux, salive, biopsie, tissus
conservs Les lignes blanches sanguines sont aisment isoles partir
dun prlvement de quelques millilitres de sang et permettent la prparation dune quantit importante dADN, en thorie largement suffisante pour
caractriser lensemble de la variabilit gntique dun individu (plusieurs
millions de polymorphismes). De plus, le matriel gntique est particulirement rsistant et se conserve trs bien ;
les techniques danalyse gntique ont fait des progrs : un grand nombre
de tests peuvent tre raliss simultanment sur beaucoup dindividus. Les
tests gntiques se prtent bien lautomatisation et sont ralisables dans
des laboratoires de moins en moins spcialiss. Les rsultats sont trs fiables,
les cots ont baiss. Il nest pas illusoire de penser que le cot de lanalyse
simultane de plusieurs dizaines de milliers de polymorphismes gntiques
chez un individu, si elle savrait justifie grande chelle, pourrait coter
moins de 100 euros, relativement court terme ;
lintgration des banques dADN, la distribution et la circulation des
chantillons, les analyses gntiques et la communication des rsultats de
ces analyses4 seraient dun point de vue technique aisment incorporables
dans linfrastructure mdicale dun pays comme la France.
Tous ces avantages potentiels par rapport aux tests phnotypiques expliquent
le grand intrt actuellement port aux tests gntiques et leurs applications dans le domaine cardiovasculaire. Mais comme nous lavons signal,
cet intrt nest pas nouveau, les progrs techniques rcents ne doivent pas
nous empcher de tirer des enseignements de ce qui a dj t ralis en
utilisant des approches plus laborieuses.

Applications potentielles des tests gntiques et valuation

au cas par cas
Les tests gntiques sont potentiellement utilisables dans des situations trs
diverses dun point de vue gntique et clinique. Et mme si des similitudes
peuvent tre observes, la combinaison dun ensemble de caractristiques

3. Projet international HAPMAP ; site Internet : www.hapmap.org

4. Nous ne parlons pas ici de linterprtation de ces rsultats qui soulve des questions beaucoup
plus complexes.

45

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

46

trs htrognes fait que dans leur relation avec la maladie, chaque gne et
chaque variant doivent tre considrs en propre. En effet, la composante
gntique dune pathologie multifactorielle fait intervenir de nombreux
lments :
htrognit : plusieurs gnes, plusieurs variants de ces gnes peuvent
tre impliqus dans le processus pathologique ;
effets faibles : souvent peu reproductibles, responsables dune fraction
parfois ngligeable de la variabilit du trait ;
frquence : les variants associs au trait pathologique peuvent tre
frquents ou rares. Le nombre des variants gntiques quils soient rares ou
frquents est trs variable dune population une autre. Ce qui, tant donn
les interactions possibles (voir ci-dessous), complique lextrapolation des
rsultats acquis dans une population particulire dautres populations et
impose de nombreuses rplications dans des groupes dorigines ethniques
diverses (figure 2.1) ;
risques relatif et attribuable : les variants gntiques responsables des
maladies mendliennes sont rares mais leur effet est fort (risque lev chez
les porteurs mais faible dans la population). Linverse est vrai pour les
polymorphismes qui sont par dfinition frquents mais ont un effet faible au
niveau individuel. Leur grande frquence explique leur importance potentielle en termes de risque attribuable dans la population. La figure 2.2 montre
quelques exemples de risque attribuable (fonction du risque relatif et de la
prvalence du gnotype risque dans la population) pour quelques variants
gntiques associs des pathologies communes. Par exemple, si lon considre lapolipoprotine ApoEe4 et linfarctus du myocarde (IM), le risque
attribuable suggre que si leffet du polymorphisme tait supprim, cela
saccompagnerait dune rduction de 5 % du nombre des infarctus dans la
population, pour lhypercholestrolmie familiale ce pourcentage est infrieur 1 % ;
dominance : elle se rapporte aux effets phnotypiques associs la prsence
dun (htrozygote) ou deux (homozygote) allles ;
pliotropie : un variant peut affecter plusieurs phnotypes. Dans des cas
extrmes, il peut tre protecteur vis--vis dune pathologie tout en affectant
pjorativement un autre trait ;
pntrance : il sagit de la probabilit de dvelopper la maladie en prsence
dun gnotype. Elle nest pas constante et varie en fonction de lge, du sexe
et de nombreux autres facteurs ;
pistasie : des variants affectant plusieurs gnes peuvent influencer le
mme trait ;
effets haplotypiques : ils refltent la co-prsence de variants particuliers
sur un mme allle, qui peuvent lui confrer des proprits spcifiques. La
transmission des haplotypes peut tre suivie dans des familles de gnration en gnration. Leur frquence peut galement tre infre dans des
populations dindividus, mme si en absence dinformation familiale,

Susceptibilit gntique aux pathologies communes cardiovasculaires

Force des effets

Trouble monognique : maladie

mendlienne classique

es

iqu

es

nc

e
qu

l
all

ANALYSE

lattribution dune paire dhaplotypes particuliers un individu nest pas

toujours possible ;
interaction entre gnes : leffet dun allle peut dpendre de la prsence
dautres allles des loci diffrents. On parle dallle modificateur lorsque ce
type dinteraction correspond la modification de leffet dun gne majeur
associe la prsence dun polymorphisme ;
interaction gne-environnement : les effets gntiques sont en gnral
variables suivant le contexte environnemental. La notion denvironnement
est gnralement prise dans un sens trs large. Beaucoup de facteurs modificateurs sont dits environnementaux alors quils ont en fait une composante
gntique (obsit, activit physique, nutrition) ;
dveloppement et vieillissement : il existe une dpendance troite entre
lexpression dun caractre gntique et le stade de dveloppement de
lorganisme qui le porte. Ceci est bien connu et rsulte de mcanismes
complexes et multiples. Les tats pathologiques chroniques voluent galement et sont soumis de manire variable des influences gntiques. Lathrosclrose en est un excellent exemple car son volution stale souvent sur
des dizaines dannes et les lsions passent par des stades o le risque de
complication est lev lsions jeunes, non structures, riches en lipides
ou au contraire relativement faible lsions ges, fibreuses peu sujettes la
rupture. En sachant qu tout moment, des lsions diffrents stades
dvolution coexistent. Lexpression des facteurs gntiques qui favorisent la
complication des plaques rosion, rupture, thrombose dpend donc de
leur stade volutif.

Nombreux allles spcifiques dune

population avec un effet fort :
variants rcents
forte pression de slection, en particulier
pour les maladies infectieuses
Relativement peu de gnes, allles
communs, effet modr :
allles anciens, prsents dans la plupart
des populations humaines
forte probabilit de co-occurrence
fort risque attribuable

Fr

Nombre de gnes

Plthore de rares allles ayant un effet faible :

probablement extrmement difficile dtecter,
mdicalement non pertinent

Figure 2.1 : Trois composantes majeures du modle gntique : nombre de

gnes, frquences allliques et effets

47

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

Risque relatif

Prvalence du gnotype risque

0,001

0,01

0,1

0,5

1,5

0,0005

0,005

0,05

0,2

3,0

0.002

0,02

0,17

0,5

10,0

0,009

0,08

0,3

Hypercholestrolmie familiale
et infarctus du myocarde
Prothrombine G20210A
et thrombose veineuse

0,82

ACE I/D

ApoEe4
et infarctus
du myocarde
ApoEe4 et maladie
dAlzheimer

Facteur V Arg506Gln
et thrombose veineuse

Figure 2.2 : Risque attribuable des variants gntiques pour quelques

pathologies communes
ACE I/D : Angiotensin-Converting Enzyme (ACE) Insertion/Deletion

Les notions gntiques classiques dhtrognit, de dominance et rcessivit, de pliotropie, dpistasie, de pntrance, dinteraction entre gnes et
entre gnes et environnement, deffet modificateur expriment le fait quun
effet gntique ne peut tre interprt indpendamment de son contexte.
Ceci nest pas pour surprendre le clinicien qui sadresse toujours un patient
en particulier, mais cest le degr de complexit et lintroduction de concepts
avec lesquels il est peu familier qui peuvent le laisser juste titre perplexe.
Les dfinitions admises des facteurs de risque classiques ont toujours vis
tre trs oprationnelles. Cest ce qui a permis de mettre en uvre des stratgies de prvention ralistes. Il nest pas vident quune telle simplicit
soit concevable lorsquil sagit de facteurs gntiques. Dautre part, le fait que
les effets gntiques puissent dpendre de nombreux autres facteurs relativise
fortement une de leurs caractristiques juge a priori essentielle, cest--dire
leur stabilit ; en effet, si un gnotype est constant, sa relation avec la maladie
lest beaucoup moins.

Athrosclrose

48

Lathrosclrose est une pathologie chronique complexe typique passant

souvent inaperue avant de se compliquer et qui affecte un nombre considrable de personnes. Si les tendances se poursuivent, elle sera la premire

Susceptibilit gntique aux pathologies communes cardiovasculaires

Infarctus du myocarde
(Frquence pour 100 000 standardise sur lge)

900

ANALYSE

cause de morbidit et de mortalit dans le monde en 2020. Elle a de multiples

expressions cliniques : angine de poitrine, infarctus du myocarde, mort
subite, accident vasculaire crbral, artriopathie oblitrante des membres
infrieurs. Elle prsente une tiologie complexe dans laquelle interviennent
des facteurs environnementaux et gntiques. Tabagisme, dyslipidmies
diverses, hypertension artrielle, obsit, diabte sont des facteurs qui prdisposent (facteurs de risque) lathrosclrose et ses complications, et sintresser ltiologie de lathrosclrose suppose de sintresser aux facteurs
gntiques ou non gntiques qui affectent ses facteurs de risque. Le champ
dinvestigation est donc trs vaste. La frquence des complications de lathrosclrose diffre trs fortement dune population une autre comme le
montre la figure 2.3 (Tunstall-Pedoe et coll., 1994), et les tudes pidmiologiques ralises dans des populations migrantes ont permis de dmontrer
linfluence considrable de lenvironnement pour expliquer ces variations.
Les diffrences de risque entre homme et femme (figure 2.3) sont galement
en partie lies des diffrences dexposition des facteurs environnementaux, mais dautres caractristiques encore largement inconnues peuvent
contribuer ces diffrences.
Femmes

800

Hommes

700
600
500
400
300
200
100
0

CHI

SWI

FRA

YUG

NEZ

LTU

CZE

USA

DEN

FINWEST

UKBEL

FINEAST

Figure 2.3 : Infarctus du myocarde, frquence pour 100 000 standardise

sur lge dans les diffrents pays couverts par le projet MONICA (daprs
Tunsdall-Pedoe et coll., 1994)
CHI : Chine ; SWI : Suisse ; FRA : France ; YUG : Yougoslavie ; NEZ : Nouvelle-Zlande ; LTU : Lituanie ; CZE :
Rpublique tchque ; USA : tats-Unis ; DEN : Danemark ; FIN-WEST : Finlande orientale ; UK-BEL : Royaume-Uni
(Belfast) ; FIN-EAST : Finlande occidentale

Le rle de lenvironnement semble donc essentiel dans ltiologie de lathrosclrose et des cardiopathies ischmiques ; pourtant, des travaux raliss
chez des jumeaux ont dmontr une hritabilit assez forte de la maladie

49

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

(Marenberg et coll., 1994), en particulier lorsquelle survient un ge

prcoce (figure 2.4).

Risque relatif de dcs

par cardiopathie ischmique

monozygotes
dizygotes

8
7
6
5
4
3
2
1
0

ge de dcs par CI
de leur jumeau
Nombre de
jumeaux avec CI

36-55

56-65

66-75

76-85

86

60

290

613

531

102

Figure 2.4 : Risque relatif de dcs par cardiopathie ischmique (CI) chez des
individus, en fonction de lge de dcs par CI de leur jumeau. Registre des
jumeaux sudois, sexe masculin

De nombreuses tudes familiales ont en outre dmontr une hritabilit

importante de la plupart des facteurs de risque de lathrosclrose
(tableau 2.I), ce qui a suscit un nombre considrable de travaux visant
comprendre les mcanismes biologiques impliqus dans le contrle de ces
facteurs, en particulier les dterminants gntiques prcis qui affectent leur
variabilit.
Tableau 2.I : Hritabilit de quelques facteurs impliqus dans la physiopathologie
de lathrosclrose
Facteurs
Total cholestrol
HDL cholestrol
LDL cholestrol
Triglycrides
Lp(a)
Pression artrielle
Corpulence
Glycmie

50

Hritabilit * (%)
40-60
40-60
50-60
35-50
70-90
15-40
25-60
25-30

* Lhritabilit reflte le pourcentage de variabilit du phnotype qui pourrait tre attribuable des facteurs gntiques
HDL : High Density Lipoprotein ; LDL : Low Density Lipoprotein ; Lp(a) : lipoprotine (a)

Susceptibilit gntique aux pathologies communes cardiovasculaires

ANALYSE

Systmes biologiques impliqus dans la physiopathologie

de lathrosclrose
Les systmes et fonctions suivants dont limplication dans la physiopathologie
de lathrosclrose et de ses complications est bien connue ou fortement
souponne, ont t trs tudis dun point de vue gntique :
mtabolisme des lipides : absorption, synthse endogne, transport, stockage,
oxydation, catabolisme ;
mtabolisme des hydrates de carbone : rgulation de la glycmie et de
linsulinmie, glycation, diabte ;
interaction des monocytes et dautres cellules circulantes avec les cellules
endothliales, adhsion, transmigration ;
inflammation, immunit inne et acquise ;
coagulation, thrombose, agrgation plaquettaire, fibrinolyse ;
motricit et trophicit de la paroi vasculaire, hypertrophie, hypertension ;
apoptose et mcanismes de rparation des tissus ;
angiognse.
Ce chapitre est principalement centr sur les gnes dont la variabilit affecte
lexpression et/ou la fonction des protines impliques dans le mtabolisme
des lipoprotines. Il sagit en effet du systme biologique majeur dont le
dysfonctionnement est responsable de lathrosclrose. Dautre part, cest
celui qui a t le plus explor du fait de la possibilit daccder facilement
des phnotypes circulants trs informatifs mesurables dans le sang circulant
et parce que le nombre de gnes candidats explorables est important.
Nanmoins, nos conclusions seront en grande partie valables pour dautres
systmes biologiques. Le lecteur pourra se rfrer diverses revues rcentes
qui traitent de ces systmes.

Polymorphismes gntiques affectant le mtabolisme

des lipoprotines
Limplication des lipoprotines dans la physiopathologie de lathrosclrose
a fait lobjet dun nombre considrable de travaux pidmiologiques et
exprimentaux. la fin des annes 1980, il tait dj tabli que :
le cholestrol des lipoprotines de faible densit (LDLc) dans le plasma est
un facteur de risque important des cardiopathies ischmiques ;
le niveau de LDLc est fortement hritable (Rao et coll., 1979) ;
lhypercholestrolmie familiale (FH), une pathologie gntique monognique cause par des mutations du gne du rcepteur des LDL (Goldstein
et Brown, 1979), est associe une augmentation importante du LDLc plasmatique et du risque de cardiopathie ischmique, mais explique seulement
une petite fraction de cette pathologie dans la population ;

51

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

les phnotypes plasmatiques de lApoE, E2, E3, E4 sont gntiquement

dtermins, frquents, associs des taux plasmatiques de LDLc diffrents
(Sing et Davignon, 1985), et expliquent une fraction beaucoup plus grande
de la variabilit du LDLc plasmatique que les anomalies gntiques plus
svres mais beaucoup plus rares associes la FH ;
beaucoup de gnes et de protines bien caractriss sont impliqus dans le
mtabolisme du LDLc, offrant une source importante de gnes candidats
explorer.
Lensemble de ces connaissances fournissait dj, il y a 20 ans, des arguments
forts pour entreprendre des tudes cliniques et pidmiologiques visant
identifier les dterminants gntiques de lathrosclrose et de ses complications. Il est prsent tabli quun grand nombre de gnes contribuent la
variabilit des lipoprotines. Toutefois, except pour la lipoprotine (a)
dont la variabilit phnotypique est presque entirement dtermine par un
polymorphisme du gne Apo(a) (Berglund et Ramakrishnan, 2004), les
polymorphismes des gnes tudis jusqu prsent nexpliquent quune partie
de la variabilit gntique des phnotypes des lipoprotines plasmatiques.
Ceci peut tre d au fait que peu dtudes ont convenablement explor la
contribution simultane des plusieurs polymorphismes aux phnotypes
lipidiques. Une autre raison est quune fraction significative des gnes et des
polymorphismes potentiellement impliqus connus ou inconnus na pas t
encore value.

Hyper LDL-cholestrolmies gntiques

Lexemple de lhypercholestrolmie familiale (FH) a t trs instructif
(Goldstein et Brown, 1979). Les mutations du gne du rcepteur des LDL
rduisent considrablement ou suppriment sa fonction, ce qui a pour consquence une lvation importante du LDLc circulant qui corrlativement est
associe une augmentation importante du risque de cardiopathie ischmique. Plus de 1 000 mutations diffrentes du rcepteur des LDL responsables de FH ont t identifies jusqu ce jour (Austin et coll., 2004). Comme
dans beaucoup dautres maladies gntiques monogniques, une importante
htrognit des manifestations cliniques existe et ceci mme chez des
individus portant la mme mutation, par exemple au sein de la mme
famille en fonction des diffrents contextes gntiques (gnes modificateurs)
et environnementaux (nutritionnels par exemple).

52

Une autre pathologie monognique affectant le taux circulant de LDLc,

ressemblant la FH mais en gnral moins svre, est cause par une
mutation de lapolipoprotine B (ApoB) (Innerarity et coll., 1987). Cette
affection nomme Familial defective ApoB 100 (FDB) , contrairement la
FH, nest pas due un grand nombre de mutations diffrentes mais un seul

Susceptibilit gntique aux pathologies communes cardiovasculaires

ANALYSE

variant situ en position 3 500 de la protine R3500Q qui induit une liaison
dfectueuse des LDL leur rcepteur avec pour consquence une hypercholestrolmie, en gnral plus modre que dans la FH, et un risque accru de
cardiopathie ischmique. Il a t postul que la mutation R3500Q de lApoB
sest produite en Europe il y a environ 6 750 ans (Myant et coll., 1997) ; elle
est donc absente ou rare (du fait des migrations) dans les populations dorigine
non europenne. De manire analogue, certaines mutations du rcepteur des
LDL peuvent tre absentes dans certaines populations et frquentes dans
dautres en rapport avec un effet fondateur (Leitersdorf et coll., 1989 ;
Btard et coll., 1992). Des mutations dites prives de ce type existent
dans de nombreuses populations et pour de nombreuses caractristiques ou
maladies. Il existe dautres formes dhypercholestrolmie hrditaire encore
plus rares prsentes dans des familles au sein desquelles aucune anomalie du
rcepteur des LDL ou de lApoB navait pu tre mise en vidence. La caractrisation gntique de ces formes qui impliquent des gnes a priori insouponns, lun dentre eux (PCSK9) ayant rcemment t identifi (Abifadel
et coll., 2003), contribue de manire importante la comprhension de la
rgulation du mtabolisme du cholestrol et peut fournir de nouvelles pistes
thrapeutiques. Ceci souligne lintrt cognitif de la recherche gntique qui
ne doit pas tre confondue avec les applications cliniques fondes sur la
connaissance de la variabilit gntique et lapplication des tests.
Dun point de vue clinique, au-del de laspect recherche, lavantage du
diagnostic molculaire des hypercholestrolmies familiales, cest--dire
lidentification de la mutation responsable, par rapport la mesure simple de
LDLc nest pas vident. Le LDLc est facilement mesur et en plus de leffet
de la mutation lui-mme, sa mesure intgre galement dautres sources de
variation lies la prsence de variants affectant dautres gnes et de
facteurs environnementaux (le LDLc est un phnotype intgrateur), ce qui
est un avantage important. Cependant, le gnotype peut tre obtenu trs tt
au cours de la vie chez les sujets appartenant des familles prsentant une
forme gntique dhypercholestrolmie, ventuellement avant quune lvation du LDLc plasmatique ne soit dtectable. En thorie, cela pourrait
conduire un diagnostic et une prvention prcoces. Dans la pratique
pour justifier le diagnostic molculaire, il faudrait dmontrer dune part que
la connaissance du gnotype est plus utile quun LDLc plasmatique rgulirement mesur (ceci dautant plus que les contrles de LDLc sont de toute
faon ncessaires pour vrifier lefficacit du traitement) et dautre part quil
est judicieux de mettre en place un traitement chez une personne en
absence de toute anomalie phnotypique.
Comme pour de nombreuses autres affections monogniques, cest le diagnostic dexclusion qui est souvent le plus utile. Il peut sagir soit du gnotypage
de la mutation connue pour tre prsente dans la famille, soit du gnotypage
dun panel de mutations incluant la majorit des formes prsentes dans la
population dont le sujet test est issu, soit du squenage intgral du gne

53

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

lorsquaucune information est disponible a priori. La premire approche est

simple, peu onreuse et peut tre recommande, la deuxime dpend du
nombre de gnes connus potentiellement impliqus (peu nombreux dans les
formes majeures dhypercholestrolmie) et de la connaissance, qui peut tre
trs variable, des mutations prsentes dans la population dont le sujet tudi
est issu. Le squenage intgral du gne le plus vraisemblablement impliqu,
en loccurrence celui du rcepteur des LDL dans le cas des hypercholestrolmies familiales, ne parat pas justifi par un intrt clinique, mais peut tre
utile dun point de vue de recherche. Si lhypercholestrolmie nest pas lie
aux principaux gnes candidats, rcepteur LDL et ApoB, ce quune analyse
de sgrgation peut rvler dans certaines familles suffisamment informatives,
la recherche du variant responsable peut devenir trs lourde mais justifie
par les arguments indiqus plus haut, ncessitant par exemple une analyse
complte du gnome dans des familles o la pathologie est suffisamment
frquente (Abifadel et coll., 2003).
Lintrt de connatre prcisment la caractristique molculaire responsable
de lhypercholestrolmie pour adapter son traitement nest pas non plus
vident. Mme sil semble tabli que diffrents types de mutation peuvent
affecter de diverses manires la rponse aux mdicaments hypocholestrolmiants (Heath et coll., 1999), cela nimplique pas quil soit ncessaire
didentifier la mutation pour correctement adapter le traitement, qui de
toute manire repose sur la rponse du taux de LDLc.

Polymorphisme de lApoE

54

Les donnes cliniques et pidmiologiques montrent quil existe un lien

direct et proportionnel entre le niveau circulant de LDLc et le risque de
cardiopathie ischmique. Plus le niveau de LDLc est lev, plus le risque est
fort, et inversement leffet bnfique des mdicaments hypolipidmiants sur
le risque est proportionnel la rduction du LDLc. Des diffrences faibles de
niveau du taux circulant de LDLc peuvent donc affecter le risque de maladie
et ceci quel que soit le niveau de rfrence. Cela suggre que des facteurs
gntiques qui influenceraient le taux de LDLc, mme de manire modeste,
pourraient affecter le risque de maladie. Une bonne illustration est fournie
par le polymorphisme de lApoE (Sing et Davignon, 1985 ; Mahley et Rall,
2000). LApoE joue un rle important dans le transport des lipides, elle est
prsente dans plusieurs lipoprotines chylomicrons, VLDL (Very Low
Density Lipoproteins), IDL (Intermediate Density Lipoproteins) et HDL (High
Density Lipoproteins) et possde une grande affinit pour le rcepteur des
LDL, acclrant ainsi par sa prsence la clairance des lipoprotines circulantes.
LApoE influence galement le mtabolisme des lipoprotines auxquelles
elle est associe indpendamment de son interaction avec ses rcepteurs. Le
gne de lApoE est polymorphe, en particulier, il porte deux polymorphismes

Susceptibilit gntique aux pathologies communes cardiovasculaires

ANALYSE

non-synonymes frquents qui sont en dsquilibre complet de liaison (ils

sont statistiquement fortement associs) et gnrent trois allles (haplotypes)
nomms e2, e3 et e4. Ces trois allles ont des frquences variables dune
population lautre, e3 tant toujours lallle le plus commun tandis que e4
est plus commun que e2 (Hallman et coll., 1991). Les trois isoformes protiques correspondantes, E2 (Cys112-Cys158), E3 (Cys112-Arg158) et E4
(Arg112-Arg158) ont diffrentes proprits fonctionnelles. Lisoforme E2 a
une affinit trs basse pour le rcepteur des LDL compare aux deux autres
isoformes, ce qui a pour consquence un catabolisme retard des VLDL et
des chylomicrons. Paradoxalement, cette hypo-fonctionnalit est bnfique
car elle a pour effet dinduire une production accrue des rcepteurs des LDL
et donc indirectement une clairance accrue des lipoprotines les plus athrognes. Chez les patients atteints dune hyperlipidmie de type III, une
pathologie hrditaire trs rare associe une augmentation de certaines
lipoprotines de type VLDL, le gnotype homozygote e2e2 est toujours
prsent, mais seulement une minorit des sujets porteurs de ce gnotype
dveloppe une hyperlipidmie de type III. Dautres facteurs, gntiques,
mtaboliques ou environnementaux, encore largement inconnus sont ncessaires pour que la maladie sexprime. Les patients prsentant lhyperlipidmie
du type III ont un risque lev de cardiopathie ischmique, mais en gnral
comme nous lavons dj signal, ce nest pas le cas pour les individus e2e2
qui au contraire ont un risque rduit (tableau 2.II).
Tableau 2.II : Niveau moyen de LDLc (cholestrol des lipoprotines de faible
densit) chez des patients atteints de cardiopathie ischmique et chez des
tmoins, et risque relatif de cardiopathie ischmique dans chaque classe
gnotypique (tude ECTIM)
CI *
Gnotype

Nombre
de sujets

Tmoins

Moyenne de LDLc
(cart-type)

Nombre
de sujets

Moyenne de LDLc
(cart-type)

Risque relatif
(CI *)

e2e2

1,31 (0,49)

0,89 (0,34)

0,78

e2e3

124

1,40 (0,37)

168

1,38 (0,37)

0,77

e2e4

32

1,36 (0,31)

27

1,39 (0,35)

1,21

e3e3

740

1,55 (0,38)

796

1,51 (0,40)

1,00

e3e4

321

1,57 (0,38)

304

1,53 (0,34)

1,08

e4e4

41

1,49 (0,55)

30

1,72 (0,44)

p < 0,0001

p < 0,0001

1,35
p < 0,005

CI : patients prsentant une cardiopathie ischmique

Les moyennes de LDLc sont donnes sparment chez les malades et chez les tmoins. La comparaison des
moyennes entre cas et tmoins est peu pertinente car de nombreux patients reoivent des hypolipidmiants.
Malgr cela, la relation avec le polymorphisme de lApoE est observe dans les 2 groupes. Les risques relatifs (en
ralit odds ratios) rsultent de la comparaison de la distribution des gnotypes chez les cas et chez les tmoins
en prenant le gnotype e3e3 (le plus frquent) comme rfrence.

55

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

Nous avons ici lexemple dun gnotype (e2e2) qui habituellement est bnfique vis--vis du risque de cardiopathie ischmique mais qui parfois au contraire peut tre dltre. Les six gnotypes de lApoE affectent paralllement
le LDLc plasmatique et le risque de cardiopathie ischmique (tableau 2.II).
Du fait de sa frquence, et en dpit de son impact individuel relativement
faible (cf. les odds-ratios/risques relatifs dans le tableau 2.II), le polymorphisme de lApoE est responsable dune fraction beaucoup plus grande de la
variabilit du LDLc et du risque de cardiopathie ischmique attribuable
une composante gntique dans la population que les mutations du rcepteur des LDL responsables de FH. Cependant, parce quil a un impact individuel faible, il ny a aucune bonne raison dentreprendre un dpistage
systmatique de ce polymorphisme, et son utilisation comme test gntique
pour lvaluation du risque de cardiopathie ischmique nest pas justifie.
En dehors de son impact sur le risque cardiovasculaire, lallle e4 de lApoE
est connu pour fortement affecter le risque de maladie dAlzheimer
(figure 2.2). Le surcrot de risque individuel confr par la prsence des
gnotypes e4e4 et e3e4 est beaucoup plus grand dans le contexte de cette
pathologie que pour les cardiopathies ischmiques. Labsence de traitement
ou de mesure prventive efficace implique que le dpistage systmatique ou
cibl ne soit pas en gnral propos dans le dpistage des sujets risque de
maladie dAlzheimer.
Le polymorphisme de lApoE prsente donc lui seul plusieurs caractristiques
qui dmontrent la complexit potentielle des associations entre polymorphismes gntiques et maladies multifactorielles : effets faibles, frquence
leve, pliotropie (cardiopathies ischmiques et maladie dAlzheimer),
interactions pouvant induire des effets paradoxaux (e2e2, hyperlipidmie de
type III, et risque coronarien), frquence trs diffrente dune population
une autre, effet haplotypique...

HDL et transport reverse du cholestrol

56

Un grand nombre de facteurs influence le transport reverse du cholestrol

dont lexpression phnotypique la plus connue est le taux de cholestrol
associ aux lipoprotines de haute densit (HDLc) circulant. Une relation
inverse forte existe entre HDLc et risque de complication de lathrosclrose.
Comme pour lhypercholestrolmie familiale, la dcouverte des gnes
impliqus dans des maladies rares responsables dhypo-HDLmies a fortement contribu la connaissance du mtabolisme des lipoprotines (Rust et
coll., 1999). Plusieurs caractristiques environnementales sont connues pour
affecter le mtabolisme et le taux circulant dHDLc, telles que lobsit,
lactivit physique, la consommation dalcool, le tabagisme (Tregouet et
coll., 2002). Linfluence connue de ces facteurs sur le risque de maladie

Susceptibilit gntique aux pathologies communes cardiovasculaires

ANALYSE

coronarienne (CHD) peut tre en partie explique par leur effet sur le
mtabolisme des HDL et cet effet peut tre modul par des facteurs gntiques (interaction gne-environnement). Il existe, comme pour le LDL, un
dterminisme gntique important du taux de HDL circulant (tableau 2.I)
qui semble largement expliqu par des polymorphismes gntiques communs
ayant un effet modeste. Plusieurs gnes candidats ont t tudis en rapport
avec les taux circulants de HDLc ; sans essayer dtre exhaustif, nous
pouvons mentionner ApoE, CETP, LPL, HL, LIPC, PLTP, ApoA-I-II-IV-V,
SRB-I, ABCA1 (Rust et coll., 1999) dont les effets sur le taux de HDLc ont
t rapports dans de nombreuses tudes. Au sein de ces gnes, les polymorphismes fonctionnels sont trs frquents ; en effet, presque tous les
gnes examins portent des polymorphismes qui affectent un phnotype
intermdiaire, en outre des interactions avec des facteurs environnementaux
expliquent une partie significative de lexpression phnotypique de ces
polymorphismes (Corbex et coll., 2000). Nous ne dtaillerons pas davantage
lanalyse de ces polymorphismes, une revue plus dtaille est disponible
(Cambien, 2005). Cependant, partir des tudes publies ce jour, il est
possible de conclure que les effets marginaux sur la pathologie sont faibles ou
inexistants et ne justifient pas la ralisation de tests gntiques vise de
dpistage.

Plus de gnes et plus de marqueurs

Lide de combiner plusieurs facteurs pour amliorer la prdiction en pidmiologie cardiovasculaire nest pas nouvelle ; elle est mme la base dune
approche extrmement rpandue de la prvention fonde sur lvaluation
conjointe des facteurs de risque et le calcul du risque multifactoriel. Combiner
plusieurs facteurs gntiques entre eux et avec des facteurs non gntiques
ne parat pas poser de problme pratique ou conceptuel a priori, et il est
mme courant de ne pas faire de distinction entre les diffrents facteurs de
risque, quils soient gntiques ou non. Cette absence de distinction est
fonde sur un raisonnement purement statistique qui ne tient pas compte de
la nature biologique du facteur en cause. Or, il est vident quun test nest
pas uniquement caractris par son pouvoir prdictif.
tant donns le rle fondamental jou par le mtabolisme des lipoprotines,
lhypothse multignique qui sous-tend la composante gntique de lathrosclrose et le grand nombre de polymorphismes fonctionnels identifis dans
les gnes candidats tudis, il tait logique dessayer daller plus loin en
tudiant simultanment le polymorphisme de plusieurs gnes en relation
avec les phnotypes lipoprotiques. Knoblauch et coll. (2004) ont tudi
93 polymorphismes de 13 gnes impliqus dans le mtabolisme des HDL
dans 250 familles comprenant 1 054 individus. Lhritabilit des phnotypes
tudis dans cette tude tait de 26 % pour le LDLc, 38 % pour lHDLc et

57

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

28 % pour leur rapport. Comme le montre le tableau 2.III, les gnes tudis
semblent, dans cette tude, expliquer une part importante de lhritabilit
de ces phnotypes.
Tableau 2.III : Fraction de lhritabilit du LDLc, du HDLc et de leur ratio
attribuable diffrents gnes (daprs Knoblauch et coll., 2004)
Hritabilit (%)
Gnes

LDLc

HDLc

LDL/HDL ratio

ABCA1

ns

10

ns

APOB

ns

ns

ApoE

50

ns

36

CETP

28

25

27

LDLR

ns

LIPC

53

31

LPL

ns

ns

ns : non significatif (seules les valeurs significatives sont indiques)

58

Ces rsultats sont dautant plus surprenants quils sont fonds sur une mesure
unique de facteurs connus pour tre affects dune variabilit biologique non
ngligeable. En outre, les gnes tudis ne reprsentent quun sous-ensemble
des gnes candidats affectant le LDLc et le HDLc et les polymorphismes
inclus dans lanalyse (choisie dans la littrature et dans les bases de donnes
publiques) nexpliquent quune partie de la variabilit des gnes tudis.
Ltude ralise par Morabia et coll. (2003) est assez similaire. Les auteurs
ont centr leur investigation sur 11 gnes impliqus dans le transport reverse
du cholestrol dans deux groupes de 185 sujets slectionns aux extrmits
de la distribution du rapport HDL/LDL dans une population. Ils ont identifi
265 polymorphismes par squenage des 11 gnes chez 95 individus. Les
rsultats ont montr des diffrences de frquences gnotypiques entre les
deux groupes pour des polymorphismes localiss dans les gnes de lApoE,
de la PLTP (phospholipid transfer protein), dABCA1 (ATP-binding cassette,
sub-family A), de la LPL (lipoprotein lipase), de LDLR2 (low density lipoprotein
receptor-2), de lHL (3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA lyase) et de SRBI
(scavenger receptor class B type 1). Le choix de groupes dindividus aux extrmits de la distribution dun phnotype quantitatif associ la maladie est
une approche puissante, car comme le notent les auteurs, les phnotypes
extrmes sont susceptibles dincorporer lpistasie et les interactions entre les
gnes et les covariables. Si de tels effets existent, lapproche utilise aura
tendance amplifier les associations et les rendre plus aisment dtectables.
Ceci a lavantage daccrotre la sensibilit de lanalyse pour dtecter des

Susceptibilit gntique aux pathologies communes cardiovasculaires

ANALYSE

effets mais est certainement inadquat pour estimer la force de ces derniers.
Une surestimation de la force des associations (et de leur signification statistique) est prsente ds que lon slectionne parmi un grand nombre dassociations celles qui sont les plus significatives (Gring et coll., 2001). Ce type
de problme complique linterprtation de nombreux rsultats et il ne fera
que crotre dans lavenir dans la mesure ou de plus en plus de facteurs seront
tests. Cela imposera de suivre des rgles trs strictes pour rapporter des
rsultats. Les deux tudes mentionnes plus haut (Morabia et coll., 2003 ;
Knoblauch et coll., 2004), parmi dautres, pointent nanmoins dans la
bonne direction, car il semble vident quune approche multignique du
dterminisme gntique des dyslipidmies et de lathrosclrose simpose.
Nanmoins, ces deux tudes font ressortir la ncessit dune validation extrieure. La multiplicit des tests rendant encore plus essentielles les tudes de
rplication. Dautre part, les travaux raliss jusqu prsent ne sintressaient quaux effets marginaux et cumulatifs des facteurs gntiques, une
autre tape devra incorporer lvaluation des interactions possibles dune
manire plus explicite, mais ceci exigera des tudes de plus grande taille
telles que celles qui sont inities actuellement.
En ce qui concerne la ralisation clinique des tests multiples, elle est techniquement possible et financirement concevable mais lutilit de tels tests
reste prouver, dans un domaine comme celui des lipoprotines en particulier, o des phnotypes trs informatifs sont disponibles ; il nest en effet pas
vident que linformation cumulative fournie par plusieurs polymorphismes
fournira un supplment dinformation utile.

Absence du bon phnotype intermdiaire

Indpendamment de la comprhension profonde de son fonctionnement, ce
qui fait du mtabolisme des lipides un paradigme intressant pour la gntique
des traits complexes est la possibilit de mesurer de nombreux phnotypes
tels que lipides plasmatiques, lipoprotines, apolipoproteines, enzymes,
protines de transfert, qui informent sur la fonction des sous-ensembles
impliqus dans le mtabolisme des lipoprotines plasmatiques et aident
caractriser des entits pathophysiologiques. Comme nous lavons dj
signal, lorsque de bons phnotypes intermdiaires sont disponibles, lavantage clinique du gnotypage des gnes candidats nest pas vident. Ceci nous
amne conseiller de ne pas ngliger les recherches visant identifier de
nouveaux phnotypes intgrateurs qui pourraient souvent rendre les tests
gntiques inutiles. Mais quand la variation gntique affecte le risque de
cardiopathie ischmique par des mcanismes que nous ignorons ou que nous
ne pouvons pas valuer dun point de vue phnotypique, dans un contexte
clinique ou mme de recherche, la situation est diffrente. La variabilit

59

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

gntique (mme du gnome entier) peut tre value partir dune goutte
de sang, et les recherches portant sur les consquences de cette variabilit
sont essentielles pour dcouvrir de nouveaux mcanismes de la maladie et
orienter vers des phnotypes insouponns qui pourront tre explors et
ventuellement rendus accessibles par des recherches cibles. Cest pourquoi
la gntique est si importante pour comprendre larchitecture des traits
complexes.

Test gntique idal ?

60

Un test gntique pourrait tre particulirement intressant sil tait associ

une importante lvation du risque et si sa frquence tait leve de telle
sorte que le risque relatif (individuel) et le risque attribuable (collectif) qui
lui sont associs soient tous les deux levs. Actuellement, nous navons
aucun exemple dun tel variant dans le domaine de lathrosclrose et des
cardiopathies ischmiques ; cependant, nous ne pouvons pas exclure que de
tels variants seront dcouverts un jour (le fait davoir des doutes sur ce point
ne doit pas empcher les recherches allant dans ce sens). Dans cette perspective, il est intressant de discuter lexemple dun tel variant dans un autre
domaine de pathologie, la thrombose veineuse. Un polymorphisme fonctionnel frquent affecte la squence du facteur V de coagulation. Ce
polymorphisme, Leiden R506Q, est un facteur fort de prdisposition la
thrombose veineuse profonde (DVT). La mutation du facteur V Leiden a t
dcouverte chez des patients prsentant une rsistance la protine C
active (Bertina et coll., 1994), donc encore une fois grce un phnotype
intermdiaire. La mutation FV R506Q a une frquence de 2 % 11 % dans
les populations europennes (Juul et coll., 2002). Le risque de DVT chez les
htrozygotes est au moins 3 fois plus lev que dans la population gnrale,
tandis que lon estime que chez les homozygotes le risque relatif de thrombose est de 50 80 (Caprini et coll., 2004). Dans des contextes particuliers,
tels que lutilisation de contraceptifs oraux, ou certaines interventions
chirurgicales, le polymorphisme Leiden du facteur V peut mme tre associ
un risque trs lev chez les htrozygotes. Diffrents scnarios ont t
envisags pour diagnostiquer et suivre les porteurs du facteur V Leiden et les
membres des familles exposes. La conclusion est cependant que :
actuellement il ne semble pas y avoir dindication suffisante pour justifier
le dpistage et la prise en charge clinique des porteurs de FV R506Q
(Humphries et coll., 2004). Bien sr, cette rserve repose sur un ensemble
darguments cliniques, familiaux et pidmiologiques et toute caractristique
gntique qui est candidate pour un test doit tre examine en fonction
dune srie de critres qui lui est propre. Nanmoins, si nous ne pouvons pas
justifier lapplication clinique dun test gntique tel que celui du facteur
V Leiden, qui est frquent et associ un risque relatif important, comment

Susceptibilit gntique aux pathologies communes cardiovasculaires

ANALYSE

pourrons-nous jamais justifier lutilisation de tests dans des situations beaucoup plus courantes o le risque relatif est de 1,5 ou moins ? Il est possible
que seuls des tests combinant plusieurs marqueurs permettent didentifier des
individus haut risque de maladie. Toutefois, outre le fait que les tests reposant sur une combinaison de gnotypes soulvent des questions difficiles de
validation, dinterprtation et de mise en pratique, lexemple du facteur V
Leiden montre quun risque relatif lev et une grande frquence ne sont pas
en soi suffisants pour justifier un dpistage gntique, mme lorsque des
mesures prventives peuvent tre mises en place comme cest le cas pour la
thrombose veineuse. Peut-tre que lexemple du facteur V Leiden rvle une
rticence profonde, non clairement formule et justifie vis--vis des tests
gntiques appliqus aux maladies communes et que les arguments avancs
ne sont pas toujours bien fonds. Une jeune femme homozygote pour le
variant facteur V Leiden, victime dun accident thrombo-embolique grave
la suite de la mise en place dun traitement contraceptif ne serait-elle pas en
droit de se plaindre du fait que la mdecine disposait dun test simple qui
aurait pu ventuellement lui viter laccident5 ?

Causalit simple et complexe

Pour ltude de la gntique des dyslipidmies, on dispose dexcellents
phnotypes intermdiaires, ce qui rend lanalyse gntique plus facile. La
relation entre taux circulant de LDLc et athrosclrose est compatible avec
un modle causal relativement simple. Dans une telle situation, le phnotype intermdiaire LDLc est trs instructif et peut tre employ pour slectionner les polymorphismes gntiques importants qui seront tudis plus
avant en relation avec la maladie. Un phnotype intermdiaire tel que le
LDLc intgre des informations provenant de sources multiples, gntiques et
non gntiques, et constitue un test idal qui relativise fortement lintrt
des tests gntiques portant sur les gnes qui exercent leur effet par son
intermdiaire. Cependant, en gnral pour un trait complexe postuler un
modle causal simple nest pas raliste, mme comme approximation. Par
exemple, lexpression dun grand nombre de facteurs inflammatoires est
induite au sein des lsions dathrosclrose. Si une relation causale entre le
gnotype et la maladie impliquant ces facteurs existe, comme plusieurs

5. Il est vident que ce type de problme est particulirement crucial en pharmacogntique. Il est
concevable que dans un contexte dindcision mdicale, le principal facteur qui stimulera lintroduction
des tests gntiques en pratique courante soit la pression des malades au travers de recours divers.
Ceci peut stimuler lusage pervers dun principe de prcaution qui pousse le mdecin pratiquer
des tests non pas principalement parce quil les juge ncessaires mais pour prvenir dventuelles
poursuites.

61

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

tudes le suggrent, elle sera masque partiellement ou totalement par la

variabilit du marqueur inflammatoire induite par le processus pathologique
donc secondaire. Comme nous lavons dj signal, ce genre de confusion
est trs commun dans la recherche sur lathrosclrose et ceci est vrai mme
lorsque ltude est prospective dans la mesure o ceux qui dvelopperont des
complications au cours du suivi ont en moyenne plus dathrosclrose
linclusion dans ltude et/ou sont davantage exposs aux facteurs de risque
qui peuvent affecter la variabilit des phnotypes intermdiaires dintrt,
que ceux qui resteront indemnes de complication.
La distinction formelle entre ce qui est primaire et secondaire dans un
processus complexe est souvent exagrment simplificatrice, car par exemple,
ce qui est secondaire peut fort bien contribuer exagrer ou au contraire
attnuer le processus pathologique. Ceci est bien connu en immunologie
mais est peut-tre insuffisamment peru dans le domaine de lathrosclrose
o pourtant limplication de processus inflammatoires et immunitaires est
juge trs importante. La figure 2.5 illustre ce point. Elle repose sur une
interprtation des observations faites dans les modles de souris knockout
dathrosclrose (Cambien et Tiret, 2005). En effet, le knockout de plus de
100 gnes candidats chez la souris prdispose lathrosclrose par linactivation du gne de lApoE (double knockout) affecte lexpression de lathrosclrose chez ces souris. Cette observation tonnante ne semble interprtable
que si la pathologie reflte des modifications complexes impliquant des
modifications de lexpression de nombreux gnes en plus de celle du gne
originellement mut.
Variant gntique ou caractristique
environnementale
1

Transcriptome
2

Fonction affecte

3
4

Infarctus du myocarde

1. Cause primaire
2. Cause secondaire peut tre active chez des sujets sains
3-4. Cause secondaire qui peut tre la consquence de la maladie

62

Figure 2.5 : Effets directs et indirects de la variabilit gntique

Susceptibilit gntique aux pathologies communes cardiovasculaires

ANALYSE

Recherche des effets faibles et des interactions

Comme dans dautres domaines de pathologie, un nombre considrable
dtudes a rapport des associations faibles et/ou contradictoires entre des
polymorphismes gntiques et les cardiopathies ischmiques ou leurs facteurs
de risque. Cette situation est souvent impute la taille insuffisante des
tudes ralises. Quand de nombreux rsultats portant sur la mme pathologie
deviennent disponibles, il est habituel de raliser des mta-analyses afin
dvaluer la rplicabilit des rsultats. Des mta-analyses rapportant des associations significatives entre le risque de cardiopathie ischmique et des polymorphismes ont t rapportes pour les gnes de lApoB (Chiodini et Lewis,
2003), de lApoE (Wilson et coll., 1996), de lACE (Angiotensin-Converting
Enzyme) (Samani et coll., 1996), de eNOS (endothelial Nitric Oxide Synthase)
(Casas et coll., 2004), de MTHFR (MethyleneTetraHydroFolate Reductase)
(Wald et coll., 2002), et de PAI-1 (Plasminogen Activator Inhibitor-1)
(Iacoviello et coll., 1998) avec des risques relatifs compris entre 1,2 et 1,44.
Cependant, de telles mta-analyses conduites sur des tudes fortement htrognes en termes deffectif et de qualit des phnotypes mesurs, ne sont
pas exemptes de biais potentiels et elles ne devraient pas tre considres
comme fournissant des rponses dfinitives. Il parat plus scientifiquement
pertinent pour runir des effectifs importants de rassembler des tudes dont
les protocoles sont suffisamment proches et de raliser les analyses gntiques
et statistiques sur lensemble. Un bon exemple dune telle approche dans le
domaine cardiovasculaire est le projet Morgam, financ par la Communaut
europenne, qui est bas sur le rseau pralablement tabli partir des registres Monica de lOMS. Le projet devrait prochainement inclure prs de
3 000 cas incidents dinfarctus du myocarde et 1 000 accidents vasculaires
crbraux ainsi que des tmoins (Evans et coll., 2005). Indpendamment du
recours des technologies compltement nouvelles et trs pointues, un
aspect important de la gnomique des traits complexes est lapparition des
mga-tudes. Des initiatives nationales au Royaume-Uni, au Japon, en Estonie,
et au Canada vont rapidement conduire la constitution de ressources
pidmiologiques trs importantes (plusieurs centaines de milliers de participants dans la plupart des cas) relies des biobanques avec lespoir que ces
tudes fourniront la puissance suffisante pour identifier de manire fiable des
effets faibles et des interactions gne-gne et gnes-environnement. La mise
en vidence de telles associations faibles et/ou complexes aura-t-elle une
rpercussion clinique travers la mise en uvre de tests gntiques ? La
question est ouverte.

Exploration globale du gnome dans des familles

Plusieurs analyses du gnome entier ont t ralises dans des familles prsentant plusieurs membres atteints de cardiopathie ischmique (Francke et

63

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

coll., 2001 ; Broeckel et coll., 2002 ; Gretarsdottir et coll., 2003 ; Pajukanta

et coll., 2003 ; Wang et coll., 2004). Ces tudes de liaison gntique (qui
doivent tre distingues des tudes dassociation ralises chez des individus
non apparents) sont frquemment ralises chez des frres et/ou surs
affect(e)s et visent identifier des rgions du gnome au sein desquelles
existent des variations gntiques qui cosgrgent avec la maladie. Ainsi par
exemple, Broeckel et coll. (2002) ont tudi le gnome entier de 513
familles pour identifier des rgions chromosomiques lies linfarctus du
myocarde et ont identifi une liaison significative (p = 0,00015 avant
correction ; p < 0,05 aprs prise en compte du nombre de tests effectus). Le
gne, et le polymorphisme responsable sil existe, nont pas encore t identifis. Un autre exemple est la dcouverte de limplication possible du gne
de la phosphodiestrase 4D (PDE4D) dans lathrosclrose. En utilisant
limportante ressource familiale constitue en Islande, Gretarsdottir et coll.
(2003) ont effectu une analyse du gnome entier dans 179 familles comportant 476 patients prsentant un accident vasculaire crbral, et ont identifi
une liaison significative avec un marqueur situ sur le chromosome 5q12.
Pour affiner la cartographie du gne en cause, ils ont explor la rgion incrimine laide de 98 marqueurs trs informatifs chez 864 patients islandais
affects dun accident vasculaire crbral et chez 908 tmoins, et ont ensuite
ralis une srie dtudes gntiques et exprimentales complmentaires qui
ont conduit lidentification de plusieurs haplotypes dans le gne de PDE4D
qui seraient responsables de la liaison observe. Cette tude est trs intressante par sa mthodologie, mais le rsultat suggre un modle complexe
dassociation et nest pas facile interprter et extrapoler.

Explorations globales en population

Comme nous lavons signal, il existe actuellement une tendance trs forte
raliser des tudes de grande envergure non plus dans des familles mais dans
des populations, qui portent sur des gnes candidats ou qui utilisent un
nombre considrable de marqueurs anonymes visant explorer le gnome
dans son intgralit et sans hypothse a priori.

64

Yamada et coll. (2002) ont employ une stratgie en deux tapes pour identifier des polymorphismes gntiques lis au risque dinfarctus du myocarde
dans la population japonaise. Ils ont examin 112 polymorphismes de 71
gnes candidats chez 909 sujets et ont ensuite tudi les 19 polymorphismes
les plus significatifs dans une tude plus grande comprenant 2 858 hommes
(1 784 avec infarctus et 1 074 tmoins) et 1 294 femmes (590 avec infarctus
et 704 tmoins). Cette stratgie leur a permis de slectionner trois polymorphismes quils ont considr tre associs significativement la maladie :
connexin 37 (C1019T) chez les hommes et PAI-1 (4G/5G) et stromelysin-1

Susceptibilit gntique aux pathologies communes cardiovasculaires

ANALYSE

(5A-1171/6A) chez les femmes. Toujours au Japon, Ozaki et coll. (2002)

ont tudi 92 788 polymorphismes (SNPs) chez 94 individus ayant eu un
infarctus et 658 sujets tmoins. Les marqueurs les plus associs avec la maladie (p < 0,01) ont ensuite t tudis dans une tude plus vaste constitue
de 1 133 individus ayant eu un infarctus et 1 006 tmoins. Cette stratgie a
permis didentifier 1 SNP dans le gne de la lymphotoxine-a (LTA A252G)
associ linfarctus avec un niveau de signification statistique qui semblait
acceptable tant donn le grand nombre de tests raliss.
Du fait des progrs technologiques et de la disponibilit rcente dtudes et
de ressources biologiques appropries, le nombre des tudes dassociation
visant explorer le gnome entier va augmenter dans les annes qui viennent dans le domaine de lathrosclrose. Jusquici, les tudes de ce genre
nont pas fourni les rsultats quon attendrait si des facteurs gntiques forts
existaient. En ce qui concerne les effets plus modestes et les interactions, il
faudra attendre les rsultats des tudes dassociation portant sur le gnome
entier et utilisant les puces de gnotypage haute densit de dernire
gnration. De telles tudes ont t inities, en particulier au Royaume-Uni
o le Wellcome Trust finance un grand programme portant sur huit maladies
communes et incluant des milliers de malades et de tmoins6.

Paucimorphismes
Un domaine encore largement inexplor concerne celui des variants rares
mais dont les effets quoique importants ne sont pas suffisamment forts pour
gnrer une agrgation familiale qui permettrait de les identifier par des analyses de liaison familiale. Ces paucimorphismes (frquence < 0,01) (Day et
coll., 2004) revtent un intrt potentiel considrable car ils pourraient tre
associs un risque accru mdicalement significatif (dont lidentification
pourrait tre utile pour le patient et sa famille), et dautre part leur mise en
vidence pourrait permettre didentifier de nouveaux mcanismes impliqus
dans les maladies communes et ventuellement de nouvelles cibles thrapeutiques. Le variant ApoB R3500Q dont nous avons dj parl est une
illustration parfaite de paucimorphisme. Il fut identifi chez un patient
prsentant une affinit basse des LDL pour leur rcepteur. La disponibilit
de ce phnotype intermdiaire a donc t essentielle pour le mettre en
vidence et ce phnotype a suggr un gne candidat. En raison de sa faible
frquence, il est imaginable quen labsence du phnotype intermdiaire le
variant ApoB R3500Q naurait pas t dcouvert. Nous pouvons spculer
quil existe un certain nombre de paucimorphismes pour lesquels aucun

6. Site Internet : http://ccc.sanger.ac.uk/info/050928.shtml

65

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

phnotype intermdiaire nest connu et qui restent dcouvrir. Le dveloppement de nouvelles stratgies pidmiologiques et lutilisation de nouvelles
technologies adaptes la mise en vidence de tels dterminants gntiques
devraient tre des priorits de recherche. Une observation intressante a t
faite rcemment qui semble confirmer limportance des allles rares dans le
mtabolisme du cholestrol des HDL. Cohen et coll. (2004) ont examin la
squence de trois gnes candidats (ABCA1, APOA1, et LCAT) chez des
patients prsentant des taux trs bas dHDLc et ont constat que les variants
rares non synonymes taient significativement plus frquents chez ces sujets
que chez des tmoins ; des tudes exprimentales ont ensuite confirm la
fonctionnalit des variants identifis.

Gntique des systmes

Il est frappant quune fraction importante des centaines de gnes qui ont t
tudis en relation avec lathrosclrose, ses facteurs de risque ou ses complications sont porteurs de polymorphismes fonctionnels qui ont souvent un
impact profond sur la quantit de protines produite ou sur sa fonction. Il
parat paradoxal dans ces conditions de ne pas observer deffet plus marqu
sur le risque de maladie. Cette dilution des effets gntiques proximaux
qui conduit une quasi-absence deffet sur la maladie peut tre comprise si
nous supposons que la variabilit gntique affecte des systmes biologiques
complexes au sein desquels de multiples interactions existent. Il devient de
plus en plus vident que la comprhension de la gntique des traits complexes
comme lathrosclrose et les cardiopathies ischmiques exigera une approche
centre sur les systmes biologiques qui permettra de modliser les interactions existant entre les gnes et entre les gnes et les sources de variation
non gntiques (Cambien et Tiret, 2005). Une telle approche conduit
sintresser la gntique globale des systmes biologiques dont le dysfonctionnement est impliqu dans la pathologie ; ceci impose une parfaite
connaissance de la variabilit gntique et non gntique de leurs divers
composants et des phnotypes pertinents qui permettent dvaluer la fonction de ces systmes. Cette conception se distingue fortement des approches
passes. La plupart des tudes publies supposaient en effet que la relation
gnotype/maladie peut tre dcompose en une srie deffets additifs et quil
est donc justifi dtudier indpendamment les implications de la variabilit
de chaque gne candidat et mme de chaque polymorphisme sur le phnotype. Cette reprsentation simplificatrice ne nous parat plus dfendable.

66

En conclusion, lathrosclrose (comme toutes les maladies), ses facteurs de

risque et ses complications sont influencs la fois par des facteurs environnementaux et par des facteurs gntiques. Ces derniers ont fait lobjet de

Susceptibilit gntique aux pathologies communes cardiovasculaires

ANALYSE

nombreuses recherches au cours des 20 dernires annes. Initialement,

principalement centres sur les gnes candidats, ces recherches visent prsent
galement explorer lensemble du gnome afin didentifier des gnes
inconnus ou dont limplication dans la maladie est a priori insouponne.
Malgr la mise en vidence dassociations entre certains variants et la maladie,
la conclusion que lon peut tirer de ces travaux est que, hors dun contexte
familial ou phnotypique trs particulier, aucun test gntique ne peut
actuellement tre prconis pour le diagnostic ou la prdiction des cardiopathies ischmiques et des autres complications de lathrosclrose, ou pour
orienter la prescription des nombreux mdicaments utiliss dans le traitement de ces maladies.
la suite des progrs rcents en gnomique et du fait de la disponibilit de
nouvelles technologies extraordinairement puissantes pour explorer la variabilit du gnome, de nouvelles stratgies de recherche ont rcemment t
mises en place. Elles visent tester un nombre considrable de marqueurs
(plusieurs centaines de milliers) dans de vastes populations pour pouvoir
identifier des effets faibles et des interactions de manire fiable. Les
consquences mdicales de tels travaux sont difficiles prvoir. La composante gntique de lathrosclrose, de ses facteurs de risque et de ses
complications fait intervenir un nombre important de facteurs gntiques
effet faible et il est vident que des tests gntiques pertinents ne peuvent
tre que multigniques, prenant en considration lorsque cest ncessaire
plusieurs polymorphismes par gne. Si de tels tests pouvaient tre conus et
justifis grande chelle, leur ralisation technique ne poserait pas de
problmes majeurs et ils ne seraient pas trs onreux. Leur interprtation par
le mdecin pourrait tre problmatique, mais une interprtation automatique
par des algorithmes informatiques serait tout fait concevable.
Cependant, cest en termes dutilit mdicale que lon doit considrer les
tests gntiques et non en termes de faisabilit. Cest au niveau scientifique
et dans la modlisation de la composante gntique des traits complexes
qu notre avis se situe le problme principal. Comment les milliers dinformations gnres par les nouvelles technologies seront traites et interprtes
pour aboutir une dcision mdicale ? Comment ces tests seront-ils valids ?
Est-ce que lon ne va pas voir leur utilisation se dvelopper principalement
hors du champ de la mdecine ? Ces questions concernant les nouveaux
tests, il faut se les poser ds prsent, car les enjeux conomiques sont
importants, et lon risque de voir leur usage se gnraliser trs rapidement,
sans que lon sache si leur utilisation dans le domaine des pathologies
complexes est justifie par un quelconque bnfice mdical.

67

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

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71

ANALYSE

3
Prdisposition gntique
au cancer

Aprs avoir t successivement une maladie des humeurs mlancoliques,

puis de la cellule, le cancer est dsormais considr comme une maladie des
gnes, la premire tape concrte de cette volution ayant t lidentification
des oncognes (Vogelstein et Kinzler, 1998). Le cancer avait dabord t
peru comme une maladie de lenvironnement, ce qui a permis dincriminer
et didentifier des carcinognes endognes ou exognes. Mais en retour, cela
a contribu masquer durant de nombreuses annes, la part qui revenait
lhrdit comme facteur de risque, bien que limplication dun facteur gntique dans la gense des cancers ait t connue de longue date, le plus
ancien cas recens dune histoire familiale de cancer du sein a t rapport
en 1757 (Eisinger et coll., 1998a).
plus dun titre, les cancers composante hrditaire ont jou le rle de
modles pour une meilleure comprhension des mcanismes molculaires de
la cancrogense hrditaire mais galement sporadique (Knudson, 1971 ;
Weinberg, 1989 ; Marshall, 1991 ; Weinberg, 1991 ; Knudson, 1993). Ainsi
dans les annes 1980, des programmes de recherche visant localiser puis
cloner des gnes de prdisposition aux cancers rares tels que le rtinoblastome
(Sparkes et coll., 1983), la polypose colique familiale (Bodmer et coll.,
1987) ou le cancer mdullaire de la thyrode (Mathew et coll., 1987) se sont
dvelopps. Une fois cette approche valide par lutilisation en pratique
clinique de ces connaissances pour identifier les sujets haut risque de
cancer dans les familles, dabord de manire indirecte par analyse de liaison
gntique ou linkage (base sur la localisation du gne) (Sobol et coll., 1989)
puis par la recherche de mutation constitutionnelle dltre une fois les
gnes isols (Yandell et coll., 1989), il tait dsormais possible de satteler
aux gnes prdisposant aux tumeurs frquentes.
On considre gnralement que 5 10 % des cancers se dveloppent dans
un contexte de prdisposition hrditaire et des formes familiales ont t
dcrites pour la plupart des localisations (Sobol, 1993 ; Guimbaud, 2005 ;
Stoppa-Lyonnet et Lenoir, 2005 ; Turnbull et Hodgson, 2005). La majorit
des cancers se dveloppent a priori en labsence dune contribution hrditaire

73

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

identifiable et sont appels cas sporadiques. Devant ces proportions apparemment faibles, on peut se demander pourquoi, la gntique a pris une telle
place en cancrologie. Au moins trois raisons peuvent tre avances. Tout
dabord les populations concernes sont importantes. titre dexemple, prs
de 30 000 nouveaux cas de cancers du sein sont diagnostiqus chaque anne
en France (prs dune femme sur dix en sera atteinte), en consquence, prs
de 2 000 cas sont imputables un facteur gntique majeur et se transmettent sur un mode autosomique dominant. Ensuite, lhistoire naturelle de ces
tumeurs et la connaissance du facteur de risque impliqu autorisent une prise
en charge spcifique (prvention et dpistage) des sujets haut risque gntique de cancer. Avec lidentification des gnes de prdisposition, une prise
en charge mdicale diffrentielle base sur les rsultats des tests gntiques
peut tre propose. Enfin, les outils de la gntique ont permis daller au
cur des mcanismes de la cancrogense et de dmontrer quil existait des
tapes communes au dveloppement des cancers composante gntique
majeure et aux cas sporadiques, ce qui a t un moteur trs puissant pour
gnraliser cette approche et linvestissement de capitaux industriels et la
perspective du gne mdicament . Le paradigme de cette volution en a
t le rtinoblastome (Goodrich et Lee, 1990), tumeur oculaire rare de
lenfant qui a conduit lidentification du premier gne de prdisposition
gntique au cancer (gne Rb) et ce faisant dfinit une nouvelle catgorie de
gnes : les gnes suppresseurs ou anti-oncognes, dont linactivation reprsente une tape cl de la cancrogense tant sporadique quhrditaire. La
diffrence essentielle entre les deux types de tumeurs rside dans le lieu de la
premire mutation du gne Rb : mutation germinale en cas de prdisposition
et mutation somatique dans les formes sporadiques.

Prsentations cliniques

74

Un facteur hrditaire est le plus souvent souponn devant une agrgation

familiale de cancers (plusieurs cas de cancers dans une mme branche), le
plus souvent dapparition prcoce, avec une multifocalit ou une bilatralit
des atteintes (ex. : cancer du sein bilatral) ou lexistence de tumeurs
primitives multiples chez un mme sujet de manire synchrone ou successive
sur une priode plus ou moins grande (cancer du sein et de lovaire). Cette
situation ne concerne en fait que les pathologies ayant un mode de transmission mendlien (dominant ou rcessif). Il existe en outre, une fraction
difficile quantifier de sujets ayant seulement une susceptibilit gntique
pouvant agir de concert avec lenvironnement dans la gense du cancer :
la diffrence du groupe prcdent, on nobserve pas dans leur famille dagrgation vidente de tumeurs. Par souci de clart, la prdisposition gntique
au cancer sera subdivise en quatre groupes de situations.

Prdisposition gntique au cancer

ANALYSE

Cancers rares et syndromes hrditaires se transmettant

selon les lois de Mendel
Ces pathologies ont t les premires tudies car une cause commune est le
plus souvent lorigine des agrgations familiales de ces pathologies peu
frquentes, et en loccurrence un facteur gntique, ce qui nest pas le cas du
groupe suivant. Le cancer (ex. : rtinoblastome7) ou un stade prcancreux
(ex. : polypose colique familiale), un ensemble tumoral (ex. : noplasies
endocriniennes multiples de type 1 ou 2) peuvent tre au centre du tableau
clinique, soit le problme tumoral peut compliquer une maladie hrditaire
sous-jacente (neurofibromatose de Recklinghausen, maladie de Von Hippel
Lindau, ataxie tlangiectasie).
Agrgations familiales de tumeurs communes
Les atteintes peuvent tre limites un seul site anatomique ou bien lon
peut trouver associes des tumeurs de localisations diffrentes chez un
mme sujet ou dun membre lautre dune famille. Il peut sagir du
syndrome du cancer du sein et de lovaire familial, du syndrome HNPCC
(cancer du clon non polyposique o lon retrouve : cancers rectocoliques,
cancer de lendomtre, tumeurs des voies urinaires, tumeurs des voies biliaires
et du grle, essentiellement), syndrome de Li et Fraumeni (cancer du sein,
sarcomes, hmopathies malignes, tumeurs crbrales, corticosurrnalome,
principalement).
Susceptibilit gntique au cancer en labsence dagrgation familiale
vidente
Ici, il peut exister une composante hrditaire non perceptible par la gnalogie qui interagit avec lenvironnement dans la gense du cancer. Ce serait
le cas de certains cancers du poumon o interviendraient certains allles des
systmes de dtoxification des carcinognes endognes et exognes (cytochrome p450). Dautres gnes peuvent non pas prdisposer au cancer, mais
influencer lhistoire naturelle de la maladie en favorisant le phnomne
mtastatique par exemple, comme cela a t avanc pour certains allles du
gne codant pour le rcepteur de la vitamine D dans les cancers du sein.

7. Database OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man) : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/

Rtinoblastome (OMIM 180200) ; polypose colique familiale (OMIM 175100) ; noplasies endocriniennes multiples de type 1 ou 2 (OMIM 131100 et 171400) ; neurofibromatose de Recklinghausen
(OMIM 162200) ; maladie de Von Hippel Lindau (OMIM 193300) ; ataxie tlangiectasie (OMIM
208920) ; cancer du sein et de lovaire familial (114480) ; syndrome HNPCC (Hereditary Non
Polyposis Colorectal Cancer) (OMIM 120435) ; syndrome de Li et Fraumeni (OMIM 151623)

75

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

Syndromes avec anomalies de structure ou de nombre de chromosomes

Ces situations sont rares. Ici, le cancer est une complication de la maladie
(trisomie 21 et leucmie, syndrome de Klinefelter et cancer du sein) soit fait
partie intgrante du tableau clinique (syndrome de WAGR et tumeur de
Wilms). Ces situations ont jou un rle important dans la localisation des
premiers gnes de prdisposition au cancer (rtinoblastome, polypose colique familiale), en donnant une indication potentielle sur leur localisation :
le tableau clinique observ rsultant des remaniements chromosomiques
observs.

Mcanismes de la cancrogense
lorigine du cancer, une ralit biologique complexe sest dsormais impose
intgrant gnes et environnement des degrs divers dans la gense de cette
maladie multifactorielle et multi-tapes.
Gnes et cancer
Pour simplifier, on pourrait considrer quil sagit dune maladie de
lADN o des altrations germinales et/ou acquises perturbent le fonctionnement normal de certains gnes. La prolifration anarchique de cellules
ayant une propension lenvahissement locorgional et mtastatique rsulte
de laccumulation dans un ou plusieurs clones cellulaires dvnements
gntiques dus lintervention de facteurs environnementaux ou la machinerie cellulaire elle-mme (mutations ponctuelles, rarrangements de grande
taille, altrations complexes du gnome) ou dvnements pigntiques
(mthylation de promoteurs). Au moins cinq catgories de gnes sont impliques. Ils interviennent dans le contrle de la division, de la diffrenciation
cellulaire, de lapoptose et de la rparation de lADN, le phnotype cancreux rsultant le plus souvent de laction conjointe de plusieurs gnes, cest
le phnomne de coopration.
Proto-oncognes et oncognes

76

Physiologiquement, les proto-oncognes ont une action stimulatrice sur la

division cellulaire, mais leur expression est soumise une rgulation fine
durant le cycle cellulaire. Ils sont susceptibles dtre activs en oncognes
lorsquils subissent des altrations somatiques (mutation ponctuelle, translocation ou amplification) ou plus rarement constitutionnelles (les mutations
constitutionnelles du gne RET prdisposent au cancer mdullaire de la
thyrode qui est llment clinique central des noplasies endocriniennes
multiples de type 2).

Prdisposition gntique au cancer

ANALYSE

Gnes suppresseurs de tumeurs ou anti-oncognes

Ces gnes ont t identifis grce aux formes hrditaires de cancer. ltat
normal, les gnes suppresseurs se comportent comme des inhibiteurs de la
division cellulaire. Leur mode de fonctionnement est rcessif au niveau
cellulaire : cest--dire que, pour que le cancer apparaisse, les deux allles
dun mme anti-oncogne doivent tre inactivs.
Gnes intervenant dans les systmes de rparation de lADN

Il existe dans nos cellules, des systmes permettant de rparer les altrations
gntiques soit induites par les carcinognes, soit survenant lors de la
rplication normale de lADN. Lorsque ces systmes sont dfectueux, il en
rsulte une accumulation de mutations pouvant toucher lensemble du gnome
et notamment des gnes intervenant dans le contrle de la prolifration
cellulaire.
Gnes du mtabolisme des carcinognes endognes et exognes

Il existe une susceptibilit individuelle diffrente de la prdisposition gntique

qui est lie laction de gnes majeurs comme nous lavons vu dans les
exemples prcdents. Cette susceptibilit est sous la dpendance de polymorphismes gntiques (ou formes allliques) de systmes enzymatiques
impliqus dans la rponse aux agents toxiques et aux mutagnes carcinognes
et non le rsultat de mutations dltres.
Patrimoine gntique

Sans quil soit encore possible de dterminer les systmes gntiques concerns, le patrimoine gntique dune cellule, dun individu, dune famille
ou dune population intervient vraisemblablement dans le dveloppement
ou la rsistance au cancer. Par exemple, certains cancers sont rares dans des
groupes ethniques, tel le sarcome dEwing dans les populations africaines et
afro-amricaines, ce dernier point excluant une participation majeure de
lenvironnement.
Prdisposition gntique
Pour quil y ait prdisposition ou susceptibilit gntique au cancer, il suffit
quune des tapes, cest--dire une des altrations, se produise au niveau
germinal et quelle ne soit pas incompatible avec la vie. Le cancer lui-mme
rsultera alors de lacquisition daltrations supplmentaires successives dans
un ou plusieurs clones cellulaires dun tissu particulier. Plusieurs dizaines de
gnes impliqus dans la prdisposition au cancer ont t isols, notamment
ceux dont les mutations prdisposent aux cancers les plus frquents tels le
cancer du sein, le cancer du clon ou le mlanome malin. Ce modle multitapes du cancer prsent dans les annes 1970 par Knudson dans sa forme

77

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

la plus simple ne faisant intervenir que deux vnements mutationnels a

rcemment t actualis et dvelopp par Kinzler et Vogelstein (1997). Ils
gnralisent ce systme qui nest plus limit deux tapes et substituent la
fonction physiologique doncogne ou de gne suppresseur la notion gnrique
de gatekeeper et de caretaker .

Prise en charge des sujets haut risque de cancer

La prise en charge des sujets haut risque de cancers est un enjeu de
loncogntique.

Critre de reconnaissance des formes de cancer se dveloppant

dans un contexte hrditaire

78

Un facteur hrditaire est le plus souvent reconnu sur lexistence de

plusieurs cas de cancers dans une mme branche familiale. Cependant, il ne
sagit pas dun critre absolu. En effet, si lon peut raisonnablement retenir
une prdisposition gntique sur les seuls arguments gnalogiques pour des
tumeurs rares (rtinoblastome, cancer mdullaire de la thyrode), cela est
plus dlicat pour les tumeurs communes. En effet, il nest pas rare de
retrouver, lies la seule incidence leve en population gnrale, des agrgations familiales de cancers du sein ou rectocoliques sporadiques, chez des
apparents proches, sans quun gne majeur de susceptibilit soit impliqu.
Pour affiner le diagnostic de prdisposition, on a alors recours des paramtres
individuels tels que lge prcoce dapparition, la bilatralit des atteintes ou
lexistence de tumeurs primitives multiples chez un mme sujet (Eisinger et
coll., 1998b ; Eisinger et coll., 1999 ; Frebourg et coll., 2001 ; Eccles, 2004 ;
Eisinger et coll., 2004 ; Olschwang et coll., 2004). Tous ces lments rsultent du fait quun sujet prdispos possde dj de manire constitutionnelle
une mutation (mutation germinale apporte par lun au moins des parents
en cas dhistoire familiale ou une mutation de novo) dans toutes ses cellules,
ce qui lui confre ltat de prdisposition gntique. Le cancer napparat
quaprs accumulation de mutations supplmentaires dans un ou plusieurs
clones cellulaires au sein du mme organe (ex. : cancer du sein multifocal ou
bilatral) ou dorganes diffrents (ex. : cancer du sein et de lovaire). Ces
lments peuvent tre modliss et ainsi aider au diagnostic en donnant une
traduction chiffre du risque (probabilit quun gne de prdisposition
sgrge dans la famille). En particulier, diffrents logiciels daide la dcision ont t conus pour le cancer du sein, en tenant compte de plusieurs
modles de risque sous-jacent (BRCAPRO) (Berry et coll., 2002 ; Euhus et
coll., 2002), ce travail reste encore faire pour les cancers rectocoliques.

