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Sostanze naturali
ANTIBIOTICI
Cosa sono?
Caratteristiche biochimiche
Metaboliti secondari
Natura chimica
Molecole insolite
1904-1915
Ehrlich
1929
Fleming
Penicillina
1935
Domagk
(Nobel 1939)
1939-40
Florey e Chain
(Nobel 1945)
Purificazione e produzione
industriale della penicillina
1944
Waskman
(Nobel 1952)
da allora circa 5000 nuovi antibiotici sono stati identificati da microrganismi del
suolo, di questi 300 sono diventati farmaci e sono stati commercializzati
Vincenzo Tiberio
1869-1915
Alexander Fleming
1881-1955
- DOSE TOSSICA
INDICE TERAPEUTICO
- ANTIBATTERICI
- ANTIFUNGINI
- ANTIVIRALI
- AZIONE BATTERICIDA
- AZIONE BATTERIOSTATICA
CONCENTRAZIONE
E-test
Il test si allestisce una o pi strisce di carta
bibula rettangolari contenenti
concentrazioni scalari dell'antibiotico di cui
si vuole saggiare l'attivit.
Dopo l'incubazione, si viene ad evidenziare
un alone di inibizione a goccia
-la base della goccia sar rivolta verso la
parte superiore della striscia (quella con
maggior concentrazione di antibiotico),
-la punta della goccia sar rivolta verso la
parte inferiore della striscia (contenente una
minor concentrazione di antibiotico).
Questo metodo permette la valutazione
rapida della concentrazione minima
inibente; infatti, il punto in cui la punta della
goccia incontra la striscetta, corrisponde
alla pi piccola concentrazione di antibiotico
ancora in grado di inibire la crescita
batterica.
Meccanismo dazione
Sulfamidici:
ANTIMETABOLITI
Beta-lattamici:
Glicopeptidi:
SINTESI PEPTIDOGLICANO
Tetracicline:
Aminoglicosidici:
Macrolidi:
Rifampicine:
agenti antimicrobici
sintetici
naturali (antibiotici)
SOLFONAMMIDI (o SULFAMIDICI)
CHINOLONI
Le SOLFONAMMIDI (O SULFAMIDICI)
Di-idropteroato
sintetasi
PTERIDINA
Di-idrofolato reduttasi
ACIDO FOLICO
agenti antimicrobici
sintetici
naturali (antibiotici)
SOLFONAMMIDI (o SULFAMIDICI)
CHINOLONI
contro infezioni da
ceppi di B. antracis
resistenti alla
penicillina
CHINOLONI
Reazioni citoplasmatiche
Sintesi di UDP-NAG e UDP-NAM:
NAG + UTP
NAM + UTP
NAG-UDP + Pi
NAM-UDP + Pi
Reazioni di parete:
transglicosilazioni e transpeptidazioni
Reazioni citoplasmatiche
UTP + NAG:
sintesi UDP-NAG
sintesi UDP-NAM
Reazioni citoplasmatiche
UDP-NAM
aggiunta dei 5 aa al NAM
Nucleotide di Park
FASE CITOPLASMATICA
CICLOSERINA
BACITRACINA
La bacitracina prodotta da ceppi di
Bacillus licheniformis; ha una
struttura peptidica con aminoacidi
insoliti che derivano da una sintesi
non ribosomica
Inibisce la sintesi del peptidoglicano
legandosi, in presenza di cationi
divalenti, (Zn++) al
BACTOPRENOLO PIROFOSFATO,
bloccando cos la rigenerazione del
BACTOPRENOLO MONOFOSFATO
FASE DI MEMBRANA
FASE DI PARETE
Antibiotici Beta-Lattamici
Penicilline e Cefalosporine
penicilline semi-sintetiche:
spettro piu ampio, possono essere
trasportate allinterno della
membrana esterna
- Transpeptidasi
(reazione sensibile alla penicillina)
- Transglicolasi
(reazione non sensibile alla penicillina)
D-alanina Carbossipeptidasi
LISI CELLULARE
b-lattamici
Organismo
produttore
Attivit
contro
batteri gram
Reazione
bersaglio
CITOPLASMA
Cicloserina
Streptomyces
+/-
Racemizzazione
D-L ala
Sintesi D-ala:D-ala
MEMBRANA
Bacitracina
Bacillus
licheniformis
+/-
Defosforilazione
Bactoprenolo P-P
PARETE
b-Lattamici
Penicillium
Streptomyces
+ (-)
Assemblaggio
monomeri
peptidoglicano
Trattamento
tubercolosi
POLIENI:
Si legano
allergosterolo
e distruggono
lintegrit
della
membrana
Farmaci antifungini
POLIEXINE:Inibiscono la
sintesi della parete di
chitina (uso in
agricoltura)
Farmaci antifungini
legame agli steroli o
inibizione della sintesi:
danni alla membrana
fungina
polienici
Farmaci antivirali
antinfluenzale
(blocca lingresso del virus)
anti-Herpes
(blocca la replicazione
del DNA virale)
anti-HIV
(blocca la trascrittasi
inversa)
anti-Herpes
(blocca la replicazione
del DNA virale)
Resistenza intrinseca
(naturale o costitutiva)
Resistenza multi-step:
PLASMIDE R100
94300 basi
mer = resist. Hg
sul = sulfamidici
str = streptomicina
cat = cloramfenicolo
oriT =origine coniugaz.
