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X Congresso Brasileiro de Fsica Mdica

Salvador, 26 a 29 de maio de 2005

Radiobiologia:
Conceitos Bsicos e o
Modelo Linear-quadrtico
Dr. Arthur Accioly Rosa
Mdico dos Servios de Radioterapia
Hospital Portugus
Hospital Aristides Maltez

Radiobiologia
Conceitos Bsicos

DEFINIO
Ramo da Biologia que estuda os efeitos da radiao
nos organismos vivos

http://www.wordreference.com/definition/radiobiology

DNA

Molcula em dupla hlice

Espinha Dorsal

grupos fosfato e acar


alternados

Duas cadeias unidas por pontes de


hidrognio
4 bases nitrogenadas

Reproduo Celular
Mitose

Objetivo da Radioterapia

Morte celular

Perda da capacidade proliferativa

Perda da integridade reprodutiva

Mecanismo

Leso do DNA

Alterao no DNA impede diviso e


reproduo

Acmulo de danos subletais.

Mecanismo de Leso Celular

n
o
t
f

eOH-

S A T S
P
P
G S
S C
P
P
A S
S T
P
P
S G C S

H
H

Ao Indireta

p+

e-

on
t

Ao Direta

p+
2 nm
4 nm
5th

Hall EJ et Al
Radiation for the Radiologist
Ed -2000- Lippincott Williams & Wilkins

Efetividade no Ciclo Celular

Sobrevida Celular x fases da clula


Mesma dose de radiao em diferentes fases do ciclo celular
1.0
7.1 Gy

Frao de Sobrevida)

0.2
0.1

0.1
0.05
0.02

0.01

0.01
S tardia

0.001

G2/M

G1

S Inicial

0.005
M

G1

G2

Fase do Ciclo Celular


5.0

10.0
Dose (Gy)

15.0

Zeeman EM
Gunderson and Tepper Clinical Radiation Oncology
1st Ed -2000- Churchil Livingston

Efetividade no Ciclo Celular


M

(Mitose)

G1

G2

Radiosensibilidade

S (fase de sntese de DNA)


5th

Hall EJ et Al
Radiation for the Radiologist
Ed -2000- Lippincott Williams & Wilkins

Concentrao de Oxignio
Efeito da Radiao

frao de sobrevida

100

Chinese Hamsters Cells

A: air (210,000 ppm)


B: 2200 ppm O2(0.25%)

10

C: 355 ppm O2

D: 100 ppm O2

0.1

E: 10 ppm O2

0.01
A

0.001
0

E
ppm=partes por milho

4
Dose, mGy
5th

Hall EJ et Al
Radiation for the Radiologist
Ed -2000- Lippincott Williams & Wilkins

Concentrao de Oxignio
Efeito da Radiao
Nveis de Hemoglobina Pr-tratamento Influenciam o Controle Local e a
Sobrevida de Pacientes com Tumores T1 e T2 de laringe Gltica
100

100

Sobrevida global

Controle Local

< 13 g/dl

75
< 13 g/dl

50

25

< 13 g/dl

75
< 13 g/dl

50

25
P=0.01

P=0.01

0
0

Anos aps tratamento

Anos aps tratamento

Fein DA, et al.


J Clin Oncol 1995;13:207783.

Produtos da Leso Celular

Dano Letal

Dano Sub-letal

Reparo

Mutao

Apoptose

Dano Potencialmente letal

5th

Hall EJ et Al
Radiation for the Radiologist
Ed -2000- Lippincott Williams & Wilkins

Os R da Radioterapia

Reparo ao dano sub-letal

Redistribuio no ciclo celular

Morte Celular

horas

Repopulao a partir de clone resistente

dias

Re-oxigenao

Redistribuio

Reparo

Repopula
o

Intervalo entre fraes

Reoxigenao a partir de uma clula hipxica


5th

Hall EJ et Al
Radiation for the Radiologist
Ed -2000- Lippincott Williams & Wilkins

Fracionamento

Objetivos:

Permitir a recuperao dos tecidos normais entre os tratamentos (repopulao)

Diminuir a morbidade aguda da radiao (reparo)

Permitir morte celular em momentos diferentes do ciclo cecular (redistribuio)

Dose x Fracionamento
Strandqvist

Stradqvist (1944)

Induo de esterelidade em carneiros

Dose nica alta = leso cutnea + esterelidade

Dose fracionada = esterelidade sem efeito cutneo

Os tecidos respondem de forma diferente radiao

Testculos = modelo de resposta tumoral

Pele = modelo de tecido normal dose-limitante

Modelo qualitativo (grosseiro)


Strandqvist M
Acta Radiol Suppl 55:1. 1944
Zeeman EM
Gunderson and Tepper Clinical Radiation Oncology
1st Ed -2000- Churchil Livingston

Dose x Fracionamento
Modelo NSD

D= (NSD) N

0,24

0,11

D= Dose Administrada
N= Numero de fraes

Nominal Standard Dose

T= Tempo total de tratamento


NSD= constante (proporcional ao
tecido que esta sendo irradiado)

Interesse Histrico

Modelo de equivalncia de dose

Tolerncia cutnea a radiao x Controle de CEC de pele

TDF (Ellis - 1969)

Primeiro modelo efetivo (evoluo do NSD)

Comparao de programas de radioterapia (equivalncia biolgica)

Split course, braquiterapia e interrupo de tratamento

Observao em modelos de resposta precoce

Inacurada para avaliao de efeitos tardios

Zeeman EM
Gunderson and Tepper Clinical Radiation Oncology
1st Ed -2000- Churchil Livingston

Esto Acompanhando?