Prdisposition gntique au cancer

ANALYSE

Dautres lments individuels peuvent tre utiliss tels que la recherche

dinstabilit des microsatellites (traduisant des erreurs de la rplication) dans
les tumeurs rectocoliques ou son quivalent immunohistochimique (extinction du signal) refltant laltration dun gne de la rparation de lADN
(MLH1, MSH2, MSH6) prdisposant aux syndromes HNPCC (Dietmaier et
coll., 1997 ; Olschwang et coll., 2004). Des lments morphologiques qui
nont rien dabsolu peuvent galement tre considrs pour le cancer du
sein, comme le phnotype mdullaire (Eisinger et coll., 1998c) ou labsence
de rcepteur aux strognes et la faible diffrenciation des tumeurs
(Lidereau et coll., 2000) frquemment retrouves pour les cancers lis au
gne BRCA18, ou lexistence de cancer du sein chez lhomme qui oriente
vers BRCA2. Ces lments individuels sont dune aide prcieuse en cas
dhistoire familiale mal documente et/ou pour orienter vers tel ou tel gne
analyser.
Prise en charge mdicale spcifique
Le cancer est une maladie pour laquelle il existe des stratgies thrapeutiques bien dfinies qui varient selon le type de cancer, la localisation,
lextension et lge. Si, lheure actuelle, la prise en compte de la nature
hrditaire ou non de laffection ne modifie pas de manire significative le
traitement du cancer lui-mme, lidentification dune population trs haut
risque permet de proposer des stratgies de dpistage spcifiques (prise en
charge de la maladie un stade prcoce) voire de prvention (viter que la
maladie apparaisse avec, par exemple, la chirurgie prophylactique). Ces
approches se distinguent nettement de ce qui est propos en population
gnrale car les formes se dveloppant dans un contexte de prdisposition
prsentent des caractristiques qui, sans tre exclusives, leur sont propres
(comme nous lavons vu prcdemment). Si lon considre les formes
familiales de cancer du sein et de lovaire lies aux gnes BRCA1 et BRCA2,
le risque dune femme porteuse dune mutation constitutionnelle dltre de
dvelopper un cancer du sein est de lordre de 45 % 85 % avant 70 ans,
compar 10 % dans la population gnrale, et le risque de dvelopper un
cancer de lovaire varie entre 10 % et 63 % alors quil nest que de 1 % en
population (Struewing et coll., 1997 ; Ford et coll., 1998 ; Thorlacius et
coll., 1998 ; King et coll., 2003 ; Easton et coll., 2004). Il sagit le plus
souvent de tumeurs prolifration rapide, indiffrencies et le risque de
cancer controlatral est trs lev, entre 2 et 6,5 % par an pour les cancers
du sein. En consquence, en France des recommandations ont t rdiges
par des experts la demande du ministre de la Sant (Eisinger et coll.,

8. Database OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man) : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/

BRCA1 (OMIM 113705) ; BRCA2 (OMIM 600185)

79

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

2006 ; Olschwang et coll., 2006). Limagerie (mammographie, IRM) est conseille partir de lge de 30 ans jusqu 70 ans, ainsi que la mastectomie
prophylactique bilatrale de 35 65 ans et lovariectomie de 40 70 ans. Des
recommandations ont t rdiges pour dautres cancers (cancer du clon)
que ce soit en France (Olschwang et coll., 2006) ou dans dautres pays
(Burke et coll., 1997) afin de dfinir des standards partags et homogniser
les pratiques. Si une prise en charge des prdispositions hrditaires pour des
tumeurs frquentes comme le cancer du sein et du clon peut tre dfinie de
manire claire avec un impact mesurable, linverse il est des situations plus
complexes. Ainsi, pour les tumeurs cutanes telles le mlanome9, de nombreux systmes gniques associs lexposition solaire peuvent concourir
un mme phnotype : les gnes majeurs (transmission autosomique dominante), les gnes mineurs (susceptibilit) et le phototype. Dans ce contexte,
la prise en charge sera moins influence par le gnotype que par le phototype
(Chaudru et coll., 2004 ; Czajkowski et coll., 2004 ; Fisher et coll., 2005).
Dans dautres situations, comme dans le syndrome de Li-Fraumeni (Frebourg
et coll., 2001), o le spectre tumoral attendu est trs large, les ges de
diagnostic pouvant aller de la classe dge pdiatrique lge adulte, et en
labsence de moyens efficaces, il nest pas possible de dfinir des stratgies
simples, efficaces et oprationnelles de prvention et de dpistage.
Place des tests gntiques dans la prise en charge mdicale
des sujets haut risque de cancer
Les arguments gnalogiques et individuels permettent de retenir avec plus
ou moins de certitude une prdisposition gntique, voire de la chiffrer et
ainsi de proposer aux apparents proches (en priorit aux apparents de
premier degr) dun sujet atteint de cancer, une prise en charge mdicale si
elle existe. Mais dans cette dmarche, la prise en charge est offerte indistinctement ceux des apparents qui ont hrit effectivement de la mutation
constitutionnelle dltre et ceux qui ont un risque standard (Eisinger et
coll., 1998d). Les tests gntiques, en prcisant les risques individuels
(porteurs ou non-porteurs de la mutation sgrgeant dans la famille),
permettent ainsi de proposer une prise en charge diffrentielle en fonction
du gnotype : suivi spcifique ou absence de modification des standards de
prise en charge. Ce faisant et au-del de laspect diagnostique (confirmation
dune prdisposition et des syndromes impliqus), ce qui est attendu par la
mise en uvre dune stratgie mdicale adapte et prcoce, cest de modifier
lhistoire naturelle de la maladie (Eisinger et Moatti, 2007).

80

9. Database OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man) : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/

Mlanome (OMIM 155600)

Prdisposition gntique au cancer

ANALYSE

Organisation de loncogntique en France

Les nouvelles connaissances sur les nombreux gnes prdisposant au cancer
ont gnr de manire concomitante des attentes concrtes de la part des
patients et des mdecins. Il devenait impratif de traduire ces avances en
termes diagnostiques, de prvention et dpistage et de favoriser la diffusion
de leur application dans la pratique clinique. Dans les balbutiements de ce
champ nouveau de la mdecine prdictive en cancrologie, les laboratoires
qui taient appels raliser les premiers tests gntiques taient souvent
ceux qui taient impliqus dans les programmes de recherche. La structuration de ces laboratoires ainsi que les financements mobiliss pour cette
activit taient loin de permettre une activit rgulire et le traitement de
gros volumes, comme le font de nos jours les laboratoires de production. Progressivement, une organisation pluridisciplinaire ad hoc sest mise en place,
partir du moment o les gnes prdisposant aux tumeurs les plus frquentes
ont t identifis ou sur le point de ltre. La premire consultation
doncogntique franaise a t officiellement cre en 198810, puis progressivement dautres ont vu le jour, le plus souvent adosses un laboratoire de
recherche et se sont organises dans un cadre fdratif national (Eisinger et
coll., 1995). Des procdures rglementaires, des dcrets et des appels doffre
ouvrant droit des financements gags sur lactivit ont complt et renforc ce dispositif (Plan Cancer).
Groupe gntique et cancer

Un groupe national, le Groupe gntique et cancer (GGC) sous lgide de la

FNCLCC (Fdration nationale des centres de lutte contre le cancer),
fdre les activits doncogntique tant cliniques que biologiques. Ce
groupe, cr par le conseil scientifique de la FNCLCC en 1991, a un souci
douverture puisquil intgre, en plus des 20 Centres rgionaux de lutte
contre le cancer (CLCC), toute structure publique (CHU, CHG, laboratoires
des EPST) ou prive ( but non lucratif ou lucratif) participant aux activits
doncogntique mdicale et de recherche, et quil est en relation avec les
socits savantes tant en cancrologie quen gntique. Les quatre missions
fondamentales du Groupe gntique et cancer sont les suivantes : favoriser
la mise en place des consultations doncogntique (Eisinger et coll.,
1998b) ; implmenter les tests gntiques en lien avec les consultations
(Cypowyj et coll., 2003) ; participer la dfinition des recommandations de
prise en charge des sujets haut risque de cancer ; informer les patients
venant en consultation (Mancini et coll., 2006) ; dvelopper des projets de
recherche vocation nationale.

10. Anonyme. Mise en fonctionnement dune section doncologie gntique en novembre 1988.
Centres 1989, 28 : 4

81

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

Consultations doncogntique

En 2001, les consultations taient ouvertes dans 55 lieux diffrents : 20

CLCC, 33 CHU-CHG et 2 structures prives. Depuis, dautres projets sont
en cours de dveloppement. Ces consultations sont assures par 60 mdecins
consultants (45 oncognticiens gnralistes et 15 spcialiss dans certaines
pathologies). Cette organisation permet un maillage assez serr, avec des
consultations intra muros et des consultations dites avances. On estime
prs de 10 000 le nombre annuel de consultations ralises en France en
oncogntique.
Les consultations sont ralises par des mdecins ayant en gnral une
double formation en gntique et en cancrologie, car au-del de laspect
gnalogique et la reconnaissance des modes de transmission, les aspects de
prise en charge sont dterminants (soit but diagnostique pour interprter
les donnes anamnestiques, soit pour le suivi) (Julian-Reynier et coll., 1999a
et 2001). Elles ont lieu soit dans des centres hospitaliers, dans la majorit
des cas dans des CHU, des Centre rgionaux de lutte contre le cancer, des
CHG, mais galement des instituts privs but non lucratif participant au
service public et des cliniques prives et plus rarement dans des centres
dexamens de sant ou des dispensaires. Un mme mdecin peut tre attach
plusieurs structures. Cette mobilit des mdecins permet de faire bnficier
aux patients loigns gographiquement, dune spcialit habituellement
rserve des centres hospitalo-universitaires.
Plusieurs types de consultations sont raliss (Julian-Reynier et coll., 1996a et
b ; Eisinger et coll., 1998b ; Julian-Reynier et coll., 1998a et b ; Julian-Reynier
et coll., 1999b ; Julian-Reynier et coll., 2000a et b ; Huiart et coll., 2002 ;
Cypowyj et coll., 2003) :
les consultations initiales (durant prs de 50 minutes en moyenne), o
lon dresse principalement larbre gnalogique, on value le risque de cancer,
on propose une prise en charge mdicale adapte et lon prsente la possibilit
de raliser des tests gntiques ;
les consultations de suivi (en gnral de courte dure) ou de prtest durant
lesquelles on rcapitule les lments principaux de la prise en charge et les
rsultats thoriques attendus des tests gntiques ;
enfin, les consultations dinformation sur le statut biologique ou consultations portant sur les tests gntiques (de dure variable en fonction de
lassimilation des informations prcdentes, des rsultats et de la proposition
ou non dune chirurgie prophylactique).

82

Il faut souligner galement que prs de 50 % des patients vus en consultation sont indemnes de toute pathologie cancreuse et sont demandeurs
dinformations sur le risque gntique, le dpistage et la prvention. Pour la
majorit des familles, une prdisposition gntique est retenue, car trs
souvent les patients sont adresss par un mdecin ou un apparent. Il faut

Prdisposition gntique au cancer

ANALYSE

ajouter que, dans le cadre de la mdecine prdictive (tests gntiques) ou

dans le cadre dune chirurgie prophylactique, une consultation avec un
psycho-oncologue est recommande. En plus de ces dispositifs et pour orienter
la prise en charge des patients, des consultations pluridisciplinaires sont
organises mettant en contact des cancrologues, des spcialistes dorgane,
de limagerie, des anatomopathologistes, des chirurgiens, des biologistes en
plus des gnticiens.
Concernant les laboratoires doncogntique molculaire (Hopwood et coll.,
2003 ; Sevilla et coll., 2004), 25 laboratoires ayant un agrment pour la
ralisation des analyses des caractristiques gntiques des personnes taient
recenss entre 2001 et 2003, et assuraient plus de 9 000 tests gntiques
annuels, tous gnes confondus. Les principaux gnes analyss sont impliqus
dans les cancers suivants : cancers du sein et de lovaire (BRCA1 et
BRCA2), cancers du clon et de lendomtre, syndromes HNPCC (MLH1,
MSH2, MSH6), polyposes coliques (APC, SMAD4, STK11, PTEN,
BMPR1A, MYH), cancer de lestomac (CDH1), noplasies endocriniennes
multiples et paragangliomes (RET, MEN1, SDHD, SDHB, SDHC), rtinoblastome (Rb), syndrome de Li-Fraumeni (p53), cancers du rein (VHL, MET),
cancers cutans et syndromes composante dermatologique (CDKN2A-p16,
CDK4, PTEN, PATCH1), tumeurs neurologiques (NF2).
En conclusion, si une mutation est identifie au sein dune famille, un suivi
diffrentiel peut tre propos aux membres de la famille en fonction de leur
risque. Ceux qui nont pas hrit de cette mutation seront rassurs et
nauront pas de suivi particulier car ils ont le mme risque que la population gnrale. En revanche, les sujets porteurs de la mutation se verront
proposer un suivi adapt leur niveau de risque voire une chirurgie prophylactique. Un autre cas de figure est celui o aucune mutation nest identifie mais la famille prsente nanmoins un risque. Cette situation est
frquente car les techniques danalyse nont pas une sensibilit de 100 %
(toutes les mutations existantes ne sont pas mises en vidence). On ne connat pas la valeur dltre de toutes les variations de squence identifies
(considres ainsi comme des variants de signification inconnue) et on ne
peut pas trancher de manire formelle. Cela peut galement rsulter de
lexistence dautres gnes de prdisposition non encore connus. On ne peut
pas distinguer les porteurs de lanomalie des non-porteurs. En consquence,
tous les apparents proches dun sujet ayant dvelopp un cancer entrant
dans le spectre dexpression tumorale du syndrome auront une prise en
charge de type haut risque gntique.

83

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

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87

ANALYSE

4
Pharmacogntique

La pharmacogntique est apparue pour la premire fois en 1953 avec la description du phnotype actyleur lent de lisoniazide, un antituberculeux.
Ce phnotype a t rapidement associ une augmentation de la neurotoxicit de cet antituberculeux couramment prescrit. Dans les annes 1950
sont successivement dcrits des syndromes particuliers que lon rattache
des dficits constitutionnels en diffrentes protines (glucose-6-phosphate
dshydrognase et anmie hmolytique aux drivs de la quinine, apnes
la succinylcholine chez des patients dficients en cholinestrase).
Dans les annes 1960, des mdecins colligent des effets indsirables survenus
chez leurs patients avec certains mdicaments ; ces effets sont associs des
concentrations circulantes trs leves de ces mdicaments. Cest en constatant llimination extrmement lente de quelques mdicaments par certains
patients que lon dcouvre les enzymes hpatiques responsables du mtabolisme des mdicaments (cytochromes P450 ou CYP). Les premiers cas
dcrits soulignent dj lpoque que ces phnotypes mtaboliseur lent
sont rattachs des modifications dordre gntique car ils se transmettent
selon un mode mendlien. Il faut attendre les annes 1980 et les progrs de
la biologie molculaire pour lidentification des gnes codant les protines
du mtabolisme. Les mutations responsables des phnotypes mtaboliseur
lent sont alors progressivement publies.
Cest avec lapparition des tests gntiques et le squenage du gnome
humain, et au dbut des annes 2000, puis 2003, que la pharmacogntique
a pris un nouvel essor dans le dveloppement et le suivi des mdicaments. Le
dveloppement considrable de la pharmacogntique, attest par un
nombre croissant, voire exponentiel de publications qui y sont consacres,
depuis une vingtaine dannes, couvre aujourdhui trois grands domaines. Ils
sont tous impliqus dans la variabilit interindividuelle de la rponse aux
mdicaments. Ces trois domaines sont les suivants : les enzymes du mtabolisme des mdicaments, les transporteurs transmembranaires des mdicaments et les rcepteurs ou sites cibles des mdicaments.
Concernant lapplication des tests gntiques en pharmacogntique, quatre
questions peuvent tre formules :
quest-ce que la pharmacogntique ?

89

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

dans quel(s) domaine(s) de sant la pharmacogntique est-elle le plus

largement utilise ?
quel est son impact possible sur la qualit des soins ?
quelles perspectives de dveloppement ?
La premire question permettra de dfinir rapidement le champ dapplication
des tests gntiques, et de poursuivre plus prcisment sur la deuxime
question avec les points relevs dans la revue de littrature ralise. Paralllement, seront reprises les rflexions des groupes dexperts qui se sont rcemment prononcs sur les tests pharmacogntiques dvelopps au laboratoire
par les pharmacologues et toxicologues, et leurs applications concrtes
en clinique. Nous reprendrons ensuite le point de vue rcent expos par lun
des experts de la Food and Drugs Administration (FDA) (Andersson et coll.,
2005) qui souligne la ncessit dtendre ces tests et notamment la ncessit
dune application de ces tests pharmacogntiques appliqus au bon usage du
mdicament bien en amont du dveloppement de ces mdicaments (Roses,
2004).

Dfinition de la pharmacogntique
La pharmacogntique est ltude de linfluence de la variabilit du gnome
dans la rponse aux mdicaments. On la distingue aujourdhui de la pharmacognomique qui, dun point de vue plus vaste, tudie non pas les modifications de squence de notre gnome mais le profil dexpression de nos gnes
impliqus dans la susceptibilit aux maladies, et la rponse aux mdicaments
au niveau dune cellule, dun tissu, dun individu ou dune population
(Meyer, 2000 ; Evans et McLeod, 2003).
Historiquement, la pharmacogntique sest focalise sur des protines
intervenant dans labsorption, le mtabolisme (enzymes de phase I et II) et
llimination de certains mdicaments. En effet, cest en mesurant les
concentrations plasmatiques ou urinaires de certains mdicaments que lon a
pu identifier des sujets dits mtaboliseur lent . cette poque, les techniques de biologie molculaire ntaient pas dveloppes et le phnotypage se
basait seulement sur les dosages des molcules mres et/ou des mtabolites
dans le sang ou les urines.

90

Il faut attendre les annes 1960 et 1970 et lidentification progressive des

principales enzymes du mtabolisme ainsi que les cytochromes P450 pour
caractriser les voies mtaboliques dfaillantes chez les patients mtaboliseurs lents. Lidentification des gnes et des polymorphismes gntiques
responsables des phnotypes dits mtaboliseur lent sest ensuite rapidement faite avec les progrs de la biologie molculaire. Finalement, cest le
squenage du gnome humain qui va permettre de dvelopper de faon
spectaculaire la pharmacogntique et lanalyse des variants allliques

Pharmacogntique

ANALYSE

impliquant soit un seul nuclotide, soit plusieurs situs dans diffrentes

rgions du gne (exons, introns ou promoteur). Par la suite, avec la dcouverte de millions de Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs) couvrant
lensemble de notre gnome, la pharmacogntique sest tendue aux gnes
reprsentant la cible des mdicaments (rcepteurs, canaux, enzymes...) ainsi
quaux protines assurant la transduction du signal (protines G, kinases,
phosphatases, cholinestrase...).
Dune faon gnrale, on peut observer quune grande partie des tests gntiques dcrits dans la littrature et utiliss actuellement en pharmacogntique
visent dtecter des SNPs. Plus rarement, les tests gntiques utiliss en
pharmacogntique cherchent dtecter des dltions dune base ou des
insertions dune ou plusieurs bases. Il est important de souligner que
limmense majorit de ces SNPs nentrane pas de modification fonctionnelle (soit le niveau dexpression du gne dintrt, soit la composition de la
protine demeurant inchange, ou la modification de la squence dacide
amin nentrane pas de modification dactivit). Mais dans un faible
nombre de cas, un ou plusieurs SNPs peuvent altrer le niveau dexpression
de la protine ou son activit. Cependant, ce nest pas pour autant que le
SNP dit fonctionnel aura une traduction clinique. Seule une faible
minorit des polymorphismes fonctionnels a une relle traduction clinique,
et l encore la pertinence clinique en termes doption thrapeutique nest
pas toujours vidente (Phillips et coll., 2001).
Dans le prolongement de ces dfinitions et de ces constats, on peut dire que
lenjeu de la discipline pharmacogntique est dtablir la traduction
fonctionnelle de lensemble des SNPs de notre gnome et den dfinir les
consquences cliniques potentielles.

Pharmacogntique et domaines dapplication

tant donn le nombre considrable darticles et de revues sur la pharmacogntique, il est impossible de faire une revue exhaustive des donnes sur les
gnes dont les polymorphismes sont susceptibles davoir des consquences
cliniques dans diffrents domaines (Meyer, 2000 ; Becquemont, 2003 ;
Evans et McLeod, 2003 ; Goldstein et coll., 2003 ; Eichelbaum et coll.,
2006). Cependant, force est de constater qu ce jour les tests pharmacogntiques sont peu dvelopps dans la mdecine de tous les jours.
Recommandations de la FDA
La FDA a t la premire agence denregistrement prendre position ds
2003, en exigeant et mentionnant explicitement dans les Rsums des

91

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

caractristiques du produit (RCP) la ralisation de tests pharmacogntiques

avant lintroduction de certains mdicaments risque dentraner des
effets indsirables graves voire mortels chez certains patients. Les tests
faisant actuellement lobjet dun labelling par la FDA concernent les enzymes
du mtabolisme des mdicaments suivants : TPMT (6-mercaptopurine),
UGT1A1 (irinotecan), CYP2C19 (voriconazole), CYP2C9 et VKORC1
(antivitamines K) (Andersson et coll., 2005) (tableau 4.I).
Tableau 4.I : Exemples dinformations mentionnes par la FDA concernant
certains mdicaments et les enzymes du mtabolisme impliques soumises
des polymorphismes gntiques

92

Mdicaments
(Date du labelling)

Enzyme

Labelling section

Enzyme implique et mention

6-mercaptopurine
(juillet 2004)

TPMT

Prcaution demploi

Risque deffet indsirable majeur (neutropnie)

lintroduction du mdicament chez les individus
homozygotes muts et dficients en TPMT
(mtaboliseur lent) (voir dosage et administration)

Voriconazole
(avril 2004)

CYP2C19

Pharmacologie clinique

Mtaboliseur lent (homozygotes muts) :

15-20 % des asiatiques et 3-5 % des caucasiens
Augmentation dun facteur 4 des aires sous
courbes par rapport aux mtaboliseurs rapides
et de 2 pour les htrozygotes

Thioridazine
(juillet 2003)

CYP2D6

Contre-indication

Mtaboliseur lent : 7 % de la population

(voir prcaution demploi)

Atomoxetine
(mars 2003)

CYP2D6

Interaction
Test de laboratoire

Mtaboliseur rapide : les mdicaments inhibiteurs

du CYP2D6 augmentent les concentrations
plasmatiques datomoxetine de manire identique
celle observe chez les mtaboliseurs lents

Irinotecan
(2005)

UGT1A1

Pharmacologie clinique,
prcaution demploi,
dosage et administration

Homozygotes UGT1A21*28 ont une exposition

plus importante et un risque de neutropnie

Warfarine
(anticoagulant)
(2005)

CYP2C9 et
VKORC1

Prcaution demploi

Adaptation de posologie chez les sujets

homozygotes muts (mtaboliseurs lents)

Suite de nombreux dbats au sein de cette agence, les experts ont pu souligner, au regard de la littrature disponible, toute la difficult de dmontrer
lintrt dun test pharmacogntique. En effet, le niveau de preuve actuellement disponible en pharmacogntique est assez faible. Aucun essai randomis testant lintrt dun choix thrapeutique bas sur un test gntique
versus lattitude standard, en prenant un des critres de jugement cliniquement pertinent nest actuellement disponible ce jour. La plupart des tudes
sont rtrospectives ou de type cas-tmoins, portent sur des effectifs parfois

Pharmacogntique

ANALYSE

insuffisants, ou sont des tudes dassociation, avec des biais majeurs en ce qui
concerne la reproductibilit des rsultats. Il faut aussi souligner comme le
remarquent rcemment Gurwitz et coll. (2006), le manque dinformations
pertinentes et de volont des industriels, quant la communication concernant des rsultats des essais cliniques de nouveaux mdicaments en dveloppement, ayant fait lobjet dtude de pharmacogntique. Ces auteurs
soulignent la ncessit de la cration dinfrastructure rglemente et la cration de bases de donnes disponibles sur Internet, ayant le mme objectif
que celle mise en place avec succs par le National Institutes of Health (NIH)
et le National Center for Biotechnology Information (NCBI) ou dautres bases
plus orientes vers la pharmacologie qui comportent des intersections avec
la gntique comme la base Drug-Interactions.com , initialise par David
Flockhart (Indiana University, tats-Unis), ou la base intitule The Human
CYP Allele Nomenclature initie par Magnus Ingelman-Sundberg (Karolinska
Institute, Sude).
Lobjectif dune telle base ddie la pharmacogntique serait darchiver
les rsultats dtudes de pharmacogntique industrielle ou institutionnelle
renseignant plus prcisment sur les phnotypes associs aux diffrents gnotypes observs travers plusieurs populations issues dethnies diffrentes, au
mme titre que les bases de donnes mdicales mises disposition on
line . Il faut souligner une avance positive dans cette direction puisquen
2004, une tape, certes petite mais significative, a t franchie avec la
cration de lInternational Committee of Medical Journal Editors (ICMJE) et la
mise en place dun registre central international des essais cliniques en cours
(De Angelis et coll., 2004).
Les seuls tests pharmacogntiques actuellement labelliss reposent sur
la survenue dvnements cliniques majeurs, savoir des surdosages graves
chez les patients porteurs ltat htrozygote ou homozygote dun ou plusieurs variants allliques (Phillips et coll., 2001 ; Andersson et coll., 2005 ;
Sadee et Dai, 2005).
Except quelques tests que nous dtaillerons ensuite, les tests pharmacogntiques semblent peu, voire sous-employs ce jour, pour diffrentes raisons.
Premirement, linformation apporte par les chercheurs en pharmacogntique est la plupart du temps parcellaire. Deuximement, les critres usuels
caractrisant les tests gntiques ne sont pas employs, soit par mconnaissance de la mthodologie des tests diagnostiques, soit par omission volontaire. Enfin troisimement, lide reue la plus frquente est quun test
gntique va permettre coup sr de faire le diagnostic de telle ou telle
affection avec des valeurs prdictives positives (VPP) et ngatives (VPN) de
100 % chacune. Cela revient penser que la ou les mutations tudies expliquent lensemble de la pathologie recherche. En effet, cette notion est souvent
mal exploite et il faut bien avoir lesprit que ce nest pas parce quun test
pharmacogntique est positif que le sujet va systmatiquement manifester

93

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

des effets indsirables attendus du mdicament (par exemple dans le cas dun
surdosage). De mme, ce nest pas parce que le test sera ngatif que le sujet
sera 100 % certain de ne pas prsenter deffets indsirables.
On peut ainsi classer actuellement les tests pharmacogntiques en deux
catgories et rpondre ainsi la question dune manire plus prcise :
les tests dont la VPP est proche de 100 % avec une VPN mdiocre : dans
ce cas, lorsque le sujet a un test positif , on est mme de pouvoir prdire
que lvnement indsirable (EI) attendu se produira. Cependant, le fait
davoir un test ngatif nempchera pas le patient de dvelopper un EI, ce
dernier pouvant avoir de multiples causes ;
les tests dont la VPP et la VPN sont mdiocres (< 80 %) : cest le cas le
plus frquent pour les tests pharmacogntiques. Ces tests estiment un risque
tout en tant relativement peu informatifs lchelon individuel.
Cette dernire partie reprend donc les domaines de la sant o les tests
pharmacogntiques sont et devraient tre plus gnralement utiliss. Le
choix des exemples exposs repose sur les critres de slection mentionns
ci-dessus.
Neuropsychiatrie
Ce domaine a t un des premiers terrains de dveloppement de la pharmacogntique. Un nombre considrable de publications sont disponibles, mais
soit leur intrt clinique est faible, soit la reproductibilit des rsultats
publis est insuffisante.
Le test gntique visant identifier les diffrents variants du cytochrome
P450, CYP2D6, mtabolisant les antidpresseurs tricycliques et les neuroleptiques, est lun des plus anciens ; il reste cependant peu utilis au quotidien
(Eichelbaum et coll., 1997 ; Vandel et coll., 1999). Sa ralisation chez des
patients devant recevoir des neuroleptiques permet de prdire des dyskinsies
tardives, des hypotensions. Son niveau de preuve reste incertain avec des
VPP de lordre de 61 % et une VPN de 51 %, lui confrant une valeur de
pertinence clinique faible.
En ce qui concerne la ralisation de ce test chez des patients prenant des
antidpresseurs tricycliques, son objectif est de dceler des patients potentiellement non rpondeurs , mais le niveau de preuve reste incertain et sa
pertinence clinique faible.
Domaine cardiovasculaire
94

Dans ce domaine, de nombreux polymorphismes gntiques ont t tudis,

sans application clinique pour linstant en raison dun niveau de preuve

Pharmacogntique

ANALYSE

insuffisant. Seuls deux gnes impliqus dans le domaine de la thrombose et

du maniement des anticoagulants oraux (AVK) sont actuellement pertinents :
le gne codant CYP2C9 qui mtabolise les AVK (les mtaboliseurs lents et
intermdiaires reprsentent 0,7 et 14 % de la population occidentale) et le
gne codant lpoxyde vitamine K rductase (VKORC1) qui recycle la vitamine K oxyde. Des tudes rcentes ont montr la pertinence clinique
importante de ces tests en valuant et confirmant que ces 2 gnes expliquent
prs de 50 % de la variabilit interindividuelle de rponse aux AVK (Bodin
et coll., 2005 ; Rieder et coll., 2005). Le niveau de preuve est considr
comme fort puisque la VPP est de 80 % et la VPN de 58 %.
Il est important de souligner que ces deux tests pharmacogntiques ont fait
lobjet dun des derniers labellings de la FDA. La ralisation de ces tests pharmacogntiques permet de prdire le risque hmorragique et doptimiser la
dose ltat dquilibre chez des patients devant recevoir des AVK.
Il est noter quun autre gne impliqu dans le mtabolisme des mdicaments,
celui codant le CYP2D6, peut avoir aussi des applications cliniquement
pertinentes cette fois-ci dans le domaine cardiovasculaire puisquil a fait
lobjet dun des premiers labellings avec la thioridazine et latomoxetine,
potentiellement toxiques chez des sujets mtaboliseurs lents (Eichelbaum et
coll., 1997). En effet, quelques btabloquants ainsi que des anti-arythmiques
encore commercialiss sont principalement mtaboliss par le CYP2D6 et
font lobjet de mention spciale dans leur RCP, notamment concernant le
risque de survenue dvnement indsirable chez les mtaboliseurs lents
(7 % de la population caucasienne).
Oncologie
Dans ce domaine, les gnes tudis sont trs nombreux. Malheureusement
pour linstant, les tests pertinents sont peu nombreux mais devraient tre
dans un futur proche le principal champ de dveloppement de la pharmacogntique. Les tests les plus prometteurs actuellement concernant la
pharmacogntique de la tumeur tudient les gnes BCR-ABL ou le rcepteur
membranaire de lEGF (coupl une tyrosine kinase).
Dans cette partie, nous mentionnerons deux tests impliqus dans le mtabolisme de mdicaments anticancreux, qui sont assez couramment raliss par
certains cliniciens. Ces tests sont encore probablement insuffisamment prescrits du fait principalement dune mauvaise information les concernant.
Le premier et plus ancien test est celui du gnotypage de la thiopurinemthyl-transfrase (TPMT) implique dans llimination de lazathiprine
(Imurel) et la 6-mercaptopurine utilises dans les leucmies de lenfant et
la maladie de Crohn.

95

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

La ralisation du gnotypage de la TPMT permet de prdire des neutropnies svres voire mortelles (Pui et coll., 2002). Il existe de rares mtaboliseurs lents (0,3 % de la population) et environ 10 % de mtaboliseurs
intermdiaires. Chez les patients mtaboliseurs lents, on privilgiera un
autre traitement o une diminution denviron 90 % de la posologie sera
ncessaire ainsi quune surveillance hmatologique intensive (Andersson et
coll., 2005). Ce test possde un niveau de preuve fort avec une VPP de 78 %
et une VPN de 56 %. Sa pertinence clinique est juge importante et actuellement bien connue des mdecins.
Le deuxime test plus rcent est celui du gnotypage de lUGT1A1 (recherche
du variant UGT1A1*28). Cette enzyme est responsable du mtabolisme de
lirinotecan (Campto), anticancreux prescrit de manire non ngligeable.
Chez les patients dficients en UGT1A1, il y a accumulation et surdosage
de lun des mtabolites actifs et toxiques de lirinotecan avec un risque de
dvelopper une leucopnie svre de 50 % (Andersson et coll., 2005). Ce
gnotypage nest pas encore couramment ralis en France, dune part du fait
de son niveau de preuve incertain avec une VPP de 50 % et une VPN de
95 %. Sa pertinence clinique est juge probable .
Pour rsumer, le gnotypage de la TPMT est un des seuls tests pharmacogntiques recommand en France par les agences denregistrement alors
quil fait lobjet dun labelling dj ancien aux tats-Unis. Le gnotypage de
lUGT1A1 est le deuxime labelling existant en pharmacogntique dans le
domaine oncologique. Il est probable que dautres labellings suivront dans ce
domaine.
Immunologie
Des tudes de pharmacogntique ralises dans le domaine immunologique
ont cherch expliquer et prdire des vnements indsirables graves,
notamment des accidents immuno-allergiques rares mais souvent trs graves
voire mortels, associs la prise de quelques mdicaments. Ces accidents
identifis depuis longtemps sont le plus souvent des accidents cutans type
de syndrome Stevens Johnson ou syndrome de Lyell. Les quelques tudes
ralises dans ce domaine ont permis cependant didentifier des patients
risque possdant des groupes HLA particuliers.

96

Lun de ces variants, le HLA-B*5701+C4A*6, a t corrl de svres cas

dhypersensibilit, avec fivre, ruption cutane, et troubles digestifs survenus
chez des patients atteints de VIH traits par abacavir (Ziagen) (inhibiteur
de la transcriptase rverse du virus VIH-1) (Hetherington et coll., 2002). Le
test gntique permet dobtenir une information majeure, sachant que 4 %
des malades traits ont prsent une svre hypersensibilit et que larrt du
traitement fait rgresser ces symptmes, mais quune rintroduction peut

Pharmacogntique

ANALYSE

tre fatale (Symonds et coll., 2002). On sait maintenant que les patients
porteurs de lallle HLA-B*5701 ont 11,4 fois plus de risques que les autres
de dvelopper ce type de raction. Le niveau de preuve de ce gnotypage est
fort, avec une VPP de 100 % et une VPN de 98 %.
Les patients risque prsentent des groupes HLA particuliers maintenant
bien identifis mais qui diffrent pour chaque mdicament (carbamazpine
et allopurinol). Leur pertinence clinique est sans conteste en gnral trs
importante, cependant du fait de lextrme raret de ces vnements indsirables (plusieurs milliers de patients devraient tre gnotyps avant didentifier
le patient risque) les autorits denregistrement (FDA et European Medicines
Agency EMAE) ont longuement dbattu mais nont pas lgifr et nont
pas ce jour accorder de labelling pour ces gnotypages.

Impact de la pharmacogntique sur la qualit des soins

Bien que les sujets concernant la mdecine individualise (Roses, 2000 ;
Eichelbaum et coll., 2005 ; Sadee et Dai, 2005) fassent lobjet de nombreux
congrs et articles dans la littrature mdicale ainsi que dans la presse grand
public, avec parfois des titres accrocheurs tels que chaque patient le bon
mdicament et la bonne dose , lintroduction des tests pharmacogntiques dans larsenal thrapeutique tarde apparatre. Comme le soulignait
Goldstein (2003) avec les tests pharmacogntiques, on pensait acclrer le
dveloppement transversal des tests gntiques du laboratoire la clinique.
Mais en considrant la littrature et lactivit des laboratoires spcialiss en
pharmacogntique, les tests pharmacogntiques en France, et en Europe,
semblent tre le plus souvent raliss dans le cadre de protocoles de
recherche ; malgr des rsultats dtude clinique montrant, pour un certain
nombre dentre eux, un intrt majeur ou partiel en clinique, ces tests
restent cantonns la pratique hospitalire spcialise de quelques
centres hospitalo-universitaires. Malgr les progrs considrables de ces dernires annes et les outils de biologie molculaire disponibles tels que les
puces ADN (micro array ou chips), le gnotypage moyen ou haut
dbit , permettant des tests pharmacogntiques sur un trs grand nombre
de gnes mais surtout des rendus de rsultats extrmement rapides en 24 h,
leur utilisation reste malheureusement assez minoritaire ce jour (Mancinelli
et coll., 2000). La communaut mdicale et les industriels tardent mettre
en pratique les tests pharmacogntiques, lors du dveloppement de leurs
mdicaments. On est en droit dtre surpris par limmense dcalage entre ce
que les auteurs des meilleures revues mdicales publient et labsence de
retour dans la pratique quotidienne.
Pour rsumer, on dispose aujourdhui de nombreux moyens danalyser la
variabilit interindividuelle environnementale et gntique de la rponse au

97

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

mdicament pour chaque individu devant recevoir un mdicament prcis.

Par ailleurs, comme il a dj t soulign dans les diffrentes parties de cette
expertise, les cots de ces tests gntiques sont en considrable diminution.
Lobstacle majeur qui apparat maintenant vis--vis du dveloppement de
ces tests est commun aux autres tests, savoir un manque dinformation en
amont fournissant des lments srs au conseil gntique et les difficults
dinterprtations des rsultats mme par des cliniciens ou biologistes spcialistes en pharmacogntique.
Les recommandations officielles mises par la FDA avec la publication de
diffrents labellings vont sans aucun doute amliorer la prise en charge de
certains patients en vitant des accidents graves voire mortels (tableau 4.I).
Ces mentions lgales dans les RCP de la FDA vont amener les agences et les
cliniciens modifier les textes et les pratiques comme cest dj le cas en
France avec les mdicaments mtaboliss par la TPMT puisque les laboratoires
ralisant les tests de gnotypages voient crotre leur activit danne en
anne.
Cependant, il faut rester prudent car mme si le dveloppement des tests
gntiques nous permet didentifier trs prcocement des individus
mtaboliseur lent ou rapide ou rpondeur lent ou rapide , nous ne
pouvons pas encore prvoir tous les vnements indsirables des mdicaments ni mme le pourcentage exact de personnes qui rpondront correctement de telles thrapeutiques. Les tudes in vitro dactivit mtabolique ne
suffisent pas, et l encore des tudes in vivo chez des populations de patients
dorigines ethniques diffrentes sont ncessaires (Evans et coll., 2001). Dans
la mme logique, des essais randomiss prospectifs de pharmacogntique
associant des critres de jugement lis la pharmaco-conomie sont ncessaires pour valuer le bnfice des tests pharmacogntiques, comme par
exemple la comparaison entre une adaptation de posologie en fonction du
gnotype ou en fonction de paramtres cliniques ou pharmacodynamiques
(phnotype).
ce jour, on ne peut que constater et dplorer que le dveloppement de ces
tests gntiques reste limit et semble curieusement modeste dans la pratique
mdicale quotidienne.
En conclusion, ltat actuel du dveloppement clinique de la pharmacogntique peut paratre assez dcevant en regard des espoirs de certains
cliniciens il y a une dizaine dannes et de la considrable importance des
donnes de la littrature.

98

Il semble incontestable que lvolution de la technologie va nous permettre

de lever un certain nombre dobstacles. Il est maintenant clairement admis
que la technologie est l. Ainsi, nous pouvons dj de plus en plus combiner
diffrents polymorphismes gntiques de diffrents gnes cibles (transport,

Pharmacogntique

ANALYSE

mtabolisme, rcepteurs, enzyme cible, protine implique dans la transduction du signal) afin damliorer les valeurs prdictives des tests. Du fait des
progrs techniques, des puces ADN permettant le gnotypage de plusieurs
milliers de polymorphismes seront prochainement disponibles des cots de
plus en plus bas. Il est probable que ces gnotypages tendus pourront tre
raliss ds la naissance. Ces informations seront alors utilises au cours de
la vie, et on peut imaginer quen fonction du traitement ncessaire, des
logiciels de prescription et/ou dadaptation de posologie nous indiqueront
que ce mdicament est contre-indiqu chez ce patient ou quil faut rduire
les posologies dun certain facteur ou quil faut renforcer la surveillance biologique vis--vis de tel ou tel vnement indsirable. Avant den arriver l,
alors que la technologie est dj dans nos laboratoires, il reste cependant
utiliser les tests cliniquement pertinents pour le bnfice du patient. Les
freins actuels tels que labsence dinformation des mdecins sur lintrt des
tests gntiques, sur la faon de prescrire ces tests, le faible dveloppement
de ces tests en routine dans les laboratoires et labsence de remboursement
de ces tests (hors nomenclature actuellement) peuvent tre rapidement
pallis si une volont forte des agences ou organismes de rglementation
dans le domaine de la sant saffiche et sapplique rapidement.
Par ailleurs, il reste dfinir dans les prochaines annes quels sont les
polymorphismes gntiques fonctionnels chez lhomme et identifier les
futurs tests pharmacogntiques cliniquement pertinents rembourser et
promouvoir. Ceci est lobjectif principal de la pharmacogntique. Par
ailleurs, il semble incontestable et ncessaire de lgifrer sur une mise en
commun on line et publique des rsultats dtudes de pharmacogntique
sur diffrentes populations ralises au cours des phases de dveloppement I
et II, puis IV, afin daugmenter et denrichir les informations cliniquement
pertinentes dj existantes.
Cela va ncessiter une plus grande collaboration entre les cliniciens, les
pharmacognticiens et lindustrie pharmaceutique afin de mieux informer
les prescripteurs mais aussi les patients. Ceci semble ncessaire sous peine de
voir exploser des laboratoires proposant des milliers de tests pharmacogntiques, comme cest dj le cas en Angleterre et dans dautres pays
europens ; ces tests sont inutilisables par le clinicien et non interprtables
mais sont pourtant pratiqus la demande des patients influencs par les
mdias et les industriels commercialisant ces tests.

99

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

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101

ANALYSE

5
valuation conomique
des tests gntiques

Ce chapitre11 aborde, en deux parties distinctes, lvaluation conomique du

dpistage gntique et celle des interventions de pharmacogntique.

Dpistage gntique
La mise en vidence dune mutation gntique chez un individu permet de
renforcer la surveillance ou de proposer des mesures de prvention
(surveillance, chimio-prvention, chirurgie prophylactique). Lvaluation
conomique vise comparer le cot du test et des mesures de prvention
proposes aux individus porteurs de la mutation au cot de la prise en charge
thrapeutique des patients lorsque la maladie devient symptomatique et doit
tre traite. Les bnfices de lintervention en termes de survie (annes de
vie gagnes ou QALY12) sont aussi pris en compte dans une valuation
conomique dite complte. Lvaluation conomique permet aussi de dterminer les modalits optimales dorganisation du dpistage ds lors que son
intrt a t dmontr.
Les critres dvaluation dun test gntique ont t dfinis par certains
auteurs (Higashi et Veenstra, 2003 ; Flowers et Veenstra, 2004). Selon ces
auteurs, un test gntique prsente un intrt et peut tre pris en charge
financirement par la collectivit, si les conditions suivantes sont runies :
le polymorphisme recherch est frquent dans la population, sa prvalence
pouvant varier entre les groupes ethniques. La dfinition de la populationcible revt une importance primordiale du point de vue conomique ;

11. Le groupe dexperts tient remercier Valrie Sror, charge de recherche lInserm (U379,
Marseille), pour sa relecture critique du chapitre.
12. QALY : Quality Adjusted Life Year (gain dannes de vie ajustes par la qualit)

103

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

le polymorphisme prsente une forte pntrance (association entre le

phnotype et le gnotype). La pntrance quivaut la valeur prdictive
positive dun test. La valeur prdictive positive dpend la fois de la sensibilit du test et de la prvalence de la maladie ;
le test gntique est sensible et spcifique (notons que les tests gntiques
sont trs souvent des tests quasi parfaits). La sensibilit et la spcificit de la
procdure de test dpendent non seulement des qualits du test en soi mais
aussi, et surtout, de la pntrance du polymorphisme recherch ;
le test est disponible un cot raisonnable comparativement aux autres
moyens existants (surveillance clinique, tests biologiques) ;
la maladie est grave et peut tre traite ;
la connaissance du rsultat du test permet dadapter la prise en charge du
patient. Les effets attendus de cette prise en charge adapte sont importants
en termes de morbidit et/ou de mortalit.
Les tests qui ne satisfont pas aux critres ci-dessus ne prsentent probablement aucune plus-value. Cependant, le respect de ces conditions minimales
ne suffit pas garantir lintrt conomique dun dpistage. Lobjet des
analyses cot/efficacit ou cot/bnfice est de dterminer la valeur dune
innovation pour la collectivit. La comparaison du cot par anne de vie
gagne ou par QALY la propension payer de la collectivit pour obtenir
cette anne de vie supplmentaire constitue une rgle bien tablie pour
fonder les choix collectifs.
En matire de tests gntiques, il existe deux revues de la littrature
conomique publies rcemment. Griffith et coll. (2004) focalisent leur
analyse sur le domaine du cancer et recensent 29 tudes, dont 12 valuations conomiques compltes prenant simultanment en compte les cots et
les bnfices. Ils soulignent lhtrognit des tudes publies tant au regard
de la mthodologie dvaluation privilgie (analyses cot/consquences,
cot/efficacit ou utilit, cot/bnfice) quau regard des principaux paramtres
retenus pour estimer la valeur de lintervention (frquence et pntrance de
la mutation, cot du test et du conseil gntique). Cette htrognit rend
bien videmment la comparaison des tudes difficile, dautant que leur
qualit laisse parfois dsirer. Les critres defficacit varient dune tude
lautre : certaines tudes calculent le cot par mutation dtecte, dautres
prennent en compte limpact sur la survie, pondre ou non par la qualit
(QALY).

104

Peu dtudes considrent la valeur en soi de linformation produite par les

tests (par exemple, en estimant la propension payer des individus pour
disposer du rsultat du test (Chaliki et coll., 1995) ou en recourant lanalyse conjointe). Les diffrentes tudes publies montrent que le dpistage des
mutations gntiques permet daccrotre la survie des personnes porteuses de

valuation conomique des tests gntiques

ANALYSE

ces mutations. Au regard du ratio cot/efficacit, les tests gntiques ne se

justifient quau sein de populations risque clairement circonscrites, en
fonction de lhistoire familiale ( partir dun probant avec une mutation
connue). Le dpistage en population gnrale ne se justifie pas dun point de
vue conomique.
Rogowski (2006), quant lui, adopte une perspective plus large, dpassant le
seul domaine du cancer. Il identifie 21 valuations conomiques compltes
(tableau 5.I). Les donnes conomiques apparaissent parcellaires pour
nombre de pathologies. Cependant, pour certaines dentre elles, plusieurs
tudes sont disponibles et leurs rsultats peuvent tre compars. Il sagit du
cancer du sein et de lovaire (gnes BRCA1/2), de la polypose adnomateuse
familiale (gne APC), du syndrome de Lynch (des gnes MMR), de lhypercholestrolmie familiale, de lhmochromatose. Rogowski (2006) rsume
les donnes disponibles de la manire suivante. La recherche des mutations
lies la polypose adnomateuse familiale dans les populations risque est
justifie du point de vue conomique, dans la mesure o les bnfices excdent les cots. La recherche des mutations lies au syndrome de Lynch chez
les patients prsentant un cancer colorectal prsente un ratio cot/efficacit
acceptable (dont lestimation doit cependant tre prcise). En ce qui concerne lhypercholestrolmie familiale, le dpistage gntique est domin
par le dpistage phnotypique. Nous prsentons plus en dtail quelques-unes
de ces tudes ci-dessous dans la mesure o elles illustrent un certain nombre
de points de discussion.
Cancer du sein et de lovaire
Les gnes BRCA1 et BRCA2 sont impliqus dans 95 % des formes familiales
de cancer du sein et de lovaire et dans 65 % des formes familiales de
cancer du sein seul. La mta-analyse dAntoniou et coll. (2003) a estim
que, dans le cadre dune prdisposition hrditaire, le risque cumul lge
de 70 ans est de 65 % (IC 95 % [4478]) pour BRCA1 et de 45 % (IC 95 %
[3156]) pour BRCA2 en ce qui concerne le cancer du sein, de 39 %
(IC 95 % [2251]) pour BRCA1 et de 11 % (IC 95 % [4,118]) pour
BRCA2 en ce qui concerne le cancer de lovaire. Au sein de la population
risque, les tudes cliniques ont montr que le risque relatif est de 0,1 pour le
cancer du sein aprs mammectomie prophylactique, de 0,6 pour le cancer du
sein et de 0,04 pour le cancer des ovaires aprs annexectomie prophylactique
et de 0,51 pour le cancer du sein aprs chimio-prvention par Tamoxifne
comparativement labsence dintervention (surveillance).

105

106

CU

CE

Tengs et Berry, 2000

Grann et coll., 1999

CM

CM

Bapat et coll., 1999

Cromwell et coll., 1998

CE

CE

Ramsey et coll., 2003

Ramsey et coll., 2001

CE

CE

CE

Wonderling et coll., 2004

Marang-van de Mheen et coll., 2002

Marks et coll., 2002

Hypercholestrolmie familiale

CE

Kievit et coll., 2005

Syndrome de Lynch (HNPCC)

CM

Chikhaoui et coll., 2002

Polypose adnomateuse familiale

CE

Approche

Balmana et coll., 2004

Cancer du sein et cancer de lovaire

Rfrences

Traitement par statines pour les porteurs de la mutation

Traitement par statines pour les porteurs de la mutation satisfaisant

aux critres de traitement

Traitement par statines pour les porteurs de la mutation

Colectomie prophylactique/surveillance renforce pour les porteurs

de la mutation

Colectomie prophylactique/surveillance renforce par coloscopie pour

les porteurs de la mutation

Surveillance renforce par coloscopie et polypectomie ventuelle pour

les porteurs de la mutation

Sigmodoscopie pour les porteurs de la mutation et les parents au premier

rang au statut inconnu

Sigmodoscopie pour les porteurs de la mutation et les parents au premier

rang au statut inconnu

Coloscopie ou sigmodoscopie pour les porteurs de la mutation

et les parents au premier rang au statut inconnu

Annexectomie, mammectomie pour les porteurs de la mutation

Annexectomie, mammectomie pour les porteurs de la mutation

Surveillance renforce : auto-palpation mensuelle, examen clinique annuel

des seins avec mammographie pour les porteurs de la mutation

Mesures pour les porteurs de la mutation

Stratgie domine

25 500 $/LYG a

8 800 $/LYG a

7 556 $/LYG a

11 865 $/LYG a

2 184 /LYG a

Cots < Bnfices

Cots < Bnfices

Cots < Bnfices

20 717 $/LYG a

34 000 $/QALY b

4 294 /LYG a

Rsultats

vidences solides
(le dpistage gntique est
domin par le dpistage
phnotypique)

vidences solides (valeur

du ratio CE valider)

vidences solides
(stratgie dominante)

Qualit insuffisante des

tudes, rsultats instables

Commentaires

Tableau 5.I : Synthse des tudes conomiques relatives aux tests de prdisposition gntique (daprs Rogowski, 2006)

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

CE

CU

Schffski et coll., 2000

Adams et Valberg, 1999

Phlbotomie pour les porteurs de la mutation prsentant un taux

de fer lev

Conseil, phlbotomie, contrle annuel de la ferritine srique pour

les porteurs de la mutation

Phlbotomie, contrle annuel de la ferritine srique pour les porteurs

de la mutation

Mesures pour les porteurs de la mutation

a LYG : Life-Year Gain ; b QALY : Quality Adjusted Life Year

CE : cot/efficacit ; CM : cot/minimisation ; CU : cot/utilit

CE

Approche

El-Serag et coll., 2000

Hmochromatose hrditaire

Rfrences

Stratgie domine

4 441 $/LYG

508-3 665 $/LYG a

Rsultats

ANALYSE

Rsultats instables

Commentaires

valuation conomique des tests gntiques

107

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

Selon les recommandations franaises, une surveillance mammaire doit tre

mise en place par un examen clinique des seins deux trois fois par an
partir de lge de 20-25 ans associ une mammographie (avec ou sans
chographie) annuelle partir de lge de 30 ans. Pour le cancer de lovaire,
une chographie pelvienne annuelle peut tre propose partir de lge de
35 ans mais lefficacit de cette surveillance reste discute. Pour les femmes
porteuses dune mutation BRCA1/2, une chirurgie prophylactique peut tre
propose. Une annexectomie prophylactique partir de 40 ans ou ds 35 ans
peut aussi tre propose aux femmes dont le projet parental est abouti
(Coupier et Pujol, 2005).
Lintrt du dpistage gntique dpend de la dfinition de la populationcible. Au vu des tudes disponibles, le dpistage en population gnrale ne
se justifie pas dun point de vue conomique. Au sein de populations
risque (histoire familiale, appartenance certains groupes ethniques), le
dpistage gntique prsente un rapport cot/efficacit favorable. Selon
Grann et coll. (1999), au sein de la population juive ashknaze (prvalence
des mutations gale 2,5 %), le dpistage gntique permet damliorer la
survie des femmes de 38 jours (IC 95 % [22-57]) pour la combinaison
mammectomie + annexectomie, de 33 jours (IC 95 % [18-43]) pour la
mammectomie seule, de 11 jours (IC 95 % [4-25]) pour lannexectomie
seule contre 6 jours (IC 95 % [3-8]) pour la surveillance clinique seule. Le
rapport cot/efficacit des diffrentes stratgies stablit 20 717 $, 29 970 $,
72 780 $ et 134 273 $ par anne de vie sauve respectivement. Selon les
auteurs, le dpistage gntique est donc cot-efficace si les femmes acceptent
les mesures de chirurgie prophylactique. Pour Tengs et Berry (2000)13, le
cot par QALY avoisine 3 500-4 900 $ pour les femmes haut risque
(prvalence des mutations BRCA1/2 oscillant entre 25 % et 50 %), se situe
entre 15 000 $ et 34 000 $ pour les femmes risque modr (prvalence de
la mutation entre 5 % et 10 %) mais grimpe 1,6 million $ en population
gnrale (prvalence BRCA1 = 0,06 %, BRCA2 = 0,02 %). Sanders et coll.
(2005) valuent lintrt du dpistage dans quatre populations distinctes : la
population gnrale, la population juive ashknaze, la population risque
(femmes ayant un apparent au premier degr avec une femme ayant eu un
cancer du sein ou de lovaire avant 40 ans), la population juive ashknaze
risque (femmes juives ashknazes ayant un apparent au premier degr avec
un cancer du sein ou de lovaire avant 35 ans). Selon les auteurs, le cot du
dpistage en population gnrale apparat prohibitif. Le dpistage dans la
population risque ou dans la population juive ashknaze (prvalence de la
mutation comprise entre 2,5 % et 4 %) prsente un rapport cot/efficacit

108

13. http://www.tufts-nemc.org/cearegistry/index.html, le registre des tudes cot/efficacit cr par

la Harvard School of Public Health

valuation conomique des tests gntiques

ANALYSE

acceptable (infrieur 100 000 $/QALY) la condition que les mesures de

chirurgie prophylactique soient bien acceptes par les femmes. Dans le cas
contraire, le dpistage gntique napparat pas cot-efficace. Le rapport
cot/efficacit du dpistage gntique au sein de la population juive ashknaze
risque reste toujours infrieur 100 000 $/QALY. Plus rcemment, partir
de lexprience espagnole du conseil gntique chez les familles risque de
cancer du sein, Balmana et coll. (2004) estiment le cot par anne de vie
gagne 4 294 .
Quelle mesure de prvention faut-il promouvoir chez les femmes porteuses
de la mutation ? La rponse cette question varie selon que lon considre
comme indicateur defficacit les gains de survie uniquement ou si lon
prend en compte les prfrences des femmes. Grann et coll. (2002) estiment
que la survie dune femme de 30 ans porteuse de la mutation augmente de
1,8 an si une chimio-prvention par Tamoxifne est mise en uvre, de
2,6 ans si une annexectomie est pratique, de 4,6 ans si lannexectomie est
associe une chimio-prvention, de 3,5 ans si une mammectomie est pratique et de 4,9 ans si les mesures de chirurgie prophylactique sont ralises
conjointement (Schrag et coll., 1997 ; Grann et coll., 1998 ; Grann et coll.,
2000 ; Schrag et coll., 2000). Le bnfice de la prvention diminue lorsque
le test est ralis plus tardivement. Le classement des stratgies de
prvention est diffrent si lon prend en compte les prfrences des femmes.
En effet, le gain dannes de vie ajustes par la qualit (QALY) est suprieur
pour lassociation Tamoxifne + annexectomie que pour la mammectomie.
Van Roosmalen et coll. (2002) parviennent des rsultats similaires. Ils
comparent quatre stratgies de prvention combinant chirurgie prophylactique et surveillance. Au regard du nombre dannes de vie gagnes, la
chirurgie prophylactique (mammectomie + annexectomie) domine les
autres stratgies de prvention. Cependant, ds lors que les prfrences des
femmes sur les tats de sant sont prises en considration, lannexectomie
occupe une place prpondrante parmi les stratgies de prvention des
cancers gyncologiques. La question de lacceptabilit de la chirurgie
prophylactique par les femmes est centrale pour valuer lintrt du dpistage gntique. Lobservance nest pas complte vis--vis de mesures aussi
invasives. Avant de connatre le rsultat du test, 19 % 43 % des femmes
dclarent envisager la mammectomie si elles sont porteuses de la mutation.
Ce pourcentage varie entre 23 % 50 % en ce qui concerne lannexectomie
(Kmet et coll., 2004). Parmi les femmes se sachant porteuses de la mutation
BRCA1/2, 17 % envisagent la mammectomie, 33 % lannexectomie
(Lerman et coll., 1996).
Quelle technique faut-il utiliser pour rechercher les mutations gntiques ?
Sevilla et coll. (2002 et 2003) montrent que le rapport cot/efficacit du
dpistage gntique dpend de la technique utilise pour mettre en vidence
la mutation BRCA1. Le squenage direct correspond au cot par mutation

109

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

dpiste le plus lev (9 882,5 ). Il sagit pourtant de la technique privilgie

par Myriad Genetics. Lutilisation dautres techniques danalyse de lADN
(DHPLC, SSCP, DGGE, HA, FAMA, PTT) permet de rduire sensiblement le cot du dpistage. Selon les auteurs, cette situation illustre limpact
dune protection excessive de la proprit intellectuelle sur le processus
dinnovation.
Cancer colorectal hrditaire non polyposique ou syndrome de Lynch
Les altrations gntiques dltres des gnes hMSH2 et hMLH1 sont
responsables du syndrome de Lynch (HNPCC) correspondant environ 3 %
des cancers colorectaux diagnostiqus chaque anne en France. Le syndrome
HNPCC est une prdisposition hrditaire au cancer qui se transmet de
manire autosomique dominante. Les porteurs de ces mutations prsentent
un risque cumul de cancer colorectal 70 ans entre 70 et 80 % pour les
hommes, entre 30 et 40 % pour les femmes. La reconnaissance clinique du
syndrome HNPCC est difficile. Elle repose essentiellement sur la prsence
dune agrgation familiale de cancers colorectaux. Les critres familiaux de
reconnaissance correspondent aux trois critres dAmsterdam : des critres
de nombre (aux moins trois sujets atteints de cancers appartenant au spectre
HNPCC tels que les cancers colorectaux, les cancers de lendomtre, de
lintestin grle, des voies urinaires), des critres de lien de parent (unis 2
2 par un lien de parent au premier degr sur deux gnrations) et un critre
dge (un des cancers au moins stant rvl avant lge de 50 ans). En
dehors de lexistence de critres familiaux, le principal critre est lexistence
dune instabilit microsatellitaire mise en vidence partir de lADN extrait
des cellules tumorales coliques. Pour viter la survenue du cancer, les
personnes risque font lobjet dune surveillance renforce par coloscopie.
La recherche dune mutation gntique chez les sujets atteints dun cancer
colorectal permet de tester leurs apparents au premier degr et de mettre en
place un suivi des sujets porteurs de la mutation, ce qui se traduit par une
rduction significative de la mortalit par cancer colorectal dans les familles
risque (Jarvinen et coll., 2000). La mise en place de ce dispositif en France
permettrait de rduire de 1 3 % la mortalit par cancer colorectal.

110

Reyes et coll. (2002) et Ramsey et coll. (2003) comparent diffrentes stratgies de dpistage de la mutation chez les cas incidents de cancer colorectal.
Ces stratgies reposent sur lassociation de critres cliniques fonds sur
lhistoire familiale (critres dAmsterdam ou critres issus de la confrence
de Bethesda) et du test dinstabilit des microsatellites tumoraux. Les deux
tudes sont de type cot/efficacit mais diffrent quant au choix de
lindicateur defficacit retenu. Reyes et coll. (2002) considrent quatre stratgies de dpistage : recherche de la mutation chez les personnes rpondant
strictement aux critres dAmsterdam ; recherche de la mutation chez les

valuation conomique des tests gntiques

ANALYSE

personnes ne rpondant pas aux critres dAmsterdam mais ayant des antcdents familiaux de cancers de type HNPCC et prsentant une instabilit
microsatellitaire ; recherche de la mutation chez les personnes rpondant
aux critres dAmsterdam ou chez les personnes ne rpondant pas aux critres dAmsterdam mais ayant des antcdents familiaux de cancers appartenant au spectre HNPCC et prsentant une instabilit microsatellitaire ;
recherche de la mutation chez les personnes prsentant une instabilit des
microsatellites tumoraux. Dans cette tude, les auteurs retiennent comme
critre defficacit le nombre de mutations dpistes. Ramsey et coll. (2003)
se placent dans une perspective de plus long terme et retiennent le nombre
dannes de vie gagnes comme critre defficacit. Ils considrent quatre
stratgies de dpistage (recherche de la mutation chez les personnes rpondant aux critres de la confrence de Bethesda et prsentant une instabilit
des microsatellites tumoraux, recherche de la mutation chez les personnes
prsentant une instabilit microsatellitaire, recherche de la mutation chez
toutes les personnes rpondant aux critres de la confrence de Bethesda,
recherche de la mutation chez tous les cas incidents de cancer colorectal).
Ces deux tudes parviennent une mme conclusion. Les stratgies de
dpistage qui associent les critres familiaux et le test dinstabilit des microsatellites tumoraux prsentent un rapport cot/efficacit acceptable pour la
collectivit (tableau 5.II).
Tableau 5.II : valuation cot/efficacit des stratgies de dpistage des mutations
HNPCC (daprs Ramsey et coll., 2003)
Histoire familiale + MSI a

MSI

Histoire familiale + MMR b

MMR

Probant seul

73 711 $

213 290 $

296 792 $

1 625 687 $

Probant + apparents

11 865 $

35 617 $

49 702 $

267 548 $

MicroSatellite Instability (phnotype des cellules tumorales) ; b Gne MisMatch Repair

Plus rcemment, Kievit et coll. (2005) valuent une nouvelle stratgie

didentification des cas de cancers HNPCC utilisant le test dinstabilit des
microsatellites tumoraux. Cette stratgie suppose de raliser le test non plus
sur la base de lhistoire familiale (stratgie difficile implmenter en pratique)
mais de proposer le test aux personnes prsentant un des critres cliniques
suivant : cancer colorectal avant 50 ans, second cancer colorectal, cancer
colorectal associ un autre cancer de la sphre HNPCC, adnomes avant
40 ans. Cette stratgie de dpistage apparat cot-efficace : elle permet de
reprer 2,2 fois plus de cancers HNPCC un cot raisonnable (3 801 par
anne de vie gagne, 2 184 lorsquon prend en compte les apparents au
premier degr).

111

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

Polypose adnomateuse familiale

Les altrations dltres du gne APC sont responsables de la polypose adnomateuse familiale qui correspond environ 5 % des cancers colorectaux
diagnostiqus chaque anne en France. La polypose adnomateuse familiale
(FAP) est une maladie transmission autosomique dominante. Sa frquence
avoisine 1 pour 10 000. Pour les porteurs de la mutation, le risque de dvelopper un cancer colorectal approche lunit vers 40 ans si aucune mesure
prophylactique nest prise. La reconnaissance clinique des formes classiques
de polypose est assez simple, elle repose sur la ralisation dune coloscopie
permettant de trouver de trs nombreux adnomes au niveau du clon. Pour
viter la survenue du cancer, les personnes risque font lobjet dune surveillance rgulire par coloscopie ds lge de 10-12 ans jusqu 50-60 ans
(avec un rythme variable en fonction de lge : rapproch aux ges jeunes,
plus espac ensuite). Lorsque la polypose est diagnostique, une colectomie
prophylactique est propose.
Le test gntique permet aux personnes non porteuses de la mutation
dchapper un suivi astreignant, non dnu deffets indsirables. Dun
point de vue conomique, le test permet de rduire les cots de la
surveillance. Le test gntique prsente une sensibilit comprise entre 75 et
85 % pour le cas index. Le test est parfait pour les apparents de premier
rang, une fois la mutation identifie.
Comme la mise en vidence de la mutation ne modifie pas le protocole de
suivi des personnes, les tudes conomiques visent simplement comparer le
cot du dpistage clinique celui du dpistage gntique. Il sagit donc
dtudes de minimisation de cot, lefficacit des stratgies concurrentes
tant suppose gale. Toutes les tudes publies concluent la supriorit du
dpistage gntique par rapport au dpistage clinique. Le premier cote
moins cher que le second (Cromwell et coll., 1998 aux tats-Unis ; Bapat et
coll., 1999 en Ontario ; Chikhaoui et coll., 2002 au Qubec). Les tudes
adoptent une perspective similaire, celle des organismes de protection
sociale, et retiennent des hypothses semblables quant la valeur des paramtres (nombre moyen dapparents de premier rang gal 5-6 ; sensibilit
du test de 80 % pour le cas index, 100 % une fois la mutation identifie ;
horizon temporel dune quarantaine dannes ; taux descompte compris
entre 3 % et 5 % ; observance parfaite des personnes risque vis--vis du
dpistage).

112

Les analyses de sensibilit conduites par les auteurs montrent que leurs
conclusions sont robustes. Lefficience du dpistage gntique dpend des
paramtres suivants :
le nombre dapparents de premier rang. Plus le nombre de personnes lies
au cas index est important plus le dpistage gntique est intressant. En
effet, le cot de la recherche de la mutation chez le cas index est amorti sur
un plus grand nombre ;

valuation conomique des tests gntiques

ANALYSE

la prcocit du suivi des personnes risque. Le dpistage gntique est

dautant plus intressant que la surveillance des personnes risque dbute
un ge prcoce. Au-del dun certain ge limite (variable selon le nombre
dapparents de premier rang, oscillant entre 32 et 36 ans si on considre 5-6
personnes testes par cas index), le dpistage clinique demeure moins
coteux ;
selon Cromwell et coll. (1998), le dpistage des personnes risque sans
recherche pralable de la mutation chez le cas index peut dominer la stratgie
traditionnelle ds lors que la sensibilit du test samliore.
Hypercholestrolmie familiale
Lhypercholestrolmie familiale (HF) est une maladie hrditaire. Elle est
transmise la descendance comme un trait monognique co-dominant.
Neuf mutations dans le gne R-LDL sont responsables de plus de 90 % des
cas dHF. Les patients porteurs de deux allles muts identiques sont dits
homozygotes (HMZ) et prsentent un profil clinique grave. Les patients
porteurs dun seul allle mut sont dits htrozygotes (HTZ) et prsentent
un profil clinique intermdiaire par rapport aux HMZ muts et aux sujets
normaux. Dans les pays occidentaux, la prvalence est estime 1/500 pour
les HTZ et de 1/1 000 000 pour les HMZ.
La consquence clinique centrale de lHF est lhypercholestrolmie. Laccumulation de cholestrol au niveau des artres coronaires et priphriques
(athrosclrose) peut mener des consquences graves, telles que langine
de poitrine, linfarctus du myocarde (IM) et laccident crbro-vasculaire.
En labsence de traitement, lge moyen pour lapparition des cardiopathies
ischmiques chez lhomme prsentant cette anomalie gntique se situe
autour de 40 ans tandis que, chez la femme, elles surviennent 10 15 ans
plus tard. Pour un homme ayant une hypercholestrolmie familiale, le
risque de subir un infarctus du myocarde est de 5 % avant 30 ans, 50 %
50 ans et 85 % 60 ans. Pour les femmes, les valeurs correspondantes sont
de 1 %, 15 % et 50 %. De rcentes tudes ont indiqu cependant que le
traitement des personnes haut risque avec des mdicaments pouvait
rduire dun tiers le nombre des attaques cardiaques et de 40 % celui des
dcs associs.
Utilisant des donnes anglaises, Marks et coll. (2002) valuent partir
dune modlisation, quatre stratgies de dpistage de lhypercholestrolmie
familiale (voir aussi Marks et coll., 2000)14 : le dpistage systmatique en
population gnrale, le dpistage opportuniste des personnes consultant leur

14. http://www.hta.nhsweb.nhs.uk/fullmono/mon429.pdf

113

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

mdecin gnraliste, le dpistage opportuniste des personnes admises

lhpital pour infarctus du myocarde prcoce, le dpistage des apparents au
premier degr des personnes chez qui une hypercholestrolmie a t pralablement diagnostique (la mutation tant identifie). En population gnrale et au sein des populations consultant leur mdecin ou admise lhpital,
le dpistage dbute par une mesure du taux de cholestrol dans le sang. Pour
les personnes prsentant un taux de cholestrol total suprieur 7,5 mmol/l
et un taux de LDL-cholestrol suprieur 4,9 mmol/l, un test gntique est
propos afin de confirmer/infirmer le diagnostic dhypercholestrolmie.
Pour les personnes porteuses de la mutation, un traitement par statines est
mis en route. Le gain desprance de vie est estim 7,0 annes pour les
hommes et 9,1 annes pour les femmes pour les personnes dpistes entre
16 et 24 ans. Le bnfice du dpistage diminue avec lge du diagnostic.
Le dpistage sur signes cliniques en population gnrale (ds 16 ans) apparat
comme la stratgie la plus cot-efficace. Le cot par anne de vie gagne
stablit 2 777 (taux dactualisation des annes de vie gagnes et des
cots : 1 % et 6 % respectivement). Le dpistage sur signes cliniques au sein
des familles risque prsente un rapport cot/efficacit similaire (3 097 ).
Le classement de ces deux stratgies sinverse si les bnfices et les cots sont
actualiss au mme taux. Clairement, les stratgies utilisant le test gntique
sont strictement domines (tableau 5.III).
Tableau 5.III : valuation cot/efficacit des stratgies de dpistage de
lhypercholestrolmie familiale (daprs Marks et coll., 2002)
Gain desprance
de vie (annes)

Cot/anne de vie gagne ()

selon les paramtres du modle
1 % : LYG*
6 % : cots

3 % : LYG*
3 % : cots

Dpistage sur signes cliniques

Universel ( partir de 16 ans)

5,2

2 777

7 244

Universel

3,5

13 029

21 289

Opportuniste (visite chez le gnraliste)

3,7

11 310

18 578

Opportuniste (en cas dhospitalisation)

0,8

9 281

15 738

Apparents au premier degr

3,5

3 097

6 084

Dpistage gntique

114

Universel ( partir de 16 ans)

5,2

14 842

33 882

Universel

3,5

78 060

120 841

Opportuniste (visite chez le gnraliste)

3,7

70 009

108 578

Opportuniste (en cas dhospitalisation)

0,8

21 106

32 833

Apparents au premier degr

3,5

4 914

8 865

* LYG : Life-Year Gain

valuation conomique des tests gntiques

ANALYSE

Marang-van de Mheen et coll. (2002) valuent le programme de dpistage

de lhypercholestrolmie mis en uvre aux Pays-Bas en 1994 au sein des
familles risque aprs identification de la mutation chez le sujet index. Le
dpistage concerne les apparents des premier et deuxime degrs gs de
plus de 16 ans. Les donnes de mortalit utilises pour estimer les gains de
survie proviennent de ltude de Framingham (Anderson et coll., 1991). Le
traitement par statines est suppos rduire de 21 % le taux de cholestrol
total et augmenter de 5 % le taux de HDL-cholestrol. Les personnes sont
traites jusqu 85 ans. Sur la base de ces hypothses, les auteurs estiment le
cot par anne de vie gagne entre 25 500 et 32 000 , mais ni les cots,
ni les bnfices ne sont actualiss. Selon les auteurs, le cot par anne de vie
gagne excde le seuil fix par les autorits nerlandaises (18 151 ). For
now it seems best to treat screened individuals based on their cholesterol level
(p. 1929). Wonderling et coll. (2004) reprennent cette valuation. partir
des donnes du registre anglais des hypercholestrolmies familiales, ils
estiment le gain en esprance de vie 3,3 annes pour un patient htrozygote trait par statines entre 18 et 60 ans. Le cot par anne de vie gagne
stablit 8 800 $ (valeur 2001, taux dactualisation des bnfices et des
cots : 4 %). Le dpistage apparat donc cot-efficace. On the basis of the
best available evidence, genetic screening of relatives of patient known to have
heterozygous FH appears to be highly cost-effective in The Netherlands
(p. 103). Les rsultats sont robustes. Le cot du traitement par statines
constitue le principal facteur de variabilit. Cette tude remet en cause la
conclusion laquelle parviennent les tudes conduites jusqualors. Selon les
auteurs, trois facteurs expliquent cette divergence : le cot des mdicaments
est plus bas quattendu ; le nombre dapparents par cas index est plus lev ;
la sensibilit du dpistage phnotypique est moindre. Au vu de lexprience
hollandaise, le dpistage par dosage du cholestrol manquerait 18 % des
patients atteints dhypercholestrolmie.

Pharmacogntique
Avec la pharmacogntique, on cherche identifier les personnes susceptibles
de rpondre favorablement un traitement pharmacologique ou, linverse,
reprer celles qui prsentent une probabilit leve de dvelopper des
complications svres en cas de traitement. La pharmacogntique permet
dajuster au mieux en termes de rapport bnfice/risque la prescription mdicamenteuse aux caractristiques de lindividu.
Selon certains auteurs, la pharmacogntique amne redfinir les processus
dallocation des ressources. Ainsi, Bala et Zarkin (2004) reviennent sur la
place de lvaluation conomique en matire dallocation des ressources

115

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

dans le domaine de la sant. Selon les auteurs, puisque la ralisation dun

test gntique permet dadapter la prise en charge thrapeutique aux caractristiques de lindividu, il conviendrait de conduire les valuations conomiques non plus un niveau collectif mais un niveau individuel. Ce
changement dchelle serait de nature amliorer les choix dans le domaine
sanitaire. Cet argument nous apparat peu fond. Dans la perspective de la
thorie du bien-tre, le bnfice associ une intervention correspond
toujours, en labsence dexternalits, la somme des bnfices individuels.
La Caze (2005) craint que le dveloppement de la pharmacogntique rende
plus inquitable les systmes de sant dans la mesure o certaines personnes
pourraient se voir refuser un traitement. La question est de savoir si le traitement apporterait un rel bnfice ces personnes.
Pour dautres, si la pharmacogntique permet de mieux comprendre ltiologie
des maladies et les mcanismes daction des mdicaments, elle ne rvolutionne pas la mdecine pour autant. Linformation apporte est relative et
probabiliste plutt que de porte gnrale et certaine. Ainsi, son insertion
dans les pratiques de soins prendra du temps dautant quelle ne sapplique pas
identiquement toutes les maladies et tous les traitements (Lindpaintner,
2003). Ce constat est partag par Flowers et Veenstra (2004): The use of
pharmacogenomics to individualise drug therapy offers the potential to improve
drug effectiveness, reduce adverse drug reactions, and provide cost-effective care.
However, pharmacogenomics has had little impact on clinical practice to date.
Clearly there are substantial medical, social, ethical, and financial barriers to the
successful implementation of pharmacogenomics (p. 482). Robertson et coll.
(2002) identifient nombre de ces freins. Ils peuvent tre de nature scientifique
(notamment la comprhension des effets dinteraction gnes-environnementcomportements), tenir aux incitations places sur les industriels (rduction
attendue de la taille de la population-cible, logique de diffrentiation de
produits), sexpliquer par la formation insuffisante des mdecins en gntique,
tre lis la crainte des patients de voir les rsultats diffuss auprs de tiers
(notamment des assureurs), tenir aux contraintes de financement des systmes
de sant.