tra =funzioni trasferim.
tet = tetraciclina
IS1, IS10 -inserzioni
Tn10 -transposone
pilus
PRODUZIONE DI b-LATTAMASI
Le b-lattamasi rompono il legame
b-lattamico delle penicilline con produzione
di acido penicilloico
Le b-lattamasi sono codificate sia da geni
cromosomici che plasmidici (oltre 30
plasmidi noti che portano geni per le blattamasi)
CITOPLASMA
MEMBRANA
PARETE
Antibiotico
Organismo
produttore
Attivit
contro
batteri
gram
Reazione bersaglio
D-Cicloserina
Streptomyces
+/-
Racemizzazione
D-L ala
Sintesi D-ala:D-ala
Fosfomicina
Streptomyces
+/-
Analogo PEP
Vancomicina
Streptomyces
Transglicosilazione
Bacitracina
Bacillus
+/-
Defosforilazione
Bactoprenolo P-P
b-Lattamici
Penicillium
Streptomyces
+ (-)
Assemblaggio
monomeri
peptidoglicano
COOH
C PO3H2
C
CH2
FASE CITOPLASMATICA
O PO3H2
CH2
FOSFOMICINA
UDP-NAG + PEP
PIRUVATO UDP-NAG
TRANSFERASI
UDP-NAG-ENOLPIRUVATO
COMPLESSO
ENZIMA-FOSFOMICINA
CICLOSERINA
Inibisce in maniera competitiva due
enzimi coinvolti nella formazione
del dipeptide D-alanil-D-alanina
FASE CITOPLASMATICA
BACITRACINA
Inibisce la sintesi del peptidoglicano
legandosi, in presenza di cationi divalenti,
(Zn++) al BACTOPRENOLO PIROFOSFATO,
bloccando cos la rigenerazione del
BACTOPRENOLO MONOFOSFATO
FASE DI MEMBRANA
VANCOMICINA
Inibisce la sintesi del peptidoglicano
legandosi alla parte peptidica del
disaccaride-pentapeptide legato al
bactoprenolo impedendo la
TRANSGLICOSILAZIONE
(legame del NAM-NAG pentapeptide
alle unit di peptidoglicano gi
presenti nella parete)
FASE DI MEMBRANA
FASE DI PARETE
Antibiotici Beta-Lattamici
Penicilline e Cefalosporine
-Transpeptidasi
- Transglicolasi
D-alanina Carbosipeptidasi
Legame instabile
nella penicillina
Penicillina
D-alanil-D-alanina
Aminoglicosidici
STREPTOMICINA
KANAMICINA
prodotti da Streptomyces
NEOMICINA
GENTAMICINA Micronomora purpurea
inibiscono la formazione del complesso di inizio della
traduzione
(ATTIVITA BATTERICIDA)
Macrolidi
ERITROMICINA
si lega alla subunit 50s del ribosoma bloccando la
fase di allungamento della catena polipeptidica
Cloramfenicolo
Eritromicina
Cloramfenicolo
POLIPEPTIDICI
FORMANTI COMPLESSI CON IL POTASSIO (polimixine)
POLIENICI (antifungini)
Meccanismo dazione
Spettro di
attivit
Tossicit
NISTATINA
Fungicida a
spettro ridotto
ANFOTERICINA B
Fungicida a largo
spettro
GRISEOFULVINA
Fungicida a largo
spettro
Reazioni allergiche,
disturbi
gastrointestinali
5-FLUOROCITOSINA
Fungicida a largo
spettro
Diarrea, nausea,
danni epatici
POLIMIXINA B
Battericida,
Gram-
Elevata
TIROCIDINA A
GRAMICIDINA S
Battericida
Gram+
Elevata
Polimixina
Gramicidina
FARMACI ANTIVIRALI
Agiscono su stadi critici del ciclo vitale del virus
oppure sulla sintesi degli acidi nucleici specifici
Resistenza costitutiva
(naturale o intrinsca)
Resistenza one-step:
Resistenza multi-step:
RESISTENZA CROMOSOMICA
Si instaura per selezione di mutanti spontanei
che sopravvivono in presenza di antibiotico e
si moltiplicano dando luogo ad una popolazione
batterica resistente
In genere si trasmette per via verticale (a
volte per via orizzontale se il gene mutato si
trova su un plasmide coniugativo)
Resistenza trasmissibile
RESISTENZA EXTRACROMOSOMICA O
PLASMIDICA
Dovuta a geni localizzati su plasmidi R che
codificano per enzimi che modificano o
idrolizzano il farmaco rendendolo inattivo
Pi di un gene di resistenza pu localizzarsi
sullo stesso plasmide (RESISTENZA
MULTIPLA)
PLASMIDI CONIUGATIVI
PLASMIDI REPLICATIVI
PRODUZIONE DI b-LATTAMASI
Le b-lattamasi rompono il legame
b-lattamico delle penicilline con produzione
di acido penicilloico
Le b-lattamasi sono codificate sia da geni
cromosomici che plasmidici (oltre 30
plasmidi noti che portano geni per le blattamasi)
Le cefalosporine vengono inattivate in
maniera analoga
Polimixina
Gramicidina