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BERANGER/BSIP
Oncopharmacologie
La chimiothrapie cytotoxique
Cet article est le deuxime
de la srie
ONCOPHARMACOLOGIE
Dj paru :
De la pathognie la
stratgie (AIM n 63)
Prochains articles :
Les adjuvants
Lhormonothrapie
Lavenir proche
comme celles du tissu hmatopotique. Facteur limitant de lemploi des cytotoxiques, elle a
conduit rechercher un mode
dutilisation optimal. Ainsi sont
apparus les mthodes squentielles ou discontinues (bases sur
la pharmacocintique et sur la
chronobiologie) et les vecteurs
destins une administration
proximit des tumeurs.
En raison de leur toxicit locale, il nest pas toujours possible
dutiliser ces produits par voie veineuse (il est indispensable de vrifier labsence de ncrose par
lutilisation dune chambre dinjection), et une voie orale nest
pas forcment disponible.
La dcouverte des premiers
cytotoxiques a t fortuite. Grce
la connaissance de leurs mcanismes daction, il est devenu possible de rechercher spcifiquement
de nouvelles substances, mais
alors que des milliers de molcules
dorigine naturelle ou de synthse
ont t values, seules quelques
dizaines sont actuellement sur
le march. Nous nous limiterons
ici aux produits les plus employs.
Lvaluation dune molcule
anticancreuse commence par la
mise en vidence dune efficacit
antitumorale in vitro sur des lignes cellulaires tumorales ani-
Pr Jean-Robert Rapin
(pharmacologue, Dijon)
ANTIMTABOLITES
Antifoliques
Bases
Inhibition de la
synthse des
bases partir de
lacide folique
Antipuriques
Antipyrimidiques
Gemcitabine
Nuclosides
Les antimtabolites
Le but est dinhiber la synthse des
bases puriques et pyrimidiques, en se
substituant lun de leurs mtabolites
normaux ou en inhibant des enzymes
clefs. Lefficacit est fonction du temps
dexposition : la demi-vie de ces produits
tant souvent brve, de longues perfusions sont ncessaires.
Les antifoliques. Lacide folique
apporte le chanon carbon indispensable
la synthse des bases.
Le mthotrexate (Methotrexate, Novartrex, Ledertrexate) agit comme un faux
substrat. Il inhibe de faon comptitive la
dihydrofolate-rductase et la thymidilate
synthtase. Il est actif par voie orale et doit
tre associ lacide folinique (avec un
dcalage de huit heures) pour rduire sa
toxicit hmatologique, cutano-muqueuse et digestive.
Le raltitrexed (Tomudex), analogue
de lacide folique, inhibe la thymidilate
synthtase de faon spcifique et directe,
contrairement au mthotrexate, dont leffet est indirect.
Les antipuriques. Ce sont des
analogues des bases puriques qui inhibent la biosynthse des nuclotides normaux et leur incorporation dans lADN.
Cladribine (Leustatine), fludarabine
Leurre de lADNpolymrase
Pontages entre
deux guanines
Parmi les anthracyclines : la daunorubicine (Cerubidine), la doxorubicine ou adriamycine (Adriblastine), lpirubicine (Farmorubicine), lidarubicine (Zavedos) et la
pirarubicine (Thprubicine).
Proche des anthracyclines, lamsacrine
(Amsidine), lellipticine (Celiptium) (cancer du
sein) et la mitoxantrone (Novantrone).
ADNpolymrase
INTERCALANTS
Microtubules
Lactinomycine D (Cosmgen-Lyovac)
et la blomycine (Blomycine) sont des
agents scindants plutt quintercalants.
Chromosomes
Les inhibiteurs
des topo-isomrases
INHIBITEURS DE LA
TOPO-ISOMERASE 1
Les diffrents sites daction
cellulaire des cytotoxiques
(ici, antimtabolites, alkylants, intercalants et inhibiteurs de la topo-isomrase 1)
ne prjugent pas de leur utilisation clinique.
ALKYLANTS
Nuclosides
phosphoryls
Les nitroso-ures
Fotmustine (Muphoran) et carmustine (BICNU) traversent la barrire hmato-mninge, do une utilisation dans
le traitement des tumeurs crbrales.
La streptozocine (Zanosar) est diabtogne car elle dtruit le pancras Elle est donc utilise dans le traitement des
adnocarcinomes des lots de Langerhans.
Les organoplatines
Carboplatine (Paraplatine), cisplatine (Cisplatyl) et oxaliplatine (Eloxatine) sont trs utiliss dans les tumeurs solides
(poumon, ORL, colon, sophage, ovaire, testicule, etc.).
Autres alkylants (thylnes-imines, esters sulfoniques, triaznes)
Le thiotpa (Thiotpa) est indiqu dans les cancers du
sein, de lovaire, de la vessie.
Le busulfan (Myleran), la mitomycine (Amtycine), la procarbazine (Natulan) ont des indications varies.
Le pipobroman (Vercyte) est utilis contre la polyglobulie
de Vaquez.
Dimre
de tubuline
le protocole A.C.E. (adriamycine, cyclophosphamide, toposide), dans le traitement du cancer du poumon petites
cellules, est renouvel toutes les 3 4
semaines. Dans le protocole ACOMLA
(adriamycine, cyclophosphamide, vincristine, mthotrexate + acide folinique
et cytarabine), contre le lymphome non
hodgkinien, la dure qui spare deux
cures est de 3 mois.
Comme pour les germes qui deviennent rsistants aux antibiotiques, on
constate lapparition de rsistances aux
traitements anticancreux, mais ces
rsistances sobservent cette fois dans
le temps, chez un malade donn, et non
dans lespace, chez une population. Une