116

Selon Danzon et Towse (2000 et 2002), le recours la pharmacogntique

tend diminuer la taille des populations auxquelles certains traitements
peuvent tre prescrits. Ces effets ont pour consquence immdiate de rduire
le retour sur investissements du dveloppement de nouvelles molcules pour
les industriels. dfaut de mesures daccompagnement, il faut craindre,
selon ces auteurs, un sous-investissement en gntique plutt quun surinvestissement. Pour amener les industriels investir suffisamment, les
auteurs suggrent que les autorits en charge des prix et du remboursement
des biens et services de sant prennent en compte lamlioration du service
mdical rendu et consentent augmenter le prix des traitements. Les auteurs

valuation conomique des tests gntiques

ANALYSE

voquent aussi les dispositions de certains pays en matire de recherche sur

les maladies orphelines (crdits dimpt).
Flowers et Veenstra (2004) listent les questions quil convient de se poser
pour valuer lintrt dun test dans le domaine de la pharmacogntique :
quelle est la prvalence de la maladie dans la population ? Quelle est la
frquence du polymorphisme recherch ?
la mise en vidence du polymorphisme permet-elle danticiper correctement
la rponse au traitement (pntrance) ?
existe-t-il dautres facteurs susceptibles dinfluencer la rponse au traitement
(facteurs lis au mtabolisme ou lenvironnement) ?
le test gntique est-il sensible et spcifique ? Quel est son cot ?
quelle est lhistoire naturelle de la maladie avec et sans traitement ?
Comment la connaissance du rsultat du test gntique peut-elle contribuer
modifier cette histoire naturelle ?
quelle est lefficacit des procdures usuelles (hors pharmacogntique) de
surveillance de survenue dvnements indsirables graves ou de prdiction
de lefficacit du traitement ?
quel est le spectre thrapeutique du mdicament utilis ?
quelles sont les diffrentes alternatives de traitement ?
Lintrt de la pharmacogntique peut tre difficile mettre en vidence
lorsque laction dun mdicament fait intervenir plusieurs polymorphismes.
Selon Flowers et Veenstra (2004), la pharmacogntique est utile pour les
mdicaments spectre troit, caractriss par une forte variabilit dans la
rponse individuelle (en termes defficacit ou de survenue deffets secondaires),
et lorsque les mthodes traditionnelles de suivi ne permettent pas danticiper
la survenue deffets indsirables srieux.
Veenstra et coll. (2000)15 identifient les domaines dans lesquels, au regard
des critres noncs ci-dessus, les interventions de pharmacogntique
pourraient a priori tre intressantes dun point de vue conomique
(tableau 5.IV). Pour ces auteurs, loncologie est un domaine de prdilection
compte tenu de la toxicit des traitements et de la svrit de latteinte. Dans
le domaine des pathologies chroniques, telles que le diabte, lhypertension
ou lhypercholestrolmie, il sagit de comparer la valeur informative du test
gntique avec celle des marqueurs biologiques actuellement disponibles pour
suivre lvolution de la maladie et lefficacit des traitements (par exemple, la
mesure de la pression artrielle). Pour lasthme, la maladie dAlzheimer ou la
dpression, la pharmacogntique peut savrer utile dans la mesure o lajustement des traitements est souvent difficile et prend du temps.

15. http://www.pharmsci.org

117

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

Tableau 5.IV : Exemples dinterventions de pharmacogntique pouvant a

priori apparatre comme cot-efficaces (daprs Veenstra et coll., 2000)
Domaine

Pathologie

Mdicament

Oncologie

Cancer du sein
Polypose adnomateuse familiale
Tous cancers

Herceptine
Anti-COX-2
6-mercaptopurine (6MP)

Maladies infectieuses

Hpatite C
VIH

Interfron/Rivabirine
Inhibiteurs de la protase

Maladies du systme respiratoire

Asthme

Antagoniste du rcepteur b2-adrnergique

Maladies cardiovasculaires

Hyperlipidmie

Statines

Sant mentale

Maladie dAlzheimer
Dpression

Tacrine
Inhibiteurs spcifiques du recaptage de la
srotonine (SSRI)

Phillips et Von Bebber (2004) recensent 11 analyses cot/efficacit compltes

de qualit satisfaisante dans la littrature. Les pathologies les plus frquemment tudies sont (par ordre dcroissant de frquence) : la thrombose
veineuse en lien avec la prescription danticoagulants (anomalie du facteur
V Leiden), le cancer (cancer du sein : gne HER2/neu) et les infections
virales (gnotypage des virus de lhpatite C et VIH). Les mutations tudies
sont plus souvent innes quacquises (dorigine tumorale ou virale). Le
rapport cot/efficacit des interventions de pharmacogntique est favorable
dans la plupart des tudes. Sur 11 tudes publies, 7 tudes prsentent un
ratio cot/efficacit infrieur 50 000 $ par QALY. Cette revue de littrature illustre le fait que les valuations conomiques demeurent rares dans le
domaine de la pharmacogntique. Il est donc important de promouvoir et
de dvelopper ce type danalyse en France.

118

En conclusion, les valuations conomiques des tests gntiques sont encore

peu nombreuses et ne concernent que quelques pathologies. Les informations disponibles restent parcellaires. Il existe probablement un biais de
publication important. Les interventions faisant lobjet dune publication
sont probablement celles montrant le meilleur rapport cot/efficacit. La
comparaison des tudes publies est dlicate. La plupart des tudes correspondent des modlisations (notamment parce que les critres defficacit
retenus sont des critres finaux : survie ou QALY). Ces modles reposent sur
des hypothses diffrentes, pas ncessairement bien justifies ou explicites.
Les paramtres peuvent varier dune tude lautre, comme par exemple, le
choix du taux dactualisation des cots et des bnfices. Il existe peu, voire
trs peu, dtudes franaises. Les conclusions dune valuation conomique
conduite dans un systme de sant particulier sont-elles transposables dans

valuation conomique des tests gntiques

ANALYSE

un autre contexte ? La rponse apporte cette question par les conomistes

de la sant est gnralement ngative tant les systmes de sant sont diffrents et les cots variables.

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122

II
Dpistages chez lenfant

ANALYSE

6
Tests gntiques chez lenfant

Outils de la gntique mdicale, les tests gntiques ne sont pas des examens
biologiques communs. Ils exigent, dans leurs indications comme dans lanalyse et la divulgation de leurs rsultats, des principes relevant du domaine de
lthique et du juridique.
Idalement, la pratique dun test gntique implique trois conditions
pralables : une information prcise du sujet, la garantie de son libre choix
et le recueil de son consentement. Or, aucun de ces trois prrequis nest possible chez lenfant qui dpend, pour cela, totalement de ses parents. Les tests
gntiques en pdiatrie, concernent non seulement lenfant n mais aussi
lenfant natre (McConkie-Rosell et Spiridigliozzi, 2004).
Les particularits des tests gntiques chez lenfant seront abordes selon les
diffrentes squences de la vie, en remontant le temps pour aller du plus
simple au plus compliqu quant aux questions quelles posent, actuellement
ou dans un proche avenir, et aux rponses quon peut apporter.
Les tests gntiques effectus chez un enfant (nouveau-n, nourrisson,
enfant ou adolescent) prsentant des symptmes vocateurs dune affection
gntique sont des tests vise diagnostique. Mme sils font appel une
technologie de type gntique molculaire ou cytogntique, il est vident
quils ne posent pas de problme thique particulier, puisquils vont permettre
de confirmer, affirmer ou affiner un diagnostic que la clinique voquait.
Les tests gntiques peuvent tre effectus en priode nonatale dans le
cadre dun dpistage systmatique chez un enfant a priori normal, mais qui
peut devenir ventuellement malade sil est porteur du gne de telle ou telle
maladie en 1 ou 2 exemplaires selon quil sagit dune maladie dominante ou
rcessive. Ces tests de dpistage peuvent utiliser une technologie gntique
(recherche directe de telle ou telle mutation du gne considr) ou purement chimique, par exemple le dosage de la phnylalanine qui permet de
dpister une maladie hrditaire, telle que la phnylctonurie (PCU), mais
aussi de reprer des htrozygotes, avec par exemple llectrophorse de
lhmoglobine (drpanocytose). Un certain nombre de maladies hrditaires
font dj partie de divers programmes de dpistage nonatal (DNN) ; se
pose alors la question de lextension de ces programmes dautres maladies,
plus rares, ou de rvlation tardive (Ross, 2002), ou sans rel traitement

125

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

radical. La technologie actuelle, et a fortiori venir, permet ou va permettre

de raliser une vritable cartographie des gnes ds la naissance, le genetic
profiling des anglo-saxons (Human Genetics Commission, 2005). Ceci pose
des questions conomiques, juridiques mais surtout thiques.
Les tests gntiques effectus avant la naissance seront abords au chapitre
suivant. Il est bien sr impossible daborder dans ces deux chapitres toutes
les maladies gntiques, que lon peut dpister et diagnostiquer actuellement
chez lenfant (McLean, 1995 ; Burke, 2002 ; Grody, 2003 ; Khoury et coll.,
2003). La liste deviendrait rapidement obsolte tant leur nombre ne cesse de
crotre un rythme quasi-exponentiel (Delpech, 2003). La mucoviscidose
servira de fil conducteur et permettra dillustrer nos propos en termes de
diagnostic, dpistage, prvention et mme dans le domaine de la mdecine
prdictive (Bonham et coll., 2003). Dautres maladies serviront dexemple
spcifique pour chaque tape de la vie.

Tests gntiques chez un enfant malade

Chez un enfant, lorsque le diagnostic dune maladie gntique est voqu sur
des symptmes cliniques, il peut tre confirm par la mise en vidence de
lanomalie molculaire ou cytogntique en cause. Cette recherche sintgre
alors dans le bilan dexploration de la maladie, au mme titre que nimporte
quel autre examen. Le test gntique est prescrit car il apporte des bnfices
lenfant et sa famille.
Tout dabord, il permet dobtenir une certitude diagnostique qui vite le doute
et lerrance des parents. Un rsultat biologique, avec sa caution scientifique,
est souvent considr comme plus fiable quune impression clinique (Malzac,
2002). Dans certaines situations, il se substitue des explorations invasives et
douloureuses, par exemple une biopsie musculaire dans lamyotrophie spinale
infantile.
Le test gntique permet denvisager la possibilit dune prise en charge adapte
mme sil ny a pas de traitement. Ainsi par exemple, dans le syndrome de
Willi-Prader, les parents et les soignants seront informs du risque dobsit
majeure partir de lge de 3 ans, donc de la ncessit de la prvenir par un
rgime alimentaire strict.
Une fois le diagnostic molculaire pos avec prcision, un conseil gntique
peut tre propos aux apparents, en particulier aux parents. Un diagnostic
prnatal (DPN) sera alors possible pour une grossesse ultrieure.

126

Dans la mucoviscidose, la recherche des mutations du gne CFTR (Cystic

Fibrosis Transmembrane conductance Regulator) permet de confirmer un
diagnostic qui avait t pos avec la positivit du test de la sueur (TS) et
galement de donner des renseignements sur une ventuelle corrlation

Tests gntiques chez lenfant

ANALYSE

clinico-gntique (McKone et coll., 2003 ; Braun et coll., 2005). Plus de

1 100 mutations sont enregistres en juillet 2006 par le Cystic Fibrosis Genetic
Analysis Consortium16. Leur mcanisme molculaire est vari : substitution
ou insertion de nuclotides, micro ou macro dltion aboutissant des
mutations faux-sens, non-sens, des dcalages du cadre de lecture ou des
modifications du site dpissage. Pour tenter dtablir une corrlation
gnotype/phnotype, les mutations ont t regroupes en six classes selon
lanomalie engendre sur la protine CFTR. Ces classes sont dfinies sur la
base de donnes obtenues par ltude de mutants CFTR in vitro (Rowntree et
Harris, 2003 ; Braun et coll., 2005). La mutation est dite svre si aucune
protine CFTR fonctionnelle nest produite (classes I, II, III), modre ou
mild le cas chant (classes IV, V, VI). En cas dhtrozygotie composite,
les mutations modres sexpriment de faon dominante par rapport aux
mutations svres (Kulczycki et coll., 2003).
La corrlation clinico-gntique nest pas absolue et lexpression phnotypique
de la maladie peut tre diffrente chez des patients alors que leurs mutations
sont identiques. Outre des facteurs environnementaux, interviennent des
gnes dits modificateurs, principalement impliqus dans la rponse immunitaire et la raction inflammatoire (Hull et Thomson, 1998 ; Acton et
Wilmot, 2001 ; Braun et coll., 2005 ; Corvol et coll., 2006 ; Stanke et coll.,
2006), et des gnes polyvariants. Lexpression phnotypique de la mutation
faux-sens R117H est associe au variant polythymidique de lintron 8
(IVS8-nT) sur le mme allle (position cis) (Massie et coll., 1999). En
prsence de lallle 5T, lexpression phnotypique est typiquement une
mucoviscidose suffisante pancratique ; avec lallle 7T, elle est soit
asymptomatique (notamment chez la femme), soit associe une strilit
par agnsie bilatrale des canaux dfrents (ABCD) chez lhomme. Lallle
5T se comporte comme une vritable mutation dltre mais les porteurs de
lallle 7T ne sont pas toujours indemnes de symptmes respiratoires.
La dcouverte du gne CFTR a ainsi permis de poser des diagnostics de
mucoviscidose avec des symptmes modrs rvlation tardive chez
ladulte, certains ayant mme des TS ngatifs (Stewart et coll., 1995 ;
Sermet-Gaudelus et coll., 2000). On avait dj dcrit des mucoviscidoses
authentiques TS ngatif (Sarsfield et Davies, 1975), et la biologie molculaire est venue conforter le diagnostic.
Il a fallu ds lors redfinir le concept de mucoviscidose, dautant quil est
apparu que des patients porteurs de deux mutations CFTR navaient pas
forcment cette maladie mais dautres pathologies. Les critres utiliss ce
jour ont t dfinis lors dune confrence de consensus amricaine (Rosenstein
et Cutting, 1998) : le diagnostic de mucoviscidose est retenu si le patient

16. Cystic fibrosis mutation database : www3.genet.sickkids.on.ca/cftr

127

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

prsente un des signes cliniques vocateurs de la maladie ou un cas dans la

fratrie ou un DNN positif, associ la dmonstration dune anomalie lie au
dysfonctionnement de la protine CFTR (TS positif au moins deux reprises
ou prsence de deux mutations du gne CFTR ou diffrence de potentiel
nasal [DDPN] positive). Les patients sont classs en sujets sains ou
atteints de faon plus ou moins svre. Mais face au nombre sans cesse
croissant de mucoviscidoses atypiques, plusieurs auteurs ont propos une
autre classification (Bush et Wallis, 2000 ; Boyle, 2003) :
sujets sains ;
sujets pre-Cystic Fibrosis (CF) : ces patients ont des marqueurs gntiques
(deux mutations CFTR), lectriques (DDPN anormale) ou biochimiques
(TS anormal) compatibles avec le diagnostic de mucoviscidose, mais ils sont
asymptomatiques ;
sujets prsentant une forme infraclinique, dite subclinical CF , chez
lesquels des examens complmentaires ne dtectent quune atteinte trs
modre de un ou plusieurs organes, dont le retentissement fonctionnel est
nul. Lun de leurs marqueurs est galement positif.
Pour ces deux groupes (pre-Cystic Fibrosis et subclinical Cystic Fibrosis), une
surveillance rigoureuse simpose car il existe un risque dvolution vers la
mucoviscidose maladie qui reste imprvisible.
sujets atteints de mucoviscidose qui expriment des signes de la maladie,
avec ou sans signe de dysfonctionnement de CFTR ; dans ce dernier cas, les
principaux diagnostics diffrentiels doivent tre carts avant de retenir le
diagnostic. Deux sous-groupes sont distingus en fonction de la clinique et
du TS : la mucoviscidose classique o le TS est positif et la mucoviscidose
atypique (2 % des cas) avec un TS normal ou intermdiaire ;
sujets ayant une pathologie apparente la mucoviscidose ou CFTR-related
disease , par exemple laspergillose broncho-pulmonaire allergique (ABPA),
la rhino-sinusite chronique et la dilatation des bronches (DDB) idiopathique
(Noone et Knowles, 2001). Ces pathologies sont dorigine multifactorielle,
mais les malades sont plus souvent porteurs dune mutation CFTR que la
population gnrale.
Avec lexemple de la mucoviscidose, on voit que la biologie molculaire a
permis dlargir le champ diagnostique de la maladie, mettant une tiquette
sur des symptmes jusque-l mal compris, mais, elle complexifie les messages
transmettre aux familles.

Dpistage nonatal

128

Lhistoire du DNN systmatique, partir de taches de sang sch sur papier

buvard, remonte 1963 avec le test permettant de dpister la PCU, le test de
Guthrie ralis trois jours de vie. Ce test permet de doser la phnylalanine

Tests gntiques chez lenfant

ANALYSE

dans le sang et donc son lvation, particulirement toxique pour le dveloppement crbral de lenfant. La PCU, maladie hrditaire, de transmission
autosomique rcessive, devenait la premire arriration mentale vitable
grce ltablissement prcoce dun rgime spcifique pauvre en phnylalanine un stade prsymptomatique, permettant ainsi des enfants de rester
normaux. Le DNN au moyen de gouttes de sang sest gnralis dautres
maladies (Farriaux, 2004).
Les programmes de DNN sont trs variables selon les pays, les rgions,
provinces ou tats amricains (Hiller et coll., 1997 ; Farrell MH et coll., 2001 ;
Kaye et coll., 2001 ; GAO, 2003 ; Saxena, 2003). Ds 1968, il est apparu
ncessaire dtablir des critres auxquels devrait satisfaire tout dpistage
systmatique destin lensemble des nouveau-ns. Ce sont les dix critres
de Wilson et Jungner (1968) qui dfinissent les conditions de dpistage
dune maladie :
elle doit correspondre un problme important de sant publique ;
le dpistage doit conduire un traitement efficace ;
tre validable par des tests spcifiques ;
tre effectu un stade prsymptomatique ;
tre ralisable par une mthode fiable comportant peu de faux-positifs et
de faux-ngatifs ;
tre accept de la population ;
la pathologie doit correspondre une maladie connue et bien comprise ;
le dpistage doit comporter un bon rapport cot-bnfice ;
tre accompagn dun protocole thrapeutique prcis ;
tre prenne.
En 1989, la confrence internationale de consensus de la Sapinire au
Qubec a repris, pour lessentiel, ces critres en y associant la ncessit dune
information suffisante des familles, une confidentialit des rsultats individuels
et en insistant sur le fait que tout dpistage devait apporter un rel bnfice
pour le nouveau-n lui-mme. En 1998, le National Screening Committee
(NSC) britannique a affin encore plus ces critres mais sans en modifier les
principes fondamentaux originels (Farriaux, 2004). Il en est de mme en
2004 lorsque Rhead et Irons indiquent que les principes majeurs gouvernant
le DNN ont peu chang :
exhaustivit ;
pathologies non identifiables cliniquement et conduisant spontanment
des dommages irrversibles ;
pathologies pour lesquelles on dispose de traitements efficaces.
ces principes majeurs sajoutent cinq autres critres :
prvalence suffisante ;
recueil simple de lchantillon biologique ncessaire ;
test assez simple, reproductible, comportant peu de faux-positifs et de fauxngatifs ;

129

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

rapport bnfice/cot lev ;

suivi adquat pour un diagnostic et un traitement efficaces.
En mars 2005, lHuman Genetics Commission (HGC) et le National Screening
Committee (NSC) britanniques ont repris lensemble de ces principes pour la
mise en route dun programme de DNN, en les dtaillant et en les regroupant
en 20 critres (HGC, 2005).
Bien que le consentement parental explicite ne soit pas ncessaire pour le
dpistage des nouveau-ns effectu dans le cadre dune action de sant
publique, les diffrents programmes mis en place soulignent toutefois la
ncessit dduquer le public et davoir en place un systme qui informe les
parents sur les consquences possibles de leur choix de ne pas participer au
programme de DNN. En France, cest pratiquement 100 % des nouveau-ns
qui bnficient dun tel dpistage, alors que celui-ci nest pas obligatoire
(Farriaux, 2004).
La PCU et lhypothyrodie congnitale (HC) rpondent bien tous aux
critres noncs plus haut et sont inclus dans tous les programmes de DNN
systmatique des pays industrialiss. En France, plus de 27 millions de
nouveau-ns ont bnfici du DNN de la PCU depuis 1967 avec 1 573
diagnostics de PCU classiques ou atypiques, soit une frquence de 1/17 292.
Pour lHC, dpiste depuis 1978, 5 786 diagnostics ont t ports pour 20,6
millions de nouveau-ns tests, soit une frquence de 1/3 558 (AFDPHE,
2005).
Cependant, des entorses ces critres de DNN sont apparues du fait des
progrs technologiques (biologie molculaire, spectromtrie de masse) et des
acquisitions mdicales (par exemple, amlioration de la prise en charge des
enfants atteints de mucoviscidose), voire la demande des populations. La
liste des maladies pouvant tre ds maintenant dpistes en priode nonatale devient importante (McLean, 1995 ; Levy et Albers, 2000 ; Burke,
2002 ; Grody, 2003 ; Khoury et coll., 2003 ; Comeau et coll., 2004a) et doit
tre mise jour (Therrell, 2001 ; Arnos, 2003 ; Huppke et coll., 2003 ;
Sinsheimer et coll., 2003 ; Carlson, 2004 ; Chan et Puck, 2005 ; Gelb et
coll., 2006).
Il importe ds lors de rappeler pour chaque maladie la finalit mme du
DNN, savoir un bnfice pour lenfant lui-mme.

130

Dautres critres se sont galement ajouts pour un dpistage en population

(Grody, 2003) :
maladie suffisamment frquente ;
suffisamment grave ;
avec un nombre grable de mutations prdominantes ;
pntrance leve ;
avec une histoire naturelle bien connue ;

Tests gntiques chez lenfant

ANALYSE

pouvant bnficier dinterventions prventives ou dune surveillance

effective ;
avec une dtection des mutations relativement peu onreuse ;
ayant un dpistage acceptable par la population ;
avec une infrastructure en place pour les programmes dducation pr- et
post-test.
Trois sujets vont servir dexemple pour illustrer la problmatique actuelle et
future du DNN : lextension du DNN de nombreuses maladies grce,
notamment, la spectromtrie de masse, le DNN de la mucoviscidose, qui
pose encore le problme de son utilit, et le DNN de lhmochromatose
hrditaire, qui illustre la question de la mdecine prdictive.
Aspects techniques et thiques de lextension du DNN
Dans le programme franais de DNN, ont t ajoutes la drpanocytose,
lhyperplasie congnitale des surrnales (HCS) et en 2002 la mucoviscidose.
Le dpistage de la drpanocytose a t mis en route dabord en Guadeloupe
et en Martinique dans les annes 1980, puis en mtropole en 1995 sur les
seules populations risque lorsque les deux parents taient originaires des
pays o le gne de la drpanocytose est particulirement frquent. Un
million-huit-cent-quarante-mille nouveau-ns ont ainsi t tests, et 2 747
syndromes drpanocytaires majeurs dpists soit 1/669 (AFDPHE, 2005). Le
problme soulev par ce dpistage est quil rvlait pour la premire fois des
sujets htrozygotes non malades. Pour lHCS, sur 8,8 millions de nouveauns tests depuis 1995, 574 malades ont t diagnostiqus soit 1/15 306
(Association franaise de dpistage et de prvention des handicaps de
lenfant, 2005).
Certaines maladies mtaboliques sont dpistes systmatiquement dans
certains pays. La galactosmie congnitale est dpiste dans les 50 tats amricains. Son dpistage a t cart du programme franais de DNN en raison
de la prcocit des signes cliniques vocateurs. La leucinose a t rejete en
raison de signes caractristiques (odeur pathognomonique) et de son extrme
raret (1/300 000 naissances).
En Nouvelle-Angleterre, on a augment le nombre de maladies dpistes,
mme rarissimes ; par exemple, la galactosmie (1/100 000), lhomocystinurie
(1/500 000), le dficit en biotidinase (1/42 000). Le nombre de maladies
dpistes est pass de 9 30 entre 1999 et 2003 permettant ainsi daugmenter
de 31 % le nombre denfants malades dpists. Si tous les tats amricains
faisaient de mme, on pourrait augmenter de 45 % le nombre de malades
dpists (Comeau et coll., 2004a).
Quelle conduite tenir face au DNN de demain ? Faire tout ce qui est
ralisable ? Faire ce qui est demand par le patient ? Faire mme ce qui est trs

131

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

(trop) coteux ? Faire sans rellement informer ? Faire sans rel bnfice
pour lindividu ? Il est bien vident que toutes ces questions doivent donner
lieu des rponses adaptes et quaucune position ne peut tre dogmatique.
Par exemple, dans certains pays et dans une rgion franaise, le DNN de la
myopathie de Duchenne, maladie hors de porte dun traitement efficace, a
t initi dans le but de limiter le risque dune nouvelle grossesse avec ftus
atteint, avant lapparition des signes vocateurs chez lan malade. Le
DNN de cette maladie qui ne comporte aucun bnfice pour le nouveau-n
lui-mme et dont leffet prventif espr ne sest pas vrifi, a t abandonn
dans la plupart des cas. Nanmoins, lassociation des familles de malades fait
remarquer quun diagnostic prcoce prsymptomatique permettrait de planifier leur mode de vie (par exemple viter dacheter une maison tages).

132

Lavance majeure rcente correspond la mise au point de la spectromtrie

de masse en tandem (MS/MS), technique permettant didentifier, sur de trs
petits chantillons de liquide biologique (et donc le papier buvard dit de
Guthrie du DNN), des quantits trs faibles dun grand nombre de mtabolites.
Les appareillages avec dtecteur de type isospray ionization , ESI-MS/MS,
et les dosages par dilution isotopique ont permis une adaptation au DNN de
masse et le dpistage de plus de 30 maladies diffrentes. Nul doute que, si les
inventeurs du DNN avaient se prononcer aujourdhui, ils seraient favorables au dpistage par MS/MS. Ainsi, Guthrie cherchait mettre au point
un multi-test bactriologique en couplant inhibiteurs multiples et souches bactriennes diffrentes (1968) pour en largir le champ des aminoacidopathies autres que la PCU (Vidailhet, 2005). Lvy et Albers (2000)
associaient au test sanguin la chromatographie des urines dans le mme but,
malgr les problmes logistiques (deux oprations successives). Pour ces
auteurs, lapparition de la mthodologie MS/MS, qui fait passer de la situation
1 test-1 maladie 1 test-30 maladies (sans compter les variantes)
rpond lobjection pourquoi le cot dun test supplmentaire pour une
maladie aussi rare , comme pour la leucinose ou les homocystinuries. Ils
ajoutent cet intrt la diminution attendue des faux-positifs pour la PCU
qui passerait de 1,5 % 0,26 % (Lvy et Albers, 2000 ; Lukacs et Santer,
2006). On peut y ajouter le bnfice dans lHCS grce lutilisation du
rapport 17OHP/cortisol amliorant la spcificit du dpistage en diminuant
la frquence des faux-positifs, relativement nombreux chez les prmaturs
(3 pour 1 000) (Vidailhet, 2005). La spectromtrie de masse en tandem
(MS/MS) est recommande et dj utilise dans diffrents tats amricains
(American College of Medical Genetics et coll., 2000 ; Centers for Disease
Control and prevention, 2001 ; Feuchtbaum et coll., 2006a et b ; Frazier et
coll., 2006 ; Garg et Dasouki, 2006 ; Marsden et coll., 2006) ou en Australie
(Wilcken et coll., 2000 et 2003 ; Wilcken et Wiley, 2001), avec quelques
expriences locales europennes (Dionisi-Vici et coll., 2006 ; Lindner et
coll., 2006). LAmerican College of Medical Genetics recommande en 2005
dinclure 29 maladies dans les programmes de DNN (Natowicz, 2005) :

Tests gntiques chez lenfant

ANALYSE

erreurs du mtabolisme des acides organiques (acidmie isovalrique,

acidurie glutarique de type I, acidurie 3-hydroxy-3-mthylglutarique, dficit
en carboxylase multiple, acidmie mthylmalonique sous sa forme mutase
dficience, dficit en 3-mthylcrotonyl-CoA carboxylase, acidmie mthylmalonique formes Cbl A et Cbl B, acidmie propionique, dficit en btactothiolase) ;
erreurs du mtabolisme des acides gras (dficits de dshydrognase des
acides gras chane moyenne, trs longue chane, en dshydrognases des
hydroxyl-CoA longue chane, dficit en protine trifonctionnelle, dficit
en carnitine) ;
erreurs du mtabolisme des acides amins (phnylctonurie, maladie du
sirop drable, homocystinurie, citrullinmie, acidmie argininosuccinique,
tyrosinmie de type 1), hmoglobinopathies (drpanocytose, bta-thalassmie,
hmoglobine SC) ;
autres anomalies (HC, dficit en biotidinase, HCS, galactosmie, surdit
congnitale, mucoviscidose).
Les amricains estiment actuellement que les bnfices attendus par la
MS/MS dpassent le cot induit par cette technique (Feuchtbaum et
Cunningham, 2006). Les Pays-Bas ont pris la dcision dtendre le DNN de
3 17 maladies au 1er janvier 2007 (International Society of Neonatal Screening,
2005).
En France o le DNN systmatique concerne environ 800 000 nouveau-ns
par an, la mthodologie MS/MS permettrait de dpister le dficit en MCAD
(medium-chain acyl-CoA deshydrogenase) (1/17 000 1/20 000 en Europe du
Nord), sexprimant par des crises de dcompensation svres rapidement
mortelles, parfois dans un tableau de syndrome de Reye, favorises par une
infection ou un jene prolong (Nennstiel-Ratzel et coll., 2005). Son DNN
permet de prvenir ou de traiter efficacement de tels accidents. Il a dj t
introduit dans divers programmes (Hannon et coll., 2003 ; Venditti et coll.,
2003 ; Comeau et coll., 2004a ; Dott et coll., 2004 ; Maier et coll., 2005 ;
Frazier et coll., 2006 ; Grosse et coll., 2006 ; Rhead, 2006).
La position anglaise est en faveur dun dpistage du dficit en MCAD par
la mthodologie MS/MS, mais pas pour les autres erreurs innes du mtabolisme (Pollitt, 2006). Les tudes cot-efficacit montrent que cette
technologie nest pas justifie pour la seule PCU, mais quelle devient conomiquement rentable si on ajoute le dficit en MCAD. Bien que le cot
supplmentaire pour dpister dautres maladies par spectromtrie MS/MS
soit relativement marginal, il ny a pas de justification tendre le DNN
ces autres maladies. Il est donc suggr de faire des programmes de recherche
sur lefficacit long terme des stratgies thrapeutiques (avec les effets
adverses secondaires lis un dpistage prcoce) avant de gnraliser le
dpistage par spectromtrie MS/MS toutes les erreurs innes du mtabolisme (Pandor et coll., 2004).

133

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

ct de ses avantages, le dpistage systmatique par spectromtrie MS/MS

comporte de nombreux aspects ngatifs dont limpact ne peut tre msestim quand on sadresse lensemble dune population :
dfaut de dpistage des maladies les plus frquentes du cycle de lure :
ornithine carbamyl transfrase (OCT), carbamoyl phosphate synthtase
(CPS) ;
dpistage de maladies svres pour lesquelles nexiste aujourdhui aucun
traitement efficace, comme lhyperglycinmie sans ctose, ou pour lesquelles
les prises en charge les plus attentives et les plus lourdes ne mettent pas
labri de dcompensations brutales souvent mortelles, comme dans lacidmie mthylmalonique, lacidmie proponique, dont le pronostic reste
catastrophique ;
dpistage de maladies mtaboliques bnignes comme certaines acidmies mthylmaloniques, certaines bta-mthylcrotonylglycinuries (Wilcken,
2003a), les dficits en dshydrognases des acides gras chane courte
(Ribes et coll., 1998), certaines formes modres asymptomatiques de
dficits multiples en carboxylases (Rhead et Irons, 2004) ou de dficit en
MCAD avec des mutations diffrentes de la mutation A985G habituellement observe dans les formes svres symptomatiques (Andresen et coll.,
2001).
Le dpistage par la spectromtrie MS/MS ne met pas labri de lidentification de faux-positifs et il faudra grer le stress parental conscutif (Gurian et
coll., 2006) et de faux-ngatifs (Frazier et coll., 2006). Ainsi, pour lacidmie
mthylmalonique, la valeur du seuil C3/C2 utilis pour le dpistage est
difficile fixer : trop bas, il est source dun grand nombre de faux-positifs,
trop lev, il est cause de faux-ngatifs. Des dlais trop longs, des conditions
de transport ou de conservations dfectueuses altrent vite certaines molcules comme lactylcarnitine (C2) ou la mthionine, sources derreurs
(Vidailhet, 2005).

134

De nouvelles technologies, dites multiplex, permettent de doser des enzymes

lysosomiales de maladies de surcharge partir des gouttes de sang sch du
papier buvard utiliss pour la spectromtrie de masse. Certaines de ces maladies (Fabry, Gaucher, Hrler, Krabbe, Niemann-Pick A et B, Pompe) peuvent maintenant bnficier de nouveaux traitements et pourraient ainsi
bnficier dune prise en charge prcoce (Fletcher, 2006 ; Gelb et coll.,
2006). Tout ceci montre que la mthodologie MS/MS loigne des critres
de Wilson ou du consensus de la Sapinire, qui limitent le dpistage aux
maladies bien connues, dvolution svre, accessibles un traitement trs
efficace prvenant cette volution et ayant une frquence suffisante pour
justifier leffort financier ncessaire. Les problmes thiques et humains
poss par le dpistage de nouveau-ns ayant une anomalie mtabolique ne
correspondant pas une pathologie clinique ou de nouveau-ns pour lesquels
le dpistage namne aucune proposition thrapeutique satisfaisante doivent
tre souligns.

Tests gntiques chez lenfant

ANALYSE

ces aspects mdicaux et thiques essentiels sajoutent des problmes

organisationnels majeurs. Le cot trs lev des spectromtres de masse en
tandem, la ncessit de disposer de ce matriel en double pour tre assur
dun dpistage en continu, le personnel hautement qualifi indispensable
(ingnieurs, biochimistes, spcialistes des pathologies mtaboliques, techniciens) imposent den optimiser le rendement. On peut estimer 4 ou 5 le
nombre de centres ncessaires pour la France par exemple. Actuellement, le
dpistage est ralis dans 20 laboratoires correspondant 20 rgions. Ce
dispositif, fdr par lAssociation franaise de dpistage et de prvention
des handicaps de lenfant (AFDPHE) et financ par la Caisse nationale
dassurance maladie des travailleurs salaris (Cnamts), permet dtre au plus
prs des maternits et donc des nouveau-ns qui bnficient du DNN, des
circuits daval qui prendront en charge le nouveau-n potentiellement
malade, et ainsi dtre trs ractif (une HCS doit tre dpiste avant la
dshydratation aigu, souvent mortelle, survenant la deuxime semaine de
vie). Il en sera de mme pour plusieurs maladies du mtabolisme repres par
la mthodologie MS/MS (Farriaux, 2004). Une organisation trop centralise
autour de 4 ou 5 laboratoires, qui devront galement prendre en charge,
avec les techniques actuelles (radio-immunologie, fluorimtrie) le dpistage
de lHC, de la mucoviscidose et de la drpanocytose non accessibles la
spectromtrie MS/MS, risque dallonger les dlais de prise en charge des
nouveau-ns malades, ce qui ira lencontre du but initialement prvu. Un
tel changement de cap, avec toutes les modifications qui sen suivraient,
mrite, en tout tat de cause, dtre bien rflchi (Vidailhet, 2005).
Dans tous les cas, lextension du DNN dautres maladies doit obligatoirement tre accompagne dune information claire, prcise, comprhensible et
approuve par des professionnels de la sant, des associations de malades, des
reprsentants de la socit civile (Hiller et coll., 1997 ; Newborn Screening
Task Force et American Academy of Pediatrics, 2000 ; American Academy of
Pediatrics, 2001 ; Farrell MH et coll., 2001 ; McCabe et coll., 2002 ; Twomey,
2002 ; Holtzman, 2003 ; Therrell, 2003a et b ; Wilcken, 2003a ; Laberge et
coll., 2004 ; Roscam Abbing, 2004 ; Sewell et coll., 2004 ; Huang et coll.,
2005 ; Arnold et coll., 2006 ; Davis et coll., 2006 ; Green et coll., 2006 ;
Mann et coll., 2006). Les pdiatres amricains, interrogs sur une ventuelle
extension du DNN, sont favorables au dpistage pour les enfants risque
mais sopposent lextension du dpistage si les maladies dpistes ne
rpondent pas aux critres de Wilson (Acharya et coll., 2005). Par ailleurs,
dautres dpistages sont raliss et en voie de gnralisation pour des affections frquentes, sans utiliser une mthodologie biologique, tel le dpistage
nonatal de la surdit (Declau et coll., 2005 ; Morton et Nance, 2006 ; Uus
et Bamford, 2006).
Il convient de sassurer que la prise en charge de maladies aussi rares et
spcifiques soit confie des spcialistes en nombre suffisant (American
Academy of Pediatrics, 2001 ; Waisbren et coll., 2003 ; Comeau et coll.,

135

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

2004a ; Frazier et coll., 2006). Enfin, il est ncessaire de faire des tudes randomises pour valuer le suivi dun programme de DNN (Wilcken, 2003b).
Dpistage nonatal de la mucoviscidose (DNM)
Le DNM constitue une entorse relative aux critres de Wilson et Jungner
sur le point suivant, savoir une pathologie pour laquelle le dpistage doit
conduire un traitement efficace, laissant sous-entendre que le traitement
permettrait au nouveau-n dtre normal. Or sil ny a pas de traitement spcifique de la mucoviscidose, lutilit dun dpistage sappuie de plus en plus
sur de solides arguments mdicaux (Farriaux, 2004).
Cela fait prs de 40 ans que le DNM a dbut ; tout dabord avec la possibilit dun test de dpistage par dosage de lalbumine mconiale (BM test),
puis le dosage de la trypsine immunoractive (TIR) sanguine sur papier
buvard, utilis de faon courante (aprs sa mise au point par Crossley et ses
collaborateurs en 1979) dans un dpistage en deux temps (contrle du
dosage de TIR 3 semaines aprs un premier dosage lev). Depuis 1989,
lanalyse du gne CFTR et de ses mutations est devenue ralisable. Lorsque
le taux de la TIR dpasse un certain seuil, le dpistage associe une analyse
des principales mutations du gne CFTR. Cette analyse du gne ncessite au
pralable le consentement crit et clair des parents comme le spcifie la
loi (Dcret n 2000-570 du 23 Juin 2000) (Dhondt, 2005). Cette nouvelle
procdure associant la biologie molculaire a permis daugmenter la spcificit du dpistage et de diminuer le nombre de faux-positifs ; seuls 0,5 % des
nouveau-ns sont ainsi concerns. Le test coupl TIR-ADN sest impos
dans tous les programmes de dpistage. La recherche des mutations du gne
CFTR se limite parfois la mutation F508, la plus frquente, mais le plus
souvent utilise des kits de 20, 30 voire 50 mutations recouvrant plus de 90 %
des mutations les plus frquemment reprsentes et variables selon les pays
(Scotet et coll., 2000a ; Bobadilla 2002a et b ; Wilcken et Wiley, 2003 ;
CDC et coll., 2004 ; Comeau et coll., 2004b ; Parad et Comeau, 2005 ; Rock
et coll., 2005 ; Roussey et Deneuville, 2005 ; Sontag et coll., 2005).

136

Si la technique du DNM est bien au point, son principe fait encore lobjet
de discussions. En effet, les meilleures courbes actuarielles de survie se trouvent dans des pays (Danemark, Sude, Canada) o le DNM nest pas ralis.
Ces pays estiment en effet que la qualit de la prise en charge et la prcocit
du diagnostic, compter des premires manifestations cliniques, sont les
lments primordiaux du pronostic. La Sude se pose nanmoins la question
de lintroduction du DNM en raison de llvation de lge mdian du diagnostic ces dernires annes : il tait de 10 mois de 1966-1995, il est pass
24 mois entre 1996 et 1998 ; seulement 51 % des diagnostics sont effectus
avant lge de 1 an (Roussey et Deneuville, 2005). Des provinces canadiennes
viennent dintroduire le DNM (communication personnelle).

Tests gntiques chez lenfant

ANALYSE

Le DNM a toujours fait lobjet de nombreux dbats partags entre les bnfices
et les inconvnients (Bonham et coll., 2003 ; Farrell et Farrell, 2003 ; Wagener
et coll., 2003 ; Wilfond et coll., 2005). La question soriente aujourdhui sur
comment faire ce dpistage (Dankert-Roelse et Meerman, 1997 ; Farrell,
2004 ; Campbell et White, 2005 ; Farrell et coll., 2005). Les Centers for
Disease Control and prevention (CDC) viennent de prendre clairement position
pour ltendre tous les tats amricains (CDC et coll., 2004 ; Green et
coll., 2004 ; Therrell et coll., 2005 ; Wilfond et Gollust 2005).
Ds 2002, aprs quelques expriences rgionales, notamment en Normandie
(Brouard et coll., 2001) et en Bretagne (Scotet et coll., 2000b), la France est
devenue le premier pays au monde raliser ce dpistage pour lensemble de
sa population (Farriaux et coll., 2003). Dautres pays (Autriche, Belgique,
Espagne, Italie, Pays-Bas, Pologne) recommande ce dpistage depuis plus ou
moins longtemps, parfois dans une zone plus restreinte (rgions, tats,
provinces voire villes) (Southern et Littlewood, 2003 ; Dankert-Roelse et
Mrelle, 2005). LAustralie et la Nouvelle-Zlande dpistent 92 % de leurs
nouveau-ns alors que le Royaume-Uni ne le fait que pour 22 % (Roussey et
Deneuville, 2005).
De nombreuses tudes ont t ralises pour montrer lutilit du DNM. Il
sagit le plus souvent dtudes observationnelles critiquables sur le plan
mthodologique (Roussey et Deneuville, 2005) : soit parce que les comparaisons (avant et aprs dpistage) ont lieu des priodes diffrentes, mme si
les annes sont proches, les traitements pouvant voluer ; soit parce que les
enfants ne sont pas suivis dans le mme centre, mme si les protocoles de
prise en charge sont communs. Elles sont gnralement en faveur du DNM,
certaines montrant un avantage nutritionnel et/ou respiratoire (Mastella et
coll., 2001 ; Assael et coll., 2002 ; Siret et coll., 2003 ; McKay et coll.,
2005). Seules deux tudes sont randomises, notamment celle du Wisconsin
qui fait rfrence (Farrell et coll., 1997, 2000, 2003a et b, 2005).
Depuis plusieurs annes, les arguments en faveur dun diagnostic prcoce
pour une intervention prcoce sont avancs (Castellani, 2003).
En labsence de DNM, le retard au diagnostic est important malgr la
prsence de symptmes prcoces dans la majorit des cas : 70 85 % des
enfants dpists (Wilcken, 1999). En 2001, au Royaume-Uni, la mdiane de
lge du diagnostic est de 4 mois mais la moyenne est de 4,1 annes (Roussey
et Deneuville, 2005). Aux tats-Unis, lge moyen au diagnostic est de 3 ans
alors que 44 % des patients ont dj une malnutrition svre avec retard de
croissance (Farrell et coll., 2003a ; Lai et coll., 2004) ; lge mdian du
diagnostic sur symptmes cliniques hors ilus mconial est de 14,5 mois
compar 0,2 mois sur ilus mconial et 0,5 mois sur DNM (CDC et
coll., 2004 ; Accurso et coll., 2005). Il y a deux fois plus de risque de voir
survenir des complications mdicales avec un diagnostic sur symptmes
quavec un DNM (Accurso et coll., 2005). En France, lge moyen des

137

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

164 nouveaux cas de mucoviscidose diagnostiqus en 2001 et recenss par

lObservatoire national de la mucoviscidose (ONM, 2004) tait de
69,7 mois avec un ge mdian de 8 mois alors que 18,6 % avaient dj bnfici dun DNM. En 2004, aprs la gnralisation du DNM lge moyen des
260 nouveaux cas tait de 60,1 mois, lge mdian de 2 mois, et 58 % des
patients ont t dpists en priode nonatale (ONM, 2006). Il est maintenant bien tabli que linflammation et linfection des voies ariennes sont
prcocement retrouves chez les enfants dpists en priode nonatale
(Armstrong et coll., 1995 ; Khan et coll., 1995 ; Armstrong et coll., 1997 ;
Armstrong, 2005), ce qui peut conduire une mise en route plus prcoce de
thrapeutiques adaptes.
Les troubles nutritionnels, trs prcoces, peuvent bnficier dune thrapeutique efficace, avec une normalisation du statut nutritionnel (Farrell et coll.,
1997 ; Farrell PM et coll., 2001 ; Siret et coll., 2003). Des impacts nettement
positifs sont constats moyen terme sur la pathologie pulmonaire, les deux
paramtres tant fortement lis (Turck et coll., 1999 ; Farrell et coll.,
2003b ; Konstan coll., 2003). En cas de diagnostic prcoce, une amlioration
des fonctions cognitives, corrle un meilleur statut nutritionnel et un
moindre dficit en vitamine E (au moment du diagnostic), a t mise en vidence rcemment par lquipe du Wisconsin (Koscik et coll., 2004 et 2005).
Le diagnostic prcoce conduit une diminution de la mortalit prcoce et
de la morbidit. Ainsi, la survenue de latteinte respiratoire peut tre prvenue
ou retarde (Feingold et coll., 1999 ; Doull et coll., 2001 ; Assael et coll.,
2002 ; Lai et coll., 2005 ; Rosenfeld, 2005).
Lorsque le diagnostic est prcoce, les familles peuvent bnficier dune prise
en charge prcoce par un centre de soins spcialiss et un conseil gntique
(Kharrazi et Kharrazi, 2005). On peut galement constater une meilleure
compliance des familles et une plus grande confiance envers le milieu mdical
(Mrelle et coll., 2003).

138

La qualit et la dure de vie des patients sont dpendantes de la qualit de la

structure mdicale spcialise (Nielsen et coll., 1988 ; Dankert-Roelse et
Meerman, 1995 ; Mahadeva et coll., 1998 ; Collins et coll., 1999 ; Mrelle
et coll., 1999 et 2001 ; Rault et coll., 2001 ; Schechter et Margolis, 2005).
La dcision dtendre le DNM lensemble de la France, prise par la Cnamts
et lAFDPHE, a t assortie de recommandations de prise en charge du
patient dpist dans des centres spcialiss de la mucoviscidose. Ces centres
ont t dnomms et dfinis dans une circulaire n502 du 22 octobre 2001
de la Direction hospitalire de lorganisation des soins (Dhos) du ministre
de la Sant, comme Centre de rfrences et de comptences de la mucoviscidose (CRCM) . Par un arrt du 12 avril 2002, la mise en place du
DNM dans une rgion a t associe la dfinition dau moins un CRCM
dans cette rgion.

Tests gntiques chez lenfant

ANALYSE

Des recommandations de prise en charge du patient atteint de mucoviscidose

ont t mises en 2001 par le comit mdical de lassociation Vaincre la
mucoviscidose (Association Vaincre la mucoviscidose, 2001) et lors dune
confrence de consensus de lAnaes (Agence nationale daccrditation et
dvaluation en sant) organise en 2002 (Anaes, 2003).
Des amliorations de lesprance de vie et sa qualit sont encore possibles
dans les prochaines annes grce de nouvelles perspectives thrapeutiques
(approche pharmacologique, thrapie gnique). Au Danemark, un nouveau-n
dans les annes 2000 aurait 80,4 % de chances datteindre 45 ans (Roussey et
Deneuville, 2005). La comparaison des registres franais, amricain et allemand en 1999, montre que lge moyen des dcs est plus jeune en France
(20,5 ans) quaux tats-Unis (23 ans) (CDC et coll., 2004) ; la proportion
dadultes est de 33 % en France, de 38 % aux tats-Unis et de 42 % en
Allemagne. Le paramtre fonctionnel respiratoire le plus prdictif du facteur
pronostique, le VEMS (volume expiratoire maximum par seconde) moyen,
est de 69 % en France, 74 % aux tats-Unis et 75 % en Allemagne. En 2001,
le pourcentage de patients gs au moins de 18 ans est respectivement de
34 %, 39 % et 43 % en France, aux tats-Unis et au Royaume-Uni (Roussey
et Deneuville, 2005).
Il est primordial que les patients soient pris en charge prcocement afin de
ralentir lvolution vers des lsions dfinitives, notamment respiratoires, et
ainsi de pouvoir bnficier des futurs traitements (Sims et coll., 2005a et b).
On sait que la fonction respiratoire commence se dgrader ds la naissance,
latteinte pulmonaire tant dj significative avant lapparition des premiers
symptmes (Khan et coll., 1995).
Lamlioration de lesprance de vie et de sa qualit sont telles que le rapport
bnfice/cot devient galement un paramtre important, notamment lorsque
le diagnostic sur symptmes cliniques est retard, ce qui est frquemment le
cas (Lee et coll., 2003 ; Mehta et coll., 2005 ; Rosenberg et Farrell, 2005 ;
Sims et coll., 2005c ; Simpson et coll., 2005 ; Wilfond et coll., 2005). La
prise en charge du patient atteint de mucoviscidose, telle que ralise dans
de nombreux pays et maintenant en France, constitue un modle qui peut
servir dautres maladies chroniques touchant lenfance puis ladulte
(Schechter et Margolis, 2005).

Difficults diagnostiques
Des difficults diagnostiques apparaissent lorsquune mutation dite modre
est mise en vidence lors de ltude exhaustive du gne qui complte un TS
intermdiaire, aprs un taux de TIR lev (Comeau et coll., 2004b). Sagit-il
dune mucoviscidose, qui aura une volution classique, ou bien dune anomalie
de CFTR, qui sera ventuellement pathogne plusieurs annes plus tard. Le

139

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

premier cas sinscrit en mdecine prventive : viter ou au moins retarder les

complications classiques de la maladie grce une prise en charge prcoce
adapte. Le second cas sinscrit en mdecine prdictive : est-il bien licite de
faire ce diagnostic chez le nouveau-n ?
Cette situation nest pas rare puisquelle a t retrouve pour 8,9 % des
mucoviscidoses diagnostiques en Bretagne depuis la mise en place du DNM
en 1989 (Roussey et coll., 2005). Le suivi de ces enfants montre quils
voluent favorablement. Cependant, plusieurs observations concernant ces
mutations modres, rapportes dans la littrature, rvlent des volutions
classiques de mucoviscidose (Roussey et coll., 2005). Il faut donc rester trs
prudent quant aux messages dlivrs aux parents. Il est recommand de voir
ces enfants rgulirement dans un CRCM, au moins une fois par mois et
non par trimestre comme dans une mucoviscidose classique (Roussey et
coll., 2005).
Le DNM nest pas un dpistage dhtrozygotes (Munck et coll., 2005),
mme si certains peuvent tre reprs par une hypertrypsinmie (Castellani
et coll., 1999 et 2001).
La finalit du DNM est bien celle de dpister des nouveau-ns qui seront
malades. Lintroduction de ltude du gne a certes amlior la sensibilit du
test de dpistage, mais a contraint grer galement la prise en charge des
familles chez lesquelles on dcouvre une htrozygotie de leur enfant.
Lutilisation dun deuxime marqueur biochimique, la Pancreatitis Associated
Protein (PAP), en cours dtude, couple au dosage de la TIR sur le mme
carton de prlvement, pourrait ventuellement supprimer ou diminuer
significativement la recherche des mutations CFTR. Les rsultats sont
encourageants, mais ltude mrite dtre prolonge avant une validation
dfinitive (Sarles et coll., 2005).
Que ce soit pour la mucoviscidose ou toute autre maladie, tout programme
de DNN doit tre accompagn dune information claire de la population
et des professionnels afin davoir leur assentiment (Twomey, 2002 ; Dillard
et coll., 2004 ; Edgar, 2004). Cette information doit tre dlivre la famille
lors de la ralisation du test (obligatoire en cas de test gntique) et doit tre
accompagne lors de la restitution du rsultat, bien videmment si le
nouveau-n est atteint, mais galement en cas de dcouverte dhtrozygotie,
concept qui nest pas toujours vident expliquer des familles
(McLaughlin et coll., 1999 ; Roussey, 2001 ; Dillard et coll., 2004).

140

Mme si les arguments en faveur du DNM sont devenus plus robustes, on

arrivera difficilement prouver son efficacit long terme (Simpson et coll.,
2005). Il a t ainsi calcul que pour un centre dpistant 100 000 nouveau-ns
par an, en supposant une incidence de 1/3 500, il faudrait 35 ans de recrutement pour faire la preuve dune rduction de 50 % de la mortalit 10 ans
(Khoury, 1997).

Tests gntiques chez lenfant

ANALYSE

Question du dpistage nonatal de lhmochromatose ou le principe

de mdecine prdictive applique lenfant
Un ventuel DNN de lhmochromatose hrditaire HFE (ou hmochromatose
de type 1) peut tre pris comme exemple pour illustrer la question de tests
gntiques effectus chez lenfant pour des maladies qui ne se rvleront que
chez ladulte. Il sagit l de la question de la mdecine prdictive (American
Academy of Pediatrics, 2001 ; Robertson et Savulescu, 2001).
Ainsi, des parents ou des professionnels pourraient demander ce que
lenfant subisse des tests gntiques afin de savoir sil va dvelopper une
maladie lge adulte. Cette demande est pour linstant interdite par la
lgislation franaise mais elle existe dans certains pays. Une enqute ralise
au Royaume-Uni en 1999 a montr que 165 professionnels de la sant ont
fait subir ce type de test de dpistage 955 enfants et 178 rpondants en ont
fait de mme 3 319 enfants pour connatre leur statut de porteur (Fryer,
2000). Une enqute, mene auprs de 105 laboratoires canadiens et amricains effectuant des tests de dpistage gntique, rvle que la majorit de
ces laboratoires ont reu et accept des demandes pour tester des enfants
normaux afin de savoir sils taient atteints dune maladie gntique ou pour
connatre leur statut de porteur (Socit canadienne de pdiatrie, 2003).
Une tude amricaine plus rcente rvle le dsir des parents deffectuer ces
tests et les rticences des professionnels, en insistant sur le caractre confidentiel essentiel des donnes (Campbell et Ross, 2005). Pour un enfant, il
est difficile de prvoir si le dpistage pendant lenfance lui sera bnfique
lge adulte (Evans et coll., 2001 ; Haut comit de la sant publique, 2001).
Lhmochromatose gntique est une maladie autosomique rcessive dont le
gne a t identifi en 1996 (HFE1) avec sa principale mutation, C282Y, en
cause dans plus de 95 % des phnotypes hmochromatosiques. Cette maladie
prsente la particularit de pouvoir tre traite facilement pour autant que
son diagnostic soit prcoce, cest--dire avant que les complications dues la
surcharge en fer ne surviennent (Rochette et Cadet, 2006). Trois stades
volutifs sont dcrits (Deugnier et Le Gall, 2004) : stade 0 de prdisposition
gntique au cours duquel laffection est totalement quiescente, stade 1
dexpression biologique marqu par une augmentation du coefficient de saturation de la transferrine laquelle sassocie secondairement une lvation
progressive du taux srique de la ferritine, et stade 2 dexpression clinique
engageant le pronostic fonctionnel (asthnie, osto-arthropathie, hypogonadisme) puis le pronostic vital (cirrhose avec son risque de carcinome
hpatocellulaire, diabte, cardiomyopathie).
Plusieurs points mritent dtre rappels au sujet de cette maladie (Anaes,
1999 et 2004 ; Deugnier et Le Gall, 2004) : premirement, lhmochromatose
apparat, avec une prvalence de 0,2 0,9 %, comme lune des maladies
hrditaires les plus frquentes dans les populations dorigine europenne.
Cependant, le nombre exact de cas dhmochromatose HFE1 cliniquement

141

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

exprims nest pas connu en France avec exactitude, parce que les prvalences phnotypiques et gnotypiques ne se recouvrent que partiellement ;
en effet, un pourcentage important dhomozygotes C282Y, mme gs, ne
dveloppent pas de surcharge en fer cliniquement significative, au moment
du dpistage (Coppin et coll., 2003).
Deuximement, lhmochromatose prsente une longue phase de latence ;
elle demeure longtemps asymptomatique, lge moyen au moment du diagnostic est de 50 13 ans avec un dlai diagnostique moyen de 10 10 ans
(McDonnell et coll., 1999). Cette longue phase de latence est indiscutablement propice la ralisation dun dpistage systmatique, mais lhistoire
naturelle de la maladie demeure mal connue. Il existe en effet des formes
dexpression prcoce lies, soit un gnotype particulier, soit lintervention de facteurs de rvlation et daggravation comme lalcool, et linverse,
des formes qui demeurent inexprimes tout au long de la vie.
Troisimement, lhmochromatose est une affection potentiellement svre
car elle obre le pronostic fonctionnel par les manifestations gnrales
(asthnie) et, surtout, osto-articulaires quelle induit et, au stade de ses
complications viscrales, elle est responsable dune surmortalit prcoce.
Mais on a vu que la frquence des formes graves de la maladie demeure trs
en retrait de celle de lhomozygotie C282Y et on ne dispose pas dtudes longitudinales permettant de savoir si un homozygote stade 0 ou 1 au moment
du dpistage est ou non risque de dvelopper ultrieurement un stade 2
(Anaes, 2004).
Quatrimement, le diagnostic de lhmochromatose est ais car il repose sur
la mise en vidence dune lvation de la saturation de la transferrine puis la
dmonstration dune homozygotie C282Y. Mais en condition de dpistage
systmatique, il existe de nombreux faux positifs et faux ngatifs de la saturation de la transferrine qui imposent, les premiers, deffectuer le test gntique
chez prs de 10 % de la population et, les seconds, de rpter cette mesure
plusieurs reprises au cours de la vie.
Enfin, lhmochromatose bnficie dun traitement simple et efficace
(phlbotomies rgulires permettant lvacuation de la surcharge en fer)
restaurant une esprance de vie normale lorsquil est mis en uvre avant le
stade des complications viscrales. Mais lhistoire naturelle de la maladie
tant mal connue, il nest pas dmontr que le sujet dont la seule expression
est biologique bnficie rellement du traitement dpltif en termes de
morbidit et de mortalit.

142

Si un dpistage systmatique devait se faire dans la population, plusieurs

stratgies pourraient tre envisages dont celle dun DNN. En effet, il est
difficile dobtenir lexhaustivit dune population dadultes pour raliser un
dpistage de masse, alors que les nouveau-ns constituent une population
dite captive , qui bnficie dj dun DNN la maternit. Le choix dun
DNN de lhmochromatose par un test gntique pourrait paratre sans

Tests gntiques chez lenfant

ANALYSE

fondement dans la mesure o les paramtres biochimiques, tmoins dune

anomalie du mtabolisme du fer ne slvent pas dans la prime enfance et
quaucune mesure thrapeutique nest justifie chez le nouveau-n homozygote. Cependant, lorsquun nouveau-n possde le gnotype morbide, le
risque relatif pour ses parents dtre eux-mmes porteurs du mme gnotype
est 17 fois plus grand que le risque dans la population gnrale (Rochette et
coll., 2000). Cela signifie que, si le dpistage ne bnficie pas immdiatement au nouveau-n, il peut bnficier rapidement aux autres membres de sa
famille, ce qui diminue considrablement le cot du dpistage. Cette stratgie,
appele reverse cascade screening (Krawczak et coll., 2001 ; Cadet et coll.,
2005), est bien sr techniquement possible et a t ralise titre exprimental (Rochette et Cadet, 2006). Elle sloigne des critres fondamentaux
de DNN de Wilson et Jungner, puisque le nouveau-n devient un moyen de
raliser un dpistage familial alors quil nen tire aucun bnfice immdiat.
Dans le cadre actuel du DNN, le dpistage de lhmochromatose est rejet
(Anaes, 2004 ; Delatycki et coll., 2004 ; Rochette et Cadet, 2006). Si les
juristes incluent dans la dfinition du DNN la notion des autres membres de
la famille comme bnficiaires (Therrell, 2005) cette dcision va-t-elle
voluer ?
La question du dpistage de lhmochromatose reste donc pose (Cogswell
et coll., 1999 ; Barash, 2000 ; Beutler, 2000 ; Dooley et Walker, 2000 ;
Gilbert, 2000 ; Worwood, 2000 ; Adams et coll., 2001 ; Byrnes et coll.,
2001 ; Worwood, 2001 ; Adams, 2002 ; Burke et coll., 2002 ; Gertig et coll.,
2002 ; Chals et Guggenbuhl, 2003 ; Hicken et coll., 2003 ; Adams, 2005 ;
Scotet et coll., 2005) et plusieurs stratgies sont proposes (Niederau et
Strohmeyer, 2002 ; Anaes, 2004).
Les tudes conomiques qui ont analys le dpistage systmatique de lhmochromatose en population adulte, ont toutes conclu, malgr des hypothses
diffrentes, en faveur du dpistage par rapport labsence de dpistage et
traitement des complications associes la maladie (Anaes, 2004). Comparant
les dpistages gntique et phnotypique, elles concluent que :
pour les probants, lassociation du dpistage phnotypique en premire
intention au dpistage gntique se traduit par plus de cas dpists et une
meilleure observance, et ce, moindre cot pour le financeur du programme ;
le test gntique en premire intention est utile dans le dpistage familial
pour identifier les personnes risque de dvelopper la maladie et dbuter un
suivi rgulier des marqueurs biologiques. Le dpistage familial serait plus efficace que le dpistage en population gnrale car il concerne une population
plus haut risque dtre porteuse de la mutation C282Y. Les tudes permettent
de conclure la pertinence du dpistage gntique familial de lhmochromatose HFE1 par rapport une absence de dpistage ou au dpistage en
population gnrale, du fait du moindre nombre de personnes tester pour
identifier un homozygote C282Y et donc de son moindre cot associ une
plus grande efficacit (El-Serag et coll., 2000 ; Krawczak et coll., 2001).

143

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

Le dpistage familial sadresse en premire intention aux apparents du premier

degr du probant (parents, frres et surs, enfants) et devrait tre (Moirand
et coll., 1999 ; Brissot et coll., 2001) :
phnotypique chez les parents du probant (avec test gntique chez les
sujets pour lesquels une anomalie a t dcouverte) ;
phnotypique et gntique dans la fratrie du probant ;
gntique chez lautre parent naturel de lenfant du probant afin destimer
les risques dhomozygotie C282Y chez les enfants mineurs.
Actuellement en France, moins de 50 % des frres et surs de lensemble
des probants bnficient dun test gntique. Les donnes mettent en vidence que la sous-population la plus directement susceptible de dvelopper
une hmochromatose HFE1 nest pas celle qui est tudie en priorit. En
effet, les apparents les plus risque se trouvent parmi les frres et surs du
probant et non chez leurs enfants (Anaes, 2004).
Pour lensemble de la population cible, cest--dire les hommes gs dau
moins 35 ans et les femmes de 55 ans et plus, cest la stratgie de dpistage
associant le coefficient de saturation de la transferrine et le test gntique
qui a le cot par cas dpist le moins lev (Bassett et coll., 1997 ; Adams et
Valberg, 1999).
Lensemble des discussions et une revue exhaustive de la littrature sont
disponibles auprs de la confrence de consensus, organise par lAnaes en
2004, intitule valuation clinique et conomique du dpistage de lhmochromatose HFE1 en 2004 . La conclusion gnrale de cette confrence
tait que la question de lopportunit du dpistage systmatique de lhmochromatose HFE1 en population gnrale franaise reste pose. Elle relve
dune dcision politique, compte tenu du cot total des stratgies et de leur
efficacit respective et de labsence de donnes cliniques valuant son efficacit long terme. Lanalyse cot/efficacit ne permet ni de dcider de cette
mise en place, ni mme de trancher clairement en faveur de lune ou lautre
des stratgies le cas chant. Il existe toutefois des arguments cliniques en
faveur de la mise en uvre dtudes pilotes de dpistage afin den valuer la
faisabilit dans les rgions possdant dj linfrastructure adquate. Ces
tudes auraient notamment pour objectif de rpondre aux questions en
suspens concernant :
lge auquel le dpistage devrait tre fait ;
la stratgie quil conviendrait dadopter ;
les seuils des tests biologiques ;
la priodicit de la surveillance biologique ;
la dure totale de cette surveillance ;
ladhsion des populations cibles aux stratgies de dpistage envisages ;
le cot total du dpistage.
144

cette tape, un DDN de lhmochromatose en France nest pas envisag.

Tests gntiques chez lenfant

ANALYSE

En conclusion, les nouvelles technologies et les nouvelles forces conomiques

et sociales posent des challenges thiques et cliniques au dpistage
nonatal : adapter les standards cliniques et thiques la rapidit des dveloppements technologiques et prparer les rponses des systmes de sant
publique face aux avances mdicales et aux forces sociales, professionnelles
et du public, qui poussent lextension des programmes de dpistage nonatal
(Alexander et Van Dyck, 2006 ; Howell, 2006 ; Llyod-Puryear et coll.,
2006 ; Sweetman et coll., 2006 ; Van Dyck et Edwards, 2006). Les dpistages
par MS/MS de la mucoviscidose et de lhmochromatose illustrent ces
challenges. Avant de lancer de nouveaux programmes de dpistage, il faut
sassurer que ceux-ci seront compris, accepts et supports par la collectivit
(Botkin et coll., 2006 ; Carroll et Downs, 2006) afin quils puissent tre
proposs de faon quitable lensemble de la population et non rservs
certaines rgions ou catgories de population, comme cela se passe actuellement aux tats-Unis (Johnson et coll., 2006 ; Therrell, 2006), une harmonisation des programmes y tant dailleurs vivement souhaite (American
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ANALYSE

7
Tests gntiques en antnatal

Concernant les tests gntiques effectus en antnatal, il faut distinguer le

diagnostic prnatal (DPN), le diagnostic primplantatoire (DPI) et le dpistage
prconceptionnel (DPC).
Le DPN peut tre effectu la demande dun couple qui a dj t confront
une maladie gntique bien prcise chez un prcdent enfant ou dans leur
famille proche ou encore aprs la dcouverte dune anomalie morphologique
chez le ftus lors dune chographie. En labsence de signe dappel, il ne
sagit plus rellement de diagnostic mais de dpistage dans une population
gnrale de femmes enceintes. Cest le cas par exemple du triple test
(Alpha-fto-protine, hormone choriogonadotrope ou hCG, et striol
non-conjugu) propos actuellement presque toutes les femmes enceintes
pour lvaluation du taux de risque de trisomie 21.
Le diagnostic primplantatoire (DPI) est galement un DPN effectu au
laboratoire un stade ultra-prcoce aprs la fcondation. Il consiste prlever
une ou quelques cellules dun embryon libre (3 5 jours aprs la fcondation) avec une slection dun embryon, qui, en labsence de lanomalie gntique spcifique prsente dans une famille, sera implant chez la future mre.
Mais le DPI ne peut se rsumer un seul DPN prcoce et des drives sont
possibles. Le recours au DPI pour slectionner un embryon, et donc un
enfant donneur de cellules, gntiquement compatible avec sa sur malade,
est un exemple illustrant lutilisation possible de cette technique dans le
champ de la mdecine prdictive (Testart, 2001).
Enfin, en priode prconceptionnelle, il sagit du dpistage des htrozygotes
dans une population gnrale. On rejoint le genetic profiling qui pose plus
un problme thique que conomique, avec les notions de la place de la
personne handicape dans la socit.

161

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

Diagnostic et dpistage prnatal

Il est ncessaire de distinguer diagnostic et dpistage.
Deux circonstances peuvent justifier un diagnostic prnatal (DPN) :
soit le couple a dj t confront une maladie gntique dans sa famille
et souhaite en faire le diagnostic chez lenfant quil attend, dans le but le
plus souvent dinterrompre la grossesse en cas datteinte ;
soit on dcouvre des anomalies ftales lchographie et avant de prendre une dcision de poursuite ou non de la grossesse, des investigations sont
ralises afin de savoir sil sagit dune maladie gntique (Dommergues et
Lyonnet, 2003 ; Girodon-Boulandet, 2003).
Dans le dpistage antnatal (DAN), il sagit de dpister des affections
gntiques dans une population gnrale, chez des couples qui nont pas
dantcdent familial particulier ; l encore on pourrait distinguer :
dune part le dpistage dans une population cible plus risque que le reste
de la population, par exemple le dpistage de la trisomie 21 par amniocentse
chez la femme enceinte de 35 ans et plus ;
dautre part dans une population gnrale sans risque identifi prcis. Il
sagit, par exemple, du calcul de risque de trisomie 21, effectu avec le triple
test et/ou la recherche chographique de la clart nucale.
Le DPN a dj fait lobjet dune monographie complte de lInserm en 2003
(Dommergues et coll., 2003). Quelques exemples de maladies notamment la
mucoviscidose serviront illustrer les quatre situations (indiques prcdemment) o seffectue un DPN.
Le DPN nest pas vraiment une forme de prvention au sens classique du terme
(Aym, 2003a). Dans le cas des maladies hrditaires et des aberrations chromosomiques, une prvention primaire nest pas envisageable. Une prvention
secondaire, qui se dfinit comme la prvention des consquences physiques
dune maladie, peut se concevoir par une intervention in utero (par exemple
transfusions sanguines dans certaines maladies de lhmoglobine), en priode
nonatale (dpistage de la phnylctonurie ou PCU, par exemple, pour la mise
en route dun rgime adapt), ou plus tard selon la nature du dficit. La prvention tertiaire consiste prvenir le handicap social et les complications.

162

Les quatre objectifs du DPN sont rappels par Aym dans la monographie de
lInserm (Aym, 2003a) :
informer les couples du risque quils ont davoir un enfant atteint dune
anomalie grave et de la nature prvisible de cette anomalie ;
rduire le niveau danxit des couples risque en leur offrant la possibilit
dexclure la prsence dune anomalie svre chez lenfant natre ;
donner la possibilit aux couples ne souhaitant pas mettre au monde un
enfant atteint, davoir cependant des enfants en leur offrant la possibilit
dinterrompre la grossesse en cas danomalie ;

Tests gntiques en antnatal

ANALYSE

assurer une prise en charge optimale de la grossesse, de la naissance, et de

la prise en charge de lenfant natre, grce un diagnostic prcoce.
Les pathologies pouvant justifier un DPN sont celles qui sont suffisamment
svres pour que la question de la poursuite de la grossesse puisse tre pose
par les couples concerns et pour lesquelles une mthode permet den faire le
diagnostic pendant la grossesse. Les pathologies concernes sont donc en
grande partie des maladies gntiques, la plupart sont des anomalies chromosomiques et des anomalies du dveloppement embryonnaire et ftal de
cause multifactorielle (Girodon-Boulandet, 2003).
Dun point de vue psychologique, il y a trois diffrences essentielles entre la
situation de DPN chez les couples risque gntique lev et la situation de
DAN dune maladie gntique en population gnrale. Dans la premire
situation, il sagit le plus souvent dune demande active daide mdicale de la
femme ou du couple, cause dantcdents familiaux, tandis que, dans le
DAN de masse , un test est propos sans demande pralable. La deuxime
diffrence est que, dans le cas du DAN, la femme ou le couple nont que trs
exceptionnellement lexprience de la maladie dpiste, parfois mme, ils
nont aucune connaissance son sujet, ce qui pose le problme dune
information approprie. La troisime diffrence concerne la nature mme du
rsultat de lacte. Dans le cas du DPN, on dtecte avec quasi-certitude que
lenfant est atteint ou non, tandis que dans le DAN, il sagit souvent, dans un
premier temps, dun rsultat probabiliste beaucoup plus difficile comprendre,
ce qui peut tre lorigine de beaucoup de confusions (Evers-Kiebooms,
2003).
De nouvelles technologies augmentent de plus en plus les possibilits de
DPN avec des techniques non invasives (Aksoy, 2001 ; Alderson et coll.,
2001 ; Cunniff et coll., 2004 ; Krabchi et coll., 2005). Cest, par exemple, le
dveloppement de lchographie ftale ou plus rcemment la dtection
dADN ftal dans le sang maternel par diffrences pigntiques entre le
placenta et les cellules maternelles avec le gne maspin. LADN maspin
hypomthyl est le premier marqueur dADN ftal dans le plasma maternel
permettant des mesures de concentrations de lADN ftal et ainsi de distinguer les ADNs dorigine ftale de ceux dorigine maternelle (Chim et coll.,
2005). Il nest donc plus ncessaire davoir recours une technique invasive
de prlvement, (entranant un risque de mort ftale de 1 4 % selon la
technique) pour effectuer un DPN. Dans ce contexte, des anomalies mineures
sont de plus en plus souvent dcouvertes et se pose alors la question thique
de savoir si une interruption de grossesse est justifie. Les positions des professionnels de sant, des politiques, du public apparaissent divergentes sur ce
point : plutt contre mais avec des amnagements dans des cas particuliers.
Selon certains auteurs (Boyle, 2003), les parents doivent tre informs et
devraient pouvoir choisir la suite donner la grossesse. Leur refuser cette

163

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

possibilit est une atteinte leur libert individuelle. Selon cet auteur, les
objections thiques pour ce DPN sont :
lirrationalit, mais il peut y avoir des cas personnels particuliers ;
la discrimination pour les enfants qui ont une anomalie ;
le rationnement des ressources et linjustice avec dtournement de moyens
pour ces anomalies mineures ;
la rduction de la diversit gntique avec slection des enfants et mythe
de lenfant parfait ;
le prjudice au ftus, mais les interruptions volontaires de grossesse (IVG)
pour indications sociales nont pas le mme critre restrictif ;
une distinction floue entre IVG et interruption mdicale de grossesse
(IMG), lanomalie mineure devenant en ralit un prtexte une IVG qui
ne veut pas se dclarer comme telle.
Le DPN est galement ralis, non pas pour des enfants malades, mais pour
tester des incompatibilits gnotypiques entre la mre et lenfant par un test
MFG (Maternal Ftal Genotype) pouvant affecter le phnotype de lenfant
(Sinsheimer et coll., 2003).
Lextension du DPN pose des questions lensemble de la socit : les
professionnels (mdecins, thiciens, conomistes, juristes), la population
gnrale et ses reprsentants cest--dire les politiques, la socit civile au
sens large et le monde religieux (Singer et coll., 1999 ; Roop, 2000 ; Aksoy,
2001 ; Alderson et coll., 2001 ; Jallinoja, 2001 ; Shannon, 2001 ; Botkin,
2003 ; Theology and Ethics Department, 2003 ; Cunniff et coll., 2004 ;
Heyman et coll., 2005 ; Metcalfe et coll., 2005 ; Sandelowski et Barroso,
2005 ; van den Berg et coll., 2005a ; Zindler, 2005).

