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Automne 2014
Sommaire
I-
Introduction
II-
1234567-
III- Conclusion
IV- Bibliographie
Prsent par:
Fatima BENHENDA
Tainan VELASCO SANTANA
Date de remise:
08 Dcembre 2014
I-
Introduction
Larticle prsent ici aborde travers une tude comparative in vitro le sujet de la formulation de
suspension injectable, et notamment comment optimiser cette formulation sur le plan de linnocuit.
Linnocuit est au cur du processus de dveloppement dun mdicament,maisla problmatique
aborde ici - la douleur post-injection-est assez peu considre par le corps mdical car de faible
consquence sur la sant de lindividu : En effet dans lextrme majorit des cas, la douleur ressentie,
bien que usuelle du fait du caractre invasif de lacte, est de faible intensit, rversible et de courte
dure (1, 2). Le sujet semble donc assez secondaire, toutefois on pourrait dans une certaine mesure lui
accorder une importance car cette douleur peut jouer sur lobservance dun traitement administr en
chronique, ou encore sur la qualit des soins de patients particulirement sensibles (pdiatrie).
La douleur post-injection est dorigine multiple et parmi les tiologies onretrouvelatteinte tissulaire sur le
site dinjection et entre autre en intramusculaire latteinte musculaire, qui se traduit par une ncrose