Modelo Linear -Quadrtico

Sobrevida Celular

Dose x Fracionamento

100
D
10-1

D2

10-2
0

8
6
Dose (Gy)

12

Modelo Linear Quadrtico (Douglas & Fowler - 1976)

Estudos de multi-fracionamento com ratos

Interpretao de curvas de isoefeito em termos de curvas de dose


resposta (clulas putativas)

Curto tempo total de tratamento = efeitos proliferativos incipientes

Reparo (nico fator envolvido)

Douglas B Fowler J
Radiat Res 66:401. 1976
Zeeman EM
Gunderson and Tepper Clinical Radiation Oncology
1st Ed -2000- Churchil Livingston

Dose x Fracionamento

Modelo Linear -Quadrtico


Modelo Linear Quadrtico (Douglas & Fowler - 1976)
S= Sobrevida celular
D= dose frao

= morte em evento nico (componente linear)


= morte em eventos mltiplos (componente quadrtico)

Loge S = D + D2

Sobrevida Celular

100
D
D2

10-1

10-2

8
6
Dose (Gy)

12

Douglas B Fowler J
Radiat Res 66:401. 1976
Zeeman EM
Gunderson and Tepper Clinical Radiation Oncology
1st Ed -2000- Churchil Livingston

Modelo Linear -Quadrtico

Sobrevida Celular

Dose x Fracionamento

100
D
10-1

D2

10-2
0

8
6
Dose (Gy)

12

Modelo Linear Quadrtico (Douglas & Fowler - 1976)

Foco nos parmetros:

Reparo celular

Forma da curva dose-resposta

O tamanho da dose-frao mais crtico que a dose-total

A capacidade de reparo x efeito proliferativo do tecido irradiado

Douglas B Fowler J
Radiat Res 66:401. 1976
Zeeman EM
Gunderson and Tepper Clinical Radiation Oncology
1st Ed -2000- Churchil Livingston

Modelo Linear-quadrtico
100

Sobrevida Celular

D2

10-1

/
10-2

6
Dose (Gy)

12

Esparsamente ionizante
Densamente ionizante

Modelo Linear Quadrtico


Fracionamento e Curvas de Sobrevida
Sobrevida Celular

100

Tecidos de Resposta Precoce

/ grande, pequena mudana nos


efeitos devido ao fracionamento

10-1

/ = 10

10-2

0 2

Dose (Gy)

10 12

Sobrevida Celular

100

10-1

Tecidos de Resposta Tardia

/ pequeno, grande mudana nos


efeitos devido ao fracionamento
/ = 3

10-2

0 2

Dose (Gy)

10 12

S= -ln d+d

Imaginem qual seria minha careta


seContinuam
eu tivesse Acompanhando?
me dedicado
radiobiologia ?

Valores para / (Gy)


Representativos para Tecidos Normais Humanos
Razo /
CI + 95%

Tipo de Tecido
Tecidos normais de resposta aguda
Pele (eritema)

10.6 (1.8; 22.8)

Pele (descamao)

11.2 (8.5; 17.6)

Pulmo (Pneumonite subaguda)

> 8.8

Mucosa Oral (mucosite)

~10.8 (5.8; 18.0)

Tecidos normais de resposta tardia


Pele (teleangectasia)

2.7 (-0.1; 8.1)

Pele (fibrose)

1.7 (0.6; 3.0)

Pulmo (Pneumonite tardia)

< 3.8

Intestino (Perfurao/sub-ocluso)
Medula Vertebral (mielopatia)

3.9 (2.2; 8.0)


< 3.8

Cartilagem e osso (necrose)

4.5 (3.4; 10.5)

Nervos (plexopatia braquial)

1.6 - 3.5
Dados de Steel GG. , Thames and Henry e Thames and Colleagues

Valores para / (Gy)


Representativos para Tumores em Humanos
Tipo de Tecido

Razo /
CI + 95%

Tumores
Nasofaringe

16 (-11; 43)

Corda Vocal

~13

Orofaringe

~16

Amgdala
Laringe

> 7.2
14.5 (9.5; 19.5)

Pulmo (CEC)

~50-90

Colo Uterino (CEC)

>13.9

Pele (CEC)

8.5 (4.5; 11.3)

Pele (Melanoma)

0.6 (-1.1; 2.5)