164

Il faut par ailleurs disposer dun rseau bien organis de professionnels

forms et de supports sociaux pour aider les familles quant leur dcision
deffectuer ou non un DPN et, en cas danomalie, de continuer ou non la
grossesse (Alderson, 2001 ; Dormandy et Marteau, 2004 ; Elimian et coll.,
2005 ; Jaques et coll., 2005 ; Ryan et coll., 2005 ; Langfelder-Schwind et
coll., 2005). Plusieurs auteurs soulignent que le libre-choix de la famille
devra toujours primer sur toutes autres considrations, notamment conomiques (Kinzler et coll., 2002 ; Musci et Caughey, 2005 ; Ritchie et coll.,
2005). Dans une tude hollandaise rcente sur le DAN de la trisomie 21
avec la recherche de la clart nucale et du triple test, lacceptabilit des tests
est relativement faible parmi deux groupes de femmes enceintes : 53 et
38 %. Les principales raisons voques pour refuser le DAN sont : non
favorable au principe des tests de dpistage (42 %), dpistage non ncessaire
(35 %), augmentation de leur anxit (36 %), ventuels effets adverses des
examens invasifs (32 %) ou opposition une IMG (15 %). Ces rponses des
femmes de la socit hollandaise ne sont pas extrapolables tous les pays.
Elles montrent nanmoins la ncessit dune information de qualit, si celle-ci
est bien donne, le choix des familles est respectable (Mennie et coll.,

Tests gntiques en antnatal

ANALYSE

1993 ; van den Berg et coll., 2005a et b). Une autre tude rcente montre
que si 86 % des nouvelles mres amricaines adhrent aux diffrents
programmes de dpistage nonatal afin de prvenir ou rduire la svrit
dune maladie, il ny en a plus que 65 % qui sont favorables au dpistage si
celui-ci est effectu dans un objectif de planification familiale future. Un
tiers de ces femmes pensent que dtre porteur dune anomalie gntique
serait assimil une discrimination (Quinlivan et Suriadi, 2006). Dans un
contexte de DAN systmatique, lacceptation des tests de dpistage ne signifie pas ncessairement que les femmes enceintes ont pris une dcision libre
et informe, car elles ne connaissent souvent pas les implications de ce type
de test de dpistage. Dans certains journaux mdico-sociologiques, les tests
prnatals sont parfois considrs comme une hyper-mdicalisation de la
grossesse, avec le risque de gnticisation des maladies et dimposer la
femme une trop grande responsabilit de la qualit de la progniture
(Evers-Kiebooms, 2003).
Le recours au DPN est trs diffrent dun pays lautre, selon la perception de
la maladie par la population et les professionnels, les attitudes vis--vis de
lIMG, avec une valeur prdictive significative pour le facteur pratique
religieuse (Evers-Kiebooms, 2003). De plus lopinion, tant des professionnels
que de la population, volue rapidement avec les annes (Wray et coll., 2005).
Le DAN est entr dans les habitudes avec le triple test et la recherche de la
clart nucale pour le calcul du taux de risque de trisomie 21 (Fuchs et Peipert,
2005 ; Malone et coll., 2005 ; Palomaki 2005a et b ; Wright et Bradbury,
2005 ; Reddy et Mennuti, 2006). La meilleure stratgie est recherche afin
davoir un taux de faux-positifs le plus faible possible ; ces faux-positifs
induisent la ralisation de gestes invasifs (amniocentse) sur un calcul de
risque a priori lev alors que le caryotype ftal se rvlera normal (Centini
et coll., 2005 ; Cuckle et coll., 2005).
La question du DAN va continuer se poser dans le futur avec les possibilits
techniques permettant le dpistage dans des situations particulires comme
par exemple pour un couple consanguin (Bennett et coll., 1999), pour un
risque familial de cancer (Trepanier et coll., 2004) et pour beaucoup dautres
maladies : maladie de Fabry (Bennett et coll., 2002), thalassmie (Leung et
coll., 2004), adrnoleucodystrophie lie lX (Wang et coll., 2005), syndrome de retard mental avec X-Fragile (McIntosh et coll., 2000 ; Aym,
2003b ; Musci et Caughey, 2005 ; Sherman et coll., 2005), syndrome de
Rett (Amir et coll., 2005). Cest galement le cas pour la mucoviscidose
(Langfelder-Schwind et coll., 2005).
Exemple de la mucoviscidose
Un DPN est organis pour les couples qui ont dj un enfant atteint de
mucoviscidose ou chez qui une anomalie ftale a t repre par chographie

165

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

(Scotet et coll., 2002). Un DPN fiable est dsormais ralisable par un test
portant sur les cellules ftales prsentes dans le sang maternel ; ce test est
aussi efficace que la biopsie des villosits choriales pour le DPN de la mucoviscidose (Saker et coll., 2006). Le DPN et le diagnostic chographique ont
un impact de sant publique avec une diminution thorique de lincidence
de la maladie la naissance. Cest ce qui a t observ en Bretagne sur une
priode de 14 ans avec une diminution de lincidence de 30,5 % de la mucoviscidose avec le DPN (Scotet et coll., 2003). Mais il nest pas certain que
ce rsultat se confirme, car il faut de nombreuses annes dobservation pour
valuer limpact dune telle stratgie sur lincidence dune maladie, et par
ailleurs le comportement des couples change. Par exemple, il y a eu un
nombre important de naissances denfants atteints en Bretagne en 2005
alors que le dpistage nonatal de la mucoviscidose (DNM) a dbut en
1989. Grce ce DNM, des couples savent ds leur premier enfant malade
quils sont htrozygotes au gne CFTR et peuvent ainsi viter davoir un
autre enfant atteint. Nanmoins, le libre choix des couples fait que certains
nhsitent pas avoir plusieurs enfants atteints et refusent un diagnostic
prnatal, compte tenu de lamlioration de lesprance de vie des patients.
Un dpistage gntique peut tre propos toute famille qui a une histoire
de mucoviscidose et pas uniquement aux parents denfant atteint : cest ce
quon appelle un dpistage en cascade (Roberts et coll., 2003).
La perception des professionnels sur le dpistage des porteurs du gne CFTR
a volu depuis sa dcouverte en 1989. Au dbut des annes 1990, lAmerican
Society of Human Genetics rservait le dpistage uniquement aux personnes
ayant une histoire familiale de mucoviscidose. En 1997, le US National
Institutes of Health (NIH) recommandait la recherche du gne CFTR chez
tous les couples ayant une histoire familiale de mucoviscidose et attendant
un enfant ou planifiant une grossesse (NIH, 1997). En 1998, une seconde
confrence de consensus du NIH revenant sur ses recommandations soulignait que ctait prmatur de gnraliser un DPN chez tous les couples
ayant une histoire familiale de mucoviscidose et le Centers for Disease
Control and prevention (CDC) recommandait de faire des tudes pilotes. En
2001, lAmerican College of Medical Genetics (ACMG), lAmerican College of
Obstetricians and Gynecologysts (ACOG) et le National Human Genome
Research Institute (NHGRI) recommandaient conjointement le dpistage des
porteurs chez tous les couples qui dsirent le savoir en prconceptionnel ou
en prnatal (ACOG et ACMG, 2001 ; Balinsky et Zhu, 2004 ; Watson et
coll., 2004). On peut rappeler galement que le CDC a pris nettement position en faveur du dpistage nonatal (DNN) en 2004 (CDC, 2004).

166

Conjointement ces volutions, des programmes dducation sont recommands compte tenu du faible niveau de connaissance du public sur la
mucoviscidose (NIH, 1997). Quatre vingt trois pour cent de la population
amricaine demandent un test avant davoir un enfant. La ralisation de

Tests gntiques en antnatal

ANALYSE

tests de dpistage prnatal (DPN) est variable dans les tudes (de 50 78 %)
selon la faon dont sont prsents le programme, le niveau dducation et le
point de vue vis--vis de lavortement (NIH, 1997).
La gnralisation dun DAN de mucoviscidose ne peut se faire sans une
information claire et lassentiment de la population (Stuhrmann et coll.,
2000). Une tude mene auprs dun groupe dadultes tests pour dtecter
sils taient porteurs asymptomatiques de la mucoviscidose (DAN), montre
le rle jou par le DAN dans le planning dune grossesse et le recours au
DPN en cas de grossesse risque gntique. Si ces adultes taient informs
avant le mariage de la prsence dun risque de 25 % davoir un enfant
atteint, 42 % dcideraient davoir une grossesse avec DPN et 32 % dcideraient de ne pas avoir denfant. Sils taient seulement informs du risque au
dbut de la grossesse, 84 % feraient appel au diagnostic (Denayer et coll.,
1997). Dans ltat de Victoria en Australie, 67 % des couples ayant dj eu
un enfant atteint font appel au DPN pour une grossesse ultrieure (Sawyer
et coll., 1998).
En 2004, une quipe de Poitiers a soumis au Comit consultatif national
dthique (CCNE) un projet dtude pilote concernant le dpistage de la
mutation F508 du gne CFTR (mutation la plus frquemment rencontre
dans la mucoviscidose), chez la mre en dbut du deuxime trimestre de la
grossesse. Le protocole proposait de coupler le DPN de la mucoviscidose
celui de la trisomie 21 lors de la ralisation du triple test. Le CCNE a mis
un avis dfavorable cette proposition compte tenu des incertitudes sur les
rsultats (CCNE, 2004). En effet, la mutation F508 ne couvre quenviron
70 % des gnes CFTR dans la population franaise (variable selon les
rgions). Limiter la recherche cette seule mutation exclurait donc prs de
30 % de porteurs. Cela diminuerait le nombre mais nempcherait pas totalement la naissance denfants atteints de mucoviscidose (dans lhypothse
o les couples demanderaient une IMG, ce qui est loin dtre systmatique).
Il y aurait donc toujours des malades avec le risque que les investissements
pour ce DAN se fassent au dtriment des malades et de la recherche. De
plus, en labsence de corrlations clinico-gntiques parfaites (Braun et coll.,
2005), on ne peut affirmer avec certitude quelle sera lvolution de la maladie, dautant que la qualit et lesprance de vie des malades ne cessent de
samliorer. La persistance dune proportion faible mais irrductible de mutations non dtectes par les tests molculaires plus limpossibilit de prdire
avec certitude la situation de lenfant natre partir de son gnotype rendent vide de sens le concept mme d radication de la maladie (CCNE,
2004). Enfin, le CCNE souligne le retentissement psychosocial dune telle
dmarche, qui comporte plusieurs tapes anxiognes, depuis la proposition
de dpistage jusqu lannonce du rsultat. Le premier test sanguin effectu
chez la mre se fait dj un stade avanc de la grossesse, entre 14 et 17
semaines damnorrhe (SA). Si le test est positif, celui-ci est ensuite
propos au pre. Lannonce du rsultat paternel et du risque pour le ftus

167

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

ncessitera alors une ponction trophoblastique qui comporte son risque

propre avec des lsions du ftus, sain ou non, conduisant lIMG. Ce nest
donc qu 18-21 SA que la femme informe pourra, aprs une longue
priode dincertitude et dinquitude, demander, le cas chant, une IMG
(CCNE, 2004).
Cependant, cette question se reposera car les aspects techniques seront
certainement rsolus dans lavenir. Par exemple, la dtection de toutes les
mutations du gne CFTR, irraliste en cot et en temps actuellement,
deviendra possible moindre cot dans les prochaines annes. On pourra
alors dtecter presque tous les htrozygotes au gne CFTR. Cependant,
toutes les mutations CFTR nayant pas encore t identifies, il natra
toujours des enfants atteints de mucoviscidose, ce qui obligera maintenir
un DNN. Celui-ci aura un cot lev par enfant dpist, puisquil y aura
moins de naissances denfants atteints (Vintzileos et coll., 1998).
Il existe aujourdhui des kits dtectant 40 mutations CFTR (McGinniss et
coll., 2005 ; Amos et coll., 2006) et plusieurs pays proposent la recherche
prnatale soit de la seule mutation F508, soit des mutations les plus frquentes, mais avec des kits spcifiques adapts aux populations concernes
(Monaghan et coll., 2004 ; Rohlfs et coll., 2004 ; Strom, 2004 ; Sugarman et
coll., 2004 ; Schrijver et coll., 2005). Plusieurs tudes montrent un rapport
cot-efficacit en faveur dun dpistage gnralis en prnatal (NIH, 1997 ;
Rowley et coll., 1998 ; Vintzileos et coll., 1998 ; Balinsky et Zhu, 2004). On
ne peut pas fonder une stratgie sur laspect conomique, la dimension
thique mrite dtre souligne. De la mme manire se pose la question du
dpistage des htrozygotes dans la population gnrale en prconceptionnel.
Une erreur est souvent faite concernant lutilisation du terme deugnisme
relatif lavortement dun ftus porteur dun gnotype cause de mucoviscidose (maladie autosomique rcessive). Pour le gnticien, il sagit de
dysgnisme cest--dire dune augmentation du nombre des allles dltres.
Le diagnostic prnatal contribue en effet remplacer un ftus atteint par un
enfant normal dans un tiers des cas et par un enfant htrozygote dans deux
tiers des cas. Il cre donc un lger avantage des htrozygotes do le dysgnisme. En revanche pour les maladies dominantes, le diagnostic prnatal
peut tre considr comme eugnique puisquil diminue la frquence du
gne dltre.

Diagnostic primplantatoire

168

Le diagnostic primplantatoire (DPI) est une mthode de DPN qui sest

dveloppe ces dernires annes pour les couples prsentant un risque
davoir un enfant atteint dune maladie gntique. Cela implique la dtection du dfaut gntique avant que lembryon ne simplante, donc un stade

Tests gntiques en antnatal

ANALYSE

ultra-prcoce aprs la fcondation, gnralement en faisant appel aux

mthodes de fcondation in vitro (FIV), au stade de 6 8 cellules, avec
prlvement dune ou deux cellules, trois jours aprs la fcondation. Ltude
du matriel gntique doit tre rapide (par technique dhybridation in situ en
fluorescence ou FISH pour les anomalies chromosomiques, ou par technique
de Polymerase Chain Reaction ou PCR pour les pathologies molculaires) afin
de permettre le transfert des embryons sains dans lutrus dans les plus brefs
dlais, gnralement au matin du quatrime jour (Testart, 2001 ; Vekemans
et coll., 2003). Le DPI est diffrent du DPN classique, il na pas pour but
didentifier la prsence dune caractristique gntique dans un embryon,
comme le fait le DPN. Appliqu de manire simultane une population
dembryons, le DPI permet de dsigner ceux porteurs de caractristiques
ncessaires leur slection. Le DPI est donc slectif (retenir le meilleur )
plutt que prdictif (tablir la connaissance dun tat) (Testart, 2001 ;
Briard, 2002).
Le principal avantage du DPI est quil vite une IMG, aprs biopsie de
trophoblaste ou amniocentse, toujours douloureusement ressentie par les
couples et surtout la mre. Il va donc concerner les couples risque de transmettre une maladie gntique, qui ont dj un enfant atteint, qui connaissent
bien les consquences de la maladie et qui ne souhaitent pas recourir au
DPN classique pour diffrentes raisons (Vekemans et coll., 2003) :
opposition morale ou religieuse lIMG ;
exprience douloureuse dIMG rptes aprs DPN ;
diagnostic de sexe dans le cas o un diagnostic prcis de maladie gntique
lie lX nest pas encore possible ; on pratiquera alors un transfert des seuls
embryons fminins.
Le DPI peut sappliquer galement aux couples ayant une hypofertilit justifiant en soi une FIV, et chez lesquels un risque gntique a t identifi
(infertilit par mosacisme gonadique, translocation chromosomique, maladie
monognique). Lobjectif est alors damliorer lefficacit de la FIV en
augmentant le taux dimplantation (on slectionne avant le transfert les
embryons les plus aptes simplanter) et en rduisant le nombre de fausses
couches prcoces dues des anomalies chromosomiques. Techniquement
possible, ce type de DPI est effectu par quelques quipes trangres
(Verlinsky et coll., 2005a).
En France, il est interdit de raliser un diagnostic gntique primplantatoire
chez les couples infertiles bas risque de transmission danomalies gntiques
ou chromosomiques.
Pour linstant, le cot, la lourdeur et les contraintes de la technique imposent des indications strictes et un nombre limit de centres de DPI, mais les
problmes techniques se rsoudront au fil des annes et de plus en plus de
possibilits seront offertes aux couples (Kuliev et Verlinsky, 2005). Par
exemple, les biopuces seront capables de reconnatre de trs nombreuses

169

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

configurations de lADN dans une seule cellule. Actuellement, du fait de la

lourdeur de la technique, des couples ont des grossesses spontanes aprs
avoir eu un DPI (Flis-Treves et coll., 2003 et 2005). Les facteurs limitants
seront alors les aspects thiques et lgaux (Lohmann, 2003 ; Klipstein,
2005). Par exemple, le DPI soulve le problme de la manipulation
dembryons humains avant limplantation et de la distinction entre les diffrents stades du dveloppement de ltre humain (embryon de 8 semaines et
ftus de 20 semaines) avec lacceptabilit ou non dune IMG. Par ailleurs,
lembryon slectionn peut ntre quun donneur de cellules gntiquement
compatibles pour sauver un frre ou une sur ane. En 2001, a t ralis
un premier DPI combinant le diagnostic dune affection hrditaire grave
(maladie de Fanconi) un typage HLA des embryons, lorigine de la naissance dun enfant sain, HLA-compatible avec sa sur malade (Verlinsky et
coll., 2001). Le concept de bb mdicament ou bb donneur tait
donc n (Steffann et coll., 2005) et dautres quipes trangres ont ralis ce
type de DPI (Fiorentino et coll., 2004, 2005 et 2005a ; van de Velde et coll.,
2004). La loi franaise, qui cantonnait lapplication du DPI au diagnostic
daffections gntiques, lorsque la ou les anomalies avaient t pralablement identifies chez au moins lun des parents, a t modifie en 2004 : il
est maintenant possible de recourir au DPI pour procder une slection
dembryons en vue de faire natre un enfant qui, en plus dtre indemne de
laffection gntique affectant son frre ou sa sur, prsente des caractristiques dHLA compatibles avec ces derniers. Cette indication reste soumise
cependant lautorisation de lAgence de biomdecine (Steffann et coll.,
2005). En revanche, cette indication en dehors dun risque de transmission
dune maladie gntique reste aujourdhui interdite en France. Ceci a dj
t fait ltranger pour des enfants atteints de leucmie aigu lymphoblastique
et dune anmie de Blackfan-Diamond, et dont ltat de sant ncessitait
une greffe de moelle (Verlinsky et coll., 2004). L encore, les aspects thiques
prvaudront (Adams, 2003 ; Edwards, 2004 ; Baetens et coll., 2005 ; Robertson,
2003 et 2005). Le CCNE sest prononc sur cette question en juillet 2002 et
a conclu que tout tre humain devait tre considr comme une fin en soi,
et non comme un moyen (Steffann et coll., 2005).

170

Les premiers DPI en France datent de 2000 et se partageaient entre les

pathologies chromosomiques et les pathologies molculaires (mucoviscidose,
myotonie de Steinert, amyotrophie spinale, myopathies de Duchenne et de
Becker, dficit en OCT) (Vekemans et coll., 2003 ; Burlet et coll, 2005 ;
Frydman et coll., 2005 ; Malcov et coll., 2005). Depuis, la liste des maladies
dtectes sest largie : diverses anomalies chromosomiques (Scriven, 2005),
pathologie mitochondriale (NARP syndrome) (Gigarel et coll., 2005),
bta-thalassmie (Monni et coll., 2004 ; van de Velde et coll., 2004), maladie
de Niemann-Pick (Hellani et coll., 2004), drpanocytose, dficit immunitaire combin svre autosomique rcessif (Steffann et coll., 2005),

Tests gntiques en antnatal

ANALYSE

syndrome dAngelman (Girardet et coll., 2005), maladie de Canavan

(Yaron et coll., 2005), adrnoleucodystrophie, syndrome X-fragile, syndrome
de Marfan (Verlinsky et coll., 2005b), neurofibromatose de type I (Spits et
coll., 2005).
Ira-t-on dans lavenir vers une vritable mdecine prdictive avec des
indications pour pathologies bnignes, ou pathologies rvlation tardive,
ou identification de gnes prdisposant telle ou telle pathologie (cancer du
sein par exemple), voire choix du sexe pour convenance personnelle
(Bahadur, 2005 ; Ogilvie et coll., 2005) ? Pour les pathologies autosomiques
dominantes, dexpression variable et manifestation tardive, des couples
peuvent tre tents de recourir au DPI pour ne pas transmettre la maladie
leur enfant et rompre ainsi la chane. Dans une famille de maladie de
Huntington par exemple, des personnes risque de dvelopper la maladie ne
souhaitent pas connatre leur statut gntique ; dsirant nanmoins donner
naissance un enfant indemne, elles pourraient recourir au DPI en laissant
aux mdecins le soin de transfrer les seuls embryons non exposs, tout en
leur laissant ignorer leur statut (Briard, 2002). Cette demande est actuellement
irrecevable lgalement en France, mais elle se reposera immanquablement
dans lavenir.
Autre problme thique soulev par le DPI : pourquoi ne pas transfrer des
homozygotes sains plutt que des htrozygotes si lon a le choix ? Sournoisement, sinsinue lide que mieux vaut transfrer des embryons indemnes de
la mutation, et rejeter les porteurs sains de la mutation. Accepter de telles
demandes ou prendre soi-mme de telles dcisions conduit slectionner
des embryons selon leur patrimoine gntique : sous le prtexte dviter la
naissance dun enfant vou un handicap lourd, incurable il sagit de favoriser
la naissance denfants non porteurs de gnes dltres (Briard, 2002 ; The
Lancet, 2004). On passerait alors de lintrt slectif individuel la notion
de slection collective dune gnalogie.
Testart et Sle (cit par Testart, 2001) ont propos un garde-fou, au moins
moyen terme, qui serait un engagement des professionnels pour que le DPI
reste un DPN prcoce et quil ne devienne pas un moyen eugnique de
slectionner le meilleur enfant potentiel, partir dune batterie de tests
gntiques appliqus aux embryons.
Les limites du DPI doivent tre bien poses (PGDIS, 2004), en essayant
danticiper au mieux les progrs technologiques et en imaginant que ceux-ci
ne seront pas des facteurs limitants (Shahine et Caughey, 2005). Les
contraintes techniques sont actuellement un frein lextension du DPI mais
si la libralisation de ses indications se fait, malgr les problmes thiques
que cela pose, il serait alors plus logique de proposer un diagnostic
prconceptionnel de reprage dhtrozygotes pour certaines pathologies
(bta-thalassmies, maladie de Tay-Sachs).

171

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

Dpistage des maladies gntiques en population gnrale

ou le dpistage prconceptionnel (DPC)
De nombreuses maladies gntiques sont techniquement dpistables en
population gnrale, nanmoins, il ny a actuellement aucun programme de
dpistage qui soit commun tous les pays europens en dehors du DNN
historique (PCU, hypothyrodie congnitale ou HC). Plusieurs stratgies
sont possibles, selon la finalit du dpistage (Aym, 2003b). Si la finalit est
lidentification des couples risque pour leur permettre de faire des choix
clairs en matire de reproduction, on peut dpister les individus htrozygotes atteignant lge de la reproduction, ou les couples envisageant une
grossesse, ou encore les femmes enceintes risque. Si la finalit est la mise
en uvre prcoce de mesure de prvention ou de traitement, le dpistage
doit se faire en phase prsymptomatique et cest la justification du DNN
(Aym, 2003a). partir de ce DNN, on dtecte les couples parentaux
haut risque qui pourront recourir au DPN lors dune autre grossesse. Il
permet galement de faire un dpistage familial en cascade partir du
nouveau-n dpist. En 2003, quatre pays europens avaient un programme
de dpistage des htrozygotes pour les hmoglobinoses en priode prconceptionnelle et prnatale. Plusieurs pays ont des programmes exprimentaux
de dpistage de lhypercholestrolmie familiale, de lX fragile, de la
nphrose congnitale, de la crode lipofuscinose, de la maladie de Sandhoff,
de lamyotrophie spinale infantile, de lhmochromatose, de la mucoviscidose,
du facteur V Leiden (Andersson et coll., 2002 ; Aym, 2003a ; Grody,
2003). La liste ne fera que sallonger avec les annes, par exemple rcemment ladrnoleucodystrophie lie lX en Chine (Wang et coll., 2005).
Un des premiers exemples de dpistage de masse dune maladie gntique a
t celui des bta-thalassmies en Sardaigne qui a dbut en 1977. En 1988,
le bilan de ce programme de dpistage (dpistage des htrozygotes chez les
adultes jeunes, les couples en ge de procrer et les femmes enceintes en
dbut de grossesse) montrait que le dpistage des htrozygotes avait concern 11 % de la population totale et que sur les 664 ftus homozygotes
conus pendant cette priode, 91,5 % avaient t diagnostiqus en prnatal
et les grossesses interrompues. Ladhsion des femmes et des couples ce
dpistage a t forte. En contrepartie sexprime une perte de ftus sains
(4,2 %). En quinze ans, la prvalence de la thalassmie a diminu de 90 %.
Les raisons de ce succs sont lies en grande partie au fait que cette maladie
tait connue de tous cause de sa prvalence leve (12 % des sardes sont
htrozygotes, un couple sur 60 est risque et un nouveau-n sur 250 est
atteint) et que toute la population se sentait concerne (Aym, 2003a). Le
rsultat est identique Chypre (Strom, 2004). LInde a galement en projet
ce dpistage (Ravindran et coll., 2005).
172

Cest la mme adhsion pour le dpistage de la maladie de Tay-Sachs par les

juifs ashknazes chez lesquels la prvalence de la maladie est importante

Tests gntiques en antnatal

ANALYSE

(Gason et coll., 2003 ; Warren et coll., 2005). Outre la recherche de

4 mutations pour la maladie de Tay-Sachs, dautres recherches ont t
recommandes par lACOG et/ou lACMG (ACOG, 2005a) : recherche de
4 mutations pour la maladie de Canavan, recherche spcifique de certaines
mutations de la mucoviscidose (E285A, A305E, Y213X) qui identifie 98 %
des porteurs du gne CFTR dans cette population. Dautres dpistages peuvent
tre effectus, malgr labsence de recommandations, telles la maladie de
Gaucher (4 mutations), le syndrome de Bloom (1 mutation), la dysautonomie
familiale (1 mutation), lanmie de Fanconi (1 mutation), la maladie de
Niemann-Pick (4 mutations), la mucolipidose de type IV (2 mutations),
lHCS atypique, le syndrome de lX fragile (Grody, 2003 ; Strom, 2004 ;
McConkie-Rosell et coll., 2005).
Pour la mucoviscidose, les rserves concernant un DAN systmatique ont
t prcdemment dcrites (CCNE, 2004). Ces rserves sappliquent galement pour un DPC. Cependant, une fois les aspects techniques rsolus
(dtection de toutes les mutations CFTR, tablissement dune corrlation
gnotype-phnotype plus fiable), il sagit plutt dun problme thique et
de socit, pour lequel laspect conomique ne doit pas tre seul pris en
compte. Il est vident quen labsence de traitement radical, le cot de prise
en charge dun patient atteint de mucoviscidose, qui va vivre maintenant
plusieurs dcennies, sera toujours plus lev quun dpistage dhtrozygotes
avec comme objectif lradication de la maladie (Morris et Oppenheimer,
1995 ; Wildhagen et coll., 1998 ; Verheij et coll., 1999 ; Seror, 2003).
Nanmoins ce concept dradication est utopique et natront toujours des
enfants atteints de mucoviscidose. Un test de dpistage ne peut avoir la
mme valeur de certitude quun test de diagnostic et tout programme de
dpistage nonatal ou prnatal inclut des faux ngatifs, mme si leur nombre
est faible (Kwon et Farrell, 2000). Par ailleurs, il y aura toujours des couples
qui naccepteront pas une IMG : la discordance entre les intentions vis--vis
du DPN ou dun DPC et vis--vis dune IMG pour la mme anomalie a t
dcrite par plusieurs auteurs, aussi bien en population gnrale que parmi les
couples ayant un enfant atteint (Evers-Kiebooms, 2003). On peut craindre
lavenir que les sujets ns atteints de la maladie, ayant chapp au dpistage
systmatique ou layant refus, ne soient lobjet dune stigmatisation sociale
accrue. On peut mme penser que des enfants malades pourraient considrer
comme une grande violence le fait que leur naissance soit dsormais perue
comme inapproprie (CCNE, 2004).
Le dpistage des htrozygotes pour la mucoviscidose a t ralis dans
plusieurs groupes culturels (Asch et coll., 1998 ; Wildhagen et coll., 1998 ;
Strom, 2004) et dans diffrents pays plus ou moins grande chelle (cosse,
Pays-Bas) (Brock, 1996 ; Clausen et coll., 1996 ; Aym 2003b). Tout le
monde nadhre pas ce type de programme (Poppelaars et coll., 2003). Ce
sont surtout les femmes enceintes qui expriment un intrt certain pour le
test de dpistage, les femmes non enceintes et les apparents de malades sont

173

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

moins nombreux accepter le test, mme si celui-ci est dlivr gratuitement

(Cunningham et Marshall, 1998 ; Rowley et coll., 1998 ; Vintzileos et coll.,
1998). Dans les tudes cossaise (Brock, 1996) et hollandaise (Clausen et
coll., 1996), 80 % des couples ont adhr ce programme de dpistage. Ce
type de dpistage a permis de diminuer de moiti le nombre de naissances
denfants atteints de mucoviscidose (Cunningham et Marshall, 1998).
Ladhsion des familles est fonction du niveau de connaissances de la maladie
et des tests que prsente le professionnel qui est en charge dexpliquer le principe du DPC (Morgan et coll., 2004 et 2005). Le cot dun tel programme
dpend du type de professionnel (mdecin gnraliste ou spcialiste) qui fait
cet entretien et du temps consacr aux familles pour leur permettre de faire
un choix rellement clair (Weijers-Poppelaars et coll., 2005).
Ds 1998, en Australie, un auteur proposait un dpistage des htrozygotes
pour la mucoviscidose (Turner, 1998), il na pas t suivi. LAustralie ralise
en prnatal, une recherche du trait thalassmique lorsque lhmogramme,
effectu systmatiquement pendant la grossesse, montre des anomalies vocatrices, un triple test pour le dpistage de la trisomie 21 et enfin la recherche
des porteurs de maladie de Tay-Sachs dans les populations risque lev. Or,
lincidence de la mucoviscidose dans ltat de Victoria est proche de celle de
la maladie de Tay-Sachs chez les juifs ashknazes (Massie et coll., 2005).
Le dpistage des porteurs du gne CFTR en population gnrale vient de
nouveau dtre recommand par lAmerican College of Obstetricians and
Gynaecologists (ACOG, 2005b). Les canadiens ont mis un avis contraire, y
compris en DAN, estimant quavant de prendre une telle dcision, des
tudes complmentaires sont absolument ncessaires (Wilson et coll., 2002).
En conclusion, il est important de prendre toutes les mesures de nature
corriger les ingalits sociales daccs et de recours aux actions de dpistage,
tout en respectant lautonomie des personnes et en assurant une protection
aux enfants prsentant des dficiences qui continueront invitablement
natre (Aym, 2003c). Les dcisions futures quant lextension des dpistages
de maladies hrditaires, la naissance ou en prnatal, primplantatoire ou
en prconceptionnel, relvent plus de lthique que de toutes autres considrations (Terrenoire, 2003). Les possibilits techniques seront toujours plus
performantes et il y aura de plus en plus de laboratoires ou de socits qui
proposeront leurs services. Il est alors capital de garantir des contrles de
qualit de ces laboratoires (Dequecker et Cassiman, 2000 ; Dequeker et coll.,
2000 ; Claustres, 2001) et de prserver une galit daccs et de recours aux
diffrentes actions de dpistage ; celles-ci doivent toujours rester sous
contrle de professionnels et de reprsentants de la population suffisamment
informs.
174

Le profil gntique dun individu et donc dun nouveau-n, dun ftus et

dun embryon, sera vraisemblablement possible dans moins de 20 ans et il y

Tests gntiques en antnatal

ANALYSE

aura des pressions de toute part pour que cela se fasse. LHuman Genetics
Commission (HGC) britannique estime quactuellement on ne peut pas
porter un jugement sur cette perspective et elle rvaluera sa position dans
cinq ans (HGC, 2005).
Initialement rservs au diagnostic de quelques affections pour lesquelles
leur utilit mdicale est admise, les tests gntiques souvrent dautres
usages moins consensuels : diagnostic prsymptomatique de pathologies
hrditaires incurables, identification de gnes de susceptibilit des maladies multifactorielles, DAN, DPI Certains cherchent mme une rponse
gntique des comportements sociaux (Campbell et Ross, 2004). Face
une offre croissante, des rgulations sont absolument ncessaires (Inserm,
2003). Ds 1994, la loi dite de biothique en France a fix les conditions de
prescription et de ralisation des tests gntiques avec le dcret dapplication
du 23 juin 2000 en prcisant les principaux lments de bonne pratique de
ces tests.
Un groupe dexperts de la commission europenne a dict en 2004, 25
recommandations sur les implications thiques, juridiques et sociales des
tests gntiques appliqus au DPN et DPI. Parmi celles-ci, la recommandation 8 prcise que :
des mesures devraient tre tablies pour veiller ce que les tests soient
probants le test hautement prdictif et les mesures de suivi disponibles en
matire dinterventions de soins de sant (sont inclus les choix prinatals) ;
la pertinence de la condition gntique faisant lobjet du dpistage devrait
tre valide et rgulirement value dans le cadre du contexte de sant
publique ;
un environnement mdical, permettant la fourniture dinformations avant
le test et des conseils pertinents aprs le test, devrait tre mis en place avant
de proposer un tel dpistage ;
des programmes pilotes devraient tre raliss avant lintroduction gnralise du dpistage ;
la dimension conomique des programmes de dpistage envisags devrait
tre soigneusement prise en compte.
La recommandation 9 insiste sur lencadrement de la dlivrance de linformation sur les tests gntiques, avant leur ralisation et lors du rendu du
rsultat, et ce avec un personnel qualifi.
La recommandation 18 dclare entre autres que pour les maladies rares et
graves, pour lesquelles un traitement est disponible, les tats membres
devraient lancer, titre de priorit, un dpistage nonatal universel.
Cette absolue ncessit dune information pertinente est souligne par tous.
LOrganisation mondiale de la sant (OMS) le soulignait en 1998, de mme
que le libre choix des individus et familles quant leur refus ou acceptation
du test de dpistage gntique, selon leur dsir et leurs convictions morales.

175

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

Par ailleurs, les enfants ne devraient subir ces tests que pour profiter de
meilleurs soins mdicaux (OMS, 1998).
La Socit canadienne de pdiatrie a mis galement ses recommandations
en 2003 :
Dans toutes les situations o le dpistage gntique denfants en sant est
envisag, les parents devraient tre informs des risques psychologiques et
sociaux potentiels associs au dpistage le meilleur intrt de lenfant
devrait constituer la principale considration un counseling pertinent et la
participation de services gntiques devraient tre implants. Les bnfices
mdicaux court terme devraient orienter le dpistage gntique. Celui-ci
convient pour confirmer un diagnostic chez un enfant symptomatique afin
dassurer une surveillance mdicale pertinente, une prophylaxie ou un traitement chez un enfant vulnrable une pathologie gntique qui se manifestera
pendant lenfance. Dans le cas de pathologies gntiques se rvlant lge
adulte (dpistage de susceptibilit ou dpistage prdictif), les tests devraient
tre reports jusqu ce que lenfant soit apte dcider sil dsire obtenir
linformation. Pour ce qui est de connatre le statut de porteur de maladies
qui auront seulement des consquences sur le choix en matire de reproduction, les tests de dpistage devraient tre dconseills chez les enfants,
jusqu ce quils soient en mesure de participer entirement la dcision de
subir les tests. Une demande de dpistage gntique prsente par un adolescent bien inform en pleine possession de ses facults afin de faire des choix
en matire de reproduction devrait tre value et saccompagner dun
counseling pertinent. Cest ladolescent que devrait revenir la dcision
dinclure ou non la famille dans le processus dcisionnel. Dans les cas exceptionnels o les parents insistent pour que le dpistage gntique denfants en
sant soit effectu mme si lenfant nen retire aucun bnfice dordre mdical
ou autre, le mdecin nest pas tenu deffectuer des tests qui ne sont pas dans
le meilleur intrt de lenfant. Dans des situations exceptionnelles, labsence
de dpistage peut occasionner plus de dommage que le dpistage. Une
demande davis thique ou juridique peut alors tre judicieuse. Les nourrissons
et les enfants candidats ladoption ne devraient pas subir de dpistage
gntique lorsquils nen retirent aucun bnfice mdical court terme.

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186

III
Enjeux socitaux
des tests gntiques

ANALYSE

8
Information gntique, croyances
et comportements de sant

Dans ce chapitre17, un ensemble de questions de sciences sociales en lien

avec les tests gntiques sera abord, en positionnant lanalyse de manire
prospective lorsque cela est possible. Aprs une brve prsentation de lorganisation de loffre mdicale des tests gntiques, notre approche sera plus
spcifiquement centre sur les attentes profanes et professionnelles envers
les tests gntiques, puis considrera les modifications des croyances et des
comportements de sant attribuables aux rsultats de ces examens biologiques.
Nous soulignerons les aspects pour lesquels existe une certaine vidence
scientifique dans la littrature et ceux pour lesquels la documentation est
insuffisante pour se prononcer lheure actuelle.
Ltude de limpact des tests gntiques ne peut tre gnrale pour lensemble
des tests mais bien spcifique de chacun ou tout au moins de groupes homognes dindications dans la mesure o linformation quils apportent nest pas
de mme nature (Burke, 2002 ; Grody, 2003 ; Khoury et coll., 2003 ; Smith
et coll., 2005).

Certitude de la prdiction et possibilits de prvention

Concernant linformation gntique issue des tests gntiques, deux aspects
sont essentiels considrer : celui de la plus ou moins grande certitude de la
prdiction de la maladie et celui des capacits de prvention de la maladie
et de lamlioration de son pronostic en lien avec une connaissance de son
origine gntique (Evans et coll., 2001).

17. Le groupe dexperts tient remercier Valrie Seror, charge de recherche au laboratoire
Sciences conomiques et sociales, systmes de sant, socits (Inserm U 912) pour sa relecture
critique du chapitre.

189

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

Lapport informatif des tests gntiques prdictifs obit un gradient de

certitude de la prdiction des maladies. Dun ct, on observe une quasicertitude de cette prdiction pour les syndromes gntiques mendliens ou
pour les formes hrditaires dominantes de maladies communes pntrance
trs leve (maladie de Huntington, polypose adnomateuse colique, cancer
mdullaire de la thyrode qui caractrise le syndrome des noplasies endocrines
multiples de type 2). De lautre ct, lorsque la probabilit de dvelopper
la maladie pour un porteur de variant donn est faible ou variable, le niveau
dincertitude de la prdiction peut tre important. Cest ce dernier cas de
figure que lon retrouve le plus souvent pour les maladies multifactorielles
telles que les cancers, les maladies cardiovasculaires ou les maladies neurodgnratives. Alors que le dveloppement des connaissances scientifiques
montre que ce seront les maladies multifactorielles que lon rencontrera le
plus souvent lavenir, lvaluation de lapport potentiel des tests gntiques
et de leur fiabilit est un enjeu majeur (Holtzman et coll., 1997).
Ltude de la rponse thrapeutique (pharmacogntique) est un autre
champ dapplication abord par ailleurs dans cette expertise. Les tests de
pharmacogntique diffrent des tests gntiques mentionns prcdemment
puisquils sont associs une prescription mdicamenteuse et dpendront
donc trs troitement de la rgulation de ces prescriptions (Phillips et coll.,
2004). Concernant limpact des tests gntiques de rponse thrapeutique
sur les croyances et les comportements de sant, aucune tude na t
publie notre connaissance dans la mesure o ces tests sont encore, pour la
plupart, en phase de dveloppement.

Organisation de loffre de tests gntiques

190

Pour les personnes ayant dj dvelopp une maladie, les tests gntiques
interviennent comme des lments de diagnostic tiologique, cest--dire
quils donnent la certitude dune cause gntique mais peuvent aussi, selon
la pathologie qui est en jeu, et en particulier en cancrologie, donner des
lments prdictifs concernant le pronostic de laffection. Ainsi, la prsence
de mutations dun gne prdisposant au cancer du sein et/ou de lovaire est
annonciatrice, pour la personne dj malade, dune frquence plus leve de
rcidives ou de la survenue dautres atteintes (Narod et Offit, 2005). En
France, la prescription de tests gntiques une personne dj malade peut
tre faite par nimporte quel mdecin. Pour les personnes non malades ,
nous sommes dans le contexte des tests gntiques prdictifs (Burke,
2002 et 2004), pour lesquels la prescription ne peut tre faite en France que
par des mdecins habilits prescrire ces tests et ce, dans le cadre
dquipe multidisciplinaire ; cest donc toujours au cours de consultations
spcialises que la prescription et le rendu des rsultats ont lieu. Limpact

Information gntique, croyances et comportements de sant

ANALYSE

des tests gntiques ne se rsume pas limpact de rsultats biologiques isols

mais concerne un processus de communication dinformations mdicales par
des mdecins. Cest ce mme type de consultation de conseil gntique
qui est mis en avant pour la ralisation de diagnostic prnatal ou de diagnostic
primplantatoire dans le contexte lgal franais (lois de biothique, dcret
n2000-570 du 23 juin 2000 fixant les conditions de prescription et de ralisation des examens des caractristiques gntiques dune personne).
Le processus dinformation comportant de manire intrique des consultations mdicales spcialises et des tests biologiques pose la question de
lidentification des effets spcifiques des tests si ces derniers taient directement accessibles par le public. Il est en effet difficile de sparer, dans les
tudes publies, limpact du test lui-mme de celui du processus plus gnral
dinformation et de communication des risques familiaux dans lequel il est
prescrit. On sait par exemple que des protocoles multi-tapes ont t mis en
place autour des tests gntiques et que cest partir de ces protocoles ou de
protocoles drivs que les chercheurs ont le plus souvent publi leurs rsultats (Federation, 1994 ; Botkin et coll., 1996).

Attentes profanes et motivations du public

envers les tests gntiques
Les attentes et motivations des personnes de familles risque ou de personnes de la population gnrale envers les tests gntiques sont importantes
prendre en compte pour valuer la demande potentielle. Cette demande
peut tre spontane ou faire suite une proposition de test par le mdecin.
Elle peut sinscrire dans un contexte de maladie familiale et dune
dmarche diagnostique auprs de personnes informes des consquences de
cette maladie. Ou bien, cette demande peut sinscrire dans une dmarche de
dpistage systmatique de facteurs de risque permise par les avances
technologiques (Kuehn, 2005 ; Madlensky et coll., 2005).
Contexte de maladie familiale
Dans un contexte de maladie familiale , les motivations et attitudes des
patients et de leur famille envers les tests gntiques sont de plusieurs ordres.
Elles ont t plus particulirement dcrites pour la maladie de Huntington,
les formes hrditaires de cancers (sein/ovaire/clon) et la maladie dAlzheimer
(Julian-Reynier et coll., 1996 ; Michie et coll., 1997 ; Julian-Reynier et coll.,
1998 ; Evers-Kiebooms et coll., 2000 ; Frost et coll., 2001 ; Neumann et
coll., 2001 ; Cutler et Hodgson, 2003 ; Marcheco et coll., 2003 ; Roberts et
coll., 2003 ; Taylor, 2004).

191

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

Ces publications mettent en vidence trois groupes distincts de motivations.

Le premier se situe dans le domaine du savoir et de la connaissance .
Motivations cognitives, elles sont centres sur le besoin de certitudes : certitude sur lexistence dune origine gntique dune maladie personnelle ou
familiale qui se transmet de gnration en gnration, certitude sur le risque
pour soi-mme, sa fratrie ou sa descendance. Meiser et coll. (2005) montrent
ainsi de manire argumente, dans des familles ayant une frquence leve
de trouble bipolaire (maladie psychiatrique faisant partie des troubles de
lhumeur) pour lequel il nexiste pas dintervention modifiant lvolution
clinique de la maladie, que la demande potentielle de tests gntiques est
strictement dpendante de la certitude quils peuvent apporter aux personnes.
Le deuxime groupe de motivations est du domaine comportemental et
correspond au besoin dagir pour prvenir la maladie ou tout au moins ses
consquences mdicales, psychologiques et sociales. Dans ce cadre, sinscrivent
les demandes de test gntique pour prvenir la maladie, chez soi-mme ou
chez les autres, ou encore les demandes de test pour planifier lavenir (choix
dun conjoint, souhait denfants, engagement professionnel, engagements
financiers).
Enfin le dernier groupe de motivations, de nature altruiste, correspond au
contexte de proposition de tests dans un cadre de recherche.
Il est important de noter que ces attentes varient de manire majeure selon
le statut de malade ou de non-malade au moment de la demande de tests.
Souvent mal informes au dpart, les personnes malades veulent un test
pour aider leur descendance prvenir la survenue de la maladie et se sentent
peu concernes elles-mmes par le risque gntique que lon va identifier
chez elles dans la mesure o ce risque ne modifie pas, ou seulement de
manire marginale, leur prise en charge mdicale. Elles sont ainsi souvent
dstabilises lorsque les personnes pour qui elles font la demande de tests ne
souhaitent pas elles-mmes se faire tester, ou ne veulent pas leur transmettre
les rsultats de leurs examens biologiques. En parallle, les personnes non
malades sont principalement intresses par leur statut biologique et leur
risque individuel, lments dterminants de leur volution ou non vers une
pathologie.

192

Cest ainsi que la demande de tests gntiques dans un contexte mdical est
spontanment leve au sein des familles (cancer, contexte de la grossesse). Ceci a amen les professionnels de sant organiser un processus
dinformation cible pour adapter cette demande aux indications mdicales,
aux capacits dajustement cognitif des patients, et aux possibilits dintervention. Dans ce but et afin darriver un processus de dcision informe le
mieux rgul possible, les interventions mises en place peuvent tre de
nature mdicale spcifique (consultations de gntique) ou non (information des mdecins non gnticiens) ou il peut sagir dinterventions ciblant
directement les patients potentiels, et ce travers diffrentes interventions.

Information gntique, croyances et comportements de sant

ANALYSE

Leur objectif sera toujours de fournir des connaissances sur les avantages et
les inconvnients des tests gntiques en question par lintermdiaire de
livrets dinformation, de cassettes vido, dinterventions tlphoniques
(Lerman et coll., 1996 ; Schwartz et coll., 2001 ; Mancini et coll., 2006).
Attentes de la population gnrale
Dans le domaine des attentes de la population gnrale envers les tests
gntiques, on observe des attitudes contradictoires.
Dans une enqute ralise auprs de la population gnrale britannique,
Durant et coll. (1996) retrouvent la gntique associe quatre thmes. Il
sagit du thme des empreintes et de la criminalit (et donc des craintes
envers la confidentialit des donnes), celui des progrs techniques de
lingnierie associe deux pathologies bien connues du public (trisomie 21
et mucoviscidose), les traitements et la question de leugnisme. Dans cette
tude, les personnes se reprsentaient la gntique sous trois axes : celui de
la manipulation et de lidentification, celui de la promesse et de la menace,
celui du contrle et de la perte de contrle. Durant et coll. (1996) explicitent ainsi une des raisons de lambivalence du public et des mdias dans leur
enthousiasme ou leurs craintes envers les progrs des dveloppements de la
gntique.
Un domaine bien document lheure actuelle est celui des attitudes a
priori de la population gnrale. Ces attitudes sont souvent favorables aux
tests gntiques, et ce dans de nombreux domaines. Elles sont cependant
trs diffrentes des comportements en situation, notamment lorsque les
informations sur les apports et les limites des tests gntiques sont prcises.
Un niveau de connaissance insuffisant serait ainsi responsable dattitudes
trs favorables envers les tests (Jallinoja et Aro, 2000 ; Sturgis et coll.,
2005). Ce constat a entran tout un ensemble dactions visant amliorer
les connaissances du public en gntique afin de mieux rguler la demande
potentielle de tests (Sturgis et coll., 2005). Cette position a cependant t
trs critique dans la littrature dans la mesure o le champ des connaissances
en gntique est vaste, volutif et complexe et quil parat illusoire damliorer
le niveau de connaissances de la population gnrale afin de lui permettre de
prendre des dcisions aprs information par rapport aux tests proposs. Il
nest pas inutile damliorer le niveau de connaissance en gntique de la
population gnrale mais cela nest pas suffisant pour obtenir des dcisions
informes (Jallinoja et coll., 1998 ; Sturgis et coll., 2005). Ce sont en
effet davantage la connaissance des implications mdicales, psychologiques
et sociales des rsultats des tests spcifiques en jeu qui est essentielle pour la
prise de dcision des personnes (Kessler, 2000). Ces connaissances ne
demandent pas de comprendre les dtails des mcanismes gntiques sousjacents des maladies. Ainsi, la majorit des personnes souhaitent prendre des

193

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

dcisions grce aux informations commentes par les mdecins afin de

connatre et de comprendre les implications des tests gntiques (Human
Genetics Commission, 2003).
Dans le grand public, la demande spontane de tests gntiques pour des
motivations de sant ne semble pas importante lheure actuelle. Ceci est
document dans le rapport 2003 de la Commission de gntique humaine
britannique partir denqutes dtailles en population (Human Genetics
Commission, 2003). La stimulation de la demande par les producteurs de
tests peut cependant tout fait avoir lieu comme pour nimporte quel autre
produit commercial condition que les tests soient accessibles librement sur
le march et leur publicit autorise (Lee et Brennan, 2002). Dans la littrature,
on voit que la question de la commercialisation des tests gntiques est
dpendante de lorganisation des systmes de sant et des principes fondateurs
de ces systmes. Linfluence du marketing direct sur les pratiques mdicales,
notamment sur loffre de tests, et sur le niveau dalerte des femmes a t
rcemment tudie aux tats-Unis dans le contexte des tests de prdisposition gntique au cancer du sein (gnes BRCA1/2) ; cette analyse montre
que le marketing direct sur les pratiques mdicales gnre dans un deuxime
temps une augmentation de la demande auprs des mdecins (Centers for
Disease Control and Prevention, 2004).
Dans une enqute internationale auprs de gnticiens cliniciens et de
patients se rendant des consultations de gntique, Wertz et Fletcher
(2004) montraient que 36 % des cliniciens amricains se prononaient en
faveur dun accs nimporte quel service de sant partir du moment o les
patients accepteraient den supporter personnellement les cots, alors que
seulement 8 % de leurs homologues franais partageaient cette opinion. Les
patients amricains et franais avaient cependant des positions comparables
(pour laccs nimporte quel service de sant) puisque ces pourcentages
taient de 59 % aux tats-Unis et de 54 % en France.
La prescription de tests gntiques vise prdictive, par le corps mdical,
pour des personnes non malades se justifie dautant mieux quune prise en
charge prventive de la maladie (acceptable et efficace) existe (Chase et
coll., 2002). La difficult principale pour le prescripteur correspond aux
situations o cette prise en charge prventive nexiste pas (ce qui est le cas
en particulier des maladies neurologiques et psychiatriques).

Influence de linformation gntique sur les croyances

et comportements
194

La communication des risques gntiques est une activit complexe comme

toute communication dinformations probabilistes, et ce dautant plus

Information gntique, croyances et comportements de sant

ANALYSE

quelle est associe une prsentation de risques multiples et dincertitudes

prsentes autour de ces risques. Cette complexit de la communication est
particulirement souligne pour les risques gntiques de cancer (JulianReynier et coll., 2003a) et son expression dpendra troitement de linteraction mdecin-malade (Pilnick, 2002). Il est par ailleurs connu quune
information sur un risque doit tre associe une information sur les moyens
dy faire face pour ne pas tre dstabilisante dun point de vue psychologique
(Kreuter, 1999).
Quand la pntrance est incomplte, le risque gntique nest en fait quun
facteur de risque de maladie et un modulateur de son pronostic. Ainsi,
dans le contexte de formes gntiques de maladies communes, et tout particulirement lorsque la pntrance de la mutation est modre, le facteur de
risque gntique est mettre en parallle avec les autres facteurs de risque
(ge, tabac) (Phillips et coll., 1999 ; Woloshin et coll., 2002).
On retrouve dans la littrature la question de la spcificit ou non de linformation apporte par les tests gntiques en comparaison avec dautres types
de tests identifiant des facteurs de risque de maladie par le biais dexamens
non gntiques (hypertension artrielle, cholestrol, virus VIH) (Davison et
coll., 1994 ; Commission Europenne, 2004 ; Gottweis, 2005). Deux spcificits semblent pouvoir tre retenues : le fait que la mutation gntique est
en elle-mme non modifiable et le fait que la connatre permet de disposer
dune information directe sur le risque des apparents. Cest ce dernier
lment qui pose par ailleurs des difficults quant linformation des apparents qui ne peut se faire qu lintrieur de la famille, sans intervention
mdicale extrieure, soulevant alors la question morale du devoir dinformer
(Hallowell, 1999).

Information issue des tests gntiques et reprsentations

des risques de maladie individuelle et familiale
La notion la plus tudie dans la littrature est linfluence des tests gntiques
sur les connaissances et la perception des risques de maladie individuelle et
familiale.
Il existe maintenant un consensus pour dire que les consultations de gntique
associes aux tests gntiques amliorent significativement les connaissances
sur les risques gntiques de maladie (Meiser et Halliday, 2002 ; Braithwaite
et coll., 2004 ; Wang et coll., 2004 ; Hopwood, 2005).
La question de linfluence de ces connaissances sur les croyances et notamment sur la perception des risques individuels et familiaux est cependant
plus complexe. La perception des risques dpend de la nature de lvnement et saccommode mal de la gestion de lincertitude dans la mesure o le

195

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

raisonnement des personnes est de nature binaire ( je dvelopperai la

maladie versus je ne dvelopperai pas la maladie ).
Limportance des croyances a priori est souligne par de nombreux
auteurs, notamment dans le champ du cancer (Meiser et Halliday, 2002 ;
Julian-Reynier et coll., 2005), car ces croyances pr-existent lintervention
mdicale et sont souvent fondes sur linterprtation dvnements familiers
et danalogies ralises spontanment par les individus. Ces croyances sont
rajustes au vu dinformations complmentaires comme linformation
gntique mais elles sont ancres dans la subjectivit. Elles voluent aussi au
cours du temps, au cours de lhistoire des individus qui peuvent oublier ou
rinterprter les rsultats de leurs examens antrieurs (Axworthy et coll.,
1996). Ces croyances sont par ailleurs souvent des croyances collectives propres
lensemble des individus dune famille. Ainsi, Kessler (2000) avait mis en
vidence leffet de pr-slection de personnes lintrieur de la famille
comme tant considres porteuses de la mutation sur la base de critres propres
la famille (ressemblance physique ou psychique notamment).
La perception du risque est un des facteurs socio-cognitifs cl de la prdiction
des comportements de sant. Il existe cependant peu dtudes longitudinales
montrant quun changement de perception du risque peut modifier directement un comportement de prcaution/prvention pralable, notamment
parce quil existe un rajustement de la perception du risque au nouveau
comportement adopt. Les personnes ayant un comportement particulier
interprtent et rinterprtent leur risque en fonction de ce comportement
(Broadstock et coll., 2000 ; Huiart et coll., 2002 ; Meiser et Halliday, 2002 ;
Braithwaite et coll., 2004 ; Hopwood, 2005).
Pour les prdispositions au cancer (sein/ovaire/clon), dans le cadre des
premires tudes de suivi longitudinal court terme (jusqu 1 an) (Watson
et coll., 2004) ainsi que pour la maladie de Huntington (Evers-Kiebooms et
coll., 2000), lvaluation des effets psychologiques de la communication des
rsultats des tests gntiques pour les personnes non malades et nayant pas
de mutation indique une diminution du niveau de dtresse gnrale
(dpression/anxit) et du niveau de dtresse plus spcifiquement lie la
maladie (Croyle et coll., 1997). Diffrentes tudes (Lodder et coll., 2001 et
2002 ; Schwartz et coll., 2002 ; Watson et coll., 2004) ont soulign la prsence
de niveaux de dpression levs pour les femmes nayant pas de mutation
prdisposant au cancer et dont une sur tait positive pour cette mme
mutation, confirmant les rsultats antrieurs trouvs pour la maladie de
Huntington qui montraient la dstabilisation psychologique des personnes
nayant pas de mutation dans la mesure o des proches en taient porteurs
(Huggins et coll., 1992).

196

Une stabilit ou une lgre augmentation de symptmes psychologiques

tait observe au moment du rendu des rsultats chez les personnes prsentant
un test positif pour les mutations des gnes BRCA1/2 (Watson et coll., 2004)

Information gntique, croyances et comportements de sant

ANALYSE

et pour la maladie de Huntington (Broadstock et coll., 2000 ; Evers-Kiebooms

et coll., 2000 ; Kessler, 2000). Mais ces symptmes revenaient des seuils
faibles aprs une anne. Limpact des rsultats des tests gntiques sur la perception des risques est significatif avec une diminution de cette perception
chez les personnes prsentant un test ngatif et une modification variable
selon les tudes pour les personnes testes positivement. Des rsultats comparables ont t retrouvs dans le cadre dune analyse intermdiaire du suivi
prospectif 6 mois de femmes franaises, porteuses ou non dune mutation
BRCA1/2 dans des familles o une mutation dltre dun de ces gnes avait
t identifie (Julian-Reynier et coll., 2003b).

valuation de limpact des tests gntiques

sur le comportement
Les connaissances concernant limpact des tests gntiques sur diffrents
comportements en lien ou non avec la sant, dtailles ci-dessous, sont
variables selon la pathologie concerne et le recul dont on dispose par
rapport lexistence des tests en routine.
Tests gntiques et comportements de reproduction
Les premires tudes concernent lutilisation des tests pour les maladies
gntiques mendliennes pour lesquelles un dpistage des htrozygotes
(mucoviscidose, hmoglobinopathies, maladie de Tay-Sachs) devenait possible
dans les annes 1990, associ ou non la ralisation dun diagnostic prnatal
(DPN) puis dun diagnostic primplantatoire (DPI) (Khoury et coll., 2003 ;
Sermon et coll., 2004 ; Smith et coll., 2005).
Ainsi, il a t montr que ces dpistages ninfluenaient pas le choix dun
conjoint (sauf pour la maladie de Tay-Sachs) et avaient peu dinfluence
sur le nombre denfants venir (Khoury et coll., 2003). Ces dpistages
modifiaient cependant significativement laccs au DPN, celui-ci diminuant
avec laugmentation du terme de la grossesse (Petrou et coll., 1992 ; Modell
et coll., 1997). En raison de loffre trs limite de DPI, notamment en
France, et de labsence dtudes ralises dans ce secteur, il nest pas possible
de voir linfluence que cette technique peut avoir eue dans le comportement
de reproduction des personnes (Sermon et coll., 2004).
Comportements de surveillance et de prvention
Lintroduction des tests gntiques dans le champ de la cancrologie amne
pour la premire fois lespoir quune prvention adapte pourra tre combine

197

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

aux rsultats des tests. Pour les tests de prdisposition au cancer du sein/ovaire,
une lgre augmentation du suivi mammographique tait observe dans
lanne ayant suivi lannonce des rsultats biologiques, chez les femmes non
malades porteuses dune mutation, compares aux non-porteuses (Peshkin et
coll., 2001), bien que ce suivi ait t moins frquent pour les femmes les plus
jeunes. Il est cependant difficile de comparer les donnes de pays diffrents
dans la mesure o ladhsion aux mesures de surveillance mammographique
dpend aussi des modalits antrieures de suivi et du taux de couverture de
ces examens. Par ailleurs, lacceptabilit thorique et relle des mesures de
prvention, lorsquelles sont estimes efficaces, est essentielle prendre en
compte, notamment lacceptabilit des mesures de chirurgie prophylactique.
Ainsi, si plus de la moiti des femmes nerlandaises (Meijers-Heijboer et
coll., 2000 ; Lodder et coll., 2002) optent pour une mastectomie prophylactique, les femmes amricaines (Lerman et coll., 2000) sont plus rticentes,
les femmes britanniques tant en position intermdiaire (Watson et coll.,
2004). Ces rsultats confirment les diffrences dattitudes observes pralablement la mise en place des tests en routine parmi les femmes franaises,
britanniques et canadiennes se rendant aux consultations doncogntique
(Julian-Reynier et coll., 2001) et soulvent la question difficile du devoir
dinformation des mdecins sur des pratiques auxquelles ils ont du mal
adhrer personnellement (Julian-Reynier et coll., 2000). Dans les familles
HNPCC (Hereditary Non Polyposis Colon Cancer), un meilleur suivi coloscopique est galement observ chez les personnes prdisposes gntiquement
(Halbert et coll., 2004).
Dans une tude nerlandaise rcente, la question de limpact des rsultats
non informatifs sur les comportements des patientes ayant dj eu un
cancer du sein ne semble pas tre dltre en ce qui concerne leur suivi
mme si les rinterprtations profanes du message mdical transmis sont ici
confirmes (Hallowell et coll., 2002 ; van Dijk et coll., 2005). Lvaluation
de limpact comportemental des rsultats des tests gntiques ncessite dtre
mieux document, manquant dune part dun recul suffisant et dautre part
de donnes en provenance de diffrents pays.
En conclusion, la dissonance existant entre les conceptions mdicales et les
conceptions profanes de lintrt des tests gntiques (Davison et coll.,
1994 ; Conrad et Gabe, 1999) est essentielle prendre en compte dans le
cadre de leur dveloppement car leur usage ou leur msusage pourraient
reflter cette diffrence de conception.

198

Information gntique, croyances et comportements de sant

ANALYSE

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203

ANALYSE

9
Relation mdecin-patient

La question de la relation mdecin-patient est un thme classique des

travaux en anthropologie mdicale et en sociologie de la mdecine. Elle se
repose aujourdhui de faon forte du fait du dveloppement dactivits
mdicales qui recourent des techniques dinvestigation de plus en plus
sophistiques, qui articulent travail de recherche et travail clinique, et dont
lobjet ne se limite plus au diagnostic et au soin au sens classique de ces
termes, mais la prdiction et la prvention de certaines maladies. Les
tests gntiques font clairement partie de ces nouveaux champs dintervention
de la mdecine. Il nest donc pas surprenant quils suscitent des interrogations quant leurs effets sur la relation mdecin-patient, de la part non
seulement des chercheurs en sciences sociales mais aussi des praticiens. La
littrature analyse est compose, majoritairement, darticles rcemment
publis par des cliniciens sur ce sujet, ainsi que de textes et douvrages en
sciences sociales.
Trois questions ont t poses au dpart de cette analyse :
comment lapproche gntique transforme-t-elle la perception des
maladies ?
dans quelle mesure linformation gntique peut-elle modifier la relation
entre le mdecin et son patient ? Est-ce que cette relation est diffrente dans
les consultations gntiques ?
quel est le point de vue des patients, des familles et des associations de
malades dans lutilisation des tests gntiques ?
La premire question, extrmement vaste, ne peut tre traite en tant que
telle et de faon pertinente sur la base de la littrature retenue. Elle apparat
en revanche en filigrane dans diffrents articles pour rendre compte des
modifications induites par les tests gntiques sur la relation mdecinpatient. Cest dans cette perspective quelle sera aborde. La troisime
question ne sera pas aborde ici. Cest donc principalement sur la deuxime
question que porte ce chapitre.
La littrature engage une rflexion, base sur les pratiques concrtes des praticiens, sur les spcificits de linformation gntique et leurs consquences
sur la relation mdecin-patient. La plupart des auteurs situe ces consquences
deux endroits : celui de la confidentiali de linformation dune part ; celui

205

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

du consentement clair dautre part. Dans le prolongement de ces constats,

de nombreux auteurs soulignent la ncessit dun cadrage particulier du
travail mdical relatif aux tests gntiques (cest--dire la ralisation des
tests et la communication des rsultats aux patients).
Dans une premire partie, et pour bien saisir la nature des dbats qui ont
cours au sein du milieu mdical sur la confidentialit de linformation
gntique et sur le consentement clair, on rappellera brivement le
modle traditionnel de la relation mdecin-patient et les amnagements
dont il a fait lobjet. Dans une deuxime partie, on fera tat des spcificits
de linformation gntique, telles quelles sont perues par les praticiens, et
des inflexions nouvelles quelles introduisent, selon eux, dans la relation
mdecin-patient. Dans une troisime partie, on prsentera les grandes lignes
du travail mdical que les praticiens estiment ncessaire compte tenu de ces
transformations de la relation mdecin-patient.

Modle traditionnel de la relation mdecin-patient

et amnagements
Le modle traditionnel de la relation mdecin-patient est celui du colloque
singulier. Un mdecin individuel interagit avec un patient individuel au
cours dune consultation dont lobjet est mdical (cest--dire que linteraction porte sur une maladie relle dont souffre un patient rel). Dans ce
modle, le patient est suppos vulnrable du fait de sa maladie, cest--dire
quon considre quil nest pas en possession des moyens cognitifs et moraux
ncessaires la rsolution de son problme. Cest le mdecin qui possde
cette autorit cognitive et morale. Pour pouvoir exercer cette autorit en
toute connaissance et en toute conscience (critres defficacit et de bienveillance de laction mdicale), le patient est invit dlivrer toutes les
informations sur son tat au mdecin. En contre-partie, le mdecin est tenu
de respecter la confidentialit des informations qui lui sont confies. Ce
modle traditionnel repose sur une asymtrie des rles entre le mdecin et le
patient, asymtrie jugule par la confiance que le patient accorde son
mdecin, confiance garantie par le respect par ce dernier de la confidentialit de linformation. Ce modle est confirm par la jurisprudence, qui
conoit la relation mdecin-patient comme un contrat de confiance (Sudell,
2001)18.

206

18. Ce modle nest pas propre la relation mdecin-patient. Il renvoie une conception plus
gnrale de la relation entre un client et un professionnel, conception dans laquelle le client dlgue
au professionnel lautorit cognitive et morale pour rsoudre son problme (exemple : la relation
entre un avocat et son client).

Relation mdecin-patient

ANALYSE

Ce modle traditionnel a connu un certain nombre damnagements, et tout

dabord sur la question de lautorit morale du mdecin. Historiquement,
cest la rvlation, dans le cadre du procs de Nuremberg, des exprimentations humaines menes par les mdecins nazis, qui a amen reconsidrer la
question de lautorit morale du mdecin et a tabli le principe du consentement clair. La multiplication dinterventions qui relvent davantage de la
recherche que de la clinique, le dveloppement des mouvements de patients,
la monte dun discours sur la responsabilit de lindividu par rapport sa
sant, pour ne citer que ces trois lments, ont par la suite progressivement
install ce principe dans la relation mdecin-patient. Ce principe a transform les rles respectifs du mdecin et du patient. Dsormais, le mdecin
est tenu dobtenir le consentement clair du patient quant aux dcisions
mdicales le concernant. Lirruption du consentement clair dans la relation
mdecin-patient impose au mdecin de dlivrer les bonnes informations
son patient pour que celui-ci puisse dcider en connaissance et en conscience. Tout le problme est de dfinir ce quest une bonne information.
Deux modes dvaluation sont traditionnellement mobiliss. Le premier est
le Professional Custom Standard, encore appel Bolam Principle, qui postule
que les bonnes informations sont celles qui sont conformes aux opinions
dun ensemble de praticiens comptents. Le deuxime est le Prudent Person
Test, qui nonce que les bonnes informations sont celles qui permettent de
renseigner suffisamment une personne raisonnable (Kegley, 2002). Il y a
donc une redistribution des comptences et des prrogatives du mdecin et
du patient. Le mdecin ne juge et ne dcide plus seul en son me et conscience, mais doit sappuyer sur les avis que ses pairs porteraient sur la situation. Par ailleurs, il doit tenir compte de ladquation entre les informations
quil dlivre au patient et les capacits cognitives et morales de celui-ci
prendre des dcisions partir de ces informations. Cela ne veut pas dire que
lasymtrie des rles entre le mdecin et le patient a compltement disparu.
Le mdecin a toujours lautorit cognitive pour juger de ltat du patient et
proposer une solution, mais cette autorit repose maintenant sur ltat des
connaissances du milieu professionnel auquel il appartient, et il doit partager
ces connaissances avec le patient qui lon reconnat dsormais une capacit dautonomie et dauto-dtermination19.
Cette premire brche dans le modle traditionnel de la relation mdecinpatient sest double dune deuxime brche concernant la nature mme de
lobjet de cette relation. Jusqu prsent, il tait entendu que cet objet est de
nature strictement mdicale. Plus prcisment, il sagit de la maladie telle
quelle est dfinie par la mdecine. Cest cette conception de la maladie qui

19. Sur la monte en puissance de lautonomie du patient et sa matrialisation par le consentement

clair, on peut lire : DODIER N. Sen remettre un spcialiste. Contribution une histoire politique
de la dlgation de soins. Handicap, Revue de sciences humaines et sociales 2004, 104 : 9-20

207

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

va se transformer, du fait notamment de la chronicisation dun nombre

croissant de conditions. La maladie nest plus considre comme une stricte
entit mdicale ( disease ), mais comme un tat, une situation vcue par le
patient, situation que celui-ci ne se reprsente pas ncessairement comme le
fait le mdecin ( illness ). La sociologie de la mdecine, dans les annes
1970, sest essentiellement constitue autour de cette notion de reprsentation de la maladie, reprsentation qui engage non seulement des connaissances mdicales mais aussi des lments psycho-sociaux. Cette nouvelle
conception de la maladie a t par ailleurs thorise et relaye par le milieu
mdical lui-mme ; ainsi par exemple, des travaux de Kleinman (1978), qui
a repris son compte la distinction entre disease et illness . la premire brche dans lautorit morale du mdecin vient donc sajouter une
deuxime brche dans son autorit cognitive : il na plus le monopole de la
dfinition de ce quest une maladie, laquelle doit dsormais intgrer la reprsentation que le patient en a, et de fait, les consquences autres que mdicales
de la maladie sur la vie du patient.
Pour rsumer, on est donc aujourdhui dans le cadre dun modle de relation
mdecin-patient toujours fonde sur une interaction entre deux individus,
mais dans laquelle lasymtrie originelle entre les deux parties a t en partie
amende.

Relation mdecin-patient et tests gntiques

Les tests gntiques introduisent-ils des modifications supplmentaires dans
la relation mdecin-patient, et si oui, pour quelles raisons et de quelles
manires ? La littrature aborde cette question en sinterrogeant sur les
spcificits de linformation fournie par les tests gntiques. Trois lments
sont principalement discuts :
lexistence de tiers concerns par linformation gntique relative un
patient ;
la prsence dincertitudes fortes sur linformation gntique en tant
quobjet de la relation mdecin-patient ;
limportance du questionnement existentiel, identitaire et ontologique
face linformation gntique.

208

Pris individuellement, aucun de ces lments nest propre linformation

gntique. Cest leur cumul qui lui confre un statut particulier. Ainsi,
mme les rares auteurs qui estiment que linformation gntique nest pas
fondamentalement diffrente dune information non gntique, recommandent que toute information mdicale qui cumule ces caractristiques, et
donc en particulier linformation gntique, soit traite avec prcaution. In
fine, tous les auteurs saccordent pour dire que linformation gntique
prfigure sans doute une nouvelle forme de relation mdecin-patient, voire

Relation mdecin-patient

ANALYSE

remet profondment en cause le modle contractuel dans le cadre duquel

cette relation a t pense jusquici.
Question des tiers concerns par linformation gntique
relative un patient
Les tests gntiques sont susceptibles de fournir des informations concernant
des tiers autres que la personne qui consulte. En soi, lexistence de telles
informations nest pas propre aux tests gntiques. En revanche, cest la
nature des liens entre la personne et les tiers concerns qui, selon de nombreux auteurs, confre sa particularit linformation gntique.
Les tests gntiques sont en effet susceptibles de rvler soit une maladie
gntique hrite et/ou hrditaire qui pourrait affecter des apparents, soit
une prdisposition gntique une maladie prsente dans la famille. Dans
ces cas, les consultants sont enclins juxtaposer gntique et hrdit,
cest--dire se reprsenter les maladies gntiques comme des maladies qui
ne peuvent et que ne peuvent dfaire les liens de parent organique.
Lexpression Le gne est dans la famille que les patients utilisent souvent
traduit cette reprsentation des maladies gntiques. De ce fait, lexistence,
chez une personne, dune mutation hrite et/ou hritable, est considre
comme un fait que cette personne ne peut modifier, quelle que soit laction
quelle entreprend. Cet argument a t mobilis dans certains procs (par
exemple le procs Safer versus Estate of Pack aux tats-Unis)20, o il a t
avanc que, quelles que soient les actions entreprises par la personne chez
qui on a dcouvert une mutation hrite et/ou hritable, ces actions sont
sans effet sur le fait que cette mutation est susceptible de se retrouver chez
des apparents et avoir des consquences pour ces apparents21. Un tel argument perturbe le contrat qui lie le mdecin et le patient de deux faons.
Tout dabord, cela cre une tension entre le principe de confidentialit de
linformation mdicale et le principe de bienveillance et dassistance que le
mdecin doit tout malade. Surtout, cela remet en question le principe
dautonomie et dauto-dtermination du patient, qui se trouve en situation
de dtenteur dune information qui concerne dautres que lui-mme avec qui
il a des liens quil ne lui suffit pas de rompre pour les faire disparatre. Cette
situation, comme lont relev de nombreux auteurs (Rapp, 1999 ; Twomey,
2002 ; Doukas, 2003), exerce une charge morale indite sur le patient, qui se
trouve responsable de fait vis--vis de ses apparents (Rapp parle de moral
pionner ). Une importante littrature critique existe en sciences sociales sur
cette moralisation de linformation gntique, et sur les contraintes quelle
impose au patient. Sans tre coupable de ses gnes, le patient nen est pas

20. Voir Sudell, 2001

21. la diffrence dune maladie contagieuse, contre-exemple mobilis lors du procs.

209

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

moins considr, et ne se considre pas moins comme responsable, non

seulement vis--vis de lui-mme mais galement vis--vis de sa famille
(Cunningham-Burley et Kerr, 1999 ; Hallowell et coll., 2003). Dindividu
autonome, le patient devient une personne dont lidentit individuelle
dpend de celle de ses apparents. Rompre cette dpendance exige souvent
des dcisions radicales, comme on a pu le constater dans certains cas : ignorer
la gntique, ou encore ne pas chercher connatre son statut de porteur ou
non dune mutation (Callon et Rabeharisoa, 2004).
En rsum, la faon dont linformation gntique affecte des tiers autres que
le patient soulve la question suivante : doit-on considrer que linformation
gntique est dabord une information prive qui doit tre traite comme
telle, ou une information collective qui doit tre partage avec les apparents
potentiellement concerns? Dans ce dernier cas, qui doit dlivrer cette
information et dans quelles conditions ?
Les rponses apportes cette question stendent sur un continuum qui va
du respect strict du cadre contractuel qui rgit la relation mdecin-patient
labandon de ce cadre, en passant par des configurations intermdiaires qui
permettraient de sauver ce cadre. Du ct respect ou sauvetage du contrat,
deux solutions ont t proposes par la jurisprudence :
la relation mdecin-malade ne doit pas tre pollue par des relations
dune autre nature (les relations entre le malade et sa famille par exemple),
ces relations tant du ressort exclusif du patient qui doit rgler par lui-mme
la question de la divulgation des informations gntiques susceptibles de
concerner ses apparents ; le mdecin doit sen tenir son rle dinformateur
pour que le patient puisse, en toute connaissance et en toute conscience,
prendre les dcisions quil juge pertinentes (procs Pate versus Threlkel,
Sudell, 2001) ;
linformation gntique est dabord une information prive dans le cadre
de la relation mdecin-patient ( la diffrence par exemple dune information qui rvle lexistence dun foyer pidmique) ; toutefois, compte tenu
de la gravit des consquences potentielles pour des tiers, le mdecin ne doit
pas faillir lexigence de bienveillance et dassistance tout malade, et est
en droit dinformer non seulement le patient mais galement les apparents
concerns.
Dans ces deux solutions, le principal problme est donc la rpartition de la
charge morale entre le mdecin et le patient qui permette de prserver au
mieux la relation contractuelle dans laquelle ils sont mutuellement engags.

210

loppos, certains auteurs proposent dabandonner le modle contractuel

pour lui substituer un modle o le mdecin na plus affaire un patient
individuel mais un patient collectif , et o son rle se double de celui de
mdiateur au sein de ce collectif. Ce modle a donn lieu llaboration
dune nouvelle forme dengagement collectif, dont le family covenant
invent ds le dbut des annes 1990 par Doukas (2003) constitue lun des

Relation mdecin-patient

ANALYSE

exemples les plus aboutis. Dans ce nouveau modle, il est demand au

patient, bien avant la ralisation des tests :
didentifier les tiers vis--vis desquels il estime avoir une responsabilit,
quelle que soit la nature des liens quil a avec ces personnes (liens biologiques,
liens affectifs, liens de dpendance) ;
dentreprendre avec et dans ce collectif une discussion sur les informations
que les uns et les autres souhaiteraient partager ; il est demand ce collectif
de tenir son engagement ou, le cas chant, den rediscuter lissue des
rsultats des tests.
Dans ce processus, le mdecin joue le rle de facilitateur, de mdiateur, de
soutien lensemble du collectif avant, pendant et aprs la ralisation des
tests. Comme les deux solutions prcdentes, celle-ci ouvre une brche dans
lautorit morale du mdecin qui nest plus matre du jugement et de la dcision
de rtention ou de divulgation des informations concernant son patient.
Mais plus fondamentalement encore, ce que cette solution remet en cause
par rapport aux deux solutions prcdentes, cest le modle mme de contrat
entre un mdecin individuel et un patient individuel. Ici, le patient ne peut
exister en dehors du collectif dans lequel il est pris, et ne peut dterminer
seul ce qui est bon pour lui au dtriment de ce qui lest pour les autres.
Prsence dincertitudes fortes sur linformation gntique
en tant quobjet de la relation mdecin-patient
La prsence dincertitudes nest pas un fait nouveau en mdecine, mais un
fait qui a dj t largement document et analys par les sciences sociales
(Fox, 1957 et 2000 ; Star, 1983). Bien que prenant toujours plus appui sur
des connaissances scientifiques, la mdecine en tant que telle nest pas une
science, mais une pratique fonde sur la clinique et sur lintervention thrapeutique, et dans laquelle intervient incontournablement la normativit
du vivant (Canguilhem, 1966). Pour le mdecin, une premire incertitude
concerne le processus pathologique, et plus prcisment le fait que chaque
cas (chaque patient), parce quil est unique, ralise (au sens bachelardien)
un tableau clinique singulier de la pathologie en question. cette incertitude
fondamentale sajoute une incertitude lie au dveloppement de nouveaux
champs de connaissances et de nouvelles technologies. Leur accroissement
acclr au cours des dernires dcennies rend impossible pour le clinicien
individuel la matrise de lensemble de ces connaissances et de ces techniques. lincertitude lie aux limites du mdecin est associ un autre type
dincertitude, qui tient cette fois la limite des connaissances mdicales
elles-mmes. Non seulement le mdecin ne peut pas tout savoir, mais ce
savoir lui-mme prsente toujours, un moment donn, des failles.
Ces diffrentes incertitudes sont prsentes dans les tests gntiques et les
activits mdicales qui les accompagnent. Mais on trouve galement dautres

211

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

types dincertitudes qui rendent linformation fournie par les tests gntiques
dlicate interprter22, ce qui nest pas sans effet sur la relation mdecinpatient.
Tout dabord, des incertitudes persistent sur le sens accorder la prsence
de mutations du fait de nombreuses inconnues sur ltiologie et les mcanismes
pathologiques dans lesquels sinscrivent ces mutations, notamment dans le
cas de maladies multifactorielles (interactions gne-environnement, mais
galement htrognit gntique). Linformation gntique a donc ceci de
particulier quelle porte sur une entit biomdicale la mutation dont le
statut est souvent indtermin.
Ensuite, des incertitudes demeurent sur la frontire entre recherche et clinique,
ce qui ne facilite pas toujours le maniement de linformation gntique dans
le cadre de la relation mdecin-patient. Les mutations dites non-sens ou
faux-sens , par exemple, sont des objets de recherche, qui soulvent en
mme temps la question de leur rvlation aux personnes chez qui on les a
dcouvertes.
Enfin, des incertitudes perdurent sur lutilit mdicale des tests et de linformation gntique. En labsence de stratgies curatives et/ou prventives, cela
a-t-il un sens clinique dannoncer un risque potentiel ou une prdisposition
une maladie ? Et quand bien mme de telles stratgies seraient partiellement
disponibles, les consquences psychologiques de lannonce ne seraient-elles
pas dramatiques ?
Bien dautres incertitudes existent sans doute, dcuples par lvolution
rapide et la complexit croissante des connaissances et des techniques dans
ce champ dactivits. Celles cites ci-dessus montrent que linformation
gntique constitue un objet particulirement instable de relation entre le
mdecin et le patient. Que dire au patient, quand et sous quelle forme ? Si
ces questions sont inhrentes lexercice de la mdecine, elles prennent ici
une tournure particulirement saillante et mettent rude preuve le principe
de bienveillance et dassistance que tout mdecin doit tout patient. Symtriquement, linformation gntique, du fait du nombre et du degr levs
dincertitudes qui lui sont attaches, peut plonger le consultant dans une
situation psychologique qui met en dfaut sa capacit dauto-dtermination.
Autrement dit, les incertitudes relatives linformation gntique peuvent

212

22. Lanalyse comparative de deux dispositifs cliniques en gntique mdicale, la premire en

oncogntique, la deuxime en psychiatrie gntique, montre que les incertitudes dans ces champs
dactivits ne tiennent pas seulement aux contextes au sein desquels ils ont merg et se sont
dvelopps (incompltude des connaissances, volution rapide des techniques), mais se logent
au cur mme du travail mdical (incertitude sur lobjet de ce travail, incertitude sur lidentit du
patient, incertitude sur lutilit mdicale). Voir BOURRET P, RABEHARISOA V. Dcision et jugement
mdicaux en situation de forte incertitude : lexemple de deux pratiques cliniques lpreuve de la
gntique. Sciences Sociales et Sant 2008, 26 : 33-66

Relation mdecin-patient

ANALYSE

embarquer le mdecin et le patient dans une relation o la gestion de

lautorit cognitive et morale de lun et de lautre devient le problme
commun principal.
Importance du questionnement existentiel, identitaire et ontologique
face linformation gntique
Cette troisime caractristique de linformation gntique est une consquence
directe des incertitudes mentionnes ci-dessus.
Celles-ci interrogent dabord le statut des personnes : malades, indemnes,
porteurs sains, asymptomatiques, prsymptomatiques Prenons par exemple
le cas dune famille cliniquement prdispose au cancer du sein, et dans
laquelle la recherche de mutations chez un individu na pas abouti
lidentification de mutations. Est-ce parce que cest un gne encore inconnu
qui est en cause et que la technique ne permet pas didentifier, gne dont
lexistence est communment admise par les scientifiques ? Ou est-ce parce
que cest une mutation relativement rare dun gne connu qui est en cause
(il y a prs dun millier de mutations dans le cas de BRCA1), mutation que
lon ne recherche pas systmatiquement ? Ou encore est-ce parce que cet
individu est tout simplement indemne de la prdisposition ? Autre exemple :
mme dans le cas de maladies monogniques pntrance complte comme
le cas paradigmatique de la maladie de Huntington, une incertitude demeure
sur lge de dclenchement de la maladie et sa svrit. Serai-je malade ou
non ? Quand et comment le serai-je ? Ces questions se rapportent directement lexistence mme des personnes, voire leur identit. Ainsi, certains
auteurs parlent de lmergence, chez ces personnes, dune psychological
identity (Welkenhuysen et coll., 2002) diffrente de celle des personnes
normales .
Mais au-del se posent parfois des questions ontologiques. On sait par
exemple que la notion de risque se prte de multiples interprtations et
reprsentations de la part des mdecins et de la part des patients23. Plus
gnralement, le risque, la prdisposition, qui se trouvent au cur de linformation gntique, soulvent un ensemble de questions extrment complexes
sur la frontire entre le pathologique et le normal. Quest-ce par exemple
quune personne risque ? Quest-ce quune personne qui prsente une prdisposition gntique une maladie ? Ces questions, parfois teintes dessentialisme gntique, reviennent souvent dans la bouche des consultants : car
lessentialisme gntique, mme sil est constamment dnonc et battu en
brche par les connaissances qui se dveloppent aujourdhui, mme sil nest

23. De nombreux auteurs se sont intresss la question de la perception des risques, dans la
ligne des travaux pionniers en psycho-sociologie de Thrse Marteau.

213

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

mobilis que comme un lment parmi dautres et sous des formes varies
par les personnes (Lock, 2006), nen est pas moins prsent dans les reprsentations des maladies gntiques. Ainsi, linformation gntique dborde trs
largement de la seule sphre mdicale et convoque, dans la relation mdecinmalade, une srie de considrations et de proccupations dautres natures. Le
point ici nest pas de dire si ce dbordement est justifi ou non, mais de
constater quil existe sous diffrentes modalits et que, de ce fait, la qualification de lobjet mme de la relation entre le mdecin et le malade, son
caractre mdical ou non mdical, est un problme pratique.
Face cette situation se pose la question de laction non seulement au plan
mdical mais aussi par rapport la faon dont la personne peut et veut vivre
son statut d individu risque . Dans une revue rcente de la littrature
sur lvaluation des services gntiques, Wang et coll. (2004) estiment que
lon ne peut sparer la ralisation dun test gntique du conseil qui doit
laccompagner avant, pendant et aprs. Pris ensemble, le test et le conseil
gntiques sont valus par rapport des critres non seulement mdicaux,
mais galement des critres relatifs la manire dont le patient va interprter, ressentir le rsultat du test, prvoir sa vie actuelle et future. Lvaluation
dun test et dun conseil gntiques, selon ces auteurs, est ncessairement
mdicale et psycho-sociale, et doit intgrer une apprciation, de la part du
mdecin, dlments concernant le contexte dans lequel vit le patient. Cela
est encore plus critique lorsque le test et le conseil concernent un enfant
mineur, puisque cest alors la vie mme de la famille qui doit tre considre
(Twomey, 2002). Cela explique, comme on la dit prcdemment, limportance des travaux en psycho-sociologie dans ce domaine dactivits. Cela
explique aussi linsistance de nombreux auteurs pour que le curriculum
mdical intgre les medical humanities (le modle souvent cit tant celui
de lUniversit de Buffalo).

214

Les diffrents principes qui rgissent la relation mdecin-patient doivent

tre reconsidrs. Le principe de confidentialit de linformation doit tre
redfini sur de nouvelles bases ds lors que le patient nest plus seulement
lindividu qui consulte mais aussi ses apparents potentiellement concerns.
Le principe du consentement clair prend une importance singulire, non
seulement comme forme de rgulation de ce qui, dans les tests gntiques,
relve du travail de recherche et du travail mdical mais aussi comme
modalit de partage de lautorit cognitive et morale entre le mdecin et le
patient. Le principe dautonomie et dauto-dtermination du patient doit
tre repens ds lors que celui-ci nest plus le seul tre concern par linformation relative son tat. Le principe de bienveillance que tout mdecin
doit au patient devient critique lorsque lenjeu nest plus strictement mdical
mais dborde sur des questions concernant la vie et lidentit du consultant.
Le modle traditionnel de la relation mdecin-patient, dont lobjet est suppos
tre de nature strictement mdicale, se trouve donc fortement questionn.

Relation mdecin-patient

ANALYSE

Face cette situation, la plupart des praticiens estime que les tests gntiques
ne peuvent tre considrs comme des actes biologiques ordinaires mais
comme des services la personne qui, dans leur ralisation mme, doivent
associer cette personne llaboration, lapprciation, lajustement de laction.
Dune certaine faon, cest aussi le modle traditionnel de linformation qui
se trouve donc remis en cause. Ici, cette information est travaille conjointement par les diffrentes parties prenantes, et se trouve de fait transforme
par ce travail conjoint. Une partie de la littrature va de ce fait sintresser
lorganisation concrte des services gntiques (entendu comme les tests et
les conseils qui laccompagnent) qui permet de mettre en uvre cette nouvelle
forme de relation mdecin-patient.

Relation mdecin-patient et travail mdical

dans le cadre des consultations gntiques
quelques exceptions prs, sur lesquelles on reviendra, la majorit des
auteurs estime que les consultations gntiques ncessitent une conception
du travail mdical diffrente de la conception classique, et ce pour les
raisons voques ci-dessus. Quelles que soient les spcialits des auteurs, tous
saccordent sur deux points :
les consultations gntiques constituent un travail mdical spcifique, qui
doit tre effectu par des spcialistes forms, quips et expriments ;
les consultations gntiques doivent inclure la ralisation des tests et les
conseils pr- et post-tests, lorganisation de lensemble pouvant varier dun
contexte un autre. En tout tat de cause, la ralisation des tests gntiques
et linterprtation de leurs rsultats ne peuvent tre considres comme des
actes biologiques ordinaires, mais comme de vritables services mdicaux qui
nont de sens que dans la dure et la proximit avec le patient, et qui doivent
tre rguls comme tels.
Consultations gntiques et intgration et/ou coordination
des diffrentes ressources et comptences
Tous les auteurs insistent sur la complexit des tests gntiques, de leur validation, de leur ralisation et de leur interprtation, et estiment de ce fait que
les consultations gntiques ne peuvent tre menes que par des spcialistes
intgrs et/ou adosss des dispositifs cliniques et des quipes pluridisciplinaires (Kristoffersson, 2000 ; Haan, 2003 ; Keku et coll., 2003).
La figure professionnelle centrale des consultations gntiques est, de lavis
de la majorit, le gnticien-clinicien (Abramovicz, 2001). De nombreux
auteurs plaident pour la reconnaissance pleine et entire de cette profession

215

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

comme une vritable spcialit mdicale. Le gnticien-clinicien est considr

comme un spcialiste ayant des comptences et une exprience que peu
dautres professionnels sestiment en mesure de revendiquer (Welkenhuysen
et coll., 2002). Dabord parce que la sophistication et les transformations
rapides des connaissances en gntique exigent une expertise que les mdecins et les spcialistes traditionnels ne possdent pas ncessairement (du fait
notamment de leur formation). Ensuite parce que la complexit de certaines
situations cliniques ncessite de mobiliser une exprience que les mdecins
et les professionnels de sant nont pas toujours.
Pour de nombreux auteurs, les dispositifs cliniques et les quipes pluridisciplinaires devraient, dans lidal, intgrer les diffrentes comptences et les
diffrents quipements ncessaires la ralisation des tests, leur interprtation, et laccompagnement des malades et des familles. Certains par
exemple plaident pour quau plan matriel et humain soient co-prsents le
laboratoire, des moyens permettant de crer et de tenir jour un registre des
malades et/ou des personnes vus en consultation, des gnticiens-cliniciens,
des spcialistes de maladies ou dorganes, des psychologues, des assistants...
Certains vont jusqu penser quil est difficilement concevable de dtacher
lactivit clinique de lactivit de recherche pour les tests et les conseils
gntiques. Cest un modle dorganisation qui est adopt dans les services
spcialiss, notamment en France. Au minimum, une coordination entre ces
diffrentes comptences et ces diffrents moyens est souhaite. En tout tat
de cause, certains auteurs estiment quun systme de validation portant sur
cet ensemble intgr et/ou coordonn dactivits, de comptences et de ressources doit tre tabli au niveau international (Kristoffersson, 2000).

216

Cette question de validation fait lobjet de nombreux articles, et fournit parfois

loccasion dune prise de position par rapport aux autotests gntiques.
Certains auteurs sont farouchement opposs ces autotests parce quils
priveraient, selon eux, le patient du conseil gntique (Englert, 2001). Cest
explicitement le modle consumriste qui, selon ces auteurs, sous-tend le
dveloppement de ces autotests, modle rejet parce quil serait dangereux
pour le patient. Mais au-del de la position de principe, ces articles ne fournissent pas dlments qui permettraient davancer dans la rflexion sur la
rgulation du dveloppement, de la diffusion et de lusage des autotests gntiques. Autrement, la plupart des auteurs pense que le dveloppement et la
diffusion de ces autotests dans le domaine mdical sont inluctables, et
estime que la question de la rgulation est absolument centrale sans, l non
plus, apporter des lments concrets de discussion. Au final, le sentiment
gnral qui se dgage de ces articles est que les professionnels sont soit prts
sengager, soit engags de fait dans la mise en uvre du modle intgr et/ou
coordonn dcrit ci-dessus. ct de cette forme de rgulation professionnelle des tests gntiques, le problme de la rgulation des autotests, sil est
jug urgent, est implicitement remis entre les mains du politique.

Relation mdecin-patient

ANALYSE

Consultations gntiques et ajustement diffrents contextes dusage

Outre la question de leur organisation, les consultations gntiques soulvent aussi celle de lutilit mdicale des tests. Sur ce plan, les tests prdictifs,
tests dun type nouveau par rapport aux tests traditionnels que sont le diagnostic prnatal et le diagnostic primplantatoire, suscitent de nombreuses
rflexions24. Un certain nombre dauteurs propose daborder cette question
en distinguant diffrents modles de maladies selon un ensemble de critres :
caractre multifactoriel de la maladie, htrognit gntique, pntrance,
sensibilit et spcificit des tests, existence de stratgies curatives et/ou
prventives, tat des connaissances Pagon (2002) par exemple distingue,
de faon classique, deux modles : les maladies mendliennes et les maladies
complexes. Evans et coll. (2001) distinguent cinq modles, lutilit mdicale
des tests allant, selon eux, dcroissant du premier au dernier modle de la
liste : modle de la noplasie endocrinienne multiple de type 2 ; modle de
lhmochromatose ; modle du cancer colorectal ; modle du cancer du sein
et de lovaire ; modle de la maladie dAlzheimer. Dans le mme ordre
dide, une enqute mene auprs de gnralistes flamands (Welkenhuysen
et coll., 2002) montre que ceux-ci estiment que lacceptabilit des tests
varie selon les maladies. Le classement propos est comparable celui de
Evans et coll. (2001), cest--dire par ordre dutilit dcroissant : le cancer
de la thyrode, le cancer du sein, la maladie de Huntington et la maladie
dAlzheimer.
Ces modles de maladies ne se diffrencient pas uniquement au plan des
situations mdicales. Ils sont galement diffrents selon les contextes dans
lesquels les demandes sont formules, ainsi que les expriences des personnes
et des familles. Cest ce que lon propose dappeler contextes dusage . Il
est communment admis par exemple que dans le modle Huntington,
compte tenu de la pntrance complte du gne, de lincertitude relative
lge de dclaration de la maladie et sa svrit, son caractre incurable et
ltal, la principale consquence de la dcouverte dune mutation et de sa
rvlation est dordre psychologique pour la personne porteuse, peut avoir
des impacts sur ses choix de vie, notamment sur ses choix de reproduction,
ainsi que sur son choix de divulguer ou non linformation sa descendance.
Lquipe mdicale doit donc savoir dployer un savoir-faire pr- et post-test
en termes daccompagnement de la personne, et ventuellement de sa
famille, sur le long terme. lautre extrme de la classification propose par
Evans et coll. (2001) se trouve le modle de la maladie dAlzheimer pour
laquelle la prsence dune mutation a une faible valeur prdictive, et pour
laquelle aucune stratgie prventive de la maladie nexiste. Dans ce cas, les

24. Encore que la distinction entre test prdictif et test diagnostique nest pas toujours pertinente.
Dans le cas de certaines maladies (maladie de Huntington par exemple), le diagnostic prnatal peut
aussi tre dordre prdictif.

217

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

auteurs jugent que lutilit du test est extrmement faible compte tenu du
travail possiblement invasif que cela suppose dans la vie de la personne et de
sa famille alors mme que le niveau dincertitude est lev. Entre ces deux
extrmes se trouve le modle du cancer du sein et de lovaire, qui se distingue
du modle prcdent par la place importante que joue lexprience qua la
personne de la maladie dans sa famille.
Cette htrognit des contextes dusage se manifeste par une pluralit des
dfinitions et des classifications des tests gntiques fournies par la littrature. La plupart des auteurs tendent proposer une dfinition large des tests
gntiques. Ainsi, Keku et coll. (2003) proposent la dfinition suivante :
Genetic testing involves the analysis of DNA, RNA, chromosomes, proteins,
and metabolites to detect abnormalities that may predict actual or future disease .
Il peut donc sagir de tests diagnostiques ou de tests prdictifs ; de tests portant
sur des maladies gntiques, hrites et/ou hrditaires ou non, ou de tests
portant sur des prdispositions des maladies communes ; de tests portant
sur des maladies mendliennes ou de tests portant sur des maladies
complexes ; de tests raliss pour des motifs lis la reproduction, la prdiction dune maladie, ou la rponse un traitement (pharmacogntique).
Plus largement, on pourrait mme considrer quil sagit dun processus dans
lequel, un moment ou un autre, il est fait recours des analyses et des
outils issus de connaissances relatives au gnome humain.
Cette dfinition large donne lieu une srie de sous-catgorisations diffrentes,
mais dont on peut dire quelles intgrent toutes, quoique de faon diffrente,
des critres lis aux contextes dusage des tests.
Keku et coll. (2003) par exemple, proposent de distinguer les tests et les
consultations gntiques qui les accompagnent selon les motifs pour lesquels
ils sont demands (soit par les patients, soit par les mdecins rfrents) :
reproduction/prdiction dune maladie. Abramovicz (2001) propose une
catgorisation un peu diffrente, mais qui porte aussi sur le contexte dusage.
Il distingue par exemple :
la dtection de porteurs, avec diffrentes situations : un antcdent de
maladie rcessive dans la famille ; une maladie rcessive lie lX ; une
maladie rcessive autosomique frquente dans la population ;
le diagnostic prnatal pour des maladies graves et incurables ;
le diagnostic primplantatoire pour des maladies graves et incurables et
des couples infertiles ;
lanalyse prsymptomatique et les tests prdictifs, avec l encore des
situations diffrentes : modle Huntington/modle polypose.

218

Lide selon laquelle le contexte joue un rle important dans le travail mdical
est galement partage par les rares auteurs qui estiment quil ny a pas de
diffrence de nature entre les tests gntiques prdictifs et les tests non gntiques. Green et coll. (2003) par exemple rcusent lexceptionnalit des tests
gntiques en montrant que certains dentre eux ne sont que des exemples

Relation mdecin-patient

ANALYSE

extrmes de tout test qui prsente une faible valeur prdictive, qui porte sur
une maladie grave et incurable susceptible daffecter les apparents, qui
risque de provoquer de ce fait un stress psychologique important. Autrement
dit, les tests gntiques, sans tre diffrents de tests non gntiques, permettent
malgr tout dexpliciter un nouveau modle de travail mdical.
Quels que soient les tests, les auteurs insistent sur le fait que la ralisation
des tests ne saurait saccomplir sans un conseil gntique pr- et post-test
appropri et que cet ensemble constitue un service la personne qui ne se
limite pas des considrations mdicales. Cest la raison pour laquelle tous
plaident pour un service la personne qui dborde trs largement de la seule
opration technique que constitue la ralisation du test.
En conclusion, lanalyse de la littrature sur les tests gntiques et la relation
mdecin-patient permet de faire trois remarques.
La premire est que les tests gntiques, pour les raisons invoques ci-dessus,
transforment non seulement la relation mdecin-patient, mais galement
lobjet mme de cette relation qui ne saurait se rduire une stricte question
mdicale. De ce fait, les consultations gntiques transforment galement la
nature du travail mdical et les comptences et moyens qui doivent tre mis
en uvre pour mener bien ce travail. Lopinion largement partage des
praticiens est que ce travail ne saurait consister uniquement raliser des
tests, mais doit ncessairement inclure un service la personne et la
famille sous forme de conseil pr- et post-test. Pour cette raison, la position
adopte par les professionnels sur les autotests est relativement claire et
consensuelle : le dveloppement de ces autotests tant fortement probable,
on ne peut laisser faire les seuls mcanismes du march. Il faut une organisation et une rgulation professionnelle pour dterminer quels tests sont
valides et utiles, dans quels contextes, et avec quels types de services. De
faon assez classique, les praticiens dfendent donc un mode de rgulation
professionnelle. En particulier, si tous estiment quil faut associer, dans ces
discussions, les diffrentes parties prenantes, et notamment les pouvoirs
publics et les associations de patients et de familles, il nen reste pas moins
que tous pensent quun modle consumriste nest pas souhaitable.
La deuxime conclusion que lon peut tirer est que les tests gntiques,
mme pour ceux qui pensent quils ne diffrent pas des tests non gntiques,
prsentent des spcificits, ou plutt une accumulation de caractristiques
qui en font des objets exemplaires pour penser le travail mdical, son organisation, et la rgulation des produits mdicaux. Sur ce dernier point et
sagissant des autotests par exemple, une note du Parliamentary Office of
Science and Technology (2003) estime que ces autotests, quils soient gntiques ou non, doivent faire lobjet dune valuation de leur utilit mdicale,
et non seulement dune validation de leur scurit, de leur qualit, et de leur
performance comme cela est le cas aujourdhui en Europe. Le risque, en

219

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

labsence de cette valuation de lutilit mdicale de lautotest, est linflation

des doctor-tests la suite de lobtention, par les patients, des rsultats. Les
autotests gntiques, sans tre fondamentalement diffrents des autotests
non gntiques, prsentent un certain nombre de caractristiques qui rendent
encore plus indispensable lvaluation de leur utilit mdicale. La recommandation du Parliamentary Office of Science and Technology est que ces autotests gntiques bnficient de la mme rgulation que celle des produits
mdicaux. Comme les quelques auteurs qui relativisent lexceptionnalit des
tests gntiques, cette note ne se sert pas moins des spcificits de ces tests
pour plaider pour une amlioration du systme de rgulation et dadministration des autotests de faon gnrale. Il ne faut donc pas ngliger le fait que la
discussion sur les tests gntiques ouvre aussi la voie, pour les diffrents
acteurs concerns, dune discussion gnrale sur lamlioration et la rgulation des produits et des services mdicaux.
La troisime conclusion concerne le statut des entits biomdicales sur
lesquelles portent les tests gntiques (mutation, prdisposition). Non
seulement les connaissances sur ces entits sont loin dtre stabilises, mais
de plus, leur caractre pathologique ou normal ne peut tre dtermin de
faon univoque et en toute gnralit. Comme certains auteurs lont trs
bien montr (Keating et Cambrosio, 2003), ce que lon appelle rgulation
dans ce type de situation ne se limite pas un mcanisme, impos de lextrieur, pour valider ex post des pratiques changeantes. Elle stend lensemble
des oprations et des procdures (standardisation industrielle, laboration
collective de classifications et de recommandations, confrences de consensus) qui rend possibles la production, la mise en circulation et lappropriation
de connaissances et doutils de travail sur ces entits biomdicales. Ce constat
est partag par un certain nombre dauteurs. Comme lestiment Holtzman et
coll. (1997) par exemple, le plus grand dfi que posent les tests gntiques
est finalement la poursuite, en clinique, de la production et de la rgulation
de telles connaissances et de tels outils.
Lvolutivit et linstabilit de ce champ de connaissances et de pratiques
dune part, les dbats que les tests gntiques suscitent sur le travail mdical,
sur la relation mdecin-patient, sur les rapports entre science, mdecine et
march dautre part, ne peuvent tre apprhends que de faon ncessairement partielle dans le cadre dune expertise collective comme celle-ci.

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222

ANALYSE

10
Surveillance et rgulation
de lusage des tests gntiques

La littrature consacre lorganisation de loffre de tests ainsi qu la

rgulation des usages et de la mise disposition des tests est trs htrogne.
Elle comprend des bilans dexprience sur tel ou tel type de test rdigs le
plus souvent par des praticiens ou des professionnels impliqus dans la ralisation des analyses ou dans les consultations gntiques, des recommandations de bonnes pratiques manant de socits savantes ou dadministrations
de sant publique, les rapports produits par des comits spcialiss cres
linitiative des tats ou des institutions internationales, et enfin une importante littrature de sciences sociales consacre soit lanalyse de dispositifs
particuliers, soit la discussion gnrale des problmes de rgulation des
outils et procdures de la biomdecine. Compte tenu de cette htrognit
ainsi que de la nature normative de toute discussion sur la faon dont nous
devons juger de lintrt et de lapport dune innovation biomdicale, la
prsentation ci-dessous ne doit pas tre considre comme un tat des
savoirs prsentant le consensus dune communaut de spcialistes mais
comme une introduction un dbat qui, pour pouvoir tre men de faon
fructueuse, doit tre document et inform. En consquence, nous avons
pour ce chapitre pris le parti dinsister sur les expriences de rflexion sur le
statut des tests gntiques mens dans dautres pays, en loccurrence en
Grande-Bretagne et aux tats-Unis.

Rgulation des pratiques biomdicales

Le concept de rgulation a de multiples significations. Il est employ aussi
bien par les biologistes et les mdecins que les juristes ou les spcialistes en
sciences sociales. Utilis dans le contexte des pratiques mdicales et de
sant, il renvoie le plus souvent lexprience du mdicament, cest--dire
la question de lencadrement et du contrle par ltat et les puissances
publiques de laccs ainsi que des modalits de distribution des substances
thrapeutiques dont lusage par des non-spcialistes est considr comme
potentiellement dangereux (Chauveau, 1999 ; Bonah et Rasmussen, 2005).

223

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

La rgulation dsigne alors un ensemble de dispositifs lgaux et administratifs

(monopole dexercice, prescription, rgles dtiquetage, procdures dhomologation) permettant de dfinir qui fabrique, distribue et utilise les agents
thrapeutiques.
partir de cette acception juridique et professionnelle, le concept de
rgulation a acquis une signification plus large (Baszanger et coll., 2000 ;
Cambrosio et Keating, 2003 ; Daemmerich 2004). On peut le comprendre
comme lensemble des dispositifs, formels et informels, qui participent la
slection des formes dintervention mdicale qui sont, dans un contexte
donn, considres comme utiles et ncessaires. La rgulation des pratiques
de diagnostic et de soin inclut donc une palette doutils allant des registres
de preuve et hirarchies pistmiques aux dcrets et procdures administratives en passant par les recommandations et avis manant de lactivit des
professionnels de sant.
Une seconde remarque pralable est quen parallle cet largissement, la
question des rgulations est devenue une cible permanente du dbat public.
La multiplication des controverses sur les effets et conditions de mise sur le
march de tel ou tel agent thrapeutique en est un bon indice (Pignarre,
2003 ; Angell, 2004 ; Chauveau, 2004 ; Goozner, 2004 ; Urfalino, 2005).
Cette visibilit publique tient bien videmment au fait que ltat et les
administrations publiques sont des acteurs de plus en plus directs de lvaluation biomdicale, en particulier dans un contexte de limitation de laugmentation des dpenses de sant. Elle tient aussi limplication croissante des
patients et usagers, que ce soit titre individuel ou par le biais de collectifs,
dans les questions daccs, de qualit des soins et de choix des priorits de
recherches (Callon et Rabeharisoa, 1999 ; Barbot, 2002).
Dans cette perspective, un thme important des sciences sociales de la sant
est lanalyse de la multiplication des rgles, dispositifs de normalisation et
formes dencadrement des pratiques biomdicales. Au-del des enjeux conomiques, deux tendances socio-historiques lourdes ont ainsi t mises en
avant : dabord la formation dun complexe biomdical prenant place dans
une configuration plus gnrale de techno-science ; ensuite la place croissante accorde la notion de risque, aussi bien dans lanalyse des facteurs de
survenue des pathologies que dans la dfinition des cibles de lintervention
mdicale.

224

Lide selon laquelle les liens entre science et technologie sont multiples,
que les mmes acteurs et les mmes projets articulent souvent les deux
dimensions et quil est par consquent difficile de tracer une frontire nette
entre recherche et dveloppement, de prsenter les trajectoires dinnovation
diagnostique ou thrapeutique sous la forme dune succession dtapes
linaires a dimportantes consquences. Sociologues et historiens insistent
ainsi sur le fait que la biomdecine contemporaine nest pas la juxtaposition
dune science biologique et dun art thrapeutique. Il sagit plutt (et ceci est

Surveillance et rgulation de lusage des tests gntiques

ANALYSE

particulirement vrai depuis la seconde moiti du moiti du XXe sicle) dun

systme de relations complexes entre biologie, mdecine et industrie, un
ordre ngoci liant des mondes sociaux htrognes, dans lesquels interagissent les chercheurs de laboratoire, les praticiens hospitaliers, les ingnieurs
de lindustrie, les investisseurs de capital risque, les responsables de sant
publique, les militants associatifs (Sinding, 1991 ; Lwy, 1996 ; Marks,
1997 ; Aronowitz, 1998 ; Cooter et Pickstone, 2000).
Au-del de cette mise en exergue du continuum liant sciences, techniques et
soin, lmergence des biotechnologies gntiques est lorigine dun faisceau
dinterrogations spcifiques portant sur les volutions trs rcentes de la
recherche biomdicale. En effet, si le phnomne nouvelles biotechnologies
renvoie incontestablement lmergence de nouveaux objets de recherche
(gnomes, gnes de prdisposition, protome) ainsi que de nouvelles
formes de modlisation et dexprimentation (transgense, systmes bioinformatiques), il correspond aussi une phase de reconfiguration profonde
des rapports entre biologie, march et politique. Deux aspects de ces changements ont suscit de nombreuses analyses. Il sagit tout dabord de lvolution
des formes de la proprit intellectuelle avec une remonte de lappropriation vers des objets de plus en plus fondamentaux (brevets sur les squences
de gnes) et la constitution, autour de la gestion du capital-risque, dun nouveau
march des connaissances techno-scientifiques (Dasgupta et David, 1994 ;
Eisenberg, 1997 ; Foray, 1999 ; Coriat, 2002 ; Mirowski, 2002). Cest ensuite
le cas de la constitution de nouvelles arnes publiques o sont discutes les
questions de priorit de recherche et dusage des connaissances, notamment
linitiative dacteurs profanes qui, limage des associations Sida, ne
sont pas des professionnels de la biologie ou de la mdecine mais qui ont su,
travers leur engagement, faire merger des formes originales dexpertise
(Epstein, 1996 ; Dalgalarondo, 2003 ; Dodier, 2003).
De nombreux travaux rcents portent sur la modlisation de ces changements et ont pour ambitions de prendre en compte des chelles intermdiaires entre lanalyse trs locale de processus dinvention et dinnovation et
lexploration grande chelle des contraintes institutionnelles ou conomiques
(Gibbons et coll., 1994 ; Callon, 1995 ; Etzkowitz et Leydesdorff, 1997 ; Joly,
2001 ; Pestre, 2003). Pour un certain nombre dauteurs, les transformations
rcentes sont si importantes quelles justifient une analyse en termes de basculement global du systme scientifique et technique. Pour dautres analystes,
les changements sont plus contradictoires, les formes de production des
savoirs existant un moment donn sont htrognes, variant dun domaine
lautre, dun lieu lautre. Tous saccordent toutefois pour souligner les
effets du rapprochement entre science et marchs.
Une seconde transformation importante pour comprendre le statut contemporain des tests gntiques est la gnralisation de la catgorie de risque de
maladie, la fois comme catgorie analytique et comme cible dintervention

225

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

(Aronowitz, 1998 ; Berlivet, 2000). Avant les annes 1960, le terme napparat que rarement dans la littrature mdicale. Il se gnralise dans les
annes 1970 et les annes 1980 dans le cadre de dbats pidmiologiques qui
amnent parler de facteurs de risque (par exemple, dans le cas de ltiologie
des cancers), de risque thrapeutique ( propos des effets secondaires des
mdicaments) ou encore de risque iatrogne ( propos des infections
contractes lhpital). Il a pris, dans le contexte des analyses gntiques,
une dimension plus interne quexterne (le risque est incorpor ) et plus
individuelle que populationnelle (lquation des facteurs de risque est une
quation personnelle ).
Il existe, en sciences sociales, un vaste corpus de rflexion sur le risque
technique. Dans le cas des risques sanitaires, les questionnements ont initialement privilgi le problme de la perception des risques (Douglas, 1986),
cest--dire la recherche des facteurs culturels et sociaux explicatifs de
lopposition entre dune part le risque de maladie des professionnels, probabiliste, quantifi, nourri par la description de processus bio-pathologiques, et
dautre part le risque de maladie des profanes, qualitatif, charg de jugement
de valeurs, li aux expriences personnelles. On tend aujourdhui privilgier
une approche en termes de construction collective dans laquelle le risque est
objectiv par des dispositifs aux frontires de lexprimental et du politique ;
de sorte quil est dot de multiples significations, pour les profanes comme
pour les experts (Joly, 2001 ; Gilbert, 2003).

Quatre faons de rguler les pratiques biomdicales

Compte tenu de ces multiples niveaux de production et dusage des entits
de la biomdecine, on ne peut pas esprer caractriser un pattern unique de
rgulation des pratiques biomdicales qui, un moment donn et en un lieu
donn puiserait les logiques daction des diffrents acteurs et que lon pourrait
dfinir soit par lidentification de lobjet rguler (mdicaments, appareils,
indications), soit par celle des institutions responsables (agences, socits
savantes, organismes payeurs). Pour caractriser les rgulations biomdicales,
il importe de combiner un ensemble de critres qui concernent aussi bien les
acteurs privilgis, les objectifs de la rgulation, les critres de preuve mis en
jeu ou retenus, les outils ou dispositifs qui vont permettre lencadrement et
lintervention.

226

En partant de la littrature consacre aux trajectoires des agents thrapeutiques, on peut proposer une distinction entre quatre grandes formes de
rgulation (Daemmerich, 2004 ; Gaudillire, 2007). Les trois premires ont
t utilises pour analyser les transformations de la mdecine au cours du
dernier sicle. La dernire est le rsultat des interrogations sur les recompositions des vingt dernires annes (tableau 10.I).

Surveillance et rgulation de lusage des tests gntiques

Professionnelle

tatique

Industrielle

Consumriste-civique

Enjeux, valeurs

Comptence,
compliance

Accs, efficacit,
sant publique

Productivit, qualit,
rentabilit

Choix et autonomie
des individus,
qualit de vie

Acteurs pivots

Socits savantes,
experts

Agences sanitaires,
comits

Entreprises,
groupes dintrts

Groupes dusagers,
victimes,
associations de patients

Rgime de preuve

Pharmacologie,
bonnes indications
et conditions
dusage

Statistique, essai
clinique contrl

Contrle de qualit
tudes de march,
Analyses
cots-bnfices

pidmiologie
dobservation,
Analyses bnfice-risque

Outils pour
lintervention

Pharmacope,
vade-mecum
thrapeutiques,
recommandations,
ordonnances

Procdures de mise Essais standards,

sur le march,
publicit scientifique,
avis publics,
notices et emballages
tiquetage obligatoire

Dispositifs
denregistrement
des effets indsirables,
jurisprudence,
articles de presse

Arne privilgie

Acadmique

Rglementaire

Mdiatique, politique

conomique

ANALYSE

Tableau 10.I : Quatre formes de rgulation biomdicale

Dans la rgulation professionnelle, le praticien est la figure dominante, la

fois cible et initiateur des interventions. La rgulation est ncessaire parce
que les agents thrapeutiques sont des produits complexes, dangereux, pour
lesquels il est indispensable de dfinir des indications et des doses prcises.
Le danger thrapeutique vient de labsence de prise en compte des bonnes
conditions de prescription par les mauvais professionnels. La rgulation
passe dabord par lcriture des recommandations dindication et dusage
linitiative des socits savantes de mdecins et de pharmaciens. Les principaux
outils lgaux sont les monopoles de prescription et de distribution tablis par
les statuts professionnels.
Au cours du XXe sicle, en rponse lindustrialisation de la production des
agents thrapeutiques, cette dlgation du pouvoir rgulateur a t associe
une intervention directe des administrations sanitaires et de ltat. Lapparition de rgulations tatiques renvoie aux mfiances de nombreux praticiens
lencontre des mcanismes du march pharmaceutique. Dans cette perspective, les industriels, soucieux daccrotre leurs marges de profit cherchent
convaincre les mdecins dutiliser leurs produits, mme lorsque lon ne sait
pas sils sont efficaces ou dangereux. Les prescripteurs sont dautant plus
rceptifs au discours des producteurs quils partagent souvent avec eux une
image miracle de laction thrapeutique. Lenjeu est donc non seulement de
contrler les toxicits et effets secondaires mais aussi dadministrer le jugement dutilit. Les agences du mdicament dfinissent ainsi les indications
dusage partir dun cadre pidmiologique qui privilgie les dispositifs
dessais statistiquement contrls. Les outils lgaux de lintervention sont les

227

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

dispositifs dautorisation de la mise sur le march et les notices destination

des utilisateurs.
Paralllement cet encadrement tatique, le changement des conditions de
production a conduit lapparition dune rgulation industrielle. Pour
lentreprise productrice, la cible de la rgulation nest pas le mauvais
mdecin mais le praticien routinier trop lent adopter les innovations. Une
partie de la rgulation fonctionne en interne avec le dveloppement des
standards de qualit et des procdures de contrle destines viter les
plaintes et retours de marchandise. Mais lessentiel concerne la construction
des marchs avec la recherche marketing, les tudes cots/bnfices, la
publicit scientifique auprs des prescripteurs. Les outils de rgulation
sont donc dune part les procdures du contrle de qualit et dautre part
les dispositifs de communication, en particulier le systme des visiteurs
mdicaux.
ces formes classiques de rgulation biomdicale, sajoute une nouvelle
faon de grer les usages des agents thrapeutiques qui fait cho aux transformations voques plus haut et modifie les formes professionnelle, tatique et
industrielle de la rgulation biomdicale sans pour autant les faire disparatre.
Cette rgulation consumriste-civique met au centre la figure dun usager
inform capable de prendre des dcisions complexes dans des situations o
les actions mdicales prsentent la fois des avantages et des inconvnients,
o bnfices et risques font lobjet de controverses. Les arnes privilgies de
cette rgulation sont les arnes mdiatiques et judiciaires avec lassociation
de patients ou de consommateurs comme acteur privilgi. Le cadre de jugement combine lanalyse bnfices/risques et les enqutes observationnelles
permettant une surveillance des pratiques aprs mise sur le march. Les
outils dintervention sont diffrencis. Dans la variante civique , il sagit
du procs exemplaire destin faire jurisprudence ou de la campagne de
presse poussant les administrations sanitaires intervenir. Dans la variante
consumriste , il sagit de mettre disposition des personnes une information
plurielle, complte, permettant une prise de dcision optimale en fonction
des besoins de chacun.

Exemple de la rgulation des tests BRCA

228

Une bonne manire dillustrer limportance de ces formes de rgulation dans

la gestion contemporaine des tests gntiques est de partir dun cas concret.
Lexemple que nous avons choisi est celui des dbats suscits, en Europe et
aux tats-Unis, par le dveloppement des services assurant la recherche des
mutations prdisposant au cancer du sein et de lovaire. Deux raisons
plaident pour cela. Premirement, lhistoire des gnes BRCA a jou un rle
fondateur dans la rflexion sur les problmes poss par les usages

Surveillance et rgulation de lusage des tests gntiques

ANALYSE

mdicaux de la gnomique dans la mesure o il sagissait dun des premiers

exemples de diagnostic de modifications gntiques portant sur une pathologie
majeure, jusquici considre comme marginalement hrditaire, intervenant
longtemps aprs quune analyse molculaire prsymptomatique soit possible.
En particulier, cest autour du statut des gnes BRCA, de leur appropriation
prcoce par une entreprise prive de biotechnologie amricaine, de lorganisation des services pratiquant la recherche de mutations quont initialement
t discutes des questions telles que celles de lorganisation de loffre, de la
brevetabilit, du lien entre diagnostic molculaire et consultation gntique
(Inserm et FNCLCC, 1998 ; Julian-Reynier et coll., 2005). Une seconde
raison plaidant pour ce choix est lexistence dune littrature de sciences
sociales qui a notamment entrepris de comparer dans diffrents pays les
modalits de ralisation de ces tests (Bourret, 2005 ; Gaudillire et Lwy,
2005 ; Parthasarathy, 2005).
tats-Unis
Un premier lment tient aux effets de ce quon peut appeler le modle
start-up dexploitation des connaissances sur les gnes BRCA. Sur la base
de ses rsultats dans le squenage de BRCA1, la firme Myriad Genetics,
fonde par des chercheurs issus de luniversit de lUtah Salt Lake City, a
en effet russi ds le milieu des annes 1990 constituer un monopole
reposant sur lobtention dun panel trs complet de brevets BRCA et sur
une division du travail originale entre la start-up et ses partenaires de lindustrie
pharmaceutique. la premire sont alls les droits exclusifs sur le dveloppement des tests drivs de la connaissance des squences BRCA, aux
seconds les droits sur leurs utilisations thrapeutiques (Gaudillire et
Cassier, 2001). Poursuivant cette logique, Myriad Genetics a dcid de valoriser elle-mme les applications diagnostiques et a pour cela mis sur pied une
plate-forme automatise. Celle-ci a t intgre une filiale spcialise dans
la ralisation des diagnostics molculaires qui opre la recherche des mutations BRCA par squenage total du gne. Grce un accord commercial
avec la firme concurrente Oncormed qui spcifiait les conditions de rachat
des droits sur BRCA2, Myriad Genetics a obtenu les moyens dun contrle
complet sur loffre de tests. Ceci sest traduit par le fait que, aux tats-Unis,
les quelques centres acadmiques qui avaient, la fin des annes 1980,
maintenu une activit de recherche de mutations la frontire entre routine
et recherche, comme luniversit de Pennsylvanie, ont d cesser leur activit
sous la menace de procs en contrefaon.
Ce monopole nest quun aspect du cadre marchand dans lequel est organise
la pratique des tests BRCA aux tats-Unis. Une seconde caractristique
est la disjonction entre suivi mdical et ralisation technique de la recherche
de mutation. Le dispositif cr par Myriad Genetics repose en effet sur la
gnralisation du systme prsidant la ralisation de la plupart des examens

229

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

biologiques. Comme un dosage de glucose, lanalyse dADN est dfinie

comme une activit technique dont le principal enjeu est la validit analytique. Celle-ci est perue comme dautant mieux garantie que les services
qui en ont la charge sont plus spcialiss. Pour les dirigeants de la firme,
lexistence ou non dun conseil gntique, les possibilits de suivi clinique,
ou les motifs justifiant la recherche gntique ne relvent pas du march
biotechnologique mais dune autre sphre, celle de lencadrement de lactivit mdicale. La ralisation dune recherche de mutation partir dun
prlvement de sang nest donc soumis qu une condition : la signature de
la demande danalyse par un mdecin.
Une troisime caractristique de ce modle dorganisation est laccs direct
aux personnes. Myriad Genetics a rgulirement recours aux campagnes de
promotion de ses services directement auprs des utilisatrices potentielles.
Au dpart trs agressives, les initiatives en direction des femmes
potentiellement risque ont cd la place des dispositifs plus informatifs,
en particulier sur Internet. Les clientes y trouvent non seulement des
indications gnrales sur le cancer du sein, les gnes BRCA ou les interventions susceptibles de rduire le risque, mais aussi les moyens (tables, formulaires et adresses) pour valuer leur propre statut et organiser la mise en
uvre du dpistage gntique. Il y a l plus quun service publicitaire. Pour
les responsables de la firme, le droit linformation gntique est un droit
essentiel des individus. Loffre marchande se trouve ainsi relaye par la
demande dautonomie des personnes. Les biotechnologies gntiques y
contribuent en apportant de nouveaux moyens pour connatre et prserver
leur capital sant . Dans cette perspective, la connaissance des risques et
leur bonne gestion ne sont pas que des questions de sant publique. Ils constituent des enjeux individuels dautant plus pressants que la couverture
mdicale est, aux tats-Unis, majoritairement base sur des contrats individualiss (sauf pour les populations les plus pauvres qui bnficient de la
couverture fdrale).
Aux tats-Unis, les discussions sur le statut et la ralisation des tests
BRCA ont essentiellement port sur les conditions de mise en uvre des
tests, sur leur utilit, sur les modalits de gestion du risque. La premire
phase de dbat, partir de 1996, a t domine par les initiatives des socits
savantes et des organisations professionnelles.

230

Les recommandations de bonne pratique qui ont sans doute eu le plus dcho
sont celles de lAmerican Society for Clinical Oncology (ASCO, 1996). Elles
avaient deux objectifs : dune part fixer le seuil de risque partir duquel la
recherche de mutation pouvait tre utile ; dautre part dfinir les conditions
de cette exploration. Incertitudes sur le suivi et consentement clair occupaient une large place. Le principal bnfice prvu du diagnostic tait de
rduire linquitude des personnes pour lesquelles on ne trouverait pas de
mutation. Pour les personnes dont il fallait considrer quelles taient fort

Surveillance et rgulation de lusage des tests gntiques

ANALYSE

risque, lASCO demandait aux cancrologues de discuter du choix entre

surveillance renforce par mammographie et chirurgie prventive (ASCO,
1996). Paralllement, la socit insistait sur la ncessit de donner une
information complte par le biais des formulaires de consentement clair.
Toutes les instances dvaluation qui se saisirent de la question des tests
BRCA durant cette priode ne ragirent pas de la mme manire.
Dautres corpus de recommandations ont t labors, par exemple par un
groupe de rflexion sur la gnomique tabli par lUniversit de Stanford
(SPGES, 1998). Celui-ci portait un regard beaucoup plus critique sur les
modalits de commercialisation des tests. Rassemblant des gnticiens molculaires, des spcialistes de sciences sociales ainsi que des associations de
femmes actives dans le domaine de la sant, le groupe de Stanford considrait quun accs rapide aux tests tait une priorit. Il laissait lvaluation des
critres de prescription lapprciation des oncologues. En revanche, il
considrait quune rgulation publique tait indispensable pour lutter contre
dventuelles discriminations en matire dembauche ou dassurance. Une
rgulation du march tait aussi juge ncessaire pour viter que la gnralisation des tests ne finisse par avoir des effets ngatifs en termes de sant
publique. Ce dautant plus que seule la chirurgie prophylactique constitue
une mesure de prvention reconnue comme efficace.
Grande-Bretagne
Le dispositif introduit par le National Health Service (NHS) en Grande-Bretagne
est trs diffrent. Il sagit dun encadrement professionnel et tatique. Le
NHS a en effet organis centralement loffre de tests gntiques (Donai et
Rob, 2001). Ceux-ci sont raliss par dix-huit centres qui dpendent des
autorits rgionales du service de sant. cela sajoutent deux centres de
rfrence nationaux (Manchester et Salisbury) responsables des tests les
moins demands ainsi que des vrifications et du contrle de qualit (NHS,
2003). Il sagit dun dispositif public centralis qui autorise une planification
faisant une large place lvaluation des cots et leur mise en regard de ce
que les tests peuvent apporter en matire de sant publique. Dans ce cadre,
les gnralistes sont les principaux gate keepers , rdigeant la plupart des
prescriptions.
La construction de loffre de tests BRCA na pas eu pour point de dpart
une discussion pralable lattribution dune autorisation de mise sur le march, ou un dbat sur les interventions cliniques affrentes lidentification
des risques gntiques mais une valuation des ressources matrielles et
humaines que le NHS pouvait raisonnablement investir dans la ralisation
des tests. Les tests BRCA se trouvent ainsi placs la croise de deux
rseaux. Chaque centre rgional du cancer est associ un centre de gntique
mdicale qui pratique toutes les analyses gntiques. Le premier souci de

231

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

ladministration du NHS a t de ne pas engorger ces centres avec un flot de

recherche de mutations BRCA. On a donc dfini a priori un volume de tests
raisonnable du point de vue des besoins mdicaux et du point de vue des
infrastructures ncessaires pour ensuite dfinir le systme de slection
adapt ; dans ce cas avec une stricte grille de classement des personnes en
individus risque faible, moyen ou lev en fonction de considrations
pidmiologiques.
Par rapport la configuration amricaine, lavantage de cette planification
est doffrir un couplage fort entre accs aux tests et prise en charge. Les
femmes identifies haut risque se voient offrir conseil gntique, visites
rgulires et intensification de la surveillance radiographique. Le principal
dfaut du systme tient au caractre impos de cette limitation de loffre. Sa
mise en place na repos sur aucun dbat public, sur aucune implication des
associations de malades. Elle a seulement fait appel la ngociation entre
managers du systme de sant et spcialistes de la gntique et/ou du cancer.
France et comparaison internationale

232

Le schma franais doffre de test et de rglementation fait lobjet de

plusieurs autres chapitres dans le cadre de cette expertise. Rappelons simplement les traits dominants de la configuration BRCA . Premirement, du
fait du rle jou par les centres anti-cancreux dans la mise en place des
consultations, les tests BRCA sont raliss dans un contexte clinique
selon un modle intgr . Cest--dire quune mme structure ralise
lanalyse molculaire, les consultations de conseil gntique pr- et postanalyse, le suivi psychologique et la prise en charge thrapeutique (si la
recherche de mutation est faite sur une patiente dj diagnostique) ou
prventive (sil sagit dun diagnostic prsymptomatique appelant une
surveillance renforce). Deuximement, ce cadre clinique dorganisation de
loffre est all de pair avec une relativement faible standardisation des pratiques. Chaque centre a dvelopp ses propres comptences, procdures et
innovations. Dans un premier temps, lhomognisation relative des protocoles et des choix de prise en charge a t le fait du groupe national
doncogntique, selon un modle de rgulation interne la spcialit. Dans
un second temps, ladministration de la sant a mis en place un systme
daccrditation destin garantir les comptences techniques des centres
ralisant des tests. Ainsi, cest au niveau de la qualit des analyses molculaires
que porte la rgulation tatique. Troisimement, il nexiste pas de march
du test puisque ceux-ci sont intgrs la pratique hospitalire. Initialement,
ils ont t pris en charge dans le cadre du financement des protocoles de
recherche. Depuis, le Plan cancer a rendu la prise en charge prenne avec
une ligne budgtaire spcifique. En consquence, les conflits sur la proprit
intellectuelle et le monopole revendiqu par Myriad Genetics ont, en France,
t particulirement vifs. Les cliniciens franais considrant que le modle

Surveillance et rgulation de lusage des tests gntiques

ANALYSE

start-up tait une menace directe sur la poursuite de leur activit. La

volont de Myriad Genetics dtendre son monopole de proprit intellectuelle lEurope a ainsi conduit lInstitut Curie, lAssistance Publique et les
centres anti-cancreux mettre en uvre des procdures dopposition
devant lEuropean Patent Office (EPO) encore en cours, laquelle a dj eu
pour rsultat lannulation dune partie des brevets de Myriad Genetics. Cette
comparaison de la pratique des tests BRCA est rsume dans le
tableau 10.II.
Tableau 10.II : Comparaison de la pratique des tests BRCA
tats-Unis

Royaume-Uni

France

Qui fait ?

Oprateurs commerciaux,
march du test, accs
direct des patientes

Oprateurs publics de test :

centres rgionaux de gntique,
dpendants du National Health
Service

Services intgrs
doncogntique dans
les centres de lutte contre
le cancer et certains CHU

Sur qui ?

Population large, dfinie

par les cliniques du risque

Population restreinte
dfinie par les optimisations
cots/bnfices

Population risque
hrditaire fort

Pourquoi faire ?

Chirurgie prventive,
surveillance renforce
(imagerie)

Surveillance renforce
(general practice + imagerie)

Surveillance renforce
(imagerie), chirurgie
exprimentale

Qui paye ?

HMO*, assurances
individuelles

National Health Service

Budgets recherche et plan

Gntique et cancer

Quelles
controverses ?

Discrimination dans laccs ;

utilit clinique

Tardives, sur laccs

Proprit intellectuelle
et monopole commercial

* Health Maintenance Organization

Si dans ces trois pays, il existe des lments renvoyant chacune des quatre
formes de rgulation voques plus haut, celles-ci ny ont pas la mme
importance et ne jouent pas le mme rle. Au risque de la simplification, on
peut considrer quaux tats-Unis domine une combinaison de rgulation
industrielle et consumriste, en Grande-Bretagne une rgulation professionnelle et tatique, en France une rgulation professionnelle.

valuation dutilit pralable la mise sur le march

Aux tats-Unis, le dbat, si ce nest la pratique de la rgulation des tests
gntiques, ne se limite toutefois pas aux initiatives des associations mdicales
ou acadmiques. Lide dune rgulation renforce a principalement t
dfendue par les comits que ladministration fdrale de la sant a mis en
place pour suivre lexpansion des tests gntiques.

233

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

La premire initiative en ce sens a t la Task Force on Genetic Testing cre

dans le cadre du programme gnome des National Institutes of Health (NIH).
En 1999, ce panel estimait ncessaire dorganiser un jugement collectif des
bnfices et risques en pralable lentre en clinique courante des nouveaux
tests (Holtzman et Watson, 1998). Cependant, cette Task Force savra
incapable de dgager un consensus sur les conditions de cette valuation. Le
Secretarys Advisory Committee on Genetic Testing a t charg en 1998 de la
prparation dune rglementation (SACGT, 1998).
De composition hybride, incluant les institutions de sant publique (Food
and Drug Administration ou FDA, Center for Diseases Control ou CDC), une
grande varit dorganisations professionnelles (mdicales ou biotechnologiques) et une reprsentation associative, ce comit a pendant deux ans organis les consultations et le dbat public sur la possibilit dune rgulation des
tests gntiques par la FDA (Gaudillire et Cassier, 2001). sa manire, le
SACGT a constitu un nouveau lieu de dmocratie technique (Callon
et coll., 2001).
En son sein, les dveloppeurs de tests, biologistes molculaires et entreprises
de biotechnologies, se sont opposs la perspective de rgulation par une
agence partir de trois arguments : le droit linformation des personnes,
labsence de spcificit des tests gntiques, le caractre satisfaisant des
procdures existantes pour encadrer lactivit technique des laboratoires (les
normes CLIA, proches du systme franais daccrditation). Ainsi, la firme
de biotechnologie Affymetrix dclara considrer que le droit de lindividu
la connaissance de sa propre information gntique doit tre protg. ()
Nous avons les plus grandes rserves lendroit de toute recommandation
introduisant un traitement particulier de linformation gntique. Nous
pensons que les mmes rgles de confidentialit et de respect de la vie prive
doivent rgir toutes les informations mdicales. Il nexiste pas de ligne de
dmarcation nette entre tests gntiques et autres sources courantes dinformation mdicale. Tenter dtablir une telle ligne de partage serait un vritable
dfi qui pourrait savrer contre-productif. Nous pensons quun traitement particulier de linformation gntique ne fera que renforcer les craintes du public
propos des abus et atteintes possibles la vie prive. (SACGT, 2000).
Les associations de praticiens taient beaucoup plus divises. Dun ct, on
trouvait lassociation des conseillers gntiques (National Society of Genetic
Counselors) trs favorable une rgulation. De lautre ct, lAmerican College
of Medical Genetics rejoignait la position des biotechnologues en faveur dun
renforcement des normes CLIA. Entre les deux, lAmerican Society of Human
Genetics souhaitait exempter de contrle les tests de mutations pour des
maladies rares, pratiqus par des institutions acadmiques.

234

Les associations de patients taient toutes favorables une rgulation

fdrale mais avec des motivations trs htrognes. La plupart dentre elles
privilgiaient le contrle de qualit et la garantie de non-discrimination en

Surveillance et rgulation de lusage des tests gntiques

ANALYSE

matire daccs aux soins et dassurance. Seule la coordination nationale des

organisations de femmes pour la lutte contre le cancer du sein, la National
Breast Cancer Coalition (NBCC) insistait sur la ncessit dune valuation
spcifique de lutilit clinique par une autorit indpendante (Casamayou,
2001). Pour cette organisation, celle-ci est dautant plus ncessaire que
lexemple des tests BRCA montre comment un service commercial de
test a t mis en uvre sans valuation pralable de son intrt alors mme
que ni la surveillance radiologique, ni la chirurgie prophylactique, ni la prvention hormonale ne constituent des formes dintervention satisfaisante.
Dans la dernire en date de ses prises de position, le groupe gntique de
la NBCC concluait ainsi : Un test gntique pour le cancer du sein ne doit
pas tre utilis sans une prise en compte complte de ses limites et de ses
implications. Les tests apportent peu de bnfices. () Sils peuvent aider
les femmes ayant une importante histoire familiale de cancer du sein et qui
sont porteuses de mutations des gnes BRCA 1/2 prendre des dcisions, il
faut se souvenir que les possibilits actuelles de rduction des risques
comportent aussi des risques. la place, ces femmes peuvent choisir de
recourir une surveillance accrue, indpendamment de leur statut BRCA .
Jusqu ce quune lgislation spcifique contre la discrimination gntique
soit adopte, les femmes doivent aussi tenir compte de la possibilit dun
usage discriminatoire des rsultats de test. (NBCC, 2001).
Cette prudence lendroit des innovations nest pas propre la question des
tests gntiques. La NBCC, comme la majorit des associations cancer du
sein nord-amricaines, a t fortement influence par les formes daction des
malades atteints du sida, par leur capacit intervenir non seulement dans
les dbats sur la prise en charge sociale mais aussi dans les dbats scientifiques
et techniques. Sans nier la ncessit dun dialogue avec les experts officiels,
la NBCC se voit comme une organisation indpendante qui exprime les opinions des malades et les reprsente face aux institutions biomdicales. Elle
met laccent sur une valuation autonome des donnes, sur la confrontation
entre les divers points de vue des experts, sur la diversit des pratiques de
soin. Une telle valuation, couple avec une collecte systmatique des avis
des utilisateurs des techniques mdicales, est perue comme une condition
indispensable une vritable libert de choix des malades. La NBCC a ainsi
plaid la fois pour un recours limit aux tests, pour une intgration forte
entre dpistage, conseil gntique et suivi des femmes dans le cadre de consultations spcialises, et pour une rgulation publique.
La discussion conduite par le SACGT est encore aujourdhui lexprience la
plus approfondie de dbat sur les contenus dune rgulation publique des
tests gntiques. Dans ses conclusions, le SACGT insistait sur la spcificit
des investigations gntiques. Le comit estimait que cette spcificit na pas
tant pour origine le fait que les analyses gntiques auraient des caractristiques
uniques mais le fait quelles font intervenir une combinaison de problmes
particuliers. Ceux-ci tiennent la nature dune information qui constitue

235

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

une identification de la personne, lhorizon temporel de longue dure

(parfois des dizaines dannes) des vnements faisant lobjet de la prvision
probabiliste, limplication directe de personnes autres que celui ou celle
qui est lorigine de lanalyse gntique, aux effets sociaux et psychologiques
importants de certains tests.
Dans cette perspective, le comit a considr que les risques poss par certaines
catgories de test taient de quatre ordres :
des risques techniques (par exemple si les procdures ne permettent pas de
dtecter les changements gntiques recherchs et engendrent des faux
ngatifs, ou linverse si elles dtectent des modifications non pertinentes
pour la survenue de la pathologie et produit des faux positifs) ;
des risques cliniques (par exemple si le test est pratiqu de telle sorte quon
effectue sur les personnes risque des interventions comme moyen de
contrle ou de prvention non avre ou douteuse) ;
des risques iatrognes (lis au fait que lacquisition dune information complexe et parfois trs difficile grer peut engendrer suffisamment danxit
ou de dsordres psychologiques pour aggraver ltat de la personne) ;
des risques sociaux (lis par exemple aux pratiques de modulation des
primes dassurance ou de discrimination dans lemploi).
En consquence, le SACGT a pris en compte quatre cibles diffrentes pour
la surveillance des tests, chaque cible requrant des mcanismes dvaluation
diffrents. La validit analytique, cest--dire la capacit du test dtecter
les modifications molculaires quil est suppos dtecter, est elle-mme fonction
de la prcision et de la fiabilit des procdures.
La validit clinique est plus complexe. Elle renvoie la relation entre les
rsultats de tests et la survenue dune maladie. Son valuation est affaire de
sensibilit, de spcificit et de valeur prdictive, lesquelles varient considrablement suivant le type de pathologie, la pntrance La validit clinique
dpend aussi de la prvalence de la maladie ainsi que des objectifs du test
(diagnostic, pronostic ou prdictif).
Lutilit clinique renvoie la possibilit dune intervention prventive ou
thrapeutique la suite des analyses. En leur absence ou en labsence de
consensus sur lefficacit de la prise en charge, le bnfice se ramne la
possibilit de rduire lincertitude, ce qui nest pas automatiquement considr
comme un avantage. La question de lutilit clinique fait aussi intervenir la
nature du systme de sant dans lequel sinscrit la pratique du test : un test
dont la validit clinique est parfaitement atteste peut dans un contexte
dfavorable (personnel non form, offre mal organise, absence de conseil
la fourniture des rsultats) devenir contre-productif.

236

Lutilit sociale est la plus difficile juger. Elle prend en compte la fois les
bnfices des tests sur ltat de sant des populations, les problmes dgalit
et de garantie daccs aux services, limpact conomique mais aussi les
risques de discrimination et de stigmatisation lis aux transformations du
statut des personnes malades et/ou testes.

Surveillance et rgulation de lusage des tests gntiques

ANALYSE

Le compromis finalement adopt puis propos au gouvernement fdral

suppose limplication de la FDA comme instance de rgulation selon un
dispositif proche de ceux adopts pour les mdicaments (SACGT, 2000).
Un lment essentiel de cette rflexion est la distinction entre les catgories
de tests requrant ou non une surveillance troite. Sans dfinir une grille
formelle, le rapport final proposait une srie de critres permettant de distinguer des tests haut risque et des tests bas risque (figure 10.1). Le classement envisag reposait sur la prise en compte des paramtres suivants :
dtection de variations gntiques somatiques ou germinales, utilisation
diagnostique ou prdictive, importance de la population cible, complexit
des donnes et de leur interprtation, pntrance des mutations, existence
dune intervention prventive ou curative de la maladie, utilisation potentielle sur des individus ou en population, risque de stigmatisation. Sur cette
base, il existe un gradient dimpact des tests avec un extrme la recherche
de variants prdisposant la maladie dAlzheimer et lautre extrme la
recherche des mutations du gne CF impliqu dans la mucoviscidose et
entre les deux les tests BRCA . On peut accorder plus ou moins de poids
ces critres, le SACGT a par exemple propos un schma simple trois
dimensions : utilisation diagnostique ou prdictive, pntrance et existence
dun traitement.

Haut risque
Pntrance
faible

Traitement

Prdictive

Pas de
traitement

Diagnostic
Pntrance leve
Bas risque

Figure 10.1 : Schma des diffrents critres permettant de distinguer des tests
haut risque et des tests bas risque (daprs SACGT, 2000)

237

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

Concrtement, le SACGT a suggr la mise en place dune procdure dexamen pralable lattribution dun permis de commercialisation. Ce dispositif
tait destin complter les procdures de surveillance existante : celle de la
qualit technique des laboratoires et des procdures par le biais des accrditations (systme dit CLIA) et la collecte dinformations pidmiologiques
sur les mutations mene par les CDC. Le systme de permis signifie que les
dveloppeurs de tests organiseraient le recueil des informations ncessaires
lvaluation de la validit analytique et de lutilit clinique des nouveaux
tests. Paralllement, le comit reprit la formule des autorisations temporaires
invente pour acclrer la recherche thrapeutique contre le sida. Le
SACGT a propos une phase de pr-autorisation pour ne pas freiner
linnovation et tenir compte de la difficult obtenir les donnes ncessaires
au jugement des bnfices cliniques. Dans la premire phase, linventeur seul
aurait la charge du recueil des donnes. Dans la seconde, les CDC avec la
collaboration des praticiens seraient concerns puisquil sagit de formes
adaptes de surveillance post-marketing. Enfin, trait original, le comit
voqua la mise sur pied, indpendamment de la FDA, dune valuation thique
et sociale de limpact des tests gntiques.
Adoptes comme position officielle de ladministration dans les derniers
temps du gouvernement Clinton, les recommandations du SACGT sont
restes lettre morte depuis la victoire des rpublicains llection prsidentielle de la fin 2000. Dans le contexte politique actuel, ny a que trs peu de
chances que celles-ci soient traduites en rglementation par ladministration
fdrale ou le Congrs.

Prserver la libert de choix des consommateurs

En Grande-Bretagne, les cinq dernires annes ont vu ltablissement de
plusieurs structures charges de la surveillance et du dbat sur les pratiques
de gntique humaine, paralllement aux comits spcifiques des organismes
professionnels et socits savantes. Il sagit dune part du Genetic Testing
Network mis en place par le NHS pour coordonner loffre de test et la
standardisation des pratiques et dautre part, depuis 1999, dune commission
permanente indpendante de ladministration sanitaire, la Human Genetics
Commission (HGC) (NHS, 2003). Cette dernire a pris le relais dun comit
consultatif cr en 1997 et dispose dun mandat large dexamen et dcriture
de recommandations.

238

En 2001, suite une demande davis manant dune compagnie implique

dans la fourniture de nutriments utiles la sant alors dsireuse de dvelopper un service de tests pour les gnes impliqus dans les processus de dtoxification, la Human Genetics Commission a lanc une rflexion sur loffre de
tests gntiques directement au public (HGC, 2002). Au-del de cette
incitation, la commission jugeait le problme proccupant pour deux raisons.

Surveillance et rgulation de lusage des tests gntiques

ANALYSE

Premirement, lvolution trs rapide des techniques de tests permet la fois

de rduire les cots et dlargir considrablement la palette des mutations
recherches. Deuximement, le cadre lgal existant en Grande-Bretagne
laisse totalement ouverte la possibilit dune commercialisation directe,
indpendamment de ce que fait ou ne fait pas le NHS.
Quoique le mandat de la HGC soit assez diffrent de celui du SACGT, la
commission britannique remplit des fonctions proches de celles du comit
amricain. Dune part, elle assure une certaine reprsentation des acteurs et
intrts impliqus dans les pratiques de tests puisquelle inclut des
experts (gnticiens, cliniciens, mdecins gnralistes, juristes, biothiciens,
industriels de la pharmacie), des membres provenant de ladministration du
NHS et une personne issue dassociation de personnes handicapes. Dautre
part, la HGC entend pratiquer une certaine ouverture et transparence et
cherche impliquer les usagers et le public dans ses dlibrations. Dans
le cas du dbat sur laccs direct aux tests gntiques, cette ambition sest
traduite par la commande dun sondage auprs de la population gnrale, et
par lorganisation dun travail avec des profanes dans le cadre dateliers
scnarii (People Science and Policy, 2002).
La HGC a retenu une dfinition large des tests gntiques dans laquelle sont
incluses non seulement les analyses dADN mais aussi lensemble des procdures qui permettent une identification du patrimoine gntique dune
personne (HGC, 2003). Lexistence dune spcificit de ces procdures,
mme si elle est peu fonde dun strict point de vue biologique, est reconnue
importante en fonction de deux types de considrations. Premirement,
comme le SACGT amricain, la HGC met en avant la capacit prdire
long terme, la complexit de linformation produite par les tests et son
caractre collectif. Deuximement, la commission considre que les tests
gntiques sont de toute faon apprhends comme spcifiques par la trs
grande majorit de la population et que cela justifie une gestion particulire.
Une seconde rflexion importante de la HGC porte sur ce qui doit tre
considr comme un accs direct. Une dfinition large a t choisie pour
tenir compte de la multiplicit des voies de commercialisation. Il ne sagit
donc pas uniquement des tests qui seraient mis disposition sous la forme de
kits utilisables la maison (comme dans le cas des tests de grossesse)
mais de lensemble des rseaux de fourniture ne passant pas par les procdures
habituelles de rfrence mdicale. Lensemble des moyens de diffusion
hors NHS est concern, y compris la fourniture de tests par dautres
professionnels de sant que les mdecins, par exemple par les pharmaciens,
les infirmires, les psychologues ou les nutritionnistes.
La HGC a, dans un premier temps, entrepris un bilan de lensemble des
rgles et dispositifs constitutifs de la rgulation britannique des tests (HGC,
2002). Par rapport ce qui a t dit plus haut de la rgulation tatique, le
travail de la commission souligne que la fourniture de tests gntiques est,
en Grande-Bretagne, une activit commerciale ouverte. La surveillance

239

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

procde actuellement de trois horizons : les codes de conduite volontaires de

lindustrie, les rgles europennes, la rglementation britannique du commerce. Pour les premires, il ny a aucun engagement particulier, sauf dans le
cas des assurances avec la reconduction dun moratoire volontaire. De leur
ct, les directives europennes sur le diagnostic in vitro et sur les dispositifs
mdicaux officialisent lobligation denregistrement et dexamen dun dossier
technique fourni par le dveloppeur afin de prouver que le test dtecte bien
ce quil prtend dtecter. Dans ce cadre, la surveillance des tests relvera
dune nouvelle agence (Medical and Health Related-products Agency ou
MHRA) mise en place pour unifier les institutions soccupant dune part des
mdicaments et dautre part des dispositifs mdicaux. Pour ce qui est de la
rglementation commerciale, elle permet de contrler la publicit mme si
les tests ne sont pas assimils des mdicaments (pour lesquels la publicit
directe est interdite) car les rgles simposant toute entreprise commerciale
autorise lengagement de procdures pour publicit mensongre. On se
trouve donc dans une situation o seules les caractristiques analytiques des
tests font lobjet dun examen extrieur au NHS.
Largument selon lequel laccs linformation gntique serait un droit des
personnes a t comme tel refus par la commission. En revanche, celle-ci a
accord une grande importance lide selon laquelle les relations entre
mdecins et patients ont profondment volu, quelles ne relvent plus
dun modle paternaliste, de sorte quil appartient au droit des patients de
faire des choix, y compris en matire de demande de test. Pour la HGC, la
pondration entre bnfices et risques des tests est en dernire instance
laffaire des personnes. En fonction de cette libert, on ne saurait interdire
laccs telle ou telle catgorie de test mme si on peut en encadrer les conditions (HGC, 2003). Estimant quil existe en Grande-Bretagne un consensus
(le sondage ralis auprs de la population gnrale va dans ce sens) pour
considrer que le NHS doit rester le pourvoyeur et le gestionnaire de linformation gntique mdicale, la principale crainte que la commission entend
prendre en compte est le possible usage discriminatoire de cette information.
En pratique, cela signifie que les cibles dune rgulation supplmentaire des
tests ne portent ni sur la validit analytique pour laquelle le cadre existant
est considr comme satisfaisant ni sur lutilit clinique qui est laffaire des
experts du NHS mais sur les usages sociaux plus larges des rsultats de test.

240

Concrtement, la HGC a repris les catgories analytiques labores par le

SACGT pour rflchir des scnarii alternatifs allant de labsence de
rgulation de loffre commerciale la gnralisation dun statut quivalent
celui du mdicament avec une obligation de prescription (HGC, 2003). Le
schma retenu dans les recommandations (soutenu par la majorit des
personnes auditionnes et consultes) consiste en une rgulation partielle
dans laquelle une partie des tests seront prescription obligatoire et dautres
en accs direct. Les critres de classement sont renvoys dune part la
discussion du SACGT, dautre part une rflexion ultrieure. Le principal
paramtre voqu est la complexit de la maladie et lincertitude des

Surveillance et rgulation de lusage des tests gntiques

ANALYSE

prdictions dans le cas des maladies multifactorielles. La HGC a ainsi cart

le mcanisme propos par les organisations de consommateurs qui tait une
gnralisation du dispositif existant en Grande-Bretagne pour les tests VIH,
cest--dire une combinaison entre un examen pralable de la qualit et la
prescription obligatoire.
Compte tenu des nouvelles possibilits technologiques, le HGC considre
toutefois quil est prfrable de ne pas dvelopper des tests utilisables hors
contexte professionnel (home kits). Il faut donc une nouvelle rgulation.
Celle-ci est renvoye lactivit de deux instances dj existantes. Dune
part, la future MHRA se chargera de tout ce qui est de lhomologation et de
la qualit technique. Dautre part, compte tenu du peu de dveloppement
envisag pour les pratiques de test hors du NHS, la question de lutilit clinique
est renvoye ce dernier. Lvaluation de lutilit resterait de lordre des
comptences du Genetic Testing Network mis en place au sein du NHS. Cest
ce rseau de spcialistes qui est, pour la commission, le mieux plac pour
faire la pondration risques/bnfices et rflchir aux conditions daccs et
dusage. Dans ce cas, rien ne changerait par rapport aux formes de rgulation
professionnelle internes au systme de sant publique. Les recommandations
manifestent toutefois une incertitude sur ce point dans la mesure o pour
prolonger sa comparaison entre tests et mdicaments revendiqus, la commission estime que les missions de la MHRA devraient aussi inclure un
examen de lutilit clinique (HGC, 2003).
Le dbat britannique sur laccs direct manifeste donc de fortes tensions entre
deux approches de la rgulation. La premire est proche des cadres industriel
et consumriste avec linsistance sur la libert des usagers et la dimension
individuelle des jugements risques/bnfices. La seconde approche est celle
dune rgulation tatique maintenue et ventuellement renforce dans
laquelle le rseau NHS permet de contenir lexpansion des marchs et du
mme coup limite le risque de voir des tests inutiles ou de qualit insuffisante
mis disposition des gnralistes et du public. linverse de ce qui stait
pass dans le dbat amricain, la question de lutilit et du mme coup les
dimensions pratiques de la rgulation ont t largement dlaisses par la
HGC. Ses recommandations laissent ouverte la possibilit de dveloppements de service de test hors du cadre NHS comme par exemple cest le cas
avec les premires offres de diagnostic primplantatoire des mutations BRCA.
Mais la commission estime quil sagit-l de phnomnes marginaux.

Orientations possibles pour la surveillance et la rgulation

des tests gntiques
Cette prsentation de quelques-uns des dbats qui ont, ltranger, port sur
la rgulation des tests gntiques nest pas un tat des connaissances
proprement parler. Elle permet cependant de formuler un certain nombre de

241

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

conclusions qui sont autant de points de rfrence pour la dfinition dune

politique de rgulation adapte au systme de sant franais.
Les tests gntiques (entendus ici comme toutes les explorations donnant
accs au patrimoine hrditaire dun individu ou dune famille, quil sagisse
ou non danalyse de la structure molculaire de lADN) sont des outils
complexes. Leur validit ne repose pas sur une relation simple et univoque
entre gnotype et phnotype, entre gnotype et pathologie. Le concept de
dterminisme gntique est, de ce point de vue, malheureusement source
de nombreuses confusions, en particulier lorsquil est employ pour dfinir
des politiques sanitaires.
Cette complexit biologique et mdicale nest pas quun enjeu de recherche
ou de connaissance. Elle caractrise aussi les conditions dusage des tests et
lvaluation de leurs impacts psychologiques, sociaux et culturels. Face une
vision navement optimiste des innovations biomdicales, il est bon de se
souvenir que linformation nest pas bonne en soi ; son sens et ses effets
dpendent dans une trs large mesure des contextes dans lesquels elle est
produite et dlivre, des interventions auxquelles elle est associe, des
acteurs qui sen saisissent. De mme, les tests gntiques peuvent aussi avoir
des effets ngatifs directs (par exemple en matire de discrimination
lemploi ou lassurance) ou indirects (par exemple cause des effets
psychologiques anxiognes de la connaissance dun risque de maladie).
Par rapport aux autres outils de la biomdecine, les tests gntiques prsentent
une spcificit relative. Celle-ci tient tout dabord la nature de linformation apporte par les tests : le plus souvent un risque de maladie et une
modalit de transmission et pas seulement le diagnostic dun tat pathologique.
La prdiction associe au test peut parfois porter sur des vnements
plusieurs dizaines dannes de distance. Elle tient ensuite aux implications
mdicales de cette mise en vidence. Les rsultats de test concernent directement la fois un individu et un collectif mme si les membres de ce
dernier ne se sont pas associs ni mme informs de la dmarche de test. Le
statut particulier des tests est renforc par le gap mdical qui caractrise
aujourdhui de nombreuses pathologies pour lesquelles nous disposons de
grande capacit didentification des facteurs de risque sans moyens dintervention prventive ou thrapeutique efficaces.
En consquence, les tests gntiques posent des problmes particuliers
dvaluation et de rgulation. Lenjeu nest pas ici la question de la qualit
technique (validit analytique) des tests pour lesquels les mcanismes
daccrditation et de validation interne lexercice de la gntique
mdicale peuvent tre jugs satisfaisants mais la garantie dutilit mdicale
et sociale des tests.

242

En conclusion, la rgulation des tests pose des problmes daccs et dquit

dans cet accs. Elle pose aussi des problmes de rgulation des marchs ou de

Surveillance et rgulation de lusage des tests gntiques

ANALYSE

contrle du risque commercial . Celui-ci correspondant la possibilit

pour un oprateur de monopoliser lusage des gnes et la ralisation des
tests qui amplifient les cots et limitent linnovation, comme la montr la
trajectoire des tests BRCA . Du fait des relations troites qui peuvent
lier oprateurs commerciaux, prescripteurs et parfois (publicit directe) les
patients ou leurs familles, il existe aussi un risque dexcs de tests, cest--dire
de dveloppement de pratiques de tests mdicalement peu ou pas utiles .
Dans ce contexte, il semble quune initiative en matire de rgulation
devrait sappuyer sur les orientations suivantes. Il faut conserver lapproche
intgre vitant une sparation entre ralisation technique des tests et utilisation clinique, il ne faut donc pas sengager dans la voie du laboratoire
danalyse gntique sur le modle du laboratoire danalyses biologiques
autonome. La rgulation doit porter sur plusieurs niveaux : validit analytique,
spcificit analytique, utilit clinique et impact social ; elle ne peut donc pas
faire intervenir un dispositif unique. Tous les tests ne posent pas les mmes
problmes et ne devraient pas tre soumis aux mmes exigences. La mise en
place dune rgulation publique doit impliquer les praticiens, les administrations sanitaires, les chercheurs mais aussi les patients et les familles selon des
modalits ouvertes de reprsentation. Une rgulation efficace implique la
mise en place dune procdure dvaluation de lutilit des tests pralable
leur introduction en routine, que celle-ci se fasse par le biais dune mise sur
le march, dune accrditation de laboratoires ou de linstauration dune
procdure de remboursement. La mise en place de cette valuation pralable
requiert dapprofondir la discussion publique sur les critres de jugement, les
dispositifs de collecte de linformation, les modalits de prise de dcision.

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246

ANALYSE

11
Information gntique et assurance

Ce chapitre25 propose une revue de la littrature consacre limpact de

linformation gntique sur le fonctionnement du march de lassurance.
Les tests gntiques de prdiction apportent une information sur la probabilit
de survenue dune maladie dans le futur. Cette information doit-elle tre
mise disposition des assureurs ? Faut-il interdire lutilisation de cette information pour certaines formes dassurance juges prioritaires (par exemple,
lassurance-sant ou lassurance-invalidit) ? Peut-on lautoriser pour dautres
perues comme moins essentielles (par exemple, lassurance-vie) ? Ces questions
ont t intensment dbattues aux tats-Unis o, en labsence dun systme
de protection sociale universel, lassurance joue un rle prpondrant.
Ces questions sont-elles aussi prgnantes en Europe ? Les systmes de protection sociale europens partagent certaines caractristiques importantes. En
premier lieu, la couverture sociale y revt un caractre obligatoire ( de trs
rares exceptions prs26). Le principe de non-slection des risques constitue
une rfrence. En second lieu, ces systmes reposent sur deux principes
dquit : quit verticale (principe de diffrence), quit horizontale (principe dgales opportunits). Ils visent donc oprer une redistribution de
richesse entre les individus et nont, par consquent, que peu voir avec la
logique assurantielle pure. Cependant, les systmes de protection sociale ne
couvrent pas tous les risques lis la sant et lexistence. Notamment, ils
ne couvrent pas totalement les dpenses encourues pour les risques couverts,
ce qui a conduit au dveloppement dun march pour les assurances supplmentaires et/ou complmentaires.
Sandberg (1995) diffrencie clairement la situation des tats-Unis de celle
des pays europens. Il montre ainsi que lassurance-vie peut tre perue
comme accessoire dans certains pays o les systmes de protection sociale

25. Le groupe dexperts tient remercier Valrie Seror, charge de recherche au laboratoire
Sciences conomiques et sociales, systmes de sant, socits (Inserm U 912) pour sa relecture
critique du chapitre.
26. Par exemple, en Allemagne, les individus les plus aiss peuvent sexclure du systme de
protection sociale.

247

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

sont les plus dvelopps mais quelle revt un caractre autre dans les pays
moins gnreux. It is reasonable to see European life insurance not as a
primary good, but as a more optional good, i.e. a non-primary social good. [...]
There can, however, be contingencies which make life insurance more of a
primary social good than a non primary one. An important such contingency is, of
course, when the welfare systems are less extensive (p. 1554).

Arbitrage efficacit / quit

Pour se prmunir vis--vis dun risque, lagent conomique a plusieurs instruments sa disposition. En retenant la typologie propose par Ehrlich et Becker
(1972), on distinguera lautoprotection (la prvention), lauto-assurance
(par exemple, lpargne de prcaution) ou lassurance.
Lassurance est un dispositif marchand permettant lindividu de transfrer
des ressources financires entre tats du monde. Lindividu adverse au risque
accepte de payer une prime (paiement certain) pour obtenir une compensation totale27 ou partielle28 du sinistre lorsque celui-ci survient (paiement
incertain). Au niveau collectif, la mutualisation de risques identiques
permet de rduire lincertitude globale (application de la loi des grands
nombres).
Sur le march de lassurance, lquilibre de premier rang quivaut au paiement
par chaque individu dune prime refltant trs prcisment le niveau de
risque auquel il fait face (notion dquilibre sparant). Dans cette situation,
il ny a pas de redistribution de revenu entre les individus ex ante. Le
paiement dune prime actuariellement neutre ne modifie pas lesprance de
richesse finale de lindividu. Cet quilibre de premier rang prvaut en situation dinformation parfaite (ds lors que lassureur est en capacit destimer
le niveau de risque de chaque assur).
Lintroduction dune asymtrie informationnelle entre lassureur et lassur
modifie la nature de lquilibre sur le march. On suppose gnralement que
lassur dispose dun meilleur niveau dinformation sur ses caractristiques
propres que lassureur (nous discuterons la pertinence de cette hypothse
ci-dessous), quil bnficie dune information prive (cest--dire non
partage). Le phnomne de slection contraire renvoie une situation o
lassureur nest pas en capacit de distinguer les individus au regard du risque
encouru (ou plus exactement, nest pas en mesure de proposer un contrat sur

248

27. Si la prime, note , est actuariellement neutre, cest--dire si = p L o p reprsente la

probabilit de sinistre et L le montant du sinistre.
28. Si lassureur impute des cots de gestion sur la prime, cest--dire si = (1 + ) p L o
reprsente le taux de chargement.

Information gntique et assurance

ANALYSE

la base du risque rel (par exemple, si on lui interdit dutiliser une information disponible). La prime ne peut donc plus tre ajuste en fonction de la
probabilit de survenue du sinistre. Les consquences sont importantes
puisquen prsence de slection contraire, le march de lassurance peut tout
simplement tre amen disparatre. Pour comprendre ce phnomne, supposons que les individus aient le choix de souscrire ou non une assurance.
Imaginons de plus quil existe au sein de la population deux groupes
dindividus : les individus bas risque (faible probabilit de sinistre) et les
individus haut risque (forte probabilit de sinistre). Si lassureur nest pas
capable de distinguer les individus au regard du risque encouru, il ne peut
que proposer un contrat bas sur une prime calcule sur le risque moyen
(notion dquilibre mlangeant). Les individus bas risque vont videmment
refuser ce contrat trop onreux et prfrer sauto-assurer. Seuls les individus
haut risque restent intresss par ce contrat avantageux. Pour ne pas souffrir
de pertes, lassureur devra rapidement rvaluer la prime pour tenir compte
de ce phnomne de slection. Lattrition peut se poursuivre jusqu la
disparition du march sil existe un continuum de niveaux de risque.
Lquilibre sur le march de lassurance en prsence de slection contraire
(avec deux niveaux de risque) a t dcrit par Rothschild et Stiglitz (1976).
Les auteurs montrent quun quilibre mlangeant nest pas soutenable. Seul
un quilibre sparant peut perdurer. Il existe alors deux contrats : les hauts
risques trouvent une couverture complte un prix lev ; les bas risques
ont, quant eux, accs une couverture partielle bas cot. Les hauts risques
exercent donc une externalit ngative sur les bas risques en termes de
niveau de couverture. Les bas risques aimeraient pouvoir acheter plus dassurance mais cela est impossible sans mettre mal lquilibre conomique de
lassurance. Selon Wilson (1977), un quilibre mlangeant peut exister si la
proportion des hauts risques est suffisamment faible dans la population. Dans
cette configuration particulire, les bas risques peuvent accepter de subventionner les hauts risques afin de bnficier dune couverture plus gnreuse.
Hoy et coll. (2003) illustrent cet arbitrage entre efficacit et quit partir
de lexemple du gne BRCA1 pour le cancer du sein. partir dune simulation, ils montrent que la discrimination des individus porteurs de la mutation namliore que marginalement lefficacit du march de lassurance.
Mais elle restreint fortement laccs lassurance des bas risques. leurs
yeux, au regard des rsultats obtenus, un quilibre mlangeant (sans distinction entre porteurs et non-porteurs) est prfrable un quilibre sparant
(consquence de la transmission du rsultat du test lassureur). Beyond
the ethical issues that any obligation to reveal information about individual genetic
risks to a third party [] would raise, there is clearly no strong efficiency rational
in favour of the systematic use of genetic information, of the BRCA1 breast
cancer type, in the establishment of health insurance contracts (p. 218). Leur
rsultat sexplique principalement par la faible prvalence de la mutation
dans la population (6/10 000 femmes). Cette conclusion est cependant fragile

249

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

car lexercice reste purement spculatif. Elle pourrait dailleurs se trouver

modifie en considrant plusieurs mutations simultanment.
valuer limpact de lintroduction des tests gntiques sur le march de
lassurance est au cur du mtier dactuaire, deux questions structurant la
dmarche de ces professionnels :
la mise disposition dune nouvelle information sur le risque encouru
amne-t-elle lassureur moduler les primes dassurance, voire rsilier
certains contrats ? Quel est le vritable contenu informationnel du test
gntique par rapport aux autres donnes disponibles pour estimer le niveau
de risque (rsultats biologiques, antcdents personnels et familiaux) ?
si le rsultat du test nest pas divulgu lassureur et si les individus modifient leur comportement dachat dassurance en fonction du rsultat, de
combien lassureur doit-il augmenter les primes pour pouvoir faire face ses
obligations contractuelles ?
Les travaux recenss dans la littrature portent principalement sur lassurancedcs et concernent en priorit le cancer du sein et le cancer de lovaire
(gnes BRCA1/2) (tableau 11.I). La majeure partie de ces travaux est issue
de la mme quipe de recherche (The Genetics and Insurance Research Center,
Heriot-Watt University, Edinburgh)29.
Tableau 11.I : Impact des tests gntiques sur les caractristiques de lquilibre
sur diffrents marchs dassurance
Type dassurance

Maladie (mutation)

Rfrence

Assurance-dcs :
paiement dun capital au moment du dcs

Maladie dHuntington
Cancers sein ou ovaire
(BRCA1/2)

Smith, 1998
Lemaire et coll., 2000
Pokorski et Ohlmer, 2000
Subramanian et coll., 1999

Assurance-maladie redoute (critical illness) :

paiement dun capital au moment
de la survenue dune maladie svre

Rein polykystique
(APKD1/2)
Cancers sein et ovaire
(BRCA1/2)
Maladie dHuntington

Gutierrez et Macdonald, 2003

Assurance-dpendance (long-term care) :

paiement dune rente viagre permettant
de couvrir les cots de prise en charge

Maladie dAlzheimer
(ApoE)

Macdonald, 2002
Macdonald et Pritchard, 2000 et 2001
Warren et coll., 1999

Macdonald et coll., 2003

Gutierrez et Macdonald, 2004

Pour rpondre la premire question, les actuaires dveloppent des modles

permettant dune part de prdire la survenue des vnements couverts par la
police dassurance en fonction des caractristiques des individus dfinies

250

29. http://www.ma.hw.ac.uk/ams/girc/index.php

Information gntique et assurance

ANALYSE

partir des informations pidmiologiques disponibles. Sur cette base, il est

alors possible de dterminer, par un calcul rebours, le montant des primes
compatible avec lquilibre financier de lassureur. Il ne sagit pas ici de
discuter ces modles fort complexes dun point de vue mthodologique ni de
prsenter en dtail les rsultats obtenus (fort dtaills). Il faut cependant
souligner que, dans ces modles, la pntrance de la mutation joue un rle
prpondrant.
Concernant BRCA1/2, Lemaire et coll. (2000) montrent que la surmortalit
chez les femmes ayant des antcdents familiaux de cancer du sein ou de
lovaire ou encore chez les femmes porteuses de la mutation, est suffisamment marque pour justifier, au regard des pratiques de tarification en
vigueur en matire dassurance-dcs30, une rvaluation importante des
primes, voire lviction complte du march. Selon les auteurs : [] while
many women with a family history of BC or OC can be accepted at standard
rates, females with two family members with cancer, or one FDR with cancer at
an early age, probably can only be accepted at substandard rates. Females with
BRCA mutation will generally not be accepted at standard rates. Compagnies may
accept these women in one of their substandard rate classes, corresponding to a
higher mortality surcharge (p. 86). En matire dassurance de la maladie
redoute (on parle dassurance-maladie redoute), Macdonald et coll.
(2003) parviennent des conclusions plus tranches puisque, selon leurs
estimations, les femmes porteuses dune mutation BRCA voient leurs primes
dassurance multiplies par 20 (ce qui correspond de facto une exclusion du
march). Pour la maladie dAlzheimer, le type dassurance est diffrent
(tableau 11.I). Macdonald et Pritchard (2001) parviennent des conclusions variables selon la valeur retenue pour la pntrance associe lallle
e4. Sur la base des valeurs publies, que les auteurs estiment fortement survalues car obtenues dans des populations slectionnes et non en population
gnrale, les augmentations de primes schelonnent entre +40 % (pour le
gnotype e4/e4) et +25 % (pour les gnotypes e3/e4 et e2/e4). Selon les
auteurs, Most insurers would probably charge extra premiums for these risks
(p. 63) ; les variations sont bien sr moins importantes lorsque la pntrance
est ajuste la baisse, oscillant entre +15 % et +7 %. Et les auteurs de
conclure : Most insurers would probably ignore the latter (p. 63).
La rponse la seconde question est encore plus dlicate apporter. Le cot
de la slection contraire varie en fonction des paramtres suivants :
la frquence de la mutation dans la population ;
limpact de la mutation sur la mortalit en matire dassurance-dcs (en
prenant en compte, le cas chant, lefficacit des traitements ou des mesures

30. En matire dassurance-vie, la prime standard couvre des risques de 50 % suprieurs au risque
moyen. Lassureur rsilie le contrat ds lors que la surprime atteint 400 %. Ces seuils sont approximativement diviss de moiti pour les autres formes dassurance.

251

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

de prvention sur la mortalit) ou sur la morbidit ou le recours au systme

de soins en matire dassurance-maladie redoute (en lien avec la pntrance) ;
la propension des individus raliser le test gntique ;
lapport informationnel du test par rapport aux autres lments prdictifs
de ltat de sant au moment de la signature du contrat, par exemple lhistoire
familiale ou les paramtres biologiques des individus ;
la modification du comportement des individus vis--vis de lassurance,
une fois le rsultat du test rvl et llasticit-prix de la demande dassurance. Le cot de la slection contraire est lev si les individus porteurs de
la mutation modifient leur comportement et achtent plus dassurance.
Leffet est bien videmment renforc si les individus non porteurs rduisent
leur couverture. En labsence de donnes exprimentales, les changements
de comportement sont difficiles valuer ;
le type de risque couvert. Lassurance-dcs est perue comme particulirement expose au phnomne de slection contraire. Alors que pour les
autres formes dassurance, le ddommagement ne peut pas tre suprieur au
montant valu du sinistre (cas de lassurance-dommage) ou la dpense
engage (cas de lassurance-sant traditionnelle), la quantit dassurancedcs achete nest pas borne. Lindividu value librement la somme que
les bnficiaires dsigns toucheront au moment de son dcs (ou dont il
bnficiera lui-mme si un vnement de sant majeur survient). La prime
dassurance quil paie est fonction du montant assur. Ceci explique pourquoi
ce march a fait lobjet dune attention particulire par les actuaires. Les
mmes remarques valent aussi, voire sont renforces, pour lassurance-maladie
redoute.
partir dune simulation sur des donnes de mortalit anglaises, Macdonald
(1997) montre que le cot de la slection contraire reste modr en matire
dassurance-vie. Le scnario retenu par lauteur est le suivant. La population
est htrogne au regard de la mortalit (indice relatif de mortalit de 75 et
125 respectivement). En labsence de test, 5 % des individus achtent une
assurance-vie. La mutation gntique ne se retrouve que dans le groupe
caractris par une surmortalit. La probabilit de raliser le test varie de
5 % 25 %. Le test est positif dans 20 % des cas. Les rsultats de cette simulation sont prsents dans le tableau 11.II.
Le cot de la slection contraire reste infrieur 10 % dans la plupart des
situations. Les estimations sont nanmoins plus pessimistes si la propension
raliser le test est forte au sein de la population et les individus, se sachant
porteurs de la mutation, peuvent accrotre de manire significative la quantit
dassurance achete.

252

Overall, the conclusions were that (1) in terms of general magnitude, additional
costs arising from adverse selection were most likely to be 10% than 100% []
and (2) above-average sums assured was the most expensive aspect of adverse
selection (p. 89 ; Macdonald, 1999). Une manire efficace de contrler le

Information gntique et assurance

ANALYSE

cot de la slection contraire consiste donc exiger la rvlation du rsultat

du test au-del dun certain niveau de couverture (ces plafonds pourraient
dailleurs varier avec lge de lindividu au moment de la signature du contrat).
Selon lauteur, les compagnies dassurance peuvent supporter le surcot ds
lors quelles oprent sur des marchs matures et de grande taille, en tenant
compte de la diminution de la mortalit sur le long terme. La situation est
cependant plus dlicate pour les marchs de petite taille ou en mergence.
En ce qui concerne les mutations BRCA1/2, Subramanian et coll. (1999) et
Lemaire et coll. (2000) montrent que le cot de la slection contraire imputable au test est infrieur 10 % lorsquon prend en compte lhistoire familiale. La mauvaise apprciation du risque partir de lhistoire familiale a des
consquences bien plus dsastreuses pour lassurance. Et les auteurs
concluent : Under our approach, the average adverse selection cost is expected
to be way below ten percent. So, this cost is likely to be compensated by the overall
long-term trend of decrease in mortality rates [...] Therefore, we believe that
adverse selection is a problem that insurers can control [...] If compagnies fail to
correctly identify the family history of the applicant, [] the adverse selection
could become unbearable (p. 548-549).
Tableau 11.II : Estimation du cot de la slection contraire en matire
dassurance-vie. Cot exprim en pourcentage daugmentation des primes
Comportement dachat
en rponse au rsultat du test

ge la souscription
30 ans

40 ans

50 ans

Dure du contrat

Dure du contrat

Dure du contrat

10 ans

20 ans

30 ans

10 ans

20 ans

10 ans

Si probabilit basse de raliser le test (5 %)

Probabilit dachat

Quantit

x5 soit 25 %

x1

0,7

0,7

0,4

0,8

0,5

0,6

x2

2,1

2,2

1,8

1,8

2,0

1,7

x4

4,3

5,1

4,8

4,1

4,8

4,0

x1

1,4

1,0

0,6

1,3

0,9

1,2

x2

3,6

2,8

2,2

3,3

2,6

3,1

x4

7,1

6,4

5,5

6,9

6,2

6,7

x20 soit 100 %

Pourcentages daugmentation des primes

Si probabilit haute de raliser le test (25 %)

Probabilit dachat

Quantit

x5 soit 25 %

x1

2,9

1,9

1,1

2,6

1,7

x2

6,4

5,4

4,1

6,4

5,2

6,0

x4

12,7

12,7

10,4

13,8

12,4

13,6

x20 soit 100 %

Pourcentages daugmentation des primes

2,3

x1

2,5

2,5

1,3

4,3

2,3

4,3

x2

6,7

6,7

4,7

10,2

6,5

9,9

x4

15,1

15,1

11,4

21,7

14,9

21,4

253

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

Assurance et incitation raliser le test

Dans le modle de Rothschild et Stiglitz (1976), la segmentation des individus
vis--vis du risque est dfinie a priori. Les individus savent sils appartiennent la classe des hauts risques ou celle des bas risques. Supposons que les
individus ne possdent pas cette information. quelles conditions vont-ils
chercher lobtenir (par exemple en ralisant un test) ? Doherty et Thistle
(1996) tudient cette question (voir aussi Hoy et Polborn, 2000 pour une
application particulire au march de lassurance-dcs). Ils montrent que la
valeur de linformation dpend de son statut. Linformation est prive si elle
nest pas connue de lassureur ou si elle ne peut pas tre utilise par ce dernier
pour dfinir les termes du contrat au regard du droit. linverse, linformation est publique si elle peut tre utilise par lassureur pour dfinir le niveau
de la couverture ou le montant de la prime payer. Si linformation est prive,
la valeur de linformation est positive ou nulle. Lindividu ralise le test car
il peut ventuellement tirer avantage de la connaissance quil acquiert sur
son patrimoine gntique. Le march tend alors vers un quilibre sparant
(Rothschild et Stiglitz, 1976). Garantir le caractre priv de linformation
gntique amne lindividu raliser le test et limite de fait le droit de ne
pas savoir . Si linformation est publique, linformation a une valeur ngative. Lindividu adverse au risque nest pas incit raliser le test car ce faisant,
il troque une situation certaine (une prime constante) pour une loterie
desprance mathmatique gale ou infrieure (la prime dpend du rsultat
du test). Lindividu refuse de faire le test car il anticipe laccroissement de
prime si le rsultat du test est dfavorable. Pour inciter lindividu raliser le
test, Tabarrok (1994) imagine de crer une assurance gntique. Cette assurance serait souscrite par lindividu avant de raliser le test et prendrait en
charge laccroissement de prime en cas de rsultat dfavorable du test. Le
dernier cas de figure analys par Doherty et Thistle (1996) correspond la
situation o lindividu est libre de communiquer ou non lassureur le rsultat
du test (lgislation de type Consent Law ). Dans cette configuration, les
auteurs montrent que la valeur de linformation est positive. Lquilibre sur
le march est un quilibre sparant. Hoel et Iversen (2002) proposent une
synthse de cette littrature en considrant lexistence simultane dune
assurance obligatoire et dune assurance complmentaire facultative.
La discussion ci-dessus illustre les termes de larbitrage au niveau collectif
entre deux objectifs difficilement conciliables. Le premier objectif est de
permettre le fonctionnement efficient du march de lassurance. Ds lors,
linformation gntique doit pouvoir tre utilise par les assureurs31. Le

254

31. Du point de vue normatif, encore faudrait-il justifier la segmentation de la population en classes
de risque sur la base de tests gntiques. Dans quelle mesure les personnes porteuses dune
mutation peuvent-elles tre considres comme responsables de cet tat ? En augmentant les
primes dassurance, espre-t-on modifier les comportements et rduire le risque ?

Information gntique et assurance

ANALYSE

second objectif vise inciter les individus raliser le test si le rsultat

permet une meilleure prise en charge thrapeutique. Lanalyse de Doherty et
Thistle montre que cet objectif ne peut tre atteint que si linformation reste
prive. Cest aussi au regard des termes de cet arbitrage que peuvent tre
values les diffrentes modalits de rgulation de laccs linformation
produites par les tests gntiques. titre illustratif, pour les tats-Unis,
Peterson et coll. (2002) estiment que 25 % des personnes refusent de raliser
le test pour BRCA1/2 pour des raisons tenant au cot, la confidentialit
des donnes, limpact sur leur couverture assurantielle. Lenqute ralise
par Matloff et coll. (2000) auprs de conseillers gntiques fait apparatre
que la majorit dentre eux (68 %) ne se ferait pas rembourser les cots lis
la ralisation du test gntique par leur compagnie dassurance mme si ces
cots sont pris en charge, par crainte de se signaler. Ossa et Towse (2004)
proposent un canevas dvaluation conomique. Ils mettent en perspective
le cot de la slection contraire pour les assureurs, dune part, et le cot pour
le systme de sant dune sous-utilisation des tests gntiques permettant de
dpister des maladies pour lesquelles il existe un traitement efficace, dautre
part. Les auteurs signalent dailleurs que lexistence dun traitement efficace
contribue rduire le cot de la slection contraire (au moins en matire
dassurance-dcs) et quil est donc doublement important de promouvoir la
diffusion des tests mdicalement utiles, cest--dire permettant damliorer la
prise en charge thrapeutique du patient ou de prvenir la survenue de la
maladie. Cette question semble particulirement importante.
En conclusion, sauf pour certaines maladies monogniques, les tests nont
pas un pouvoir prdictif avr ou une valeur informative forte. Cette situation
est caractristique des maladies complexes multifactorielles o les interactions entre prdispositions gntiques et environnement sont difficiles
apprhender. Il nest pas vident que cette information soit dune grande
valeur pour les assureurs.
Eu gard lincertitude entachant les donnes mdicales et pidmiologiques
disponibles, les modles dvelopps par les actuaires restent fragiles et les
rsultats obtenus doivent tre interprts avec prudence.
Dans les situations tudies dans la littrature, la mise en vidence dune
mutation gntique est susceptible dinduire une rvaluation significative
des primes dassurance, voire une viction du march de lindividu porteur
de cette mutation. Dans le mme temps, compte tenu de la faible prvalence
des mutations recherches dans la population, le cot de la slection contraire
reste modr et a priori supportable par les assureurs pour les marchs matures.
La question se pose cependant de dfinir ce que lon entend par information
gntique. Par exemple, quel est le statut de lhistoire familiale ? Linterdiction
dintgrer les antcdents familiaux dans la dfinition du contrat (comme en
Sude par exemple) peut savrer trs coteuse pour lassureur.

255

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

Au regard de larbitrage entre efficience et quit, les lments ci-dessus

incitent promouvoir des modes de rgulation encadrant laccs et lutilisation
par les assureurs linformation gntique. Parmi les modes de rgulation
envisags, on trouve :
linterdiction formelle dutiliser le rsultat dun test existant ou de faire
raliser spcifiquement un test gntique pour la souscription et la tarification
dune police dassurance (position de la plupart des tats aux tats-Unis). Le
moratoire, prononc par nombre de pays europens ce jour (dont la
France), consiste en une interdiction temporaire ;
la possibilit pour lassureur de connatre le rsultat dun test existant
lorsque la quantit achete dassurance excde un certain plafond (cas du
Royaume-Uni en matire dassurance-dcs au-del de 500 000 , le plafond stablissant 300 000 en matire dassurance-maladie redoute ou
dassurance-dpendance). Cette disposition permet de limiter le cot de la
slection contraire ;
la possibilit pour lassureur de disposer du rsultat dun test existant,
assortie de linterdiction dutiliser cette information pour dfinir les termes
du contrat. Cette disposition protge lindividu et permet lassureur de
mieux estimer le risque auquel il fait face.
En prospective, la question est de savoir si des tests se rapportant des mutations frquentes forte pntrance deviendront disponibles (par exemple,
des tests multignes pour les pathologies complexes). Lintroduction de ces
tests serait en effet de nature modifier radicalement les conclusions nonces plus haut, ce qui ractiverait sans doute la question de lajustement des
modes de rgulation de laccs de lassureur linformation.

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258

ANALYSE

12
Encadrement juridique
de linformation gntique
La lgislation-cadre franaise en matire de biothique, adopte en 1994 et
rvise en 2004, marque le dbut de la rgulation juridique des tests gntiques. Elle sinscrit au sein dune impulsion europenne au dveloppement
dune normativit de cette sphre dactivit, quil sagisse de clinique, de
recherche ou de prvention mdicale humaine. Cette normativit est inspire
par la philosophie europenne des Droits de lHomme, labore au sortir de la
2e guerre mondiale et constitutive du socle politique, thique et social de la
construction europenne. Une autre normativit, plus librale, sest paralllement dveloppe dans la sphre du droit anglo-saxon et anglo-amricain.
Depuis quelques annes, une tendance la convergence de ces deux ples est
observe dans des contextes socioconomiques, politiques et culturels assez diffrents. Dans les deux cas, la position officielle rcuse tout paternalisme tatique.
De ces mouvances et de ces influences rciproques, il rsulte une dynamique
de conflits : conflits de normes, conflits dintrts, conflits de valeurs La
difficult majeure dune rgulation de lusage de la gntique prdictive est
analyse comme tenant la grande varit des domaines concerns. Les
champs de rgulation les plus largement examins par la littrature sont
lemploi, lassurance-vie, la confidentialit, la proprit, les droits et les
devoirs de chacun des membres de la sphre familiale par rapport aux autres
(ascendants, descendants, collatraux, conjoints). Sur la forme, une varit de
solutions existe, depuis le rfrendum, le moratoire, jusquaux codes thiques
labors par des corps professionnels. Sur le fond, cette dynamique conduit
repenser certains concepts et considrer que les anciennes approches sont
dsormais inadquates pour encadrer et rguler lapplication des tests gntiques. Mais des avis contradictoires se rpandent au sein mme des corps
officiels ; tel est notamment le cas en Grande-Bretagne propos du diagnostic
de la dmence dAlzheimer par le gnotypage de lapolipoprotine E32.

32. Le consortium anglais sur la gntique de la maladie dAlzheimer uvrant au sein de lInstitut national
a labor un code de bonnes pratiques qui entre directement en conflit avec les rgles dveloppes par
lAssociation des assureurs britanniques qui exige le rsultat de tout test gntique pour la souscription
de police dassurance suprieure 100 000 livres. Le moratoire demand par la Commission consultative de gntique humaine en Grande-Bretagne a t rejet (Galton et Donovan, 2000).

259

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

Lenjeu est que ce gnotypage a t largement effectu dans le cadre du

diagnostic des maladies lies aux lipides, que linformation figure dans les
dossiers mdicaux et quelle se rvle aujourdhui un facteur prdictif de
loccurrence de la dmence dAlzheimer pour les centaines de personnes
testes. Mais que faire de cette information ? Faut-il mme en faire quelque
chose ? Cest l la raison dun appel la rgulation ou la lgislation de
nombreux auteurs (Galton et ODonovan, 2000).

Quatre approches classiques des tests gntiques

Lapproche des droits de lhomme associe des valeurs universelles comme la
privacy, le principe de dignit, dintgrit et de non-discrimination. Directement, elle tend rguler les tests, le screening gntique et la thrapie gnique
(Australie : Genetechnik law, 1994 ; France : lois de biothique 1994-2004 ;
Pays-Bas : Population screening Act, 1992 et 1996 ; Norvge : Act relating to
the application of biotechnology in medicine, 1994). Indirectement, elle tend
rguler les tests gntiques en encadrant lusage de linformation issue de ces
tests, notamment dans le domaine de lemploi et de lassurance (Convention
des droits de lhomme et de la biomdecine, 1997 ; Convention des NationsUnies sur les droits de lenfant : Australie, Belgique, France).
Lapproche du statut spcifique de linformation gntique (genetic privacy) a
t adopte par certains pays, en rfrence la Convention europenne sur
les droits de lhomme et la biomdecine, qui contient des mesures spciales
sur les tests gntiques prdictifs33. Ainsi, lAct on Gene Technology en
Australie, la loi sur les contrats dassurance en Belgique et les lois biothiques
en France ont t adoptes. Dautres pays nont adopt aucun rgime spcifique.
Linformation gntique est alors perue comme toute autre information
mdicale qui ne justifie quexceptionnellement un rgime de traitement
diffrent. Cest le cas du Medical Examination Act aux Pays-Bas. Knoppers
(1993) ne pense pas que linformation gntique doit tre considre diffremment de toute autre information personnelle au risque de rendre cette
protection spcifique inefficace long terme.
Lapproche procdurale, la fois administrative et de rgulation, incluant
une forme dassurance qualit et de contrle des corps professionnels est
adopte en Allemagne, en Sude, et en Grande-Bretagne.

260

33. Les tests prdictifs de maladies gntiques ou qui servent identifier un sujet porteur dun gne
responsable dune maladie ou qui servent dtecter une prdisposition ou une susceptibilit une
maladie ne peuvent tre raliss que pour des raisons de sant ou de recherche scientifique mdicale
et sont soumis un councelling appropri.

Encadrement juridique de linformation gntique

ANALYSE

La 4e approche est celle de la libert du march o les bonnes pratiques sont

censes tre les seules bonnes protections contre les procs.
Deux types de lgislations existent ou coexistent selon les pays. Ainsi, en
France, en Norvge et aux tats-Unis prvaut lapproche selon laquelle une
lgislation nouvelle et explicite sur la technologie gntique est ncessaire :
la lgislation directe est alors souvent plus relative la thrapie gnique
quau screening34. Elle est caractrise par le pragmatisme, le court terme et
est gnralement rvisable intervalles fixs.
Par opposition, dautres pays prfrent dvelopper une lgislation indirecte,
consistant imposer des conditions pour rduire lusage de linformation
gntique par les employeurs, les assureurs ou autres tiers. Cette technique est
considre comme plus souple et plus rapidement volutive au regard de la
vitesse des progrs techniques mais aussi de la vitesse dvolution de la socit,
de ses murs, de ses croyances, de linterdit et du permis, du choquant et du
dsirable, du normal et de lanormal, des normes de sant (culturellement
construites) et des normes de handicap (physique, mental, social).
Il rsulte, de la littrature tudie, un consensus selon lequel les anciennes
approches sont insuffisantes ; la loi doit dsormais sappuyer sur un solide
dbat public faisant intervenir toutes les parties. La loi moderne est appele
jouer un rle nouveau lre des biotechnologies : renforcer et rendre plus
cohrent lensemble des protections de lhomme citoyen, telles que lautonomie, lintgrit corporelle, lintgrit de linformation.
En France, cest le contexte hospitalier de lanalyse portant sur les maladies
gntiques qui est encadr, de manire spcifique. En consquence, le
march des tests gntiques dits de susceptibilit parat sinscrire dans un
flou juridique (Figaro, 16 juin 2004).
Les auto-tests et les screening de masse relevant des politiques de sant publique
ont surtout nourri la littrature trangre. Lobjectif le plus largement
partag parat tre de protger lindividu contre les initiatives illgitimes de
screening, compte tenu de lhistoire35 et des atteintes potentiellement fortes,

34. Le screening est en partie entr dans les murs. Pour un historique aux tats-Unis : voir PHILIP
REILLY, Gnes et loi, Medical Dimensions, mars 1975. On dcouvre aujourdhui lampleur des
discriminations quil a engendres dans la socit amricaine et la faon dont la loi a t utilise
pour influencer les choix de procration des Noirs Amricains.
35. Dans la premire moiti du XXe sicle, les institutions tatiques ont introduit des mesures
obligatoires pour connatre le stock hrditaire de leur socit : en 1914, 27 tats des tats-Unis
ont vot des lois de strilisation (sans toujours les faire entrer en vigueur) pour empcher certains
groupes de personnes davoir des enfants (malades mentaux, pileptiques). Certains tats ont alors
tendu lapplication de ces lois aux criminels et aux pervers moraux (dnomination alors applique
aux personnes homosexuelles notamment). Le Danemark, la Suisse, lAllemagne, la Norvge et la
Sude (jusquen 1976) ont fait de mme (Galton et Donovan, 2000). Certains tats firent du refus
de se soumettre au screening obligatoire un dlit susceptible demprisonnement. La Virginie imposa
le screening de prisonniers de certaines races.

261

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

incontrlables et exponentielles que porte aux liberts individuelles, lassociation de linformation gntique dune part et des capacits de transmission, de stockage et de recoupement dinformations extrmement rapides et
puissantes, dautre part. Les implications se situent tant au niveau de la vie
personnelle, qu celui de laccs lemploi, voire en amont, au choix de
carrire ou celui de lassurance. cet gard les lgislations, lorsquelles
existent, sont articules autour de linterdiction doprer des discriminations
sur le fondement de la sant ou plus spcifiquement sur le fondement des
caractristiques gntiques individuelles. Mais ce principe nest jamais absolu.
La lutte contre les discriminations apparat en Europe comme le rsultat
dune combinaison de la reconnaissance de lindividualit gntique respecter et la reconnaissance de laccessibilit et de lutilisation de linformation
gntique par les tiers conomiques et tatiques.

Encadrement juridique franais des tests gntiques

La lgislation dun pays peut tre apprhende comme une sorte de langage,
un signe de ltat des penses et des modes de fonctionnement dune socit
un moment donn. Lvolution rcente et riche de ces dernires annes,
en France notamment, montre la force de cette dynamique des courants de
pense et de dplacement rapide des enjeux lis la gntique humaine et
son contexte dapplication. Il existe plusieurs textes concourant lencadrement des tests gntiques en France (tableau 12.I).
Tableau 12.I : Lois et dcrets encadrant les tests gntiques en France
Loi biothique n 94-653 du 29 juillet 1994 relative au respect du corps humain (JO 30 juillet 1994, p. 11056)
Dcret n 2000-570 du 23 juin 2000 fixant les conditions de prescription et de ralisation des examens
des caractristiques gntiques dune personne
Loi Kouchner n 2002-303 du 4 mars 2002 relative aux droits des malades et la qualit du systme de sant
(JO 5 mars 2002, p. 4118)
Loi n 2004-800 du 6 aot 2004 relative la biothique (JO du 7 aot 2004, p. 14040 texte 1)*
Loi n 2004-801 du 6 aot 2004 relative la protection des personnes physiques lgard des traitements
de donnes caractre personnel et modifiant la loi n 78-17 du 6 janvier 1978 relative linformatique,
aux fichiers et aux liberts
Loi n 2004-806 du 9 aot 2004 relative la politique de sant publique
Loi n 2004-810 du 13 aot 2004 relative lassurance maladie
Loi n 2005-102 du 11 fvrier 2005 sur lgalit des droits et des chances, la participation et la citoyennet
des personnes handicapes (volet prvention ; principe de compensation des consquences ; discrimination)

262

* Conseil Constitutionnel DC n 2004-498 du 29 juillet 2004 ; Conforme lavis du Comit consultatif national
dthique (CCNE) : Avis n76 du 24 avril 2003

Encadrement juridique de linformation gntique

ANALYSE

Encadrement et contexte juridique franais de la ralisation

des tests gntiques et du traitement de linformation gntique
Les lois de juillet 1994 encadrent la recherche et protgent les droits des
personnes36 : pas de droit patrimonial sur le corps (art. 3), pas de brevet sur
le corps (art. 7). La loi n 94-653 de juillet 1994 relative au respect du corps
humain est intervenue quatre ans aprs la loi n 90-602 du 12 juillet 1990
relative la protection des personnes contre les discriminations en raison de
leur tat de sant ou de leur handicap, dans un contexte de discrimination et
de stigmatisation sociale et professionnelle croissante vis--vis des personnes
atteintes ou porteuses du virus VIH.
Les lois de 1994 reconnaissent alors ltude gntique des caractristiques
dune personne , et donc la prdiction de la maladie comme une activit
mdicale deux conditions cumulatives37 :
quelle poursuive une finalit mdicale ou de recherche scientifique ;
que la personne teste y consente pralablement (loi n 94-653 du
24 juillet 1994, Titre III art. 5 : art. 16-10 du code civil).
La loi n94-654 de juillet 1994 relative au don et lutilisation des lments
et produits du corps humain, lassistance mdicale la procration et au
diagnostic prnatal rserve le diagnostic antnatal aux affections dune
particulire gravit (art. 12) entendues comme incurables au moment du
diagnostic ; mais en ralit, on tend toujours diagnostiquer toutes les affections ftales (recherche dinformations), traiter le plus possible en antnatal
(traiter ou prvenir si possible) et dvelopper le suivi de lindividu aprs la
naissance (thrapeutique et prvention)38. Le lgislateur ne listant pas ces
affections, ce sont les Centres pluridisciplinaires antnatals qui dcident au
cas par cas sur les demandes dinterruption volontaire de grossesse.
Le diagnostic prnatal existe depuis 30 ans mais connat actuellement un essor
fulgurant (Le Monde, 22 nov. 2003). Loffre est quasi systmatique en France.
On dnombre une moyenne de 4,3 chographies par grossesse ; 3 femmes sur 4
subissent un dpistage de trisomie 21 et 11 % des femmes subissent une
amniocentse, ce qui est lev au regard des risques non ngligeables de fausse

36. Il sagissait ainsi notamment dinterdire la recherche sur lembryon. Deux rgimes furent instaurs
selon que la recherche apportait ou non un bnfice direct la personne sy soumettant (abrog en
2004).
37. (Loi n 94-653 du 29 juillet 1994 ; anc. art. L. 145-15 C. sant pub.) Le terme mdical tant trs
large, la loi n 94-116 du 4 fvrier 1995 prvoit quun dcret en Conseil dtat fixerait les modalits
de ralisation de ces tests prdictifs dans lintrt des patients ; lobjectif tait de fermer la
rdaction de larticle L. 145-1 du code de sant publique pour rfrer la mdecine prdictive la
seule sphre des soins (et donc lexclure de celle de la mdecine du travail et dassurance). Voir
dcret du 23 juin 2000.
38. PUECH F. Mdecine prdictive et rle des tests gntiques. Colloque europen dthique,
Universit Catholique de Lille, 2004

263

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

couche. Il est urgent de mettre en place un consensus sur ce quil faut

chercher et quels sont les documents dinformation remettre aux femmes.
Le dcret n 2000-570 du 23 juin 2000 fixe les conditions de prescription et
de ralisation des examens des caractristiques gntiques dune personne39.
Ce texte ne vise qu encadrer la ralisation du test gntique dans le cadre
mdical : test de diagnostic ou test prdictif dune maladie dveloppement
tardif. Il implique les points suivants. Le test ne sadresse quaux personnes
exprimant dj la maladie (symptmes) ou ayant un ascendant dj atteint
de la caractristique examine (antcdents) (art. R 145-15-5 C. sant pub.40).
Le test est ralis dans le cadre dune demande individuelle, ce qui exclut le
screening de masse. Une information pralable au consentement libre et
clair du proposant doit tre communique par crit et avant la ralisation
du test. Les titulaires de lautorit parentale loccasion de ltude de lADN
chez un enfant doivent donner leur consentement. Il y a ncessit dtablissements autoriss et de praticiens agrs (par lAgence de la biomdecine) ;
pour assurer le contrle qualit, un cadre pluridisciplinaire (gnticien,
psychologue, neurologue) simpose. Les rsultats sont communiqus par le
mdecin prescripteur dans le cadre dune consultation mdicale individuelle
sous une forme claire et approprie : le conseil gntique. La personne a le
droit de ne pas connatre le rsultat. Les rsultats sont conservs pendant
30 ans.
Un nouveau projet de dcret relatif aux examens des caractristiques gntiques des fins mdicales tait attendu en 2006 ou 2007.
La loi dite Kouchner n 2002-303 du 4 mars 2002 sur le droit des malades et
la qualit du systme de sant (JO n 54 du 5 mars 2002, p. 411) dfinit les
points suivants :
incrimine spcifiquement linterdiction des discriminations fondes sur les
caractristiques gntiques (mod. code civil, code du travail et code pnal).
En cela, la loi reconnat que les caractristiques gntiques et ltat de sant
ne sont pas ncessairement corrls ;
interdit lassureur de tenir compte ou de demander un test gntique dans
le cadre de la souscription dune assurance contre le risque invalidit dune
part et contre le risque dcs dautre part (art. L. 1141-1 C. sant pub.) ;
renforce le droit des usagers du systme de sant (information, consentement libre et clair, accs direct au dossier mdical).
Cette loi promeut le consentement lacte de soin comme lacte de prvention, donc reconnat le droit de les refuser (renforce par la loi n 2005-370
du 22 avril 2005 relative aux droits des malades et la fin de vie qui reconnat
le droit de mourir au nom du respect de la dignit humaine). Elle promeut

264

39. Conforme lavis n 46 du 30 octobre 1995 concernant le dpistage gntique.

40. C. sant pub. : Code de la sant publique

Encadrement juridique de linformation gntique

ANALYSE

lautonomie de lusager du systme de sant dans son association au choix

des thrapeutiques qui lui sont proposes.
Cette loi exprime un changement doptique du lgislateur : expression de la
dynamique des conflits , dynamique des droits et des devoirs . Elle
tente de lever deux freins au dveloppement de la mdecine prdictive : le
refus de breveter les dcouvertes scientifiques sur le gnome et la protection de
la vie prive des individus par le secret mdical (principe de confidentialit).
La loi biothique n 2004-800 du 6 aot 200441 a t considre par la doctrine comme oprant une ouverture rvolutionnaire : lrosion de la
protection des droits et des liberts corporels individuels et accroissement de
laccs aux lments biologiques au profit de la libert de la recherche scientifique et des considrations de solidarit (tableau 12.II).
Tableau 12.II : Principaux objectifs de la loi biothique n 2004-800 du
6 aot 2004
Raffirmer la non-commercialisation du corps humain
Interdire de fabriquer un embryon par clonage, que sa finalit soit thrapeutique ou reproductive (deux rgimes
de sanctions diffrents)
Promouvoir le don dorganes et de tissus biologiques

Par ailleurs, larticle 16-3 du code civil relatif lintgrit corporelle a t

reformul : Il ne peut tre port atteinte lintgrit du corps humain
quen cas de ncessit mdicale pour la personne ou titre exceptionnel
dans lintrt thrapeutique dautrui.
Selon larticle L. 1231-1 A du Code de la sant publique : Le prlvement et
la greffe dorganes constituent une priorit nationale . Il a pour objectif de :
faciliter la recherche ;
encadrer les collections dchantillons biologiques et les recherches qui y
sont menes pour simplifier les recherches sur le sang humain ;
autoriser la conglation dembryons (120 000 embryons humains sont
congels en France dans 95 centres de procration mdicalement assiste) ;
autoriser lexprimentation sur lembryon humain titre drogatoire si elle
est susceptible dapporter des progrs thrapeutiques majeurs ;
autoriser limportation des lignes de cellules souches embryonnaires.
Outre ces principaux objectifs, lencadrement juridique prexistant sapplique
dsormais lexamen des caractristiques gntiques et stend donc
tout test mme non gntique parvenant au mme rsultat (mod. art. 16-10

41. Conforme lavis du CCNE : Avis n 76 du 24 avril 2003

265

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

code civil). Sagissant dexamen des caractristiques gntiques, le patient

na pas daccs direct aux rsultats obligatoirement rendus par le mdecin
prescripteur, ce qui droge aux articles L. 1111-2 et 1111-7 du Code de la
sant publique. Les conditions du diagnostic prnatal slargissent. Sont
autoriss le diagnostic et le tri primplantatoire dune part, lorsqua t
pralablement et prcisment identifie, chez lun des parents ou lun des
ascendants immdiats, une maladie gravement invalidante, rvlation
tardive et mettant prmaturment en jeu le pronostic vital (art. L. 2131-4
mod.). Dautre part, et titre exprimental, le diagnostic et le tri primplantatoire sont galement autoriss si le couple a donn naissance un enfant
atteint dune maladie gntique entranant la mort ds les premires annes
de la vie et reconnue incurable au moment du diagnostic et que le pronostic
vital de cet enfant peut tre amlior de faon dcisive, par lapplication sur
celui-ci dune thrapeutique ne portant pas atteinte lintgrit de lenfant
n du transfert de lembryon in utero. Il sagit dembryons susceptibles de
fournir des cellules pour une sur ou un frre malade enfant de la fratrie
dont le pronostic vital est en jeu et ncessitant une greffe de cellules immunologiquement compatibles (bb mdicament).
Lvolution des textes fait apparatre une distinction entre les tests gntiques qualifis de donnes personnelles et les tests gntiques qualifis de
donnes de sant (donnes identifiantes).

266

La loi n 2004-801 du 6 aot 2004 relative la protection des personnes

physiques lgard des traitements de donnes caractre personnel et
modifiant la loi n 78-17 du 6 janvier 1978 relative linformatique, aux
fichiers et aux liberts rpond aux objectifs suivants :
prparer la mise en place de la rforme de lassurance maladie et de la
carte vitale 2 ;
apporter une dfinition des donnes caractre personnel, du traitement
et du fichier de donnes caractre personnel ;
interdire la collecte et le traitement des donnes nominatives de sant
considres comme des donnes sensibles (Convention 108 du 28 janvier
1981 art. 6 et directive 95/46/CE du 24 oct 1995 art. 8). Des exceptions
(art. 8-II) sont possibles pour certaines finalits (mdecine prventive, diagnostics mdicaux, gestion de services de sant, recherche dans le domaine
de la sant). La mdecine prdictive requiert la constitution de fichiers
mdicaux qui prendront une ampleur collective. La Cnil ne pourrait
dailleurs pas interrompre de tels traitements informatiss ou en verrouiller
certaines donnes au motif quils violent les droits et liberts (art. 45-II) ;
affirmer le principe danonymisation des donnes sensibles (art. 8-III) sauf
dans lintrt public ou, sous rserve de lautorisation de la Cnil, compte
tenu de leur finalit (art. 8-IV) : mdecine prventive, diagnostics, soin et
principe de codage des informations nominatives caractre mdical (loi du
1er juillet 1994) sauf pour motif de recherche, notamment en coopration.
La loi de 2004 impose dsormais que la demande de droger au principe du

Encadrement juridique de linformation gntique

42. Le Procureur de la Rpublique sera alors inform immdiatement.

ANALYSE

codage soit dabord justifie scientifiquement et techniquement, et ensuite

limite dans le temps ;
exiger lautorisation de la CNIL pour le traitement portant sur les donnes
gntiques et sur les donnes biomtriques identifiantes ainsi que pour
linterconnexion de fichiers finalits diffrentes (art. 25-I,II,III), lexception
de ceux mis en uvre par les mdecins et biologistes aux fins de mdecine
prventive, diagnostics, soins et lexception de ceux mis en uvre pour le
compte de ltat (rgime dautorisation par dcret en Conseil dtat ou arrt
ministriel) ;
assurer linformation de la personne fiche notamment sur la finalit du
traitement informatique, et les destinataires des informations. En cas de rutilisation des fins scientifiques de donnes personnelles dj collectes,
linformation de la personne nest plus due (art. 32-III al. 2) ;
permettre le droit dopposition de figurer nominativement dans un fichier
vise de recherche et susceptible dtre transmis vers dautres tats (art. 40-4
al. 1er ; art. 61 ; art. 69). Ce droit nexiste pas au profit des personnes
condamnes ou mises en cause concernant le fichier national informatis
des empreintes gntiques ;
assurer le droit de rectification des donnes (ancien et non modifi).
La loi de sant publique du 9 aot 2004 reconnat la profession de conseiller
en gntique et met laccent sur la prvention et la protection de la sant
(5 plans nationaux de sant pouvant comporter des dpistages spcifiques).
Elle renforce les pouvoirs de ltat, y compris sur les individus42, des fins de
sant publique, qui pourra prendre toute mesure proportionne aux risques
encourus et proportionne aux circonstances de temps et de lieu (art. L. 3110-1
et 3110-2 C. sant pub.). Elle favorise et organise la circulation des informations de sant des fins de recherche (mod. art. L. 1121-15 s C. sant pub.),
dvaluation des pratiques, de sant publique et dpidmiologie (art. L. 1411-8 3 s
et L. 3113-1 C. sant pub.). Elle ouvre laccs aux donnes de lassurance
maladie (SNIIRAM) en matire de recherche (mod. art. L. 161-29 C. sant
pub.) et dvaluation de la politique de sant publique (mod. art. L. 161-28-1
C. sant pub.). Elle prvoit la transmission des donnes personnelles et de
sant des jeunes enfants au ministre de la Sant (mod. art. L. 2132-3 C. sant
pub.) et des volets mdicaux des certificats de dcs lInserm (mod. Art.
L. 2223-42 C. sant pub.) ainsi que la transmission par les services de sant au
travail ou les mdecins du travail des donnes personnelles de sant des salaris lInstitut de veille sanitaire (InVS) (mod. art. L. 1413-4 C. sant pub.).
Elle complte la loi biothique de 2004 en matire de recherche.
La loi n 2004-810 du 13 aot 2004 relative lassurance maladie cre la
Haute autorit de sant (HAS) comme un instrument dlaboration dune
politique de sant publique, de recherche du bon usage des soins et dvaluation

267

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

des actes pour ajuster les remboursements partir de critres scientifiques et

non conomiques. Elle cre la fusion de lancienne Anaes (Agence nationale
daccrditation et dvaluation en sant) avec la commission de transparence
et dvaluation des produits et des prestations de sant. Cette structure,
unique en Europe, comble deux lacunes : la coordination et lvaluation de
lutilit des produits dune part, et des actes mdicaux dautre part.
De plus, cette loi du 13 aot 2004 met en place le principe du mdecin traitant
destin orienter le patient au sein dun rseau de soins, du dossier mdical
partag et du dossier mdical personnel informatis, avec la carte vitale 2
comportant un volet spcial pour la prvention (art. L. 61-36-1 C. sc. soc43).
Le refus du patient dy laisser accder le mdecin en vue de le consulter et de
le complter minorera le remboursement de lacte. Laccs au dossier mdical
est refus lassureur sant, au mdecin du travail ainsi qu loccasion de la
conclusion ou de lexcution de tout autre contrat exigeant lvaluation de
ltat de sant (art. L. 161-36-3 C. sc. soc.). Enfin, une drogation au secret
mdical au profit de la famille en cas de diagnostic ou pronostic grave est
prvue sauf en cas dopposition du patient concern.
La loi n 2005-102 du 11 fvrier 2005 sur lgalit des droits et des chances,
la participation et la citoyennet des personnes handicapes marque la
volont dintgrer les personnes handicapes dans la vie sociale. Elle affirme
une obligation nationale de solidarit (principe de compensation du handicap)
diffrente du droit rparation du prjudice dtre handicap. Nanmoins,
elle ne va pas au bout de sa logique et prsente une position ambigu en
termes de discriminations : les diffrences de traitements fondes sur linaptitude () ne constituent pas une discrimination lorsquelles sont objectives,
ncessaires et appropries (nouvel art. L. 122-45-4 du Code du travail).
Cette terminologie juridique dinspiration anglo-saxonne ralise peut-tre un
cheminement vers la reconnaissance de lundue hardship (prjudice abusif) :
ce titre, si le principe de non-discrimination fait peser sur lemployeur un
cot injustifi, la diffrence de traitement devient permise parce que considre
comme raisonnablement ncessaire . Les discriminations ralises sur le
fondement des caractristiques gntiques individuelles seraient alors videmment concernes au mme titre que celles ralises sur le handicap.
Les rapports et recommandations internationaux soulignent la ncessit
dassurer le complet respect de lautonomie des personnes participer ou ne
pas participer aux programmes de screening, tant dans le cadre clinique que
dans le cadre de la recherche. Par consquent, doivent tre distingus le
consentement au screening dune part, et le consentement aux diagnostics et
traitements qui pourraient sen suivre dautre part (Gevers, 1998). Skrabanek
(1990, 1992 et 1995) souligne le paradoxe quil y a encadrer strictement la
recherche sur lhomme alors quaucune protection nest accorde aux personnes

268

43. C. sc. Soc. : Code de la scurit sociale

Encadrement juridique de linformation gntique

ANALYSE

se prtant des interventions souvent douteuses de mdecine prventive ou

de promotion de la sant. En ce sens, la mdecine prventive, y compris le
screening de population, devrait tre encadre aussi strictement que la recherche
(Gevers, 1998). Cela soppose cependant au rcent assouplissement des rgles
encadrant la recherche en France ralis par la loi du 6 aot 2004.
En rsum, les lois en matire dencadrement des tests gntiques nont
quune efficacit relative. Les scientifiques sont peu enclins pointer les
risques de leur propre discipline mais sont prompts relever les drives de
leurs collgues. Franois Olivennes (Le Monde, 2 sept 2004 p. 21) signale
que Des millions de prlvements circulent dj ltranger pour disposer
de diagnostics nouveaux, qui, bien sr, seront brevets, et donc rmunrateurs () Les techniques gntiques peuvent facilement tre offertes en
dehors de tout cadre mdical. Cest dj le cas aux tats-Unis o lon peut
se faire tester pour certains facteurs prdisposant au cancer, sans prescription
mdicale. Limpossibilit de mettre en place un ordre thique mondial
permet la dlocalisation des techniques interdites dans un pays donn.
Les drives sont nombreuses car les pratiques sont plus accessibles et touchent une plus grande partie de la population. La motivation mercantile de
certaines quipes est dj une ralit.
Tests et donnes gntiques : caractre identifiant des donnes
Le tableau 12.III rsume la distinction opre par la loi du 6 aot 2004 entre
les caractristiques gntiques en gnral et les empreintes gntiques .
On assiste un essor des banques de donnes gntiques identifiantes dans
deux domaines : le droit de la famille (cadre civil) et la recherche de filiation. On dispose de tests simples et fiables, donc trs utiliss en Europe. Dans
certains pays (Autriche, Allemagne, Suisse, Sude), le pre prsum a lobligation de se prter des tests scientifiques dans la mesure o la vrit doit
tre rapporte avec ou sans le consentement des intresss (droit de lenfant
connatre ses origines conformment larticle 7 de la Convention internationale des droits de lenfant). En Grande-Bretagne, les tribunaux peuvent
recourir lexpertise scientifique mais le pre prsum conserve le droit de
consentir ou de refuser ; le juge peut alors tirer les consquences et assimiler
ce refus un aveu (le droit au refus se trouve donc priv de substance et
donc de porte relle). La France et la Belgique sont des pays de tradition
civiliste qui intgrent lexpertise biologique de manire un peu plus circonstancie. Ainsi, en France, la possession dtat dune filiation (fonde sur la
ralit sociologique et affective) reste valorise par rapport aux rsultats de
lanalyse sanguine. Pour la contestation des autres fondements de filiation, la
Cour de cassation juge nanmoins que le recours lexpertise biologique
est de droit, sauf motif lgitime de sy opposer (action irrecevable, impossibilit dexcuter lanalyse, inutilit de lanalyse pour la solution du litige ou
intention abusive de la partie demanderesse). En outre, la porte du refus

269

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

dune des parties de se soumettre lexpertise biologique varie selon les cas
et au regard de lexamen de lensemble des autres lments soumis au juge
(Galloux et Gaumont-Prat, 2006 ; Granet-Lambrechts, 2006).
Tableau 12.III : Loi n 2004-800 du 6 aot 2004
Donnes gntiques personnelles
Donnes personnelles
Protection relative lintrt des tiers

Donnes de sant
Protection thorique maximale borne
par lordre public seul

Donnes faisant partie de la sphre dintimit, caractre

personnel protges par le droit au respect de la vie prive
(art. 9 CC) (Privacy)

Donnes couvertes par le secret mdical

Respect du corps humain et de son intgrit physique
(Ordre public)

Caractristiques gntiques : combinaisons des intrts

personnels de la personne et de celui des tiers, au titre de
la solidarit sociale : le dbat contemporain se dveloppe
progressivement sur lintrt du tiers qui pourrait lemporter
sur lintrt de la personne elle-mme.

Empreintes gntiques : moyen didentification des

personnes, encadrement juridique spcifique civil
et pnal

Prise en compte de lintrt de la personne

Empreinte gntique

- Renforce la garantie des personnes

(art. 4) : lexpression tude ou examen gntique
des caractristiques (ne permettait pas de garantir
la protection de la personne dont le sang ou tout autre
tissu (biopsie) serait utilis abusivement des fins non
gntiques) ou mdecine prdictive (notion trop
troite nautorisait pas le diagnostic dune maladie dj
dclare) devient examen des caractristiques
gntiques (art. 16-10 CC, CP CSP). Tout examen
caractre gntique est donc dsormais encadr.

En matire civile
- Au titre de la preuve judiciaire
(art. 16-11 al. 2 CC) : lidentification dune personne
par ses empreintes gntiques est autorise par la loi
titre de preuve judiciaire.
Consentement pralable et exprs de la personne
obligatoire : sil ne peut tre tir grief de refuser
cette mesure lgale, les juges peuvent tirer toutes les
consquences de ce refus (CA Agen 25 mars 2004).
(art. 16-11 al. 2 CC) : toute identification post-mortem
par empreintes gntiques en matire civile,
sauf accord exprs manifest de son vivant par
la personne dcde. Renforcement de la prise en
compte de la volont de la personne.
- Au titre des fins mdicales ou de la recherche scientifique
(Loi 2004 art. 5) : renforcement du consentement.
Recueil du consentement exprs, crit et pralable
la ralisation de lidentification, rvocable sans forme
et tout moment, clair sur sa finalit
(art. L. 1131-3 CSP) : agrment des personnes
habilites procder des identifications.

- Consentement pralable obligatoire

- Finalits exclusivement mdicale ou scientifique, sanctions
pnales (1 an demprisonnement ; 15 000 euros damende)
- Organise le rgime juridique des collections dchantillons
biologiques humains et des recherches gntiques mises
en uvre partir de ces collections (art. 6). But :
concilier les droits des personnes prleves et le travail
des chercheurs dans un secteur jug prometteur.
- Protection renforce lgard des risques
de discrimination lis la ralisation des tests portant
sur les caractristiques gntiques (Unesco et Europe)
Prise en compte de lintrt des tiers :
Art. L. 1131-1 al. 3, 4, 5 CSP : intrt de la famille et traite
linformation gntique familiale.
Information directe ou procdure dinformation mdicale
caractre familial (L. 1131-1 CSP)

270

En matire pnale
Fichage des personnes dfinitivement condamnes au
fichier national automatis des empreintes gntiques.
Concerne lensemble des personnes condamnes
pour infractions sexuelles, crime, trafic,
atteintes aux personnes et aux biens.
Le refus de se soumettre ce prlvement
est passible de sanctions pnales (loi du 15 nov 2001 ;
Cass crim 22 juin 2004).

CC : code civil ; CP : code pnal ; CSP : Code de la sant publique ; CA : cours dappel

Encadrement juridique de linformation gntique

ANALYSE

Concernant le domaine policier (cadre pnal), les tests ont eu une fiabilit
relative au dpart et se sont dvelopps plus progressivement. Avec lapparition des procdures de contrle de la qualit des chantillons et lapparition
des banques dADN, lutilisation de lempreinte gntique dans le domaine
du droit pnal a connu un essor fulgurant.
Il faut noter une proccupante drive scuritaire prsente comme lgitimant le fichage de donnes individuelles identifiantes. Lordre public tant
une notion amorphe, donc facilement extensible, il faut craindre son amplification au dtriment des droits et liberts individuelles des citoyens. En ce
sens, le Conseil Constitutionnel dfend la primaut de lintrt gnral et de
la protection sanitaire de la population sur la libert individuelle (vie prive,
secret mdical, consentement).

Dispositifs particuliers existant dans certains pays dEurope

ou dAmrique du Nord
Les principes communs des dispositifs sont les suivants (Unesco, 1997, 2003 et
2005 ; DUDH sur le gnome humain et les droits de lhomme ; OCDE, 2001) :
confidentialit de linformation gntique ;
libert et respect de la dignit humaine ;
galit gntique : lutte contre les discriminations44 et la stigmatisation ;
protection de la vie prive ;
promotion et protection de la sant et de la recherche ;
dbat dmocratique et participation du public.
La mise en uvre de ces mmes principes partags diffre du fait dautres
paramtres divergents. Ainsi, la littrature rapporte quaux tats-Unis, les
tats ne requirent pas le consentement inform des parents avant le screening
sur les nouveaux-ns tel que chacun la dtermin au niveau fdral. La
dvalorisation de la culture du secret implique probablement que les parents
nont aucune raison de sy opposer. Cette pratique est cependant contraire
aux recommandations de la Task Force (Guttmacher et Collins, 2003).
La littrature extrieure lUnion europenne a tendance estimer que
dvelopper des lgislations sur la thrapie gnique et le screening est actuellement non seulement suffisant mais encore peut-tre prsomptueux au motif
que la gntique est encore balbutiante et que les solutions apportes

44. DUDH : Dclaration universelle des droits de lhomme (art. 4) ; Convention des droits civils et
politiques (art. 2 et 26) ; ICESCR (art. 22) ; Convention europenne des droits de lhomme (art. 4) ;
Charte sociale rvise (art. E) ; ACHPR (art. 2, 183, 28) ; ACHR Charte amricaine des droits de
lhomme (art. 11 : interdit les discriminations fondes sur les traits gntiques) ; Protocole des
droits conomiques inter amricains (art. 3) ; Convention de biomdecine (art. 11 : interdit les
discriminations fondes sur lhritage gntique).

271

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

aujourdhui seront probablement fausses demain (Capron, 1990). En ce sens,

ce courant de pense trs optimiste et libral juge la lgislation europenne
trs disproportionne par rapport aux problmes actuels. Ainsi le gouverneur
de Californie, par exemple, estime quil vaudrait mieux mettre en place un
systme de reconnaissance dquivalence entre les diffrences gntiques (la
variation gntique tant normale) plutt quinterdire les discriminations et
dvelopper en mme temps un droit plus large lautodtermination informationnelle vis--vis des tiers et de la famille (Knoppers, 1993).
Dispositifs en Europe
Selon le rapport tabli au nom de la Commission europenne : La protection de la vie prive des travailleurs est souvent plus forte en Europe quen
Amrique du Nord. Elle vise viter une immixtion injustifie de
lemployeur dans la vie prive de son employ et viter les discriminations
fondes sur la sant (Le Bris, 2001). Dans le mme temps, le dpistage
gntique apparat comme une priorit politique europenne actuelle : il
existe un guide politique pour les universitaires sur les incidences de ces
tests, et qui fait des recommandations sur la mthodologie. LAllemagne
parat le pays europen craignant le plus les drives de la gntique (pour des
raisons historiques notamment) et joue un rle modrateur au sein de
lUnion europenne. La Commission europenne la recherche redoute un
rejet des progrs scientifiques et donc des actions de prvention par ricochet
(Le Monde, 3 avril 2004).
Selon le rapport dexperts europens Biologie moderne et vision de
lhumanit (2004) : Il faut trouver un quilibre entre le dveloppement
de la science et son acceptabilit sociale car les volutions des 50 dernires
annes ont modifi la perception de la recherche dans lopinion publique. Le
commissaire europen la recherche (Philippe Busquin) redoute les consquences de certaines recherches notamment sur la biologie de la conscience
et sur les nanotechnologies qui proposent de raliser le mariage entre le
vivant et linerte .
Le sommet de Lisbonne sur la recherche europenne en 2000 prvoyait pour
2002 un plan daction pour renforcer et harmoniser les relations entre
science et socit. Lobjectif est fix pour 2010 : lUnion europenne doit
disposer pour cette date dune conomie base sur les connaissances les plus
dynamiques et les plus comptitives du monde pour construire un espace
europen de la recherche.
Dispositifs en Suisse
272

Si la Suisse na pas vritablement organis un dispositif particulier concernant les tests gntiques, elle est le premier pays au monde avoir adopt

Encadrement juridique de linformation gntique

ANALYSE

une loi fdrale sur lanalyse gntique humaine (LAGH) le 8 octobre 2004
dont lentre en vigueur est prvue pour dbut 2007. Le champ dapplication
de la LAGH recouvre dune part les conditions de ralisation des analyses
gntiques dans les domaines de la mdecine, du travail, de lassurance et de
la responsabilit civile, et dautre part celles de la ralisation des profils
dADN hors du contexte pnal. La LAGH tend essentiellement protger
la dignit et la personnalit des individus (elle ancre le droit de ne pas
savoir ), prvenir les abus (seule une fin mdicale prventive ou thrapeutique peut justifier le recours ce type danalyse et lutilisation des
donnes obtenues) et garantir la qualit des analyses gntiques ainsi que
de linterprtation de leurs rsultats.
Les analyses gntiques ralises dans le cadre de la recherche seront rgies,
pour leur part, par la loi fdrale relative la recherche sur les cellules
souches embryonnaires du 19 dcembre 2003 et par la future loi relative la
recherche sur ltre humain qui ne sera pas dbattue avant 2008.
Dispositifs en Belgique
La Belgique a prfr se saisir de la question des tests gntiques pour rexaminer lensemble des pratiques rgissant la ralisation de tests biologiques en
milieu de travail travers la loi du 28 janvier 2003 relative aux examens
mdicaux dans le cadre des relations de travail (Moniteur belge
09.04.2003-d.2-, p. 17757-17759).
Dispositifs en France
La France a dispatch les mesures encadrant les tests gntiques dans diffrents
textes lgislatifs et rglementaires, ayant trait la biothique, lassurance
maladie, la sant publique, aux fichiers informatiques auxquels sajoutent
de nombreux dcrets dapplication.
Dispositifs en Amrique du Nord
Un point commun entre les tats-Unis et le Canada est que les informations
mdicales ne sont pas considres comme des informations sensibles dont il
faut renforcer la protection. De ce fait, la notion de secret mdical ou de
confidentialit de cette information apparat sous une perspective trs diffrente de la ntre. En Amrique du Nord, la protection de la vie prive y est
considre comme un secret forcment suspect, qui engendre les pratiques
discriminatoires entre les personnes honntes et celles qui cachent
linformation pour en tirer profit. Lgalit de tous dans la transparence
apparat comme un cadre de dignit et didal dmocratique moderne mme

273

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

si lon reconnat que le principe dgalit nest pas concrtement efficace

pour juguler les flux non dsirs dinformations personnelles.
tats-Unis

Au niveau fdral, laccent est mis sur la protection de la vie prive contre
les intrusions des entits publiques (libert de ne pas voir sa sphre prive
envahie par ltat). Le dcret Clinton de fvrier 2000 prohibe toute
discrimination fonde sur linformation gntique des employs fdraux. La
protection vis--vis des intrusions opres par les entits prives nexiste
quau profit des personnes handicapes : cest donc un statut appel tre
tendu.
La protection de la vie prive est mal assure car linformation mdicale
nest pas classe comme information sensible ; elle est considre comme
une information personnelle ordinaire (comme linformation bancaire, par
exemple). Elle est partage entre les tats : la centralisation des donnes sera
facile, linformation entrera vite dans le domaine public. Un assureur peut
ainsi vendre les donnes mdicales concernant ses clients dautres assureurs
ou des employeurs sans en informer la personne concerne. Laction en
justice (fonde sur lintrusion dans la vie prive) serait voue lchec si la
partie tiers dmontre quelle avait un intrt lgitime de vouloir obtenir le
profil gntique.
La peur de la rvlation publique du contenu du dossier mdical notamment
en matire de maladie mentale pousse dores et dj les personnes mentir
ou renoncer demander le remboursement des frais pour ne pas avoir
communiquer les informations : cest un moyen efficace de dissuader les gens
de demander le remboursement et de rquilibrer les comptes de lassurance
sant. Les gens commenceraient tre effrays par la gntique.
De nombreux tats (au moins 23) prohibent les discriminations gntiques
par les assureurs du domaine de la sant mais limpact est limit car
assurance et emploi sont lis et ce sont les employeurs qui oprent les discriminations. Seulement 11 tats ont des lois interdisant les discriminations
gntiques par les employeurs. En outre, la preuve de la discrimination pose
problme.

274

Les lois de genetic privacy se sont multiplies ces dernires annes (plus de
15 tats en ont adoptes) afin de remdier au problme de la concentration
des informations (Genetic Privacy Act). Alors que ce problme est considr
comme trs urgent rgler, lEurope semble se diriger dans la voie inverse.
Les lois de privacy adoptes dans les pays de lUnion europenne doivent
favoriser une large et libre circulation des donnes pour les besoins de la
recherche (Dir. 95/46/CEE). On considre que la protection de la privacy des
individus est maximise ds lors que le principe du traitement des donnes
est lgitime et que, soit les individus y ont consenti, soit ltat la impos
par une loi.

Encadrement juridique de linformation gntique

ANALYSE

Cependant, si la sphre mdicale de lindividu fait partie de la privacy europenne, linformation mdicale individuelle nest toujours pas considre
comme faisant partie de la privacy anglo-amricaine. Cest l une diffrence
culturelle majeure. Il rsulte de la littrature que la culture du secret des
europens parat assimile une sorte de malhonntet individuelle vis--vis
de la socit en gnral. Il rsulte en revanche de la presse et des sondages
dopinion que les citoyens amricains font et feront de plus en plus pression
pour limiter lusage de linformation mdicale et notamment de linformation
gntique de diagnostic au regard des pratiques discriminatoires croissantes.
Il sagit l dun hiatus entre thorie et pratique sur lintrt et les enjeux des
flux dinformations classes sensibles en Europe.
Canada

Le climat est la drgulation depuis 2001 : les personnes insatisfaites vont

faire valoir leurs droits en justice. En consquence de quoi, une loi de rgulation serait mal perue et les provinces doivent garder un certain niveau
dautonomie. On pense que dvelopper la scurit des produits rduit linnovation (temps, nergie) et entrane des surcots sur les produits et est
donc socialement ngative.
Il faut combiner scurit, march et innovation. Cependant, il parat acquis
que les scientifiques dictent leur loi en fixant les standards scientifiques de
scurit et defficacit des tests en fonction de leurs besoins en information
sur ce quest un patient raisonnable ou reprsentatif et que juges et lgislateurs laissent faire.
Les guides thiques, dvelopps par les universits et les hpitaux eux-mmes
sont assez sommaires ; ils ne prcisent pas ce que doit apporter la recherche
et ne prcisent pas ce qui ne doit pas tre propos. Le mdecin doit avant
tout instaurer la confiance, dlivrer linformation dans le meilleur intrt du
patient. Jamais le mdecin ne doit se comporter comme le propritaire de
linformation.
Il ny a pas de lgislation densemble : la gntique tant perue comme
entoure de beaucoup dincertitude, on prfre limiter plutt quinterdire.
Les systmes de droit civil dune part et de Common Law (tat Fdral)
dautre part, sont en train de fusionner au Canada. Des concepts juridiques
hybrides, donc novateurs, mergent dans ce contexte. Lapproche des problmes y est gnralement pragmatique et soucieuse de faire voluer la
recherche. On observe une forte influence de la Dclaration universelle sur
le gnome et les droits de lhomme (1997) et la notion de dignit humaine.
Cinq sortes de lois rgulent les tests gntiques :
instruments des droits de lHomme ;
statuts protecteurs des donnes et de la vie prive ;
lois sur les donnes dtenues par les mdecins, services mdicaux ou de
sant ;

275

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

rgles de Common Law et lois civiles sur la vie prive et la confidentialit ;

loi sur lintimit gntique.
Les mesures sont disparates. Aucune loi fdrale nharmonise la protection
des donnes en se fondant, par exemple, sur la meilleure protection existante
au sein des diffrentes provinces.
Comme aux tats-Unis, il nexiste aucune spcificit des donnes
gntiques : elles sont des donnes de sant ordinaire, elles-mmes considres comme des informations personnelles ordinaires. Cela est contraire aux
normes europennes et aux propositions de lois aux tats-Unis (jamais
votes). Cependant, il faut noter un progrs : le Canada sest align sur les
principes de lOCDE et du droit international en matire de protection des
donnes. Aucune loi fdrale ninterdit explicitement les tests gntiques ou
la violation gnrale de la vie prive (Europe, tats-Unis, Communaut
internationale). Le dveloppement des exceptions se fait la jouissance des
droits de lHomme : aucune interdiction de constituer une collection ; consentement requis sauf exception

Garanties actuelles en matire de protection

de la confidentialit des donnes et du respect
de la vie prive des personnes

276

La littrature examine distingue deux axes de protection de la vie prive

soutenant chacun un systme dynamique diffrent de rgulation, de garanties,
de gestion et de contrle de linformation gntique (Graeme, 2001) :
laxe classique : la protection de la vie prive est assure par une rgulation
de laccs puis du contrle de linformation gntique, tout particulirement
dans 3 domaines qui sont lemploi, lassurance et la recherche. Dans cet axe,
les lgislations rgulatrices se sont concentres sur lexigence du consentement
du probant, la prohibition des discriminations et la protection du secret
mdical (ancien mais de plus en plus vanescent au regard de linformatisation des donnes et leur mise en rseau dune part, et de lvolution vers une
mdecine de rseau et la notion de dossier mdical partag dautre part) ;
laxe mergent : le concept de privacy doit tre repens autour du droit
ne pas connatre son information gntique. Linformation gntique est ici
envisage comme une information personnelle part puisquelle concerne la famille et les gnrations futures au-del de lindividu test. Aussi le
droit ne pas savoir serait fond sur la rvaluation du rle de lautonomie
dune part, de la confidentialit dautre part. La privacy deviendrait le moyen
de protger et de reconnatre les intrts la fois personnels et familiaux de
ne pas savoir. Et ce faisant dviter le risque de morbidification soulev
par le Conseil Danois dthique. En ce sens, la privacy articule autour du
droit de ne pas savoir apparat comme un moyen dassurer le respect de la

Encadrement juridique de linformation gntique

ANALYSE

personne et le refus de reconnatre ce droit comme une offense, un affront

moral.
La Convention de biomdecine (1996) (art. 10 2) reconnat le droit de ne
pas savoir chaque individu. Ce droit de ne pas savoir constitue la base
lgale permettant de protger contre la rvlation non autorise de rsultats
personnels non souhaits et fait sans conteste partie des droits de la personnalit45. Il protge les personnes contre la connaissance drangeante de leur
future condition et prserve la libert de choisir son propre style de vie
(Simon, 2003). Certains auteurs estiment quil faudrait rorganiser le concept
de privacy autour de ce droit ne pas savoir encore appel droit
lautodtermination informationnelle 46.
Aujourdhui, le Genetic Privacy Act ne reconnat le droit de ne pas savoir quau
seul profit des mineurs (section 141). Dans les faits, cette protection choue
devant la rvlation au mineur qui ne le souhaiterait pas dune information
gntique concernant un apparent et le concernant donc galement.
Laxe classique est articul autour de la protection de lautonomie, de la
confidentialit et de la vie prive. La littrature examine dmontre linefficacit de cette approche protger efficacement laccs et le contrle de la
connaissance de linformation gntique.
Le principe de confidentialit (secret mdical) protge essentiellement
linformation change entre un mdecin et son patient. Outre le fait que la
notion de secret partag stende avec la nouvelle organisation des soins
en rseaux ou quipes mdicales, aucun devoir de confidentialit nexiste
entre un patient et ses apparents o les sphres prives de chacun se chevauchent de faon dynamique. De la sorte, le principe de confidentialit ne
donne aux apparents de la personne teste aucun contrle sur la circulation
de linformation de cette dernire alors-mme que cette information est susceptible de donner des informations (de nature familiale) sur eux-mmes.
Le principe dautonomie repose sur lide centrale du choix libre et clair,
donc inform : il choue protger le droit de ne pas connatre son information gntique. Le risque se profile en outre, selon les auteurs, que quiconque
ne souhaitant pas connatre ce genre dinformation soit considr comme
incapable au sens juridique. La consquence tant de poser une lgitimit choisir pour eux dans leur intrt , ce qui engendrerait une sorte
de paternalisme dtat. Ce concept est trs confus dans la philosophie
anglaise contemporaine, notamment dans ses rapports avec le concept de
libert (Beauchamp et Childress, 1994). Il constitue une exception la

45. Art. 1(1) : dignit humaine et 2(2) de la Constitution allemande

46. V. Aff- Volkszhlungsurteil, Cour constitutionnelle de lAllemagne fdrale (1983) qui dcide que
lindividu a le droit de dcider de lusage de ses propres donnes personnelles y compris vis--vis
de lassureur (Simon, 2003).

277

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

confidentialit en impliquant toujours davantage de dlivrance dinformation. Il est aussi un moyen de transfrer les responsabilits sur les individus.
Le principe de privacy renvoie classiquement au droit dtre seul . La littrature anglo-saxonne critique le fait que privacy et libert soient assimils
alors que la libert renvoie celle du comportement, du pouvoir de prendre
une dcision et la privacy au droit de voir respecter notre sphre prive
(Parent, 1983 ; Posner, 1984 ; Johnson et Snapper, 1985 ; Friedrich, 2002).
Le Tort of invasion of Privacy concernerait cependant en ltat du Common
law, linformation gntique sortant de cette sphre (la recherche et lobtention illgale dinformation par autrui) et non pas linformation gntique
entrant dans cette sphre contre le gr de la personne par exemple (Parent,
1983 ; De Cew, 1986 et 1997). La jurisprudence est clate et hsitante. La
privacy protge le citoyen de faon verticale, cest--dire contre les intrusions
de ltat dans sa sphre prive. Elle noffre aucune protection horizontale
vis--vis de lintrusion des tiers (employeurs, assureurs). En outre, la littrature relve qu la fin du XXe sicle, la Cour Suprme des tats-Unis a
rejet la vie prive comme valeur cl dans le domaine de la sant, lui prfrant la libert, protge par le 14e amendement. Un nouveau paradigme de
la privacy permettrait, seul, selon certains auteurs de prendre en considration lintrt quil peut y avoir pour un sujet de ne pas connatre son information gntique : le nouveau concept de genetic privacy.
Le nouveau concept contemporain occidental de privacy prsente deux
composantes47 :
vie prive spatiale : un espace de vie prive, intgrit physique et psychologique, domicile, correspondances ;
vie prive informationnelle : un bloc dinformation prive, collections
non autorises, fichiers, usage et rvlation dinformations personnelles.
Certains aspects de privacy ont ainsi fait lobjet de standards particuliers : le
traitement des donnes personnelles48 (qui est de nature heurter les droits
et les intrts individuels : Explanatory report on the Convention for the protection
of Individuals with regard to Automatic processing of Personnal Data, Council of
Europe, Strasbourg, 1981, 43.)
Les auteurs estiment urgent de dvelopper en droit anglo-saxon, la protection
des donnes de sant prive. Le dveloppement dune conception lgale de
la vie prive se dveloppe et est dj couramment reconnue aux tats-Unis.

278

47. Distinction opre au dpart par WESTIN, puis reconnue par la Cour constitutionnelle germanique
avant de ltre par dautres corps quasi-juridictionnels nationaux et internationaux (Hendricks,
2001).
48. Convention europenne pour la protection des individus au regard de la protection des donnes
(art. 6) ; Directive 95/46/CE sur la protection des individus au regard des traitements des donnes
personnelles et de la libert de circulation de telles donnes ; recommandation R (97)5 sur la
protection des donnes mdicales (art. 4.9).

Encadrement juridique de linformation gntique

ANALYSE

Cette vision lgale correspond aux besoins socitaux actuels et consiste

dfinir la vie prive comme un tat plutt que comme un droit.
Toute information identifiante (dont linformation gntique) et son utilisation relvent de cet tat ncessairement protg aux noms des intrts la
fois priv et public. Lindividu na pas revendiquer la protection de
linformation ; elle simpose pour un bon fonctionnement de la socit.
En occident, la privacy, lautonomie, la libert et la confidentialit sont articules la notion de dignit humaine et de respect d lindividu par toute
socit dmocratique.
Techniquement, les auteurs remarquent que lautonomie et la libert sont
conues comme des fins en soi alors que la vie prive nest conue que
comme un moyen datteindre ces fins. Mais des trois concepts, cest celui
de la vie prive qui est jug le plus cohrent et le plus attractif (Gavison,
1980). Dans le champ de linformation gntique, des auteurs soutiennent
que la vie prive acquiert la fonction spcifique de protection du droit de ne
pas savoir. ce titre, cest alors elle qui deviendrait le support (et non plus
une ramification) des concepts de libert ou dautonomie.
Linformation gntique a une utilit fonctionnelle que la loi doit intgrer
en conciliant les intrts collectifs et individuels, les dimensions thiques et
morales, les valeurs sociales communes. Classiquement, la personne qui est
la source de linformation en garde le contrle.
Lautodtermination de la personne est un principe gnral de droit communment reconnu mais non absolu. Dans le domaine du traitement des
donnes personnelles, le consentement est un moyen de lgitimer le traitement des donnes sauf loi contraire. lautre extrme, il faut cependant
veiller ce que lautonomie de la volont ne verse pas dans un usage abusif
des tests gntiques.
Mais linformation gntique ayant un caractre ncessairement familial
(mergence de la notion de pedigree familial), une partie de la littrature
estime que la solution classique est inadquate. Ce serait l, en Common law,
le moyen de renforcer la confidentialit des informations mdicales au sens
large. Il suffirait pour cela dadopter la conclusion de la Task Force on Genetic
Testing selon laquelle tout type de test mdical est en fait un test gntique.
Techniquement, il sagirait de crer en Common law une obligation de ne pas
rvler linformation en modifiant lactuel Tort Law of negligence qui impose
de rvler une information aux tiers (apparents notamment). Actuellement
en effet, la Law of negligence tend tre utilise pour imposer des obligations
de soin aux apparents (enfants) des personnes testes comme atteintes
dune maladie gntique dans certains tats (Cour Suprme de Floride :
affaire Porte versus Threlkel ; Cour Suprieure du New Jersey : affaire Saffer
versus Estate of Pack). Les auteurs remarquent que ce Tort Law of negligence a
de grosses potentialits dextension pour de pseudo-motifs dordre public.

279

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

La protection de la privacy individuelle conduit habituellement dfendre

limportance de la nature volontaire de la participation un programme de
screening. Le dfi des politiques de sant publique en gnral et de politique
en hygine et scurit des conditions de travail en particulier au regard des
screening sera donc de trouver un quilibre entre cette protection de la
privacy et les autres intrts en jeu. Cet aspect, notamment dvelopp en
Grande-Bretagne, situe lenjeu moral au niveau de la pondration entre
autonomie individuelle et paternalisme dordre public (moins mdical
qutatique en loccurrence) et mrite dtre dbattu (British Medical Association,
1998 ; Rawbone, 1999).
Ainsi, le droit la privacy dune part et le droit la non-discrimination49
dautre part interfrent directement sur les possibilits de collecter, et dutiliser
linformation gntique humaine et vice versa.
Les traits internationaux offrent des principes de guidance (avec force symbolique). Les lois nationales et les rgulations professionnelles gouvernent
les rgulations50 (avec force juridique). Du fait de lintgration europenne
croissante, les lois nationales sont largement soumises aux nombreuses directives europennes. Lascendant de la jurisprudence de la Cour europenne
des droits de lhomme se manifeste tant sur les dcisions de justice nationales
que sur leur lgislation. Ainsi en est-il du principe selon lequel tout individu a le droit daccder linformation concernant sa vie personnelle,
notamment ses origines (affaire Gaskin versus Royaume-Uni, 1989).
En Europe, labsence dharmonisation sur la manire de protger la vie
prive des individus conduit privilgier le pragmatisme sur les principes. Le
principe europen le plus consensuellement dfendu et cens concourir
faire respecter la privacy est celui de linterdiction des discriminations
fondes sur ltat de sant. Son application reste cependant trs relative.
Le principe de non-discrimination est un corollaire du principe dgalit dont
la fonction est de protger les groupes sociaux non dominants ; il interdit
thoriquement tout traitement dloyal ou dfavorable fond sur des critres
pralablement lists tels les caractristiques gntiques, qui, dans un contexte
donn, ne sont pas adaptes (Hendricks, 2001). Toute diffrenciation de traitement nest pas ncessairement discriminatoire. Elle nest discriminatoire au
sens de la loi que si elle na pas de justification objective et raisonnable (Cour
europenne des droits de lhomme, 6 avril 2000 : Hendricks, 2001).

280

49. Deux valeurs universelles, intgres au corpus des Droits de lHomme

50. La culture des droits individuels en mdecine sexprime travers le consentement inform, le
droit de refuser un traitement, le droit de prendre une dcision en priv comme la libert de procrer,
le droit de contrler linformation mdicale nous concernant. Ces droits sont toujours cependant
borns plus ou moins strictement par dautres intrts que ceux du patient (Kegley, 2000).

Encadrement juridique de linformation gntique

ANALYSE

La Convention de biomdecine (1997) : Toute forme de discrimination

contre une personne sur le fondement de son hritage gntique est
interdite . Mais, contrairement cette Convention et la loi franaise du
4 mars 2002, la plupart des textes nationaux et internationaux ne listent pas
spcifiquement le critre gntique comme support de discrimination. Do
une jurisprudence disparate dans la mesure o les juges europens suspecteront
plus largement une discrimination fonde sur un critre list et rejetteront
gnralement une discrimination sur un critre non list. Ainsi, le critre
gntique sera-t-il assez rarement reconnu directement comme support
dune discrimination51. Il pourra ltre, indirectement, sil engendre un
handicap, ce critre de discrimination tant trs gnralement list. Encore
que la notion de handicap est diffremment reconnue par les diverses
lgislations.
Le problme de discrimination est certes trs important mais nest pas considr comme le plus important Outre-Atlantique. Le screening impos par
ltat et la circulation anarchique des donnes en rsultant sont envisags
comme la menace essentielle pour les droits et liberts des individus.
Lexamen de la littrature laisse penser que les dfis poss par linformation
gntique lexercice des droits de lhomme exigeront une rgulation autre que
celle de la seule protection de la privacy et du principe de non-discrimination.
Leur combinaison ne constitue pour le lgislateur quun point dancrage
fortifier (Hendricks, 2001).
Dans ce cadre, la protection des donnes et lobligation pour les tats
dintroduire des garde-fous appropris contre les abus constituent en Europe
galement, une proccupation importante (Hendriks, 2001). Daprs la
Convention europenne de protection des donnes (art. 6) : les donnes
personnelles rvlant lorigine raciale, les opinions politiques, religieuses et
autres croyances, comme les donnes personnelles relatives la sant, la vie
sexuelle ne peuvent pas tre informatises sans que la loi nationale nait
adopt des garde-fous appropris . Daprs la recommandation R (97) 5 du
Comit des Ministres du Conseil de lEurope sur la protection des donnes
mdicales (art. 4.9) : En dehors des raisons de sant publique, de soins
mdicaux, de procdure judiciaire et denqutes criminelles, les donnes
gntiques ne peuvent tre utilises que pour des intrts dfinis par la loi et
si la loi a fix des garde-fous appropris .

51. Il faudrait pour ce faire que le requrant prouve que la distinction opre ne poursuit pas un but
lgitime ou que le procd est disproportionn au but poursuivi ou encore que la diffrenciation nest
pas raisonnable : une grande marge dapprciation est laisse aux juges qui ne reconnaissent
quexceptionnellement lexistence dune discrimination.

281

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

La dlimitation de ce champ des donnes gntiques constitue un problme

diffrents niveaux :
ces donnes sont non purement individuelles : elles ne peuvent donc pas
tre traites et rgules comme une information mdicale conventionnelle
(Hendriks, 2001) ;
linformation gntique produit des effets sociaux particuliers ;
la disponibilit de linformation (les donnes susceptibles de faire lobjet
dabus ne sont pas recenses selon le rapporteur spcial des Nations-Unies
sur la protection des donnes, Louis Joinet52) ;
la valeur prdictive de linformation ;
le degr dabus potentiel et/ou rel dans la collection et lusage de cette
information.
Les garde-fous appropris renvoient dans la littrature des facteurs tels
que lutilit, la relevance, la ncessit et la proportionnalit et dterminent la
pertinence de lutilisation de linformation gntique (Hendriks, 2001). Or,
ces facteurs sont gomtrie variable . Ils constituent cependant lessence
des garde-fous actuels. Ainsi comprise, la rvlation obligatoire de linformation gntique nexisterait que quand lindividu peut raisonnablement
comprendre que le tiers demandeur de linformation (employeur ou assureur)
en a besoin ( ncessit du business ) pour se forger une opinion bienraisonne avant de conclure un contrat. Le droit la privacy tend protger lindividu contre la multiplication des formes dobligation de rvler cette
information. cet gard, ds 1993, le British Nuffield Council stait inquit
dune sur-valuation de lobligation de rvler qui finirait par contraindre les
individus consulter de plus en plus tt les mdecins et/ou participer des
exprimentations mdicales (Nuffield Council of Bioethics, 1993).

Question des autotests

Les kits dADN peuvent dj tre achets dans certains pays. Ils donnent un
rsultat rapide pour identifier des maladies non gntiques ou certaines
infections comme le VIH, par exemple. Dautres tests donnent des indications sur la prsence de certains types de cancer ou sur un risque accru de
maladie cardiovasculaire associ un taux lev de cholestrol. Le march
de ces tests, comme lanticipent les laboratoires commerciaux, pourrait a
priori tre largement tendu tout consommateur non mdecin en autotest
raliser chez soi, sans ncessaire contrle mdical. La mise en vente libre
et directe de ces tests auprs du public sera conditionne par la rgulation
europenne sous-jacente du march des services mdicaux (tableau 12.IV).

282

52. JOINET. l. Study of the relevant guidelines in the field of computerzed personal files, Final report
by the special rapporteur, UN Doc. E/CN.4/Sub.2/1983/18 (30 june 1983) cit par Hendricks, 2001

Encadrement juridique de linformation gntique

ANALYSE

Tableau 12.IV : Directive 98/79/CEE sur les autotests Art. 152 du Trait
europen : niveau lev de protection de la sant humaine
Les autotests doivent tre dsigns et fabriqus pour lusage en autotests et fonctionnent de faon adquate avec
un non-professionnel mdical
Il doit tre dun usage facile et les risques derreurs dans la manipulation et dans linterprtation du test doivent
tre rduits autant que possible
Linformation et les instructions fournies par le fabricant doivent tre facilement comprhensibles et applicables
par lusager
Les rsultats doivent tre comprhensibles pour lusager
Linformation doit comporter des recommandations sur la dmarche suivre en cas de tests positif, indtermin,
ngatif et mentionner la possibilit de rsultat faussement positif ou faussement ngatif
Tous les In vitro diagnostic medical devices (IVDMDs) doivent subir une procdure dvaluation conforme aux
rgles europennes et diffrente selon quils seront utiliss par un mdecin ou par un usager (plus stricte encore
dans ce cas)

La loi devra intervenir au niveau de la scurit et de la qualit des kits de

tests, ainsi que sur les consignes de leur usage appropri. Comme pour les
produits pharmaceutiques, elle doit arbitrer sur linformation et le label des
produits, les activits de promotion et les avertissements ou mises en garde
et la surveillance de ces produits aprs leur mise sur le march. Il est moins
sr quelle doive intervenir au niveau de la rgulation de leur offre au consommateur, ds lors que ce dernier est correctement inform sur le produit.
Elle pourrait cependant le faire, par exemple, en exigeant une prescription
mdicale, suivant le modle des produits pharmaceutiques.
Cette technique ne peut qutre limite :
au regard du droit fondamental des usagers de sautodterminer quant la
volont de connatre ou dignorer son futur tat de sant et de la libert de
choisir le moyen dy parvenir ;
au regard du principe de libre circulation des biens dans le Trait de la
Communaut europenne.
Cette technique doit donc avant dtre mise en uvre par les autorits
publiques, tre justifie. Elle doit tre conforme aux rgles europennes et
la jurisprudence de la Cour de Justice des communauts europennes. En
outre, cette rgulation se heurtera de fait avec le dveloppement potentiel
des kits sur Internet.
En conclusion, la possibilit dune rgulation nationale est trs limite. La
rgle gnrale en Europe est quaucune autorisation pralable nest ncessaire avant la mise sur le march dun test, lexception de quelques tests
spcifiques comme les tests VIH. Il ny a donc aucune rgulation du march
des autotests dans la Communaut europenne. LAllemagne est le seul pays

283

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

soumettre le business des kits de tests la surveillance des autorits administratives. La Grande-Bretagne qualifie mme loffre et la vente de kits de
tests VIH au public de dlit ; leur publicit auprs du public est galement
interdite. La France nautorise la vente des tests quau sein des seules officines
de pharmacie ; elle est le seul pays imposer des restrictions leur chane de
distribution.
Lauto-rgulation des fabricants a suppl labsence de rgulation statutaire.
Ainsi, le guide des bonnes pratiques dict par lAssociation des fabricants
europens de tests de diagnostic, semble largement et volontairement suivi.
Il distingue usage professionnel des tests et autotests. Le Comit consultatif
anglais sur les tests gntiques a galement publi un guide sur les services de
tests gntiques directement offerts au public par mail53.
Selon la littrature, le rle essentiel des tests gntiques directement accessibles au public serait limit la dtermination des statuts de porteur de maladies
hrditaires rcessives, parce que loffre de ces tests pose moins de problmes
que celle des maladies dominantes ou dveloppement tardif par exemple
(Gevers, 1999). Le seul consentement du consommateur est considr
comme une condition insuffisante dun march libre des autotests (Nuffield
Council on Bioethics, 1998).
Dans lattente dune volution commerciale, il est suggr de surveiller les
tests directement mis sur le march et les consquences de leur utilisation.
La rgulation ntant appele se dvelopper qua posteriori, pour corriger
les effets nfastes observs. La littrature ne mentionne jamais lvaluation
de ces tests par les consommateurs eux-mmes. La directive naffecte pas la
possibilit pour les tats de limiter le remboursement de ces autotests dans le
cadre de la sant publique54 ou de lassurance maladie ; elle nexclut pas non
plus que les tats imposent que ces tests soient dlivrs sur prescription
mdicale, rduisant ainsi leur mise disponibilit du public mais :
il faut alors que la protection de la sant le requiert ;
une telle mesure ne peut tre que temporaire et doit tre soumise la
Commission en vue dune ventuelle extension lensemble de la Communaut (art. 13 de la directive).

284

53. ADVISORY COMMITTEE ON GENETIC TESTING. Code of Practice on Human Genetic Testing Services
supplied directly to the public. London, 1997
54. Les rflexions sur lthique de la sant publique se dveloppent au regard des dommages sociaux
provoqus par danciennes politiques aux Noirs Amricains. De nombreux auteurs y contribuent :
Lachmann, Lane et coll., Rothstein, Cole, notamment ; Voir aussi American Public Health Association.
Public Health Code of Ethics, Washington, DC ; 2001. Site internet : http://www.apha.org/codeofethics.
(janv. 2004) Cit par Citrin et Modell. Le principe de justice sociale et de loyaut dans lattribution des
ressources de sant entre les diffrents groupes est trs prsent. De sorte que les politiques de sant
publique doivent offrir des garde-fous contre les ingalits potentielles (y compris gntiques) et non
les crer ou les amplifier. De mme, la ncessit de toujours distinguer trs clairement activits de
recherche et activits de sant publique apparat primordiale aux auteurs.

Encadrement juridique de linformation gntique

ANALYSE

La libert du march et la libre circulation des autotests semblent constituer

la premire valeur gouvernant la rgulation de ce march. Juridiquement,
cette approche est soutenue par les principes dautodtermination individuelle, de respect de la vie prive (lautotest dans sa forme la plus simple,
cest--dire sans envoi dchantillon en laboratoire est le plus confidentiel
qui soit) et de droit linformation (le droit de savoir).

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286

ANALYSE

Principaux constats et principes

dactions

Sur la base des informations prsentes dans ce document, le groupe

dexperts considre que la rflexion sur lavenir et lencadrement des
nouveaux tests gntiques (prdictifs ou de susceptibilit) doit sappuyer sur
les constats gnraux suivants :
les tests gntiques55 sont des outils complexes. Leur validit ne repose pas
sur une relation simple et univoque entre gnotype et phnotype ou entre
gnotype et pathologie. Le concept de dterminisme gntique est, de ce
point de vue, source de nombreuses confusions ;
la complexit biologique et mdicale nest pas seulement un enjeu pour la
recherche. Elle caractrise galement lusage des tests et lvaluation de leurs
impacts psychologiques, sociaux et culturels. Le sens et limpact de linformation dpendent dans une trs large mesure du contexte dans lequel elle
est produite et dlivre, des interventions auxquelles elle est associe, des
acteurs qui sen saisissent. Les tests gntiques peuvent apporter de linformation et de nouvelles possibilits dintervention prventive ou thrapeutique.
Ils peuvent avoir des effets ngatifs : directs lorsquil sagit de discrimination
lemploi ou lassurance ; plus souvent indirects, en raison des effets
psychologiques anxiognes de la connaissance dun risque de maladie ou
encore sur leur impact sur les reprsentations collectives de la maladie et du
handicap ;
par rapport aux autres outils de la biomdecine, les tests gntiques
prsentent certaines caractristiques et en premier lieu, la nature de linformation apporte. Certains tests, dans le cas de maladies monogniques ou
par aberrations chromosomiques, sont susceptibles dapporter un diagnostic.
Dautres tests ont une valeur prdictive faible comme dans le cas de maladies
multifactorielles. Par ailleurs, la prdiction associe au test porte parfois sur
des vnements dont la survenue interviendra plusieurs dizaines dannes
aprs la ralisation des analyses. Concernant les implications mdicales des
tests, les rsultats sadressent directement la fois un individu et un
collectif (famille au sens large) mme si les membres ne se sont pas associs
ni mme informs de la dmarche de test. Le statut particulier des tests
gntiques est renforc par le foss mdical entre une capacit accrue

55. Entendus ici comme toutes les explorations concernant le patrimoine hrditaire dun individu
ou dune famille, quil sagisse ou non danalyse de la structure molculaire de lADN

287

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

didentification de facteurs de risque et lexistence de moyens efficaces sur le

plan prventif ou thrapeutique. Ce foss existe pour un nombre important
de pathologies multifactorielles ;
il existe une grande diversit dans la nature des tests et dans les conditions de leur mise en uvre. Schmatiquement, un extrme, existent des
tests pour des pathologies monogniques, pntrance forte, avec parfois
des modalits de prvention efficaces et acceptes qui posent peu de problmes. un autre extrme, existent des tests rvlant un risque faible (susceptibilit) long terme une pathologie multifactorielle, pntrance faible
et pour laquelle les mesures prventives sont essentiellement environnementales. Cette diversit impose dexprimenter des formes varies de mise
disposition.
Face des situations diffrencies et complexes, le groupe dexperts considre quil ne lui appartient pas de proposer des mesures spcifiques mais en
revanche, quil est dans son rle de dfinir des principes gnraux daction
permettant denvisager des volutions adaptes chaque configuration technique, mdicale et sociale.

1er principe : le test gntique doit rester un acte de biologie

mdicale ralis dans le cadre dune approche intgre
Le dveloppement dun march spcifique des tests gntiques est
aujourdhui envisag sous deux configurations diffrentes. La premire est
laccs direct certains tests sous la forme de kits dits dauto-tests qui pourraient tre achets auprs dun pharmacien ou dun fournisseur commercial
par les personnes intresses. La seconde est la transposition au domaine des
tests gntiques de la situation prvalant pour les autres analyses de biologie
mdicale : un laboratoire danalyse de biologie mdicale, ralise les investigations la demande de mdecins. La premire perspective est pour linstant
marginale. Elle pourrait connatre un dveloppement plus important avec la
baisse du cot des investigations et laugmentation des capacits danalyse
grce lutilisation des puces ADN. La seconde perspective est le
mode normal daccs aux tests gntiques aux tats-Unis et dans plusieurs
pays europens.

288

Ces deux modalits sont problmatiques dans la mesure o elles renforcent

deux risques affrents la pratique des tests gntiques. Il sagit, premirement, du risque dexcs de tests associ au dveloppement et la gnralisation, pour des raisons commerciales ou corporatistes, de procdures dont
lutilit clinique est conteste, non prouve ou mme inexistante. Il sagit
ensuite du risque de dissociation entre la ralisation technique du test,
linterprtation de ses rsultats et la prise en charge en termes de prvention

Principaux constats et principes dactions

ANALYSE

ou de traitement. Cette dissociation entrane une moindre qualit des interventions soit parce que celles-ci sont absentes ou retardes soit parce que les
procdures inutiles ou inappropries se voient multiplies.
En consquence, le groupe dexperts considre que les tests gntiques doivent,
sauf exception, rester des actes de biologie mdicale effectus sur la base
dune prescription mdicale dans le cadre dune approche intgre comportant
la ralisation technique, la pratique du conseil gntique et lorganisation de
la prise en charge prventive ou clinique.

2e principe : lutilit de chaque test gntique doit tre value

Dune faon gnrale, une rgulation des pratiques biomdicales vise
garantir la qualit, laccessibilit, lefficacit et lutilit de ces pratiques.
Lvaluation doit porter sur plusieurs niveaux : analytique en tant que dispositif de diagnostic in vitro, conditions de mise en uvre, utilit clinique et
impact social, qui ne peuvent pas tre abords partir dun systme unique
dexpertise.
Les dispositifs de diagnostic in vitro sont rglements par la Directive
Europenne 98/79/CE et la lgislation ne prvoit pas de rglementation en
matire de distribution des tests diagnostiques in vitro. Si une limitation de
la distribution tait envisage, elle devrait intervenir au niveau europen,
tant donn qu lheure actuelle, aucune limitation ne peut tre impose au
plan national dans la mesure o ces dispositifs portent le label CE.
Dans le contexte franais, les conditions de mise en uvre offrent des garanties suffisantes puisque les tests gntiques ne peuvent tre raliss que dans
des laboratoires autoriss par lAgence rgionale de lhospitalisation (ARH)
et par des praticiens agrs par lAgence de la biomdecine. La plupart des
laboratoires autoriss se sont organiss en rseaux au plan national en liaison
avec les centres de rfrence pour la prise en charge des maladies rares.
Lvaluation de lutilit mdicale de certains tests nest pas une question
rsolue. Les jugements sont peu formaliss, manent des seuls spcialistes de
la maladie considre ou des services initiateurs des tests. En pratique, cette
valuation entre dans les missions de la Haute autorit de sant (HAS) dont
lavis est requis en particulier pour linscription la nomenclature des actes
de biologie mdicale (NABM) et en corollaire, des tests gntiques. Pour les
tests nayant pas vocation tre inscrits la NABM, il serait utile de constituer un groupe de travail transversal rassemblant lensemble des parties intresses (HAS, Agence de la biomdecine, Afssaps, Dhos, DGS, Cnamts).
Ce groupe de travail aurait pour mission principale dvaluer les bnfices
cliniques des tests proposs et surtout dtablir la distinction entre les tests
requrant une surveillance troite et ceux qui posent peu de problmes.

289

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

3e principe : le statut et la place des tests gntiques doivent

tre discuts avec les patients et les personnes concernes
La prise en compte du point de vue des malades ne peut pas se rduire au
droit des individus accepter ou refuser une procdure travers la signature
des formulaires de consentement inform. Les enjeux sociaux des tests ne se
rsument pas au seul consentement. La validit analytique et lutilit clinique
ne sont pas les seuls lments prendre en compte pour juger de limpact du
recours ou de labsence de recours un test gntique. Les trajectoires personnelles des individus, la vie des familles, les images du handicap et de la
maladie, constituent des aspects tout aussi importants.
Les discussions sur le statut gnral des tests, de mme que celles sur lintroduction de telle ou telle procdure, ne devraient donc pas tre conduites par
les seuls chercheurs et mdecins. Elles doivent impliquer les patients, leur
famille et leurs proches. Leur participation organise est ncessaire car les
associations de malades sont des vecteurs dune exprience collective de la
maladie, exprience irrductible aux donnes de lexprimentation biomdicale et cependant complmentaire de celles-ci. Des formes appropries
doivent tre trouves pour les associer non seulement aux consultations mais
galement aux prises de dcisions (par exemple au sein dune commission
nationale des tests gntiques).
Dans la mesure o le statut gnral des tests reprsente un enjeu gnral de
sant publique, le groupe dexperts considre que la rflexion ce sujet ne
doit pas tre limite aux seules parties directement intresses (chercheurs,
cliniciens, industriels, patients). Du fait de ses responsabilits vis--vis de
lensemble des assurs sociaux, la Cnamts pourrait lancer une consultation
nationale sur les tests gntiques en sinspirant des procdures mises en
uvre ltranger (auditions par une commission ad hoc, ralisation
denqutes par groupe focus, organisation dune confrence citoyenne ).

290

Communications

Gntique des pathologies

cardiaques familiales monogniques

Si la cardiologie a t initialement plus lente que dautres disciplines mdicales

intgrer les outils de la gntique, des progrs considrables ont t raliss
au cours des 15 dernires annes.
Limportance de la transmission hrditaire est maintenant clairement
tablie non seulement pour les maladies intressant de faon exclusive le
tissu cardiaque comme les arythmies familiales et les cardiomyopathies, mais
aussi pour dautres maladies gntiques comme certaines myopathies ou
maladies mtaboliques, pour lesquelles on sait aujourdhui que, chez une
petite proportion de patients, seul le cur sera cliniquement atteint,
comme pour certains porteurs de mutations de la dystrophine ou de la
lamine A/C.

COMMUNICATIONS

Dans le groupe des arythmies non associes une anomalie structurale du

tissu cardiaque, les arythmies ventriculaires forment le groupe de pathologies
le mieux compris bien quhtrogne. Il comprend les syndromes du QT
long (SQTL) et les tachycardies ventriculaires catcholergiques (TVC), qui
sont des pathologies de lenfant et de ladulte, et le syndrome de Brugada
dont les symptmes ne se dveloppent qu lge adulte. Ces arythmies sont
dues un dysfonctionnement des canaux ioniques cardiaques et sont associes ou non des anomalies de la conduction auriculo-ventriculaire. Les
fibrillations atriales sont une pathologie frquente de ladulte, mais limportance et lidentification des facteurs gntiques en cause restent encore
dterminer.
Parmi les cardiomyopathies caractrises par une atteinte de la structure du
myocarde, on distingue les cardiomyopathies hypertrophiques (CMH), les
cardiomyopathies dilates (CMD) et les dysplasies ventriculaires droites
arythmognes (DVDA). Ces pathologies se dveloppent progressivement et
les symptmes napparaissent gnralement qu lge adulte.
Ces diverses pathologies dorigine gntique reprsentent les causes les plus
frquentes de mort subite cardiaque aprs les syndromes coronariens. Parmi
les sujets dcds subitement avant lge de 35 ans, 74 % ne prsentent pas
danomalie de structure lautopsie et une arythmie peut tre lorigine
du dcs. En revanche, chez les sujets dcds de plus de 35 ans, 50 %
prsentent un syndrome coronarien et 25 % une cardiomyopathie (Chugh et
coll., 2004).

293

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

Arythmies cardiaques familiales

Depuis 1990, les connaissances apportes par la gntique molculaire ont
permis une meilleure prise en charge des patients risque et le domaine des
arythmies cardiaques a t lun des premiers en bnficier. En effet,
aujourdhui la plupart des patients atteints de SQTL ou de TVC peuvent tre
traits efficacement par les bta-bloquants permettant ainsi la prvention
des tachycardies ventriculaires lorigine des syncopes et des morts subites.
Lidentification de la mutation causale chez 70 80 % des patients atteints
de SQTL permet la confirmation du diagnostic clinique, la dtermination
du statut des apparents et le suivi des sujets atteints.
Syndromes du QT long congnital
Le syndrome du QT long (SQTL) congnital est caractris par un espace QT
anormalement long llectrocardiogramme (ECG) tmoin dune anomalie
de la repolarisation cardiaque et frquemment accompagn de modifications
de la morphologie de londe T. La dcouverte de la maladie concerne souvent
des sujets jeunes qui font, dans certaines conditions (exercice physique, stress,
motion, prise de mdicament), des syncopes par trouble du rythme ventriculaire, torsades de pointes et fibrillation ventriculaire, pouvant conduire la mort
subite. Si la maladie est diagnostique aprs la premire syncope, et lorsque
celle-ci nest pas fatale, le traitement par les bta-bloquants est efficace dans
plus de 90 % des cas. En labsence de traitement, la mortalit chez les patients
prsentant des symptmes est trs forte, de lordre de 75 % 10 ans (Moss et
coll., 1991). La gravit potentielle du pronostic justifie un dpistage des sujets
atteints parmi les apparents, par un ECG ou un enregistrement holter.
Le diagnostic repose sur la mesure de lintervalle QT sur lECG, dfini par le
dbut de londe Q et la fin de londe T. De nombreux facteurs sont susceptibles de modifier cet intervalle dont le sexe, lge et surtout la frquence cardiaque pour laquelle une correction est apporte par la formule de Bazett56
[QTc = QT/RR (s)]. En labsence de symptmes, un QTc > 0,44 s associ
une bradycardie ou une morphologie anormale de londe T est considr
comme diagnostique. Nanmoins, les troubles hydrolectriques comme
lhypokalimie, certaines pathologies et la prise de certains mdicaments
allongent lintervalle QT et doivent tre recherchs.
Le SQTL congnital existe sous deux formes : lune, trs rare, svre et
associe une surdit, est transmission autosomique rcessive et appele
syndrome de Jervell et Lange-Nielsen (Jervell et Lange-Nielsen, 1957) ;

294

56. Dans la formule de Bazett, le QTc et RR reprsentent respectivement le QT corrig et la

distance entre deux pics du trac ECG habituel ; le QTc est exprim en secondes.

Gntique des pathologies cardiaques familiales monogniques

lautre, transmission autosomique dominante et appele syndrome de

Romano et Ward, reprsente elle seule plus de 95 % des cas (Romano et
coll., 1963 ; Ward, 1964).
Sur les 8 gnes morbides qui ont t identifis (LQT1-LQT8) (tableau I), 5
correspondent des SQTL typiques et codent des sous-units de canaux
ioniques : KCNQ1 et KCNH2 codant des canaux potassiques, SCN5A
codant un canal sodique, KCNE1 codant la protine IsK (ou minK) rgulatrice du canal potassique KvLQT1 cod par KCNE1, et KCNE2 codant la
protine MiRP1 (pour minK-related peptide 1) (Splawski et coll., 2000)
(tableau I). Plus de 450 mutations diffrentes sont rpertories sur le site
Internet57 de la Socit europenne de cardiologie dont 170 dans KCNQ1,
200 dans KCNH2 et plus de 50 dans SCN5A. La plupart de ces mutations
sont des mutations faux-sens58.
KCNQ1 et KCNH2 sont de loin les plus frquemment muts et une
mutation de lun de ces deux gnes est retrouve chez plus de 60 % des
patients. Les mutations de type faux-sens de ces gnes induisent une perte de
fonction et une rduction de lefflux potassique contribuant la repolarisation cellulaire. Quant aux mutations non-sens59 ou assimiles, elles conduisent une haplo-insuffisance et sont gnralement associes un phnotype
moins svre que les mutations faux-sens (Guicheney, communication
personnelle).
COMMUNICATIONS

Les mutations SCN5A responsables du SQTL sont pour la grande majorit

des mutations faux sens associes un gain de fonction et courant sodium
entrant persistant dans la cellule.
Grce aux tudes des relations phnotype-gnotype, il est possible dorienter
le diagnostic molculaire en premire intention vers ltude dun gne
donn partir de critres comme les facteurs dclenchant les accidents
rythmiques, laspect de londe T ou la longueur relative du segment ST, la
dtection dun trouble de la conduction associ chez le trs jeune enfant
(Lupoglazoff et coll., 2001 et 2004).
Des manifestations darythmies et de syncopes loccasion de la prise de
certains mdicaments peuvent rvler un syndrome du QT long dit acquis. Il
semble en ralit quun nombre consquent de ces pisodes corresponde
des formes frustes de QT long congnital, causes soit par des mutations peu
pntrantes dont la frquence pourrait dpasser 1/1 000 (Gouas et coll.,
2004), soit par la prsence cumule de variants relativement frquents dans

57. Site internet : pc4.fsm.it:81/cardmoc

58. Une mutation faux-sens entrane lincorporation dun mauvais acide amin dans la chane peptidique.
59. Une mutation non-sens entrane le remplacement dun nuclotide par un autre et engendre ainsi
un codon stop.

295

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

la population rsultant en un faible allongement de lintervalle QTc (Aydin

et coll., 2005 ; Gouas et coll., 2005).
Une liste de mdicaments contre-indiqus est donne tous les patients
identifis lors des enqutes familiales.

Tableau I : Gnes responsables des arythmies cardiaques familiales

Protine

Gne

Locus

Particularits

Surdit associe : syndrome

de Jervell et Lange-Nielsen (AR*)

Syndromes du QT long (SQTL)

LQT1

Canal potassique
(sous-unit KvLQT1) (IKs)

KCNQ1

11p15.5

LQT2

Canal potassique
(sous-unit HERG) (IKr)

KCNH2

7q36

LQT3

Canal sodique cardiaque

(sous-unit ) (INa)

SCN5A

3p21

LQT5

Canal potassique (sous-unit

associ KvLQT1) (IKs)

KCNE1

21q23

LQT6

Sous-unit de canaux
potassiques mal dfinis
(IKs, IKr ?)

KCNE2

21q23

TS1/LQT8

Canal calcique de type L (ICaL)

CACNA1C

1q42-43

Surdit associe : syndrome

de Jervell et Lange-Nielsen (AR*)

Syndrome de Timothy (autisme,

syndrome polyformatif)

Syndromes du QT court
SQT1

Canal potassique
(sous-unit HERG) (IKr )

KCNH2

7q36

SQT2

Canal potassique
(sous-unit KvLQT1)(IKs)

KCNQ1

11p15.5

SQT3

Canal potassique Kir2.1 (IK1)

KCNJ2

17q24

Tachycardies ventriculaires catcholergiques

CPVT1

Rcepteur de la ryanodine de type 2 RYR2

1q42-q43

CPVT2

Calsquestrine 2

CASQ2

1p13-21

AND1/LQT7

Canal potassique Kir2.1 (IK1)

KCNJ2

17q24

Syndrome dAndersen (anomalies

neuromusculaires squelettiques)

LQT4

Ankyrine 2 ou B

ANK2

4q25

Phnotype trs variable : SQTL,

fibrillations atriales, bradycardie
sinusale

Dysfonction sinusale familiale

SND

Canal pacemaker du nud sinusal HCN4

15q24-25

Syndrome de Brugada
BS

296

Canal sodique cardiaque

(sous-unit ) (INa)

SCN5A

3p21

IKs et IKr sont des courants potassiques sortant, INa un courant sodique entrant.
* AR : maladie transmise sur le mode autosomique rcessif

Troubles de la conduction
associs ; progressifs dans
le syndrome de Lengre

Gntique des pathologies cardiaques familiales monogniques

Syndromes du QT court
Ce syndrome familial a t rapport pour la premire fois en 2000 (Gussak
et coll., 2000). Il est caractris par un intervalle QTc infrieur 300 ms,
associ des troubles du rythme. Ce syndrome, probablement trs rare, est le
pendant du syndrome du QT long. Les quatre mutations identifies dans
trois gnes de canaux ioniques cardiaques, HERG, KCNQ1 et KCNJ2, sont
associes un gain de fonction, engendrant un raccourcissement du potentiel daction (tableau I).
Tachycardies ventriculaires catcholergiques

COMMUNICATIONS

Les tachycardies ventriculaires catcholergiques (TVC) sont caractrises

par des arythmies ventriculaires polymorphes de dclenchement adrnergique.
Elles surviennent essentiellement chez des enfants ou adolescents et sont
responsables de syncopes et de morts subites en labsence de toute anomalie
morphologique cardiaque (Coumel et coll., 1978). LECG de repos, enregistr
en dehors des priodes de tachycardie ventriculaire, est souvent normal. La
mortalit due aux TVC en labsence de traitement est trs leve, atteignant
30 50 % lge de 30 ans (Leenhardt et coll., 1995). De plus, il existe une
corrlation entre lge de survenue de la premire syncope et la svrit de la
maladie, avec un pronostic trs pjoratif lorsque les pertes de connaissance
surviennent chez un sujet trs jeune. Les bta-bloquants rduisent de faon
significative les syncopes et la mort subite, rendant rare limplantation de
dfibrillateur cardiaque.
Le diagnostic de TVC est tabli aprs une preuve deffort avec enregistrement dECG montrant des anomalies rythmiques caricaturales de cette
affection : lors dune acclration du rythme sinusal, survenue dextrasystoles
ventriculaires, dabord monomorphes, puis bidirectionnelles et polymorphes,
suivies de salves de tachycardies ventriculaires polymorphes plus ou moins
soutenues.
Les bases gntiques ont t lucides, en 2001, par la mise en vidence de
mutations dans deux protines spcifiques du tissu cardiaque jouant un rle
dterminant dans la rgulation du calcium intracellulaire lors du couplage
excitation-contraction des cardiomyocytes : le rcepteur de la ryanodine de
type 2 (RYR2), protine-canal responsable du relargage du calcium du rticulum sarcoplasmique, et la calsquestrine de type 2 (CASQ2), qui lie le
calcium dans le rticulum sarcoplasmique (tableau I).
Des mutations faux-sens transmises sur le mode autosomique dominant ont
t identifies dans le gne RYR2 chez environ 50 % des patients (Priori et
coll., 2000 ; Laitinen et coll., 2001). Ce gne est constitu de 105 exons ; les
mutations sont situes dans 3 rgions fonctionnelles qui peuvent tre analyses en premire intention. De plus, des mutations faux-sens ou non-sens

297

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

rcessives ont t identifies dans le gne codant la calsquestrine de type 2

(CASQ2) chez quelques rares cas (Lahat et coll., 2001 ; Postma et coll.,
2002). Une bradycardie sinusale est retrouve chez la plupart des patients
porteurs de mutations RYR2 et CASQ2. La dtection dune bradycardie chez
un enfant symptomatique doit conduire pratiquer une preuve deffort
(Postma et coll., 2005).
Quelques formes de TVC associes ou non un allongement de lintervalle
QT sont dues des mutations entranant une perte de fonction du gne
KCNJ2, codant le canal potassique Kir 2.1. Ce gne a t initialement dcrit
comme responsable du syndrome dAndersen associant des anomalies neuromusculaires et squelettiques des troubles rythmiques (Schulze-Bahr, 2005).
Ce gne a galement t aussi dcrit comme le gne LQT7.
Une mutation du gne ANK2, codant lankyrine 2, a t rcemment
identifie dans une grande famille associant une dysfonction sinusale et un
allongement de lintervalle QT (locus LQT4) (Mohler et Bennett, 2005).
Nanmoins, comme lankyrine B est une protine intracellulaire associe
lchangeur Na+/Ca+, la Na+/K+ ATPase et au rcepteur linositol
triphosphate (InsP3R) localis dans les tubules transverses du rticulum
sarcoplasmique, il nest pas tonnant que certaines mutations puissent ne
pas tre associes un allongement de lintervalle QT mais un phnotype
de type TVC.
La diversit et limportance des atteintes cardiaques associes aux mutations
de KCNJ2 et ANK2, peu frquentes semble-t-il, restent dfinir.
Syndrome de Brugada
En 1992, les frres Brugada ont dcrit une nouvelle entit clinique associant
un aspect lectrocardiographique particulier un risque lev de syncope et
de mort subite chez des patients prsentant par ailleurs un cur structurellement normal, appele depuis syndrome de Brugada (SB) (Brugada et
Brugada, 1992). Les anomalies lectrocardiographiques sont caractrises par
un sus-dcalage du segment ST dans les drivations prcordiales V1 V3 et
une morphologie du complexe QRS de type bloc de branche droit. Les
pisodes de syncope sont dus des tachycardies ventriculaires polymorphes,
qui lorsquelles dgnrent en fibrillation ventriculaire conduisent la mort
subite. Ces arythmies surviennent le plus souvent au repos ou durant le
sommeil chez les hommes de 40 50 ans. Il sagit dune maladie arythmogne se transmettant sur le mode autosomique dominant pntrance
incomplte.

298

Des consensus concernant les critres lectrocardiographiques permettant le

diagnostic ont t publis en 2002 et en 2005 (Wilde et coll., 2002 ;
Antzelevich et coll., 2005). Trois types distincts danomalies de la repolarisation

Gntique des pathologies cardiaques familiales monogniques

peuvent tre identifis mais un seul, le type 1, est considr comme diagnostique en labsence de symptmes. Il est noter que lECG se normalise un
moment ou un autre chez peu prs la moiti des patients (Brugada et coll.,
2001), ce qui rend difficile le diagnostic des apparents.
Le diagnostic du SB a t jusqu prsent pos aprs exclusion de toute anomalie structurale du cur. Les examens pratiqus sont lECG, lchographie
cardiaque, limagerie par rsonance magntique, la coronarographie et la
ventriculographie gauche et droite. Ladministration intraveineuse dagents
anti-arythmiques de classe I est utilise pour dmasquer les manifestations
ECG typiques du SB, en particulier chez les apparents (Hong et coll., 2004).
Ces agents ont pour consquence la majoration de llvation du segment
ST ou son apparition si elle tait absente sur lECG de base.
Limplantation dun dfibrillateur automatique est le seul recours pour la
prvention primaire ou secondaire de larrt cardiaque chez les sujets symptomatiques. Ainsi, lun des objectifs principaux lors de la prise en charge est
lidentification des sujets haut risque de mort subite. Dans ce contexte, la
valeur pronostique de linduction de fibrillation ventriculaire par la stimulation ventriculaire programme est encore dbattue ce jour chez les sujets
asymptomatiques.

COMMUNICATIONS

Un traitement par la quinidine ou lhydroquinidine (Serecor) pourrait tre

une thrapie efficace pour rduire le risque de survenue daccidents cardiaques
chez les patients asymptomatiques inductibles (Hermida et coll., 2004).
Chez 1 cas sur 5 environ, ce syndrome est provoqu par des mutations sur le
gne SNC5A codant la sous-unit du canal sodique cardiaque, une protine
implique dans le contrle de lexcitabilit myocardique. Ces mutations faux
sens ou conduisant la perte dun allle sont associes une rduction du
nombre de canaux sodiques la membrane (Viswanathan et Balser, 2004).
Nanmoins, les frontires du SB sont encore mal dfinies ; si la plupart des
patients porteurs de mutations SCN5A prsentent un ralentissement
modr de la conduction auriculo-ventriculaire, certains peuvent avoir des
troubles de la conduction progressifs, encore appels maladie de Lengre
(Schott et coll., 1999), une cardiomyopathie dilate (Mc Nair et coll.,
2004), ou des anomalies structurales (Frustaci et coll., 2005), comme cela a
t aussi observ chez des souris dficientes en canaux sodiques (Royer et
coll., 2005).
Daprs une tude rcente, parmi les patients diagnostiqus comme prsentant
un syndrome de Brugada sans mutation du gne SCN5A, un nombre important prsenterait des anomalies histologiques non dcelables angiographie
dorigine inflammatoire ou autre (Frustaci et coll., 2005). Ceci suggre que
des biopsies myocardiques pourraient aider une meilleure comprhension
et classification de ces pathologies.

299

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

Selon certaines quipes, le syndrome de Brugada serait d une anomalie

lectrique primaire du myocarde droit pouvant entraner une dgnration
des myocytes au cours de lvolution de la maladie (Gussak et coll., 1999)
tandis que pour dautres, celui-ci serait une forme prcoce de cardiomyopathie
arythmogne du ventricule droit, cest--dire la manifestation dune cardiomyopathie masque qui deviendrait histologiquement dcelable aprs une
priode de latence (Saffitz, 2005).
Lidentification de nouveaux gnes et mutations aidera mieux comprendre
les diverses pathologies lies un risque important de fibrillation
ventriculaire ; cest un enjeu majeur pour la recherche, rendu difficile par la
raret de grandes familles et par la complexit du diagnostic.

Cardiomyopathies
Les cardiomyopathies sont le plus souvent des pathologies se dveloppant
progressivement avec lge et du fait de cette pntrance partielle, leur
incidence est difficile estimer. Dans le cadre des tudes familiales, lidentification des sujets asymptomatiques potentiellement atteints ncessite un
ensemble dexamens complmentaires le plus souvent non invasifs comme
lECG, lchocardiographie ou lIRM. Ceci est aujourdhui facilit par les
tudes molculaires quand une mutation a t identifie.
La prvalence de la cardiomyopathie hypertrophique (CMH) a t tudie
de faon prospective et value 1/500 dans une population de jeunes adultes
(Maron et coll., 1995a). Pour les cardiomyopathies dilates (CMD) et les
dysplasies ventriculaires droites arythmognes (DVDA), les chiffres rapports
dans la littrature sont de 1/2 000 et de 1 2/10 000 respectivement. La
transmission est le plus souvent autosomique dominante mais des formes
autosomiques rcessives sont aussi responsables de CMD et de DVDA.
Quand ces pathologies sont diagnostiques chez un sujet jeune asymptomatique, le sport doit tre dconseill car il est associ un nombre important
de morts subites (Maron et coll., 1995b ; Heidbuchel et coll., 2003).
Cardiomyopathies hypertrophiques

300

Les CMH sont caractrises par une hypertrophie du ventricule gauche sans
dilatation, en labsence de toute maladie qui pourrait provoquer une augmentation de lpaisseur de la paroi du ventricule gauche. Elle peut revtir
diffrents aspects cliniques et anatomiques et la svrit est trs variable, des
formes asymptomatiques jusquaux patients prsentant une insuffisance cardiaque due une volution vers une cardiomyopathie restrictive.

Gntique des pathologies cardiaques familiales monogniques

Les examens chocardiographiques en mode TM et bidimensionnel sont les

examens cls permettant de reconnatre lhypertrophie et den dterminer le
sige. Elle touche le plus souvent le septum interventriculaire, mais parfois
la pointe ou seulement la paroi latrale.
La CMH est associe un trs large spectre clinique : syncopes, vertiges,
douleurs thoraciques, dyspnes, arythmies. Sa gravit est lie la mort subite
leffort, value 5 % (1 2 %) par an, et laccroissement de la rigidit
ventriculaire qui entrane une insuffisance cardiaque.
Dun point de vue histologique, la CMH est caractrise par une dsorganisation myocytaire, les cellules tant hypertrophies et perdant leur orientation rgulire jusqu former des angles droits. De nombreux sujets ont un
ECG anormal parfois associ un examen chocardiographique normal, qui
peut tre le reflet de la dsorganisation myofibrillaire. Aucun traitement
mdicamenteux (bta-bloquants, antagonistes calciques) ne sest avr efficace dans la rgression de lhypertrophie mais ils sont utiles pour lamlioration des symptmes. Seul le dfibrillateur implantable permet une
prvention efficace de la mort subite et sera envisage en cas de mort subite
rcupre ou de syncope typique ou dans certains cas de troubles du rythme
ventriculaire avec identification dune mutation associe un pronostic
pjoratif. Dans les formes les plus svres, une greffe cardiaque est gnralement pratique.
COMMUNICATIONS

La plupart des gnes impliqus ont t identifis par gntique inverse et

montrent une grande htrognit alllique et gnique (Seidman et Seidman,
2001). Ces gnes codent pour des protines du sarcomre :
protines de filament pais comme les chanes lourdes et lgres de la
myosine ;
protines du filament fin comme lactine cardiaque, la tropomyosine et
les protines du complexe de la troponine (T, C, I) ;
protines jouant un rle dans le maintien de la structure du sarcomre
comme la protine C cardiaque ou la titine (tableau II).
Plus de 300 mutations, pour la plupart faux-sens, ont t identifies dans le
gne de la chane lourde bta de la myosine, MYH7, qui fut le premier tre
identifi comme responsable de la CMH (Geisterfer-Lowrance et coll.,
1990). Lautre gne majeur, MYBPC3, code la protine C de liaison la
myosine ; les deux tiers des mutations de ce gne sont des mutations conduisant un dcalage du cadre de lecture (Bonne et coll., 1995).
Ltude systmatique de 8 gnes chez un ensemble de prs de 200 patients
franais a montr que les gnes les plus frquemment muts taient
MYBPC3 (43 %), MYH7 (40 %), TNNI3 (6 %), TNNT2 (6 %) et MYL2
(4 %) (Richard et coll., 2003).
Le profil volutif de la maladie et sa prsentation clinique peuvent tre trs
diffrents dun sujet lautre aussi bien pour des mutations dans des gnes

301

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

diffrents que des mutations au sein dun mme gne voire dune mme
mutation. Bien que les mutations de certains gnes semblent plus souvent
associes des accidents rythmiques, aucun schma clair en termes de relations entre phnotype et gnotype permettant dorienter sur ltude dun
gne donn na pu encore tre tabli (Charron et coll., 2002).
Tableau II : Gnes responsables des cardiomyopathies hypertrophiques
Protine

Gne

Locus

Particularits

Chane lourde de la myosine

MYH7

14q12

Chane lourde de la myosine

MYH6

14q12

Chane lgre essentielle de la myosine

MYL3

3q21.2-q21.3

Chane lgre rgulatrice de la myosine

MYL2

12q23-q24.3

Actine cardiaque

ACTC

15q14

Troponine T cardiaque

TNNT2

1q32

Troponine I cardiaque

TNNI3

19p13.4

Troponine C cardiaque

TNNC1

3p21.3

-Tropomyosine squelettique

TPM1

15q22.1

Protine C cardiaque

MYBPC3

11p11.2

Titine

TTN

2q35

Protine LIM musculaire

CSRP3

11p15.1

Tlthonine

TCAP

17q12

Myopathie (AD a)

CAV3

3p25

Myopathie (AD a, AR b)

PLB

6q22.1

Filament pais du sarcomre

Filament fin du sarcomre

Sarcomre et protines associes la strie Z

Myopathie (AD a)

Sarcolemme
Cavoline 3
Rticulum sarcoplasmique
Phospholamban
a

AD : maladie transmise sur le mode autosomique dominant ; b AR : maladie transmise sur le mode
autosomique rcessif

302

Des mutations ont t identifies dans 13 gnes et il est pratiquement

impossible lheure actuelle de squencer tous ces gnes chez un mme
patient. Nanmoins, lanalyse des 5 gnes les plus frquemment muts
permet de dtecter la mutation causale chez 70 80 % des patients. De plus
dans 3 5 % des cas, des gnotypes complexes associant deux mutations
htroallliques ou sur deux gnes diffrents expliquent les phnotypes les
plus svres (Richard et coll., 2003). Les tudes fonctionnelles suggrent
que les mutations des protines sarcomriques entranent une altration
primitive de la fonction du sarcomre, avec une hypertrophie secondaire et
compensatrice.

Gntique des pathologies cardiaques familiales monogniques

Cardiomyopathies dilates
Les CMD sont caractrises par une dilatation des cavits cardiaques, ventricule gauche ou ventricules gauche et droit, qui peut tre considrable et par
une altration de la fonction systolique gauche. Lhistoire naturelle est associe un mauvais pronostic d la survenue dinsuffisance cardiaque et la
possibilit de morts subites. Elles constituent une cause majeure de transplantations cardiaques et sont un problme important en sant publique tant
par leur importance que par leur frquence. Il sagit souvent de pathologies
multifactorielles et le rle danomalies immunologiques, dinfections virales
ou de facteurs environnementaux tels quune consommation excessive
dalcool est dmontr depuis longtemps.
La majorit des cas sont sporadiques et auraient une origine multifactorielle
associant des facteurs environnementaux et gntiques (gnes de prdisposition). Dans 20 35 % des cas, on dtecte une forme familiale monognique
avec un mode de transmission variable (tableau III).
Tableau III : Gnes responsables des cardiomyopathies dilates
Gne

Sarcomre
Chane lourde de la myosine
MYH7
Troponine T
TNNT2
Troponine I
TNNI3
Troponine C
TNNC1
Actine cardiaque
ACTC
-Tropomyosine squelettique
TPM1
Protine C cardiaque
MYBPC3
Sarcomre et protines associes la strie Z
Titine
TTN
Titine-cap/ Tlthonine
TCAP
Protine du muscle LIM
CSRP3
Mtavinculine
VCL
Protine Zasp
LDB3
Cytosquelette
Dystrophine
DMD
-Sarcoglycane
SGCD
Filaments intermdiaires
Desmine
DES
Lamine A/C
LMNA
Canaux et protines associes
Canal potassique ATP dpendant
Phospholamban
Mitochondries
Tafazzine

Locus

Particularits

14q12
1q32
19q13.4
3p21.1
15q14
15q22.1
11p11.2
2q35
17q12
11p15.1
10q22.1-q23
10q22.2-q23.3

Myopathie
Myopathie

Xp21.2
5q33

Myopathie
Myopathie

2q35
1q21.2

Myopathie
Troubles de la conduction
Myopathie

SUR2A/ABCC9
PLN

12p12.1
6q22.1

Tachycardies ventriculaires

TAZ

Xq28

Syndrome de Barth

COMMUNICATIONS

Protine

Myopathie myofibrillaire

303

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

Il existe une grande diversit des causes gntiques incrimines (Amara et

coll., 2004). Les mutations identifies peuvent toucher des gnes codant :
des protines du sarcomre et altrer la production de la force ;
des protines du cytosquelette et altrer la transmission de la force ;
des protines nuclaires et altrer notamment la stabilit nuclaire ; des
mutations peuvent tre galement prsentes sur des gnes codant dautres
protines impliques dans diffrents mcanismes intervenant dans la fonction cardiaque, que ce soit la signalisation calcique ou lapoptose.
Ces mutations nexpliquent quun faible pourcentage des cas familiaux. Ce
sont les mutations du gne codant la chane lourde de la myosine (MYH7)
qui sont les plus frquentes, mais elles sont trouves chez moins de 10 % des
cas familiaux, ce qui rend la recherche de mutation dans un contexte diagnostique trs limite, voire impossible (Chang et Potter, 2005).
Nanmoins, dans le cas denqute familiale, il est important de dpister les
apparents, de diagnostiquer les formes dbutantes et de rechercher les phnotypes annexes qui peuvent orienter vers un gne donn particulier comme
celui de la lamine A/C en cas datteinte musculaire latente ou des troubles
de la conduction auriculo-ventriculaire (Fatkin et coll., 1999 ; Meune et
coll., 2006).

Dysplasie ventriculaire droite arythmogne

La dysplasie ventriculaire droite arythmogne (DVDA) est une cardiomyopathie du ventricule droit caractrise par une infiltration adipeuse du
myocarde avec persistance de fibres myocardiques survivantes entoures de
fibrose. Elle entrane une dilatation ventriculaire droite, localise puis
diffuse, et tardivement des manifestations dinsuffisance cardiaque. Elle peut
aussi tre associe une atteinte ventriculaire gauche. Elle a pour consquence des anomalies lectriques souvent visibles sur ECG en prcordiales
droites : inversion de londe T, micro-potentiels, onde epsilon et retard de la
conduction auriculo-ventriculaire qui peuvent conduire la survenue de
tachycardies ventriculaires, de syncopes et de fibrillations ventriculaires. Le
risque de mort subite est lev avant lge de 35 ans, en particulier lors
dexercice physique.

304

Le diagnostic est tabli aprs des explorations non invasives (ECG et chocardiographie) ou invasives plus spcifiques, comme langioscintigraphie en
contraste de phase ou langiographie du ventricule droit et du ventricule
gauche. Lexploration lectrophysiologique peut tre propose en vue dvaluer
le risque de dclenchement de tachycardies ventriculaires ou fibrillations
ventriculaires. Elle permet galement de cartographier les tachycardies
ventriculaires en vue dun ventuel geste dablation.

Gntique des pathologies cardiaques familiales monogniques

Les troubles du rythme ventriculaire sont le plus souvent bien contrls par
les anti-arythmiques, les mthodes ablatives et le dfibrillateur implantable.
La DVDA est transmise le plus souvent selon un mode autosomique dominant. Neuf loci ont t identifis depuis 1994 mais cest depuis moins de
5 ans que les premires mutations ont t identifies dans des protines du
desmosome (Sen-Chowdhry et Syrris, 2005) (tableau IV). Le premier gne a
t dcouvert grce la maladie de Naxos qui est une forme rcessive de
DVDA avec une atteinte de la peau et des cheveux : il sagissait dune
dltion de 2 pb dans le gne de la plakoglobine (McKoy et coll., 2000). De
mme, des mutations rcessives ou dominantes de la desmoplakine (DSP), la
protine la plus reprsente du desmosome qui fait le lien entre le desmosome et les filaments intermdiaires, ont t identifies chez des patients
(Norgett et coll., 2000 ; Rampazzo et coll., 2002 ; Alcalai et coll., 2003).
Mais il semble que ce soit la plakophiline 2 qui savre ce jour la protine
la plus frquemment mute dans la DVDA classique. Dans une srie de 120
propositus, une mutation a t retrouve chez 25 % dentre eux (Gerull et
coll., 2004).

Localisation
Desmosome

Protine

Gne

Locus

Particularits

Plakoglobine

JUP

17q21

Maladie de Naxos (AR*)

Desmoplakine

DSP

6p24

Syndrome de Carjaval (AR*)

Plakophiline-2

PKP2

12p11

Rticulum sarcoplasmique

Rcepteur la
ryanodine de type 2

RYR2

1q42-q43

Cytokine
Rle sur la matrice
extracellulaire ou sur
la stabilit des jonctions
intercellulaires ?

Transforming growth
factor 3

TGFB3

14q23-q24

COMMUNICATIONS

Tableau IV : Gnes responsables des dysplasies ventriculaires droites arythmognes (DVDA)

Mutations dans les rgions

rgulatrices conduisant
une surexpression

* AR : maladie transmise sur le mode autosomique rcessif

Quelques mutations ont t rapportes dans le gne codant le rcepteur de

la ryanodine cardiaque, RYR2 (Tiso et coll., 2001), et dans le gne TGF
(Beffagna et coll., 2005).
Il y a encore peu de mutations identifies ce jour ; ceci ne permet pas
dtablir des relations phnotype-gnotype mais il est certain que les connaissances vont crotre rapidement pour ces pathologies dans les prochaines
annes. Lidentification des mutations dans les familles permettra de dtecter les porteurs asymptomatiques, de les suivre et de leur contre-indiquer une

305

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

activit sportive intense. De plus, on peut esprer que certaines anomalies

lectrocardiographiques pourront constituer des marqueurs pour orienter le
diagnostic molculaire.
En conclusion, la probabilit didentifier une mutation pour un patient
atteint dun trouble du rythme ou dune cardiomyopathie dorigine gntique
est aujourdhui importante pour un patient atteint du SQTL ou dune CMH,
car pour chacune de ces deux pathologies il y a deux gnes majeurs KCNQ1
et KCNH2 pour le SQTL et MYH7 et MyBPC3 pour la CMH qui sont
muts dans 60 70 % des cas. Cette probabilit est moindre pour les autres
pathologies.
Nanmoins, les connaissances sur les protines responsables de ces pathologies
progressent rapidement et nous aident mieux les dfinir dun point de vue
nosologique, envisager une prise en charge plus prcoce des patients et le
dveloppement de nouvelles thrapies.
Pascale Guicheney
Institut de myologie, Inserm U 582
Groupe hospitalier Piti-Salptrire, Paris

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Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

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310

Tests prsymptomatiques
en neurogntique

Un des faits nouveaux en gntique mdicale est davoir montr que les
maladies hrditaires rvlation tardive sont plus nombreuses et plus
frquentes que lon croyait. On peut estimer quenviron 1 %, peut-tre plus,
de la population dge adulte est concern par ces pathologies. Diffrentes
maladies, la plupart de nature neurodgnrative, sont concernes. De nombreux gnes sont dj identifis et lhtrognit gntique sest rvle trs
importante. Ces connaissances gntiques permettent donc un diagnostic
prsymptomatique par analyse molculaire chez le sujet risque lev pour
ces affections.

De faon schmatique, un test gntique peut tre propos dans trois situations diffrentes. La premire est de confirmer le diagnostic dune maladie
gntique chez une personne ayant des symptmes ; le test peut alors tre
considr comme un moyen de porter avec certitude un diagnostic voqu
cliniquement. La deuxime situation concerne les maladies neurologiques
rvlation tardive ; elles peuvent susciter une demande de diagnostic prsymptomatique, faire un test gntique avant que des signes de la maladie
hrditaire soient apparus. tre porteur, dvelopper la maladie et risquer de
la transmettre, ou ne pas tre porteur et ne pas transmettre la maladie sont
les deux rsultats possibles dans cette deuxime situation. La troisime situation est le diagnostic prnatal pour un ftus risque, acte controvers et
difficile dans les maladies qui se manifestent lge adulte. Nous centrerons
cette revue sur les tests prsymptomatiques et leurs consquences sur les
demandes de diagnostic prnatal.

COMMUNICATIONS

Certaines de ces maladies sont monogniques dans la totalit ou la quasitotalit des cas, telles la maladie de Huntington ou la dystrophie myotonique
de Steinert ; dautres au contraire sont des sous-entits mendliennes de
maladies qui, dans la grande majorit des cas seront multifactorielles, citons
les dmences de type Alzheimer, ou la maladie de Parkinson (tableau I). Il
est cependant troublant de noter que dans le cas de la maladie de Parkinson
les formes hrditaires monogniques ne se distinguent pas des formes dites
sporadiques ou idiopathiques de la mme maladie, autant en ce qui
concerne lge de dbut de la maladie et la progression. Ces maladies se
transmettent dans la majorit des cas selon un mode dominant autosomique,
parfois avec une pntrance rduite. Certaines sont trs graves, aucun
traitement prventif ou curatif nexiste ; dautres peuvent tre traites, ou
prvenues avec une efficacit variable selon la maladie.