Liposarcoma

0.4 (-1.4; 5.4)


Dados de Steel GG. , Thames and Henry e Thames and Colleagues
Adaptado de Zeeman EM
Gunderson and Tepper Clinical Radiation Oncology
1st Ed -2000- Churchil Livingston

BED= nd

1 +d
/

Sobrevida Celular

Comparaes entre
Fracionamentos

100
D
10-1

D2

10-2
0

8
6
Dose (Gy)

12

D1= Dose total fracionamento 1


D2= Dose total fracionamento 2
d1= frao de dose fracionamento 1

D2/D1=

(/ + d1)

d2= frao de dose fracionamento 2


/ = razo em estudo

(/ + d2)

Fowler J. Br J Cancer Suppl 46:285, 1984

BED
BED = Dose Biolgica Equivalente
Projetada utilizando valores de /
Compara regimes diferentes de fracionamento

BED= E/ = nd

1 +d
/

E= isoefeito
d= dose frao
n= nmero de fraes
/= razo /

Expressa em valores GyX


Tumor e tecidos de resposta aguda / = 10
Isoefeito expresso em Gy10
Tecidos de resposta tardia / = 3
Isoefeito expresso em Gy3

Zeeman EM
Gunderson and Tepper Clinical Radiation Oncology
1st Ed -2000- Churchil Livingston

Sobrevida Celular

Limitaes do
Modelo Linear Quadrtico

100
D
10-1

D2

10-2
0

8
6
Dose (Gy)

12

Sem proviso da influncia do ciclo celular, de efeitos proliferativos


ou ambientais na relao dose resposta global
No leva em conta:
diferenas nas taxas de reparo em diferentes tecidos
Volumes irradiados

No adequado para aplicao em RXT+QT

Zeeman EM
Gunderson and Tepper Clinical Radiation Oncology
1st Ed -2000- Churchil Livingston

Sobrevida Celular

Repopulao Celular

100
D
10-1

D2

10-2
0

8
6
Dose (Gy)

12

Repopulao pode ser grosseiramente definida por:


0,693
loge2
=
=
Tpot
Tpot

et

N=No

N= numero de clonogenes
No= numero de clonogenes inicial
t= tempo

Tpot tempo efetivo de duplicao celular nas clulas de uma amostra tumoral

Ignorando-se perda espontnea de clulas:


Tpot in vitro ~ Tpot in vivo

Tpot = 5 (2-25)

Para Tecidos de resposta tardia o Tpot to grande que considerado 0


Perez C
Principles and Practice of Radiation Oncology
4th Ed -2004- LWW

Alguns Exemplos

Esquema teraputico de 50 Gy em 25 Fraes

Qual seria a dose total considerando mesmo BED para frao dia de 4Gy?

Considerar / = 5

D2/D1=

D2=

(/ + d1)
(/ + d2)

50 x (5 + 2)
(5 + 4)

D2=

D1 x (/ + d1)
(/ + d2)

D2= 38,9 Gy
Perez C
Principles and Practice of Radiation Oncology
4th Ed -2004- LWW

Alguns Exemplos

Esquema teraputico de 50 Gy em 25 Fraes

BED para Gy3 e Gy10

Como ajustar mesmo isoefeito para fracionamento de 3 Gy/dia?

BED= E/ = nd

BED= 25 x 2

1 +d

1 +2

BED= 83.3 Gy3

BED= E/ = nd

BED= 25 x 2

(1 + d

(1 + 2

10

BED= 60 Gy10

Perez C
Principles and Practice of Radiation Oncology
4th Ed -2004- LWW

Alguns Exemplos

Esquema teraputico de 50 Gy em 25 Fraes

BED para Gy3 e Gy10

Como ajustar mesmo isoefeito para fracionamento de 3 Gy/dia?

(
/ )
1 +3
N3
(
3)

BED= E/ = nd
83.3 Gy3 =

83.3 Gy3 = N 6
N =14 fx

1 +d

( 1 + d / )
1 +3
N3
(
10)

BED= E/ = nd
60 Gy10 =
60 Gy10 =

N 3.9

N = 15,3 fx
Perez C
Principles and Practice of Radiation Oncology
4th Ed -2004- LWW

Rodin A.
Le Penseour
Muse Rodin - Paris

Modelos Biolgicos de Resposta


Histogramas Dose Volume
NTCP
Normal Tissue Complication Probability

TCP
Tumor Control Probability

EUD
Equivalent Uniform Dose

Dr. John Fowlers Law

The
point of de
anyqualquer
biologic modelo
model is
O most
pontoimportant
mais importante
that youshould
not no
believe
in acreditar
[it] too much;
biolgico
que voc
deve
muito[its]
nele;
proper
a rough guidelines
and asorientao
prompts for
seuuse
usoisadequado
deve ser como
grosseira efurther
como thoutght
indicao para mais
investigaes.

AX!

arthur.rosa@terra.com.br

Obrigado e aproveite as belezas da Boa Terra