311

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

Interrogations face au test prsymptomatique

Un premier niveau de la rflexion, faire ou ne pas faire un test prdictif ,
sorganise autour des possibilits de traitement ou de prvention. Il serait
idal de transformer un test prsymptomatique en test de dpistage ,
terme qui implique un traitement ou une prvention comme consquence
immdiate du test. La question de faire ou de ne pas faire serait obsolte. Les
possibilits de prvention stalent entre le dpistage, cest--dire la possibilit dune prvention maximale (par exemple, chirurgie prventive dans le
cas des cancers de la thyrode dans la noplasie endocrine multiple de
type II), et le test brut sans possibilit de traitement et de prvention
aprs un rsultat dfavorable, dans le cas de maladies neurodgnratives
dont lexemple le plus connu est celui de la maladie de Huntington, mais
dautres sont cits dans le tableau I. Entre ces deux extrmes, les maladies
schelonnent avec une possibilit de prvention ou de traitement plus ou
moins efficaces (surveillance renforce voire mastectomie et ovariectomie
dans le cancer du sein d une mutation BRCA1). Selon la pathologie, le
degr dintervention possible varie et ceci est schmatiquement prsent
dans la figure 1.
Tableau I : Exemples de maladies neurodgnratives hrditaires pour
lesquelles existent des formes hrditaires et pour lesquelles un test prdictif
est possible dans certains sous-groupes gntiques
Maladie

Forme(s)
monognique(s)
Prvalence en Europe

Principaux gnes impliqus

Formes non
gntiques

Maladies de Huntington

0,5-1/10 000

IT15 (90 %), HDL2 (< 1 %),

PrP (< 1 %)

Maladie dAlzheimer

1/10 000

APP, PSEN1, PSEN2

Maladie de Creutzfeld-Jakob

< 1/100 000

PrP

Maladie de Parkinson

1/5 000

-synuclein, Parkin, UCHL-1,

Pink1, DJ1, LRRK2

+++

Sclrose latrale amyotrophique

Oui

SOD1

++

Ataxies crbelleuses
autosomiques dominantes

3-5/100 000

SCA1-27

Paraparsies spastiques
autosomiques dominantes

2-3/100 000 ?

SPG3, 4, 6, 8, 9, 10, 12, 13, 17, 19

Myotonie de Steinert

1/25 000

DM1, DM2

, +, ++, +++ : proportion de formes non gntiques (pourcentages exacts difficiles estimer)

312

+++
+

Tests prsymptomatiques en neurogntique

Diagnostic prsymptomatique et bnfice mdical

Maladie de Huntington,
Maladie dAlzheimer,
Ataxies crbelleuses
dominantes, Sclrose
latrale amyotrophique

Cardiomyopathies
hypertrophiques

0%

Phnylctonurie
Maladie
de Steinert

Hypercholstrolmie
familiale

Cancer du sein,
cancer du clon

Possibilit de surveillance ou de traitement

Men 2

100 %

Figure 1 : Degrs dintervention possibles selon la pathologie

COMMUNICATIONS

La prise de dcision chez la personne risque prendra en compte les possibilits de prvention et le vcu de la maladie chez le membre atteint de la
famille. En effet, une maladie juge relativement bnigne pour les mdecins
mais associe un vcu douloureux individuel et familial peut tre lorigine de demandes de test prsymptomatique et mme prnatal.

Pouvoir prdictif du test prsymptomatique et ses limites

Il sagit du deuxime niveau de discussion autour de la question de faire ou
de ne pas faire un test prdictif. Selon la maladie, le pouvoir prdictif du
test est trs diffrent. A priori, la valeur prdictive est claire pour les maladies monogniques avec une pntrance complte : si vous tes porteur,
vous allez dvelopper la maladie. Mais quand et comment ? Lge de dbut
de la maladie est souvent trs variable pour les maladies de transmission
dominante, mme rvlation tardive : en moyenne entre 30 et 50 ans
mais des formes aprs 60 ans ne sont pas rares. La pntrance incomplte de
la mutation et lexpressivit clinique variable de la maladie sont la base
du faible pouvoir prdictif pour beaucoup de maladies dominantes, rvlation tardive. Le test gntique ne permet donc pas rellement de prdire
prcisment lavenir de la personne porteuse. Quels seront lge de dbut,
lvolution et la gravit ? Le test gntique dtermine un gnotype mais
non pas un phnotype. Ainsi, le pouvoir prdictif du test gntique est la
fois fort car il donne une quasi-certitude dtre atteint en cas de rsultat
dfavorable, mais il est aussi faible car il est incapable de prdire le dbut et
lvolution.

313

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

Dans les maladies multifactorielles qui relvent tout la fois de facteurs

gntiques et de facteurs environnementaux, le pouvoir prdictif du test
gntique est trs faible. En effet, les facteurs gntiques impliqus sont largement rpandus dans la population gnrale et bon nombre de personnes
porteuses dun de ces facteurs ne dvelopperont jamais la maladie. Dans le
cas de la maladie dAlzheimer, lallle E4 de lapolipoprotine (ApoE4) est
un facteur de risque important avec un risque augment dun facteur de 2 3
chez les htrozygotes et de 7 9 chez les homozygotes. Le test gntique est
peu contributif pour confirmer la maladie chez une personne malade,
puisque dauthentiques patients avec une maladie dAlzheimer ne portent
pas lallle E4. Pour linstant, le test gntique et la rvlation de ce facteur
de risque nont aucune utilit clinique chez une personne saine.
La prdiction est donc trs relative, il sagit plus de la rvlation dun statut
gntique que de ltat clinique et les personnes risque doivent connatre
les incertitudes mdicales quant la prdiction per se.
Le diagnostic prsymptomatique ne se conoit donc actuellement que chez
une personne risque pour une affection monognique qui souhaite rellement connatre son statut gntique aprs le diagnostic de laffection chez
un malade dans la famille, sans en tirer un bnfice mdical immdiat et en
acceptant les incertitudes quant aux dtails cliniques.

Exemple de la maladie de Huntington

314

La maladie de Huntington (MH) a donn lieu la rflexion la plus approfondie

et bnficie du plus grand recul dans la pratique de tests prsymptomatiques.
Cette maladie est la premire pour laquelle un test prsymptomatique devint
techniquement possible par une analyse indirecte ds la fin des annes 1980
et fiable, par analyse directe, depuis 1993 avec la dcouverte du gne responsable de la maladie et de sa mutation causale. Cest une maladie de transmission autosomique dominante et cest par ailleurs une histoire familiale de
troubles psychiatriques, cognitifs et de comportement ou mouvements
anormaux qui est trs souvent retrouve. Il sagit dune maladie hrditaire
rare avec une prvalence estime 0,5 1/10 000 en Europe et qui touche
toutes les ethnies (Bates et coll., 2002). La base molculaire de la maladie de
Huntington est lexpansion anormale dun trinuclotide CAG (cytosine,
adnine, guanine) dans le premier exon du gne IT15 codant la huntingtine ;
ce gne est localis sur le bras court du chromosome 4. Le nombre de rptitions est infrieur 30 sur les chromosomes normaux et suprieur ou gal
36 chez les patients. Dans la majorit des cas, la longueur de lexpansion se
situe entre 40 et 45 CAG. Il existe une corrlation inverse entre le nombre
de CAG et lge de dbut, la svrit clinique et lintensit des lsions
neuropathologiques mais il existe dimportantes variations individuelles.

Tests prsymptomatiques en neurogntique

Plus le nombre de rptitions est grand, plus lge de dbut est prcoce.
Nanmoins, le nombre de rptitions CAG ne permet pas de prdire
prcisment lge de dbut ou la rapidit daggravation de la maladie chez un
patient donn. Dans la plupart des cas, linstabilit de la rptition pendant
la transmission a pour consquence laugmentation de quelques units du
nombre des triplets CAG chez lenfant porteur. Dans quelques cas rares, la
transmission paternelle saccompagne dune grande augmentation de la longueur de lexpansion, qui peut dpasser alors 60 rptitions CAG, et tre
lorigine de cas juvniles de la maladie.
Lhtrognit gntique est prouve depuis la dcouverte dun second
gne JPH3 (Holmes et coll., 2001). Le phnotype de la MH due une
mutation dans IT15 ou JPH3 ne se distingue pas cliniquement mais il a t
montr que JPH3 est beaucoup plus frquemment associ une MH chez les
patients dorigine africaine (30 % en Afrique du Sud parmi les formes cliniquement tablies de MH ; Krause et coll., 2002). De plus, les formes adultes de
latrophie dentato-rubropallido-luysienne (DRPLA), beaucoup plus frquentes
au Japon quen Europe, peuvent mimer une maladie de Huntington.
En France, la mise en place dune structure daccueil pour le test prsymptomatique de la maladie de Huntington ds 1992 permet aujourdhui de connatre
mieux les motivations et les souhaits des demandeurs, les consquences de la
prdiction sur leur vie et la descendance et lintrt dune structure de prise
en charge multidisciplinaire.

Afin de prendre en compte les exigences du choix inform, le droulement

du test prsymptomatique dans le temps et la prise en charge de la personne
risque par une quipe pluridisciplinaire sont particulirement importants.
La composition de lquipe reflte les problmes soulevs par la maladie
concerne : gnticien et neurologue connaissant la maladie ; psychologue

COMMUNICATIONS

Une rflexion internationale a conduit llaboration de rgles qui

encadrent les bonnes pratiques du diagnostic prsymptomatique de la maladie
de Huntington (International Huntington Association et World Federation of
Neurology, 1994). Cinq principes sont mis en avant : bnfice, autonomie,
choix clair, confidentialit, et galit. Dans ce cadre, le bnfice nest pas
thrapeutique et dpend de la demande individuelle de la personne risque
au test. Le principe dautonomie requiert que le test ne soit demand qu
titre individuel et par une personne majeure. Le choix clair ncessite de
dlivrer une information aussi complte que possible sur la maladie et ses
caractristiques gntiques ainsi que les diffrentes options en matire de
test. La confidentialit est capitale pour lavenir de la personne risque,
surtout si elle reoit une rponse dfavorable. Enfin, le principe dgalit
sapplique aux possibilits daccs de la personne risque aux centres qui
pratiquent le test prsymptomatique sans discrimination de nature financire. Il est clair quun diagnostic prsymptomatique nest utile que sil est
lorigine dune prise en charge mdicale et psychologique.

315

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

averti de la transmission autosomique dominante et du devenir des personnes

risque aprs le test ; assistante sociale au courant des enjeux sociaux et des
consquences dans le domaine des assurances ; et infirmire de gntique
consciente de la ncessit du droulement des entretiens dans le temps et de
la disponibilit de lquipe. Lexistence de plusieurs interlocuteurs va permettre une rflexion varie en raison de leurs approches diffrentes de la
maladie, afin de prendre en compte la spcificit de chaque demande. Il est
intressant de constater que le dsir de savoir est le moteur le plus grand
pour faire le test et que mme une grossesse en cours nest pas plus incitative
faire un test (Lesca et coll., 2002).
Un cadre de trois entretiens aprs le premier contact jusqu la prise de
dcision et le prlvement sanguin est propos : une consultation avec le
psychologue, une avec lassistante sociale et une dernire avec le gnticien.
Les personnes risque connaissent le nom des intervenants, une brochure
leur est remise avec le numro de tlphone direct qui permet une organisation
adapte des rendez-vous successifs. La possibilit de rencontrer un psychiatre
ou faire un test de mmoire, pour dtecter les premiers signes de la maladie,
est galement offerte. La consultation a t mise en place ds 1992 lHpital
de la Salptrire. Aujourdhui, 15 centres nationaux prennent en charge les
demandes.
Depuis la mise en place de notre centre60, 984 personnes risque sont
venues cette consultation pour demander un test prsymptomatique, 527
(55 %) ont continu la dmarche en rencontrant lensemble des membres
de la consultation, dont 352 ont obtenu le rsultat. Trois chiffres soulignent
limportance du temps dans la rflexion de la personne risque : seules 20 %
des personnes risque formulent une demande de test ; une personne sur
deux ne poursuit pas sa dmarche aprs le premier entretien ; une personne
sur dix choisit de suspendre sa dmarche entre le premier entretien et la
prise de sang (Goizet et coll., 2002).
Existe-t-il une diffrence entre ceux qui poursuivent et ceux qui ne souhaitent
pas aller jusquau bout de leur demande de diagnostic prsymptomatique ?
Une tude ralise dans notre quipe a montr que ceux qui poursuivent ont
plusieurs motivations et sont plus orients vers un projet parental, ou ont
dj des enfants et souhaitent informer leurs enfants de leur risque. En
revanche, ceux qui abandonnent ont une connaissance rcente de leur
risque et un nombre plus limit de motivations. Cest dans cet esprit que le
dcret du 23 juin 2000 limite la prescription des tests prsymptomatiques
lintervention dquipes pluridisciplinaires, rassemblant les comptences
mdicales ncessaires : Chez une personne asymptomatique, mais prsentant
des antcdents familiaux, la prescription dun examen des caractristiques

316

60. Dpartement de gntique, Hpital de la Salptrire, Paris

Tests prsymptomatiques en neurogntique

gntiques ne peut avoir lieu que dans le cadre dune consultation mdicale
individuelle. Cette consultation doit tre effectue par un mdecin uvrant
au sein dune quipe pluridisciplinaire rassemblant des comptences cliniques et gntiques. Cette quipe doit se doter dun protocole type de prise en
charge et tre dclare au Ministre charg de la sant (Art. 145-15-5).
Dans le mme dcret, la ralisation de ce test chez un mineur est interdite,
sauf si ce dernier ou sa famille peut bnficier personnellement de mesures
prventives ou curatives immdiates.
Le test prsymptomatique est loin dtre un acte mdical neutre. Le rsultat
quivaut soit une condamnation, soit une libration. Quel est limpact
du rsultat et les consquences dun rsultat dfavorable ?

COMMUNICATIONS

Dans la maladie de Huntington, une tude multicentrique montre que, dans

ces structures, la proportion dvnements indsirables graves en rapport
avec le test prsymptomatique reste limite que le rsultat soit dfavorable
ou non (Almqvist et coll., 1999). Les porteurs sont plus souvent dprims
(56 %) et vont moins bien que les non-porteurs. Nanmoins, 31% des nonporteurs sont dprims aussi et ncessitent un suivi. Ceci souligne que les
entretiens avec des intervenants diffrents, respectueux du choix de la
personne risque, jouent un rle crucial dans la prparation au rsultat et au
suivi ultrieur. Mme aprs un rsultat favorable, le temps pour gurir du fait
dtre risque est important prendre en considration (Gargiulo, 1999). Le
temps pour gurir du risque est individuel et il est trs clairement plus
court pour le conjoint que pour la personne risque dont ltat dtre
risque fait partie de son identit.
Des ractions paradoxales peuvent se produire chez les non-porteurs du gne
aprs lannonce du rsultat. Le remaniement identitaire est important, car
certaines personnes risque avaient construit toute leur vie en fonction de
lide dtre porteurs. Dautres dveloppent une culpabilit du survivant, par
rapport dautres membres de la fratrie. Lannonce dun rsultat favorable
ne permet pas une rcupration psychologique immdiate. Il faut du temps
pour assimiler cette information, qui remet parfois en question tout un
projet de vie.
Le diagnostic prnatal nest pas une consquence directe du test prsymptomatique. Ceci a t montr par les quipes canadiennes et plus rcemment
par un groupe de travail europen (Evers-Kiebooms et coll., 2002a). Le
diagnostic prnatal dans les maladies rcessives graves se justifie non seulement par le fait que le risque pour la descendance nest que 25 % mais aussi
parce que les parents ne seront pas atteints de la maladie. En revanche, la
situation est radicalement diffrente dans le cas des maladies dominantes car
le parent transmetteur va tre malade et statistiquement un ftus sur 2 sera
porteur conduisant une interruption de grossesse. Ceci change la vision de
faire natre un enfant dans un monde avec un parent malade. Enfin, plus de
femmes que dhommes sont demandeuses du test prsymptomatique et donc

317

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

plus de futures mres sont concernes par le fait de savoir quelles vont
devenir malades et de transmettre la maladie. Le nombre de demandes du
test prsymptomatique a eu tendance augmenter aprs la dcouverte du
gne responsable mais les demandes de diagnostic prnatal aprs un test
dfavorable sont restes faibles. En effet, parmi les porteurs europens, 85 %
nont pas eu de grossesse suite au rsultat compar aux 72 % des nonporteurs (Evers-Kiebooms et coll., 2002b). Parmi les porteurs qui ont eu des
grossesses, 60 % ont demand un diagnostic prnatal. Il faut savoir que lge
moyen de demande de diagnostic prsymptomatique est 30 ans ce qui
signifie que la majorit des personnes qui demandent un diagnostic pour
elles-mmes ont dj des enfants. Il a t montr galement quune grossesse
en cours ne conduit pas automatiquement la ralisation dun test prnatal
(Lesca et coll., 2002).

Autres maladies neurodgnratives pour lesquelles un test

prsymptomatique est possible

318

Les personnes risque pour dautres maladies neurodgnratives peuvent

maintenant demander un test prsymptomatique (tableau I). Cependant, les
gnes impliqus sont connus depuis moins longtemps et certaines de ces
pathologies sont trs rares do une exprience plus limite. Notre exprience concerne surtout les ataxies crbelleuses autosomiques dominantes
causes par les mutations des gnes SCA (spinocerebellar ataxia) 1, 2, 3, 6 et 7
pour lesquelles des diffrences avec la maladie de Huntington sont mises en
vidence. En termes de motivations, les personnes risque pour une ataxie
crbelleuse dominante mettent en avant leur crainte dtre atteintes, rare
chez les personnes risque pour la maladie de Huntington (24 % versus
7 %). En revanche, le dsir de savoir est plus grand chez les personnes
risque pour la maladie de Huntington (57 % versus 35 %), de mme que le
souhait dinformer les enfants (25 % versus 8 %) (Goizet et coll., 2002).
Ceci souligne la difficult supplmentaire des personnes risque dans la
maladie de Huntington, du fait quelles savent quelles ne vont pas se rendre
compte dun dbut de la maladie en raison de lanosognosie inhrente
laffection, trs diffrente dun dni actif. Les personnes risque pour une
ataxie crbelleuse dominante sont au contraire les premires sapercevoir
du dbut des troubles alors que dans la maladie de Huntington, cest lentourage. Dautres diffrences sont notables. Ainsi, le problme de la transmission la descendance est plus important dans les SCA que dans la maladie
de Huntington. Ce fait est rapprocher de lobservation que les grossesses
chez un couple porteur saccompagnent beaucoup plus souvent dune
demande de diagnostic prnatal dans les SCA que dans la maladie de
Huntington. Nanmoins, ces diffrences de motivations entre les groupes de
personnes risque nempchent pas la survenue dvnements indsirables

Tests prsymptomatiques en neurogntique

(dpression ou autres) aprs le rsultat du test pour ces deux pathologies.

Ceci souligne lintrt de la prise en charge pluridisciplinaire au long cours
pour toutes ces maladies bien quelles prsentent des particularits dans leurs
manifestations (prsence de troubles du comportement ou non) et de leur
progression (perte dautonomie ou dcs rapide versus maladie progression
lente sans retentissement sur lesprance de vie).
Dautres questions seront abordes avec de nouvelles pathologies. Par exemple dans le cas de la maladie de Huntington ou des SCA, la pntrance est
complte impliquant qutre porteur signifie obligatoirement dvelopper la
maladie. Dans des paraplgies spastiques autosomiques dominantes (SPG4,
par exemple) ou avec certaines mutations de la maladie de Creutzfeld-Jakob
(E200K, par exemple), la pntrance est incomplte. Le fait de pouvoir
encore chapper la maladie aprs un rsultat dfavorable a forcment une
influence sur la dcision de faire ou non le test prsymptomatique.
En conclusion, la consultation de diagnostic prsymptomatique doit tre
ralise par une quipe pluridisciplinaire accueillant le demandeur dans le
respect de la temporalit de la prise de dcision et dune annonce difficile.
Lobjectif dclairer une personne sur son statut gntique sans pouvoir lui
proposer une prvention ou de traitement doit tre men sans prcipitation.

COMMUNICATIONS

Alexandra Drr
Dpartement de gntique cytogntique et embryologie
Groupe hospitalier Piti-Salptrire, Paris

BIBLIOGRAPHIE
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GARGIULO M. Gurir du risque ? Numro spcial mdecine prdictive. Quelle place

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319

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

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J Med Genet 2002, 39 : 522-525

320

Pratique des tests gntiques

en mdecine

Lirruption de la biologie molculaire en mdecine au dbut des annes 1980

a inaugur lre de la mdecine molculaire. En ce qui concerne les maladies
gntiques, une pratique biologique entirement nouvelle est ne, la gntique
molculaire mdicale. Celle-ci est fonde sur la connaissance des gnes de
maladie, et plus gnralement du rpertoire de lensemble des gnes humains
et du gnome, dont la squence complte est maintenant connue. Elle a
pour objet dassurer des diagnostics gnotypiques fonds sur la caractrisation
des anomalies du gnome responsables de la pathologie (essentiellement
analyse des gnes, et par extension de leurs produits dexpression : ARN
messager et in fine protine).

61. Loriginalit du diagnostic gnotypique est de constituer une tape ultime de la dmarche
diagnostique, qui ne peut en principe tre remise en cause par aucun autre lment biologique ou
clinique.

COMMUNICATIONS

Elle est caractrise par les lments suivants :

elle rclame des comptences thoriques et un savoir-faire trs spcialiss,
ce qui a conduit en particulier crer en 2003 une spcialisation gntique
au sein du DES de biologie mdicale (dcret n2003-76 du 23 janvier 2003
et arrts du 4 juillet 2003 et du 13 avril 2006) ;
elle repose sur des concepts spcifiques (distincts de la biologie classique)
et des techniques nouvelles et volutives ;
elle rclame une veille permanente en raison des progrs trs rapides dans
la connaissance du gnome humain et de sa pathologie ;
elle implique une participation active des praticiens aux recherches dans
ce domaine, car elle se situe la charnire entre les dcouvertes de la recherche
fondamentale et leur application au diagnostic (activit de transfert) ;
elle intgre la participation du mdecin de famille, du spcialiste, du
gnticien clinique ;
elle confre ses acteurs une responsabilit sans prcdent en biologie
clinique, puisquelle dbouche sur un diagnostic dfinitif61 dune maladie
dclare (diagnostic positif) ou venir (diagnostic prdictif). Elle claire le
clinicien sur la cause de la maladie, et parfois sur son pronostic. Cette
activit est donc bien diffrente de lactivit semi-industrielle du plateau
technique traditionnel ;
elle est assortie dimplications thiques majeures.

321

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

Limpact mdical des progrs accomplis au cours des 30 dernires annes

dans la comprhension du dterminisme gntique des maladies est considrable et dborde le strict cadre des maladies dj rputes gntiques en
raison de leur caractre hrditaire vident. En plus du cancer qui est une
pathologie la fois hrditaire et somatique de lADN, un grand nombre de
syndromes, non considrs jusquici comme du ressort de la pathologie gntique en raison de leur caractre sporadique, apparaissent prsent comme
dus une pathologie monognique (nombreuses formes de ccits, de surdits,
de maladies neuro-dgnratives, de cardiomyopathies idiopathiques , de
cancers...).
Sur un plan cognitif, laccs aux gnes aura aussi ouvert la voie de la comprhension des grandes nigmes biologiques (origine de la vie, volution,
spciation, embryogense, morphogense, diffrenciation, organisation du
systme nerveux...), avec une application immdiate la mdecine (par
exemple la dcouverte des nombreux gnes intervenant dans le dveloppement de lembryon des mammifres et de leurs quivalents chez lhomme va
rendre intelligible la pathologie embryo-foetale).
Trois grandes leons se dgagent en matire de pathologie molculaire
humaine :
lhtrognit gntique : une mme maladie, qui jusqualors apparaissait
comme univoque aux yeux des cliniciens, peut tre en fait due latteinte
alternative de plusieurs gnes (exemples : les rtinites pigmentaires, les
myocardiopathies hypertrophiques, les myopathies des ceintures). Autrement
dit une maladie-plusieurs gnes ;
lhtrognit alllique : des mutations diffrentes dans un mme gne
peuvent induire des maladies diffrentes (exemples : le gne du rcepteur
aux andrognes dont certaines lsions donnent une insensibilit aux andrognes, et dautres lsions une maladie neurologique ; le gne CFTR dont la
plupart des lsions entranent une mucoviscidose classique et certaines une
strilit masculine isole). Autrement dit un gne-plusieurs maladies ;
la spcificit de la pathologie de chaque gne : certains gnes sont le sige
de mutations de type dltion, dautres sont plutt le sige de mutations
ponctuelles ; certains prsentent des anomalies peu ou pas diversifies
(exemple : la drpanocytose), dautres au contraire sont remarquables par la
varit et la dispersion des mutations tout au long du gne (exemple : le
gne BRCA1 impliqu dans la prdisposition gntique au cancer du sein et/ou
de lovaire).

322

Ces particularits ont deux consquences :

elles bouleversent la nosologie anatomo-clinique traditionnelle ;
elles compliquent singulirement le diagnostic molculaire, puisquelles
rclament une stratgie danalyse gnotypique propre chaque gne et
chaque maladie.

Pratique des tests gntiques en mdecine

Les problmes poss en France par la gntique molculaire mdicale, avec

un recul denviron 20 ans, concernent son organisation au plan national,
(meilleure visibilit des rseaux existants, articulation avec les diffrentes
activits mdicales, place dans le cadre de la gntique mdicale, organisation
des contrles de qualit, reconnaissance de centres de rfrence) ; son dveloppement rapide compte tenu des progrs spectaculaires de la gnomique,
tant sur le plan cognitif que mthodologique ; son financement (NABM :
nomenclature des actes de biologie molculaire, totalement inadapte,
problmes de prise en charge, inadquation au mode de financement de la
sant, facturation des actes). Cest une affaire de sant publique .

Organisation de la gntique molculaire en France

lheure actuelle, la pratique de la gntique mdicale est encadre par des

textes officiels : Loi de Biothique (juillet 1994). Cette loi a t rvise en
aot 2004, certains dcrets dapplication sont encore attendus, notamment
celui fixant les conditions de prescription et de ralisation de lexamen des
caractristiques gntiques dune personne ou son identification par
empreintes gntiques des fins mdicales.

COMMUNICATIONS

La gntique molculaire sest mise en place en France trs progressivement

partir de 1985 pour satisfaire des besoins nouveaux, ns des premiers rsultats obtenus dans la caractrisation des gnes de maladies et de leur pathologie.
Cette mise en place initiale sest exclusivement effectue grce des initiatives
individuelles de certains biologistes impliqus dans ces progrs, souvent
soutenus par des associations de malades. Devant lindiffrence et labsence
totale dinvestissement des pouvoirs publics, malgr des enjeux majeurs, les
praticiens de gntique molculaire se sont regroups et ont cr en 1996
une association : lANPGM (Association nationale des praticiens de gntique
molculaire) considrant cette poque que le moment tait venu de
dresser un bilan, dexposer les difficults rencontres et prvisibles, et de
proposer des remdes. LANPGM a ainsi rdig, en 1998, un livre blanc qui
sadressait essentiellement aux pouvoirs publics, aux acteurs de la sant
publique, et, par del, aux malades concerns. Il est rest sans cho jusquen
2001 o, sous la pression des associations de malades, les pouvoirs publics se
sont enfin intresss au problme et ont permis la concrtisation des grandes
lignes du livre blanc pour conduire une organisation en rseaux qui sera
dcrite plus loin. Ces rseaux ont obtenu des financements prennes la
suite dappels doffres successifs de la Direction de lhospitalisation et de
lorganisation des soins (Dhos). La consquence est que seuls les laboratoires
des hpitaux publics ont reu une aide pour raliser lactivit de gntique
molculaire. Dans la pratique, les laboratoires privs sont compltement
exclus, puisquils nont pas reu de financements spcifiques et que les actes
correspondants ne sont pas inscrits la NABM.

323

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

Il ny a pas de dfinition unique des tests gntiques. Nous nous limiterons

ici celle qui devrait tre retenue pour le dcret voqu dans le paragraphe
prcdent. savoir : Lexamen des caractristiques gntiques dune
personne des fins mdicales sentend de celui de ses caractristiques gntiques hrites ou acquises un stade prcoce du dveloppement prnatal. Cet
examen a pour objet :
soit de poser, de confirmer ou dinfirmer le diagnostic dune maladie
caractre gntique chez une personne ;
soit de rechercher les caractristiques dun ou plusieurs gnes susceptibles
dentraner le dveloppement dune maladie chez une personne ou les membres de sa famille potentiellement concerns ;
soit de contribuer la prise en charge mdicale dune personne.
Lexamen des caractristiques gntiques dune personne des fins mdicales
comprend des analyses de biologie mdicale qui ne peuvent tre ralises
que par des laboratoires autoriss et par des praticiens ayant la responsabilit
de ces analyses en application des articles L. 2131-1 L. 2131-5 et R. 2131-1
R. 2131-9 du Code de la sant publique.
On distingue :
les analyses de cytogntique, y compris les analyses de cytogntique
molculaire ;
les analyses de gntique molculaire ;
les autres analyses de biologie mdicale qui sont prescrites dans lintention
dobtenir des informations quivalentes dans la dtermination des caractristiques gntiques dune personne celles obtenues par les analyses mentionnes ci-dessus.
Il existe plus de 5 000 maladies gntiques, dont la majorit ne touche que
quelques individus. Lorganisation de la prise en charge de telles pathologies,
compte tenu de leur faible frquence, ne peut tre pense qu lchelon de
la nation, voire mme de lEurope, suivant le principe de subsidiarit, et non
lchelon rgional qui est celui sur lequel est fonde en France lorganisation du systme sanitaire. Nanmoins, il importe dtre vigilant quant
lvolution des systmes de sant lchelle de lUnion europenne (cf.
rapport dInformation du Snat fait au nom de la dlgation pour lUnion
europenne sur lUnion europenne et les services de sant sance du
30 janvier 2007 ).
Compte tenu de lhtrognit des actes raliss par les laboratoires de
gntique molculaire mdicale, un cadre unique ne peut tre adopt. Deux
grands types dactivits, correspondant des schmas organisationnels diffrents, ont t dfinis.

324

Les actes techniquement simples et non susceptibles dvoluer significativement court ou moyen terme et pour lesquels il existe des trousses qui satisfont
la Directive Europenne 98/79/CE. Il sagit par exemple de la recherche
de la mutation p.C282Y du gne HFE responsable de lhmochromatose

Pratique des tests gntiques en mdecine

gntique ou de la recherche des mutations frquentes du gne CFTR

responsable de la mucoviscidose. Ces actes simples devraient pouvoir entrer
dans le cadre de lactivit classique des laboratoires et tre inscrits la NABM.
Les actes techniquement complexes et dont les stratgies sont volutives. Le
dveloppement de ce type dactivit a rsult dinitiatives purement individuelles, les motivations tant en gnral historiques ou politiques (stratgie
de dveloppement et de rayonnement du laboratoire). Les moyens ncessaires
ont t obtenus de manires trs diverses : sollicitation dassociations caritatives, drivation de moyens propres du laboratoire (moyens hospitaliers,
universitaires, Inserm, CNRS...), contrats de toutes sortes... Dans un premier
temps, on a pu constater une inadaptation totale de loffre aux besoins, et
sest mis en place un systme particulirement htroclite et fragile car
dpendant de sources de moyens alatoires.
En 1998, lANPGM a propos au ministre de la Sant une organisation
fonde sur une structure en rseaux par pathologie. Chaque rseau est
dvolu soit une pathologie, si le nombre des sujets atteints ou des arguments mdicaux le justifient, soit un groupe de pathologies posant des
problmes mdicaux et techniques proches. Chacun de ces rseaux est
anim par un ou des laboratoires de rfrence.

La dsignation des centres de rfrence est effectue par la tutelle sur avis
dune commission indpendante o sigent des experts trangers.

COMMUNICATIONS

Les missions de ces laboratoires de rfrence sont :

danimer un rseau dvolu une pathologie ou un groupe de maladies ;
de rdiger, en concertation avec tous les laboratoires appartenant au
rseau, un document dfinissant les besoins lchelon national (ou europen) en termes qualitatifs (choix des stratgies danalyses) et quantitatifs ;
de proposer une rpartition de lactivit entre les diffrents laboratoires en
justifiant les choix ; la dfinition et la justification des moyens demands
pour lanne venir ; la justification de lutilisation des moyens obtenus
lanne prcdente. Ce document, rgulirement remis jour, sera la base
contractuelle des relations avec la tutelle ;
dassurer une veille technologique constante en transmettant linformation
lensemble des laboratoires du rseau ;
dassurer la ralisation des analyses les plus complexes non effectues par
les autres laboratoires du rseau ;
dassurer la fourniture dlments utiles aux autres laboratoires du rseau
comme les sondes, les protocoles, les ADN contrles...
dorganiser au moins une fois par an une runion avec tous les laboratoires
membres du rseau destin faire le point la fois au plan scientifique et
logistique ;
dtre linterlocuteur de la tutelle pour tout ce qui concerne la ou les
pathologies dont le rseau a la charge ;
dassurer un rle de formation.
325

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

Les principaux critres de slection des centres de rfrence par la tutelle sont :
possder une comptence reconnue dans le domaine mdical considr
(notorit scientifique atteste par satisfaction aux critres classiques en ce
domaine : publications, dsignation comme expert dans les instances
internationales...) ;
avoir une activit importante dans le domaine considr, avec un recrutement national, voire international ;
tre adoss une structure de recherche lablise (Inserm, CNRS,
Universit) ;
sengager assurer la totalit des missions dun centre de rfrence.

Financement
Linscription la nomenclature des actes de biologie mdicale ne doit concerner que les actes techniquement simples, non susceptibles dvoluer significativement court ou moyen terme et pour lesquels il existe des trousses qui
rpondent de manire satisfaisante la Directive Europenne 98/79/CE relative
aux dispositifs mdicaux de diagnostic in vitro. Les actes techniquement complexes et dont les stratgies sont volutives sont raliss au sein de laboratoires
publics organiss en rseau lchelle du territoire et soutenus par la Dhos.
Actes techniquement simples et non susceptibles dvoluer
significativement court ou moyen terme
Seuls les actes de gntique molculaire constitutionnelle raliss en vue
dun diagnostic prnatal sont actuellement inscrits la nomenclature des
actes de biologie mdicale (chapitre 17, sous-chapitre 17-02 actes de biologie
molculaire en vue du diagnostic des maladies gntiques arrt du 11 mars
1996). Ce sous-chapitre a plus de dix ans et mriterait dtre ractualis.
Des propositions de modification avaient t prsentes dans le cadre des
travaux de la Commission consultative nationale en matire dexamens des
caractristiques gntiques des fins mdicales (cf. rapport dactivit 20002003, page 52). Il sagissait en particulier de supprimer ce sous-chapitre et de
le remplacer par un chapitre 18 intitul : Diagnostic biologique des maladies hrditaires .

326

Par ailleurs, deux rapports prsents en 2003 par le Pr. Marc Delpech ont t
vots par la Commission de nomenclature des actes de biologie mdicale
(Prsidente Pr. Christiane Bbar) :
rapport sur linscription la nomenclature des actes de biologie mdicale
du diagnostic gntique de la mucoviscidose par analyse du gne CFTR
(Experts Dr. Emmanuelle Girodon-Boulandet et Pr. Michel Vidaud) ;

Pratique des tests gntiques en mdecine

rapport sur linscription la nomenclature des actes de biologie mdicale du

diagnostic gntique de lhmochromatose gntique utilisant les techniques
de gntique molculaire (Experts Pr. Vronique David et Pr. Michel Vidaud).
Ces propositions de modification de la NABM nont pas t suivies.
Rcemment, le directeur de lUnion nationale des caisses dAssurance Maladie
(UNCAM) a dcid dinscrire la nomenclature des actes de biologie mdicale, la recherche de la mutation p.C282Y du gne HFE1 de lhmochromatose, suite lavis favorable donn pour linscription de cet acte par la Haute
autorit de sant, en avril 2006.
La Commission de hirarchisation des actes de biologie mdicale (Prsidente
Pr. Christiane Bbar) a t saisie et a donn un avis favorable cette
inscription le 11 janvier 2007. Cet acte est maintenant inscrit dans un nouveau chapitre 18 cr : Diagnostic biologique des maladies hrditaires .
En effet, par la dcision du 24 janvier 2007 relative la liste des actes et
prestations prise en charge par lAssurance maladie, le chapitre 18
Diagnostic biologique des maladies hrditaires fixe les indications, dans
le cadre individuel et familial, de la recherche de la mutation C282Y du
gne HFE1 de lhmochromatose.

COMMUNICATIONS

Il est noter que les actes de cytogntique constitutionnelle (prnatal et

post-natal) et les actes de cytogntique molculaire constitutionnelle sont
inscrits la nomenclature des actes de biologie mdicale (chapitre 2, actes
de cytogntique, arrt du 25 novembre 2004).
Actes techniquement complexes et dont les stratgies sont volutives
Il est impossible pour de tels actes de dterminer une valuation par cotation
en lettre cl. En effet, le cot est variable selon les stratgies dexploration
ncessaires dvelopper dans les familles sans que cela puisse tre prvu a
priori et le nombre des examens est tellement faible quil est impossible de
dterminer un cot forfaitaire (qui est le principe de la NABM). De plus, les
techniques sont constamment volutives. Cette impossibilit dvaluer a priori
le cot des examens et le caractre national et non rgional de lactivit a conduit la Dhos mettre en place un financement sous forme dappels doffres.
Des rseaux se sont progressivement mis en place la suite des cinq appels
doffres successifs de la Dhos. Chaque anne le rseau runit tous ses membres
pour faire le point, voquer les problmes techniques rencontrs pendant
lanne et discuter les volutions technologiques... La deuxime partie de la
runion est consacre la finalisation du rapport annuel du rseau qui fait
un tat des lieux des activits et des problmes rencontrs. Ce rapport,
adress au Ministre, doit apporter la justification des financements attribus.
Des lments du rapport dactivit du rseau mucoviscidose sont prsents
en annexe 2.

327

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

Tous les CHU ont obtenu des financements. Les sommes attribues sont
prennes et ajoutes la base budgtaire. Sans ces financements, la prise en
charge des maladies rares serait reste symbolique et particulirement ingalitaire. Les financements ont donc eu un effet bnfique majeur. Mais de
nombreux problmes subsistent quant lutilisation de ces financements : le
plus souvent la premire anne na jamais t crdite au budget des
laboratoires ; certains CHU se sont vus refuser des recrutements, dautres ne
pouvaient utiliser une partie des crdits pour abonder des amortissements...
Les mesures incitatives du ministre de la Sant nont pratiquement jamais
fait lobjet dun accompagnement de la part des hpitaux.
Induits par les textes rglementaires eux-mmes, des problmes importants
restent poss. Par exemple, dans un domaine o la technologie est en
volution continuelle, la qualit des quipements doit tre en permanence
adapte. Lactivit entre compltement dans le cadre de lenveloppe
Migac (Mission dintrt gnral et daide la contractualisation). Comme
tout examen biologique, il doit tre factur aux hpitaux demandeurs.
Nombre dentre eux soit interdisent aux mdecins lenvoi des examens au
prtexte de leur cot trop lev, soit refusent de les rgler au prtexte quils
considrent quils ont dj t pris en charge par le financement des rseaux
attribus par la Dhos. La situation la plus catastrophique est celle o le
patient a fait appel un laboratoire priv pour se faire prlever et acheminer
le prlvement. Dans un tel cas, une facture dun montant lev est adresse
par lhpital au laboratoire qui a effectu le prlvement et celui-ci transmet
la facture au patient. Il en rsulte parfois, tort, des situations de dtresse
inacceptables.

Pr. Michel Goossens

Prsident ANPGM
Pr. Marc Delpech
Vice-Prsident ANPGM
Pr. Michel Vidaud
Trsorier ANPGM
ANPGM : Association nationale des praticiens de gntique molculaire

328

Contrle de qualit des tests

et coopration internationale

Des tests gntiques sont maintenant disponibles pour le diagnostic de plus

de 1 200 maladies, la plupart rares62. Cest un norme service rendu aux
personnes malades et leur famille, leur permettant de connatre avec
certitude lorigine de leur maladie, son mode de transmission et les risques
pour les apparents. Cette avance dcisive pose cependant des questions
dans deux domaines : celui du contrle de qualit et celui de la coopration
internationale.

62. http://www.orpha.net
63. http://www.orpha.net

COMMUNICATIONS

En effet, le transfert maintenant trs rapide de la recherche lutilisation

clinique, est antinomique avec une stabilisation des techniques et la mise en
place de standards de qualit et de mcanisme de contrle de qualit
externe. Une tude ralise par lOCDE publie en 200463, montrait que la
participation des laboratoires des contrles de qualit externe tait
fragmentaire dans tous les pays et que peu de laboratoires de gntique molculaire, de biochimie gntique ou de cytogntique taient accrdits. Des
publications antrieures avaient document des taux derreurs inacceptables
dans le rendu des rsultats et une insuffisance dinterprtation de ceux-ci
pour quils soient correctement compris par les professionnels de sant et les
patients. La mise en place de contrles de qualit ncessite des moyens qui
ne sont pas facilement mobilisables et une expertise qui nest pas disponible
dans tous les pays. Cest pourquoi une approche au moins europenne du
sujet est indispensable. Depuis 2 ans, un projet europen, EuroGenTest,
sattache documenter ltat dorganisation des laboratoires dans le domaine
de la qualit, organiser des rseaux de contrles de qualit et former les
personnels. Orphanet qui liste dj les offres de diagnostic par maladie,
devrait prochainement donner accs linformation sur lorganisation du
contrle de qualit dans chaque laboratoire avec lespoir de promouvoir
ainsi les laboratoires qui font des efforts dans ce sens. Ceci va dans le sens
dune protection des utilisateurs, cruciale dans ce secteur o beaucoup de
tests sont raliss par des laboratoires de qualit trs diffrente et nutilisant
pas les mmes techniques, ce quun professionnel non spcialiste ne peut
aisment apprcier.

329

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

Le deuxime problme est celui de la coopration internationale indispensable

pour le diagnostic de beaucoup de maladies rares. Un pays, mme aussi grand
que la France, ne peut prtendre offrir tous les tests possibles. lheure
actuelle, sur les 1 320 maladies gntiques pouvant tre testes en Europe,
seulement 917 peuvent ltre en France. Les prlvements doivent donc
voyager. Cela pose de multiples questions non rsolues, en particulier les
modalits de prise en charge financires de ces tests, la protection des donnes
nominales, le contrle de qualit de laboratoires dans des pays ayant des
pratiques trs diffrentes
Pour les tests gntiques qui ne sont pas vise diagnostique mais sont des
outils dvaluation du risque de survenue de maladies multifactorielles, le
principal problme est lvaluation de lutilit clinique de ces tests. En effet,
ceux-ci se diffusent actuellement sans que leur utilit nait t tablie et
commencent peser significativement sur les budgets de sant, sans bnfice
rel aux patients. Il est intressant de rappeler que lenqute de lOCDE
montrait que les tests les plus pratiqus quantitativement taient lidentification de la mutation Facteur V de Leiden et de lAPO E4 alors mme quil
ny a pas de recommandations consensuelles sur la conduite tenir en cas de
mutation et sur le bnfice de ce dpistage pour les personnes concernes.

Sgolne Aym
Directrice du service information sur les maladies rares,
Inserm, Paris

330

Encadrement lgislatif
et rglementaire des tests
gntiques vise mdicale

La loi de biothique de 1994, rvise en 2004, assure un encadrement trs

strict de lemploi des tests gntiques dans le champ mdical (Article
L. 1131-1 -6 du CSP64). Sur le plan rglementaire, ces tests sont dfinis
comme les moyens permettant lexamen des caractristiques gntiques
dune personne ou son identification par empreintes gntiques . La loi prvoit que ce dispositif soit complt par des dcrets dapplication permettant
la mise en uvre pratique de cet encadrement (Article R. 1131-1 -20 du
CSP). Le premier dcret relatif la loi de 1994 date de 2000 et est encore en
vigueur actuellement puisque le principal dcret dapplication de la loi de
2004 nest pas paru. Ce dernier est en cours dlaboration.

COMMUNICATIONS

Globalement, le dispositif dencadrement repose sur deux mesures

principales :
lagrment de praticiens et lautorisation des laboratoires qui assurent ces
tests ;
une prescription trs rigoureuse avec notamment un consentement crit
des patients suivant une attestation dinformation dlivre par le mdecin
prescrivant le test.

Agrment et autorisation
Dans le dispositif mis en place en 2000, lagrment de praticiens et lautorisation des laboratoires sont lis. Ils sont dlivrs pour une dure de cinq ans
par le prfet de rgion, aprs avis systmatique de la commission consultative
nationale en matire dexamens des caractristiques gntiques des fins
mdicales sise au ministre de la Sant (Direction gnrale de la sant).
Ces agrments et autorisations peuvent tre gnraux (valables pour tous les
tests gntiques) ou limits (par exemple aux facteurs de la coagulation). Il
est noter que lagrment du praticien tombe lorsquil quitte la structure
autorise dans laquelle il exerce.

64. Code de la sant publique

331

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

La loi de 2004 apporte deux changements :

elle permet de dissocier agrment et autorisation. Lagrment est attribu
pour une dure de cinq ans par le Directeur gnral de lAgence de la biomdecine, sur des critres dfinis par le conseil dorientation de ltablissement.
Lautorisation est accorde par lAgence rgionale dhospitalisation (ARH)
ltablissement dont dpend le laboratoire de gntique, aprs avis de
lAgence de la biomdecine qui lui apporte son expertise technique en la
matire ;
elle rend obligatoire la ralisation dun bilan annuel par chaque laboratoire. LAgence de la biomdecine est charge de collecter ces bilans, den
faire la synthse et de raliser notamment un tat des lieux national.

Encadrement de la prescription des tests gntiques

Les conditions de prescription font lobjet de plusieurs mesures ayant pour
finalit la meilleure information possible, dune part des patients et dautre
part des familles concernes.
Dans le cas dexamen des caractristiques gntiques dune personne asymptomatique, le dispositif repose, pralablement la signature dun consentement clair par le patient, sur une attestation dinformation dlivre lors
dune consultation mdicale au cours de laquelle sont notamment envisages
la porte des analyses et les consquences, tant individuelles que familiales,
des rsultats.
Cette consultation mdicale est assure par un praticien qui sest dclar
auprs de la Direction gnrale de la sant comme appartenant une quipe
multidisciplinaire organise pour prendre en charge ce type de pathologie.
Seul le mdecin prescripteur est autoris rendre le rsultat au patient.
La loi de 2004 propose de complter ce dispositif par une information familiale
ralise avec laide de lAgence de la biomdecine, au cas o le patient ne
souhaite pas informer directement ses proches de la maladie.
En conclusion, il apparat que ce dispositif trs contraignant en matire de
gntique tmoigne de linquitude non seulement des instances politiques
mais aussi de la socit en gnral, vis--vis dventuelles drives en la
matire.
La ncessit de transparence et dun accord explicite laissant le choix de
recourir ou non ces tests, sont des acquis positifs pour permettre un emploi
plus serein de ces techniques.
332

De plus, le dispositif en matire de gntique est adapt avec ce qui se fait dans
le domaine prnatal, assurant ainsi une prise en charge cohrente des familles.

Encadrement lgislatif et rglementaire des tests gntiques vise mdicale

terme, se posera srement la question de la plus-value apporte par un tel

dispositif qui ne sintresse quaux laboratoires, lorsque des filires de soins
plus structures feront que la pathologie en gnral et celle en gntique en
particulier seront prises en charge de manire intgre et complte sous tous
leurs aspects.

COMMUNICATIONS

Franois Thpot
Adjoint du directeur mdical et scientifique
Agence de la biomdecine

333

Glossaire

ADN (acide dsoxyribonuclique ou DNA en anglais) : molcule gante

(macromolcule) forme de lassemblage linaire de quatre nuclotides.
Cest le principal composant des chromosomes et le support biochimique des
caractres hrditaires.
ARN (acide ribonuclique ou RNA en anglais) : macromolcule compose
dune seul chane de structure analogue celle de lADN (la thymine tant
remplace par luracile). LARN messager est le produit de la transcription
de lADN.
Allle : diffrentes versions dun mme gne. Chez un individu, chaque gne
est reprsent par deux allles, situs au mme locus sur une paire de chromosomes. Lun est hrit de la mre, lautre du pre. Les allles dun mme
gne ont la mme fonction mais ne lexercent pas forcment de la mme
faon. Si une mutation survient dans un gne, il peut y avoir apparition dun
nouvel allle.
Autosomique dominant/rcessif : les maladies autosomiques dominantes
surviennent chez des sujets porteurs dun gne pathologique ltat htrozygote. Les maladies autosomiques rcessives surviennent chez des sujets
homozygotes pour un gne pathologique.

GLOSSAIRE

Dominance : se dit dun allle qui sexprime quel que soit lautre allle du
mme gne. Il soppose lallle rcessif qui ne sexprime que sil est prsent
en deux exemplaires (sur chaque chromosome de la paire). Lexpression dun
allle dominant est un caractre dominant. Si cet allle est responsable
dune maladie, son mode de transmission sera dit dominant.
pigntique : lexpression des gnes est module par leur environnement
cellulaire ou physiologique. Ces facteurs encore mal connus dits
pigntiques modifient la faon dont le programme gntique se traduit
en un organisme autonome.
pistasie : des variants affectant plusieurs gnes peuvent influencer le mme
trait : leffet dun allle peut dpendre de la prsence dautres allles des
loci diffrents. On parle dallle modificateur lorsque ce type dinteraction
correspond la modification de leffet dun gne majeur associe la
prsence dun polymorphisme.
Eugnisme : effet li au traitement des maladies hrditaires qui diminue la
frquence des gnes dltres. Pour les maladies dominantes, le diagnostic
prnatal est eugnique sil induit une interruption mdicale de grossesse ; il
contribue ainsi diminuer la frquence du gne dltre dans la population.

335

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

Diagnostic primplantatoire (DPI) : diagnostic effectu en cas de procration

assiste dans une famille haut risque gntique pour certaines maladies.
Diagnostic prnatal (DPN) : diagnostic effectu en dbut de grossesse par
analyse des cellules ftales.
Dpistage nonatal : maladie recherche ds la naissance soit dans lensemble
de la population soit dans des familles risque.
Dysgnisme : effet li au traitement des maladies hrditaires qui augmente
la frquence des gnes dltres. Le diagnostic prnatal a un effet dysgnique
dans les maladies rcessives car il aboutit remplacer un ftus atteint par
un enfant normal dans 1/3 des cas et par un enfant htrozygote dans 2/3 des
cas. Il cr donc un trs lger avantage des htrozygotes do un effet
dysgnique. La plupart des interventions mdicales sont dysgniques et non
eugniques.
Gne : fragment dADN qui code pour une protine. Un gne peut comporter
de quelques centaines plusieurs centaines de milliers de molcules lmentaires qui composent lADN (nuclotides).
Gntique : partie de la science du ou des gnes (structure, fonctions,
volution) et de la transmission des caractres hrditaires.
Gntique molculaire : branche de la biologie qui tudie, au niveau des
molcules, le matriel de transmission des caractres hrditaires, sa structure et son fonctionnement : la rplication des informations de lADN, leur
transcription sur lARN et le rle de celui-ci dans la synthse des protines.
Gnome : ensemble du matriel gntique et par consquent des gnes
ports par tous les chromosomes.
Gnotypage : caractrisation de lensemble des diffrences existant entre les
gnomes dun individu lautre (polymorphisme).
Gnotype : ensemble de tous les gnes dun individu, cest--dire lensemble
des allles quil porte, quils sexpriment ou non.
Htrognit : plusieurs gnes, plusieurs variants de ces gnes peuvent tre
impliqus dans un processus pathologique.
Htrozygote : une personne qui possde deux allles diffrents pour un
gne considr est dite htrozygote pour ce gne. Lallle qui sexprime est
alors lallle dominant.
Homozygote : une personne qui possde deux allles identiques pour un
gne considr est dite homozygote pour ce gne. Les allles rcessifs ne
sexpriment que chez les homozygotes.

336

Locus : localisation prcise dun gne ou dune squence dADN sur un

chromosome. On peut lassimiler ladresse du gne. Parfois, le terme locus
est employ pour celui de gne.

Glossaire

Nonatal : qui se rapporte au nouveau-n.

Maladie gntique : il est dusage de considrer quatre types de maladies
gntiques :
Maladie monofactorielle : maladie due une anomalie dans la structure
(ou la squence) dun seul gne.
Maladie par aberrations chromosomiques : maladie due une anomalie
de nombre ou de structure des chromosomes.
Maladie multifactorielle ou polygnique : maladie lie des facteurs de
susceptibilit gntique associs dautres facteurs, notamment environnementaux.
Maladies mitochondriale : maladie due une mutation de lADN
mitochondrial.
Marqueur gntique : segment dADN codant ou non, dont on connat la
squence et la position physique exacte dans un chromosome. Dans le
gnome, les rgions voisines tendent se transmettre ensemble chaque
gnration. Un marqueur permet donc de reprer indirectement dans une
famille ou une population, la rpartition dun ou plusieurs allles que lon
sait proches.
Mdecine prdictive : la mdecine prdictive dtermine par ltude des
gnes la probabilit de dvelopper une maladie donne.

GLOSSAIRE

Mutation : modification de lADN susceptible de perturber lactivit dun

gne ou de linactiver compltement. Les mutations se produisent par
hasard, sous leffet de rayonnements, de substances chimiques ou la suite
dune erreur de copie de lADN. Les mutations survenues dans les cellules
somatiques ne se transmettent pas aux enfants, cest le cas par exemple de
celles qui drglent les mcanismes de contrle des divisions cellulaires et
qui peuvent tre lorigine dune tumeur. Dautres mutations se transmettent
aux descendants si elles touchent une cellule sexuelle (ovocyte ou spermatozode). Elles sont lorigine des maladies hrditaires.
Paucimorphismes : variants rares mais dont les effets quoique importants ne
sont pas suffisamment forts pour gnrer une agrgation familiale qui
permettrait de les identifier par des analyses de liaison familiale.
Pntrance : il sagit de la probabilit de dvelopper la maladie en prsence
dun gnotype. Elle nest pas constante et varie en fonction de lge, du sexe
et de nombreux autres facteurs. Une pntrance incomplte signifie que certains porteurs de la mutation ne lexprimeront pas.
Phnotype : Ensemble des manifestations observables, visibles du gnome
(couleur des yeux, ou des cheveux, taille, maladies...). Leur variabilit
rsulte des interactions entre facteurs gntiques et dautres, tels que ceux de
lenvironnement. Plusieurs gnes peuvent tre lorigine dun caractre
donn.

337

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

Pliotropie : un variant peut affecter plusieurs phnotypes. Dans des cas

extrmes, il peut tre protecteur vis--vis dune pathologie tout en affectant
pjorativement un autre trait.
Polymorphisme : est le fait quil existe diffrentes formes dun mme gne
au sein dune mme espce.
Prdisposition/susceptibilit gntique : dfinit le fait quun individu ait un
patrimoine gntique le rendant sensible ou rsistant une maladie.
Prnatal : qui prcde la naissance, plus particulirement les derniers mois
de la grossesse. (Antnatal : qui prcde la naissance. On tend rserver cet
adjectif la priode de fin de grossesse).
Risque : le risque sanalyse selon trois critres : quel est le danger encouru,
quelle est la probabilit que cet vnement apparaisse, quelles en sont les
consquences ? Les facteurs de risque sont des facteurs mesurables, quantitatifs ou qualitatifs, qui modifient le risque. Dans le cadre des maladies composantes gntiques, les maladies monogniques sont souvent caractrises
par une trs forte liaison entre la prsence de la mutation et lapparition de
la maladie. Il faut distinguer le niveau du risque (probabilit de survenue de
la maladie) et sa nature (gravit et ge dapparition de la maladie). Dans les
maladies multifactorielles, le risque associ une mutation est en gnral
bien plus faible.
Risques relatif et attribuable : les variants gntiques responsables des
maladies mendliennes sont rares mais leur effet est fort, le risque est lev
chez les porteurs (risque relatif lev) mais faible dans la population (risque
attribuable faible). Linverse est vrai pour les polymorphismes qui sont par
dfinition frquents mais ont un effet faible au niveau individuel (risque
relatif faible). Leur grande frquence explique leur importance potentielle
en termes de risque attribuable dans la population.
SNP (Single Nucleotide Polymorphism) : dsigne des variations (ou
polymorphismes) dune seule paire de base du gnome, entre individus dune
mme espce. Ces variations sont trs frquentes (1/1 000 paire de bases
dans le gnome humain).
Test gntique : identifie les caractristiques gntiques dune personne. Il
permet de dterminer si la personne est porteuse dun gne pathologique ou
associ un trait pathologique.
Test diagnostique : dtermine le gnotype dune personne et permet
deffectuer un diagnostic suspect cliniquement.
Test prsymtomatique : dtermine le gnotype dune personne appartenant
une famille risque avant lexpression de symptmes.
338

Test de susceptibilit : value le risque (probabilit) dapparition dune

maladie multifactorielle.

Glossaire

Test de prdisposition : recherche de gnes impliqus dans les maladies

familiales haut risque.

Sources
FEINGOLD J, MUNNICH A. Gntique humaine et mdicale, acquis et perspectives.
Dossier documentaire, Inserm, 1988
FEINGOLD J.

La gntique mdicale. Puf, Que-sais-je ? 2003

SERRE JL, FEINGOLD J. Gntique humaine, de la transmission des caractres lanalyse

de lADN. Dossiers documentaires, Inserm Nathan, 1993

Dictionnaire de mdecine, Flammarion

Tests gntiques, collection Repres, Inserm, 2003
http://www.genopole.org

GLOSSAIRE

http://www.orpha.net

339

Annexes

Annexe 1

ANNEXE 1

Expertise collective Inserm : lments de mthode

LExpertise collective Inserm65 apporte un clairage scientifique sur un sujet

donn dans le domaine de la sant partir de lanalyse critique et de la
synthse de la littrature scientifique internationale. Elle est ralise la
demande dinstitutions souhaitant disposer des donnes rcentes issues de la
recherche utiles leurs processus dcisionnels en matire de politique publique.
LExpertise collective Inserm doit tre considre comme une tape initiale,
ncessaire mais le plus souvent non suffisante, pour aboutir aux prises de
dcision. Les conclusions apportes par les travaux dexpertise collective
contribuent, mais ne peuvent se substituer, au dbat des professionnels concerns ou au dbat de socit si les questions traites sont particulirement
complexes et sensibles.
LExpertise collective Inserm peut tre complte, la demande dun
commanditaire, par une expertise oprationnelle qui sintresse lapplication des connaissances et recommandations en tenant compte de facteurs
contextuels (programmes existants, structures, acteurs, formations). Ce
type dexpertise sollicite la participation dacteurs de terrain susceptibles de
rpondre aux aspects de faisabilit, de reprsentants dadministrations ou
institutions charges de promouvoir les applications dans le domaine
concern, dexperts ayant particip aux expertises, de reprsentants dassociations de patients. La mise en commun de cultures et dexpriences varies
permet une approche complmentaire lexpertise collective dans un objectif doprationnalit. De mme, diffrents travaux (recommandations de
bonnes pratiques, audition publique) conduits sous lgide de la Haute
autorit de sant (HAS) peuvent faire suite une expertise collective
Inserm.

ANNEXES

Lexpertise collective est une mission de lInserm depuis 1994. Une soixantaine dexpertises collectives ont t ralises dans de nombreux domaines
de la sant. LInstitut est garant des conditions dans lesquelles lexpertise est
ralise (exhaustivit des sources documentaires, qualification et indpendance des experts, transparence du processus).
Le Centre dexpertise collective Inserm organise les diffrentes tapes de
lexpertise depuis la phase dinstruction jusquaux aspects de communication
du rapport avec le concours des services de lInserm. Lquipe du Centre
dexpertise collective constitue dingnieurs, de chercheurs et dun secrtariat

65. Label dpos par lInserm

343

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

assure la recherche documentaire, la logistique et lanimation des runions

dexpertise, et contribue la rdaction scientifique et llaboration des produits de lexpertise. Des changes rguliers avec dautres organismes publics
(EPST) pratiquant le mme type dexpertise collective ont permis de mettre
en place des procdures similaires.
Instruction de la demande
La phase dinstruction permet de dfinir la demande avec le commanditaire, de
vrifier quil existe bien une littrature scientifique accessible sur la question
pose et dtablir un cahier des charges qui prcise le cadrage de lexpertise
(tat des lieux du primtre et des principales thmatiques du sujet), sa dure et
son budget travers une convention signe entre le commanditaire et lInserm.
Au cours de cette phase dinstruction sont galement organises par lInserm
des rencontres avec les associations de patients pour prendre connaissance
des questions quelles souhaitent voir traites et des sources de donnes dont
elles disposent. Ces informations seront intgres au programme scientifique
de lexpertise. Pour certains sujets, un change avec des partenaires industriels savre indispensable pour avoir accs des donnes complmentaires
inaccessibles dans les bases de donnes.
Mise en place dun comit de suivi et dune cellule daccompagnement
de lexpertise
Un comit de suivi constitu de reprsentants du commanditaire et de
lInserm est mis en place. Il se runit plusieurs fois au cours de lexpertise
pour suivre la progression du travail des experts, voquer les difficults ventuelles rencontres dans le traitement des questions, veiller au respect du
cahier des charges et examiner dventuels nouveaux lments du contexte
rglementaire et politique utiles pour le travail en cours. Le comit est galement runi en fin dexpertise pour la prsentation des conclusions de
lexpertise avant ltablissement de la version finale du rapport.

344

Pour les expertises traitant de sujets sensibles, une cellule daccompagnement

est galement mise en place qui runit des reprsentants de la Direction
gnrale de lInserm, du conseil scientifique, du comit dthique de
lInserm, du dpartement de la communication, des chercheurs en sciences
humaines et sociales et des spcialistes dhistoire des sciences. Cette cellule a
pour rle de reprer au dbut de lexpertise les problmatiques susceptibles
davoir une forte rsonance pour les professionnels concerns et pour la
socit civile et de suggrer laudition de professionnels des domaines connexes,
de reprsentants de la socit civile et dassociations de patients. En bref, il
sagit de prendre la mesure de la perception que les diffrents destinataires
pourront avoir de lexpertise. Avant la publication de lexpertise, la cellule

Annexe 1

daccompagnement porte une attention particulire la faon dont la synthse

et les recommandations sont rdiges incluant si ncessaire lexpression de
diffrents points de vue. En aval de lexpertise, la cellule a pour mission de
renforcer et damliorer la diffusion des rsultats de lexpertise en organisant
par exemple des colloques ou sminaires avec les professionnels du domaine
et les acteurs concerns ou encore des dbats publics avec les reprsentants
de la socit civile. Ces changes doivent permettre une meilleure comprhension et une appropriation de la connaissance issue de lexpertise.
Ralisation de la recherche bibliographique
Le cahier des charges, tabli avec le commanditaire, est traduit en une liste
exhaustive de questions scientifiques correspondant au primtre de lexpertise
avec laide de scientifiques rfrents du domaine appartenant aux instances
de lInserm. Les questions scientifiques permettent didentifier les disciplines
concernes et de construire une arborescence de mots cls qui servira une
interrogation systmatique des bases de donnes biomdicales internationales. Les articles et documents slectionns en fonction de leur pertinence
pour rpondre aux questions scientifiques constituent la base documentaire
qui sera transmise aux experts. Il sera demand chacun des membres du
groupe de complter tout au long de lexpertise cette base documentaire.
Des rapports institutionnels (parlementaires, europens, internationaux),
des donnes statistiques brutes, des publications manant dassociations et
dautres documents de littrature grise sont galement reprs (sans prtention lexhaustivit) pour complter les publications acadmiques et mis
la disposition des experts. Il leur revient de prendre en compte, ou non, ces
sources selon lintrt et la qualit des informations quils leur reconnaissent.
Enfin, une revue des principaux articles de la presse franaise est fournie aux
experts au cours de lexpertise leur permettant de suivre lactualit sur le
thme et sa traduction sociale.

Le groupe dexperts est constitu en fonction des comptences scientifiques

ncessaires lanalyse de lensemble de la bibliographie recueillie et la
complmentarit des approches. LExpertise collective Inserm tant dfinie
comme une analyse critique des connaissances acadmiques disponibles, le
choix des experts se fonde sur leurs comptences scientifiques, attestes par
leurs publications dans des revues comit de lecture et la reconnaissance
par leurs pairs. La logique de recrutement des experts fonde sur leur comptence scientifique et non leur connaissance du terrain est souligner, dans la
mesure o il sagit dune source rcurrente de malentendus lors de la publication des expertises.

ANNEXES

Constitution du groupe dexperts

345

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

Les experts sont choisis dans lensemble de la communaut scientifique franaise et internationale. Ils doivent tre indpendants du partenaire commanditaire de lexpertise et de groupes de pression reconnus. La composition
du groupe dexperts est valide par la Direction gnrale de lInserm.
Plusieurs scientifiques extrieurs au groupe peuvent tre sollicits pour
apporter ponctuellement leur contribution sur un thme particulier au cours
de lexpertise.
Le travail des experts dure de 12 18 mois selon le volume de littrature
analyser et la complexit du sujet.
Premire runion du groupe dexperts
Avant la premire runion, les experts reoivent un document explicatif de
leur mission, le programme scientifique (les questions traiter), le plan de travail, la base bibliographique de lexpertise tablie ce jour ainsi que les articles
qui leur sont plus spcifiquement attribus selon leur champ de comptence.
Au cours de la premire runion, le groupe dexperts discute la liste des questions traiter, la complte ou la modifie. Il examine galement la base
bibliographique et propose des recherches supplmentaires pour lenrichir.
Analyse critique de la littrature par les experts
Au cours des runions, chaque expert est amen prsenter oralement son
analyse critique de la littrature sur laspect qui lui a t attribu dans son
champ de comptence en faisant la part des acquis, incertitudes et controverses du savoir actuel. Les questions, remarques, points de convergence ou
de divergence suscits par cette analyse au sein du groupe sont pris en considration dans le chapitre que chacun des experts rdige. Le rapport
danalyse, regroupant ces diffrents chapitres, reflte ainsi ltat de lart dans
les diffrentes disciplines concernes par le sujet trait. Les rfrences bibliographiques utilises par lexpert sont cites au sein et en fin de chapitre.
Synthse et recommandations
Une synthse reprend les grandes lignes de lanalyse de la littrature et en
dgage les principaux constats et lignes de force. Certaines contributions
dintervenants extrieurs au groupe peuvent tre rsumes dans la synthse.

346

Cette synthse est plus spcifiquement destine au commanditaire et aux

dcideurs dans une perspective dutilisation des connaissances qui y sont
prsentes. Son criture doit donc tenir compte du fait quelle sera lue par
des non scientifiques.

Annexe 1

Ds la publication du rapport, cette synthse est mise en ligne sur le site

Web de lInserm. Elle fait lobjet dune traduction en anglais qui est accessible
sur le site du NCBI/NLM (National Center for Biotechnology Information de la
National Library of Medecine) et Sinapse (Scientific INformAtion for Policy
Support in Europe, site de la Commission Europenne).
la demande du commanditaire, certaines expertises collectives saccompagnent de recommandations . Deux types de recommandations sont
formuls par le groupe dexperts. Des principes dactions qui sappuient
sur un rfrentiel scientifique valid pour dfinir des actions futures en sant
publique (essentiellement en dpistage, prvention et prise en charge) mais
qui en aucun cas ne peuvent tre considrs comme des recommandations
oprationnelles dans la mesure o les lments du contexte conomique
ou politique nont pas t pris en compte dans lanalyse scientifique. Des
axes de recherche sont galement proposs par le groupe dexperts pour
combler les lacunes de connaissances scientifiques constates au cours de
lanalyse. L encore, ces propositions ne peuvent tre considres comme
des recherches prioritaires sans une mise en perspective quil revient aux
instances concernes de raliser.
Lecture critique du rapport et de la synthse par des grands lecteurs
Pour certaines expertises traitant de sujets sensibles, une note de lecture
critique est demande plusieurs grands lecteurs choisis pour leurs
comptences scientifiques ou mdicales, exerant des fonctions danimation
ou dvaluation dans des programmes de recherche franais ou europens ou
encore participant des groupes de travail ministriels. De mme, le rapport
et la synthse (et recommandations) peuvent tre soumis des personnalits
ayant une bonne connaissance du terrain et susceptibles dapprhender
les enjeux socioconomiques et politiques des connaissances (et propositions) qui sont prsentes dans lexpertise.
Prsentation des conclusions de lexpertise et mise en dbat

ANNEXES

Un sminaire ouvert diffrents milieux concerns par le thme de lexpertise

(associations de patients, associations professionnelles, syndicats, institutions) permet une premire mise en dbat des conclusions de lexpertise.
Cest partir de cet change que peut tre tablie la version finale du document de synthse intgrant les diffrents points de vue qui se sont exprims.

347

Annexe 2

ANNEXE 2

Activit 2003/2004 du rseau mucoviscidose

des laboratoires de gntique molculaire

Extraits du rapport dactivit 2003-2004 du rseau Mucoviscidose des

laboratoires de gntique molculaire
Ds 2001, lactivit de gntique molculaire Mucoviscidose pour le
diagnostic de la mucoviscidose et de la pathologie du gne CFTR a t
structure pour former le premier rseau de laboratoires de gntique molculaire reconnu et financ par la Dhos.
Trente quatre laboratoires pratiquent aujourdhui le diagnostic molculaire
de la mucoviscidose.
Lactivit correspondant 30 laboratoires ayant rpondu un questionnaire
(figure 1) est prsente dans le tableau I.

Nord - Pas
de Calais
Haute
Normandie
Basse
Normandie

Picardie

Rouen
Paris

Caen

Brest

Bretagne

Tours

Pays Angers
de Loire
Nantes

Champagne
Ardennes

Nancy

Strasbourg

Alsace

Orlans
Dijon

Besanon

Bourgogne

Franche
Comt

Le Mans

Centre

Poitier

Poitou Limousin Clermond

Ferrand
Charentes
Limoges

Auvergne

Lyon
Grenoble

Rhone
Alpes

Bordeaux

Ile de France

Aquitaine
Cochin
Crteil

Midi - Pyrnes Montpellier Provence - Alpes

Cte d'Azur
Toulouse

Languedoc Roussillon

ANNEXES

Kremlin-Bictre
R. Debr
Trousseau
SESP
Ivry-LCL

Lorraine

Reims

Metz

Ile de
France

Rennes

Rfrence (4)
Niveau 2 (6)
Niveau 1 (20)

Lille
Amiens

Marseille

Corse
Ajaccio

Figure 1 : Rpartition des laboratoires franais ayant particip aux bilans

2003 et 2004

349

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

Tableau I : Activits des 30 laboratoires

2003
Nombre dexamens

2004

9 518

10 372

25 1 200

50 1 500

Moyenne

330

330

Nombre de DPN risque 1/4

208

197

Nombre de sujets analyss en laboratoire

Le tableau II prsente le bilan des diffrentes indications dtude pour les

annes 2003 et 2004 des 30/34 laboratoires participant au rseau
Mucoviscidose .
Tableau II : Rpartition des indications dtudes
2003
Mucoviscidose classique

2004

538

520

2 085

2 244

Conjoints dapparents

758

818

Conjoints de malades

83

86

Suspicion de mucoviscidose chez lenfant

760

767

Suspicion de mucoviscidose chez le ftus

(sur signe dappel chographique)

1 327

1 301

Infertilits masculines (par ABCD*)

Apparents

1 230

1 590

Conjointes dABCD

151

142

Bronchectasies de ladulte

387

454

Pancratites chroniques

262

337

Polyposes nasosinusiennes svres

29

17

Unions consanguines

14

69

ABCD : infertilit masculine due une azoospermie obstructive par absence des canaux dfrents

350

Les trousses commerciales disponibles sur le march permettent de dtecter

environ 82 % des mutations responsables de mucoviscidose classique dans la
population franaise. Les 10 laboratoires spcialiss (4 laboratoires de rfrence et 6 laboratoires de niveau 2) sont donc sollicits pour la recherche de
mutations rares chez un cas index porteur dune forme classique ou atypique
et chez lequel les deux mutations nont pu tre identifies lors de la premire
tude ainsi que pour les conjoints et conjointes de malades pour lesquels un
balayage complet est recommand en raison du risque plus lev de mucoviscidose pour la descendance. Le tableau III indique les analyses ralises
par les diffrents types de laboratoires et celles ncessitant le recours au
rseau spcialis pour la recherche de mutations rares.

Annexe 2

2003

2004

Total analyses (30 laboratoires)

9 518

10 371

Total analyses (10 laboratoires spcialiss)

4 782

4 946

Analyses rseau

1 983

2 461

% analyses rseau / total 30 laboratoires

21 %

24 %

% analyses rseau / total 10 laboratoires spcialiss

41 %

49 %

ANNEXES

Tableau III : Activit du rseau spcialis pour la recherche de mutations rares

351

Imprim par JOUVE, 11, boulevard de Sbastopol, 75001 PARIS

N 458653X Dpt lgal : Novembre 2008

Tests gntiques
Questions scientifiques,
mdicales et socitales
Les progrs de la biologie molculaire et les avances
des biotechnologies ont contribu une augmentation
rapide de loffre de tests gntiques dans le domaine des
maladies hrditaires. En France, prs de 1 000 maladies hrditaires peuvent dsormais faire lobjet dun
test diagnostique effectu dans le cadre dune consultation de conseil gntique. Un programme de dpistage
nonatal de cinq maladies gntiques existe depuis plusieurs annes. Tous ces tests dans le domaine mdical
sont des actes intgrs dans le systme de sant.
Les avances scientifiques et techniques permettent
galement de mettre en vidence des susceptibilits
gntiques des maladies multifactorielles (hypertension, diabte,). La mise disposition du public de
tests gntiques pour ces maladies soulve de nombreuses questions thiques et socitales.
la demande de la Cnamts, lInserm a ralis une
expertise collective qui analyse les donnes scientifiques, mdicales, thiques, conomiques, juridiques
associes aux tests gntiques. Une large place est faite
aux sciences humaines et sociales en particulier aux
reprsentations collectives sur la sant et la maladie
ainsi qu la relation mdecin-patient. La question de la
rgulation de lusage des tests gntiques est au cur de
cette expertise.

Tests gntiques Questions scientifiques, mdicales et socitales

Expertise collective

Expertise collective

Il sagit dun ouvrage qui sera utile aux dcideurs politiques et de sant publique ainsi quaux tudiants en
gntique mdicale, pidmiologie gntique, biothique et aux professionnels en formation continue.

ISBN 978-2-85598-870-5
ISSN 1264-1782

www.inserm.fr

Tests gntiques
Questions scientifiques,
mdicales et socitales

Expertise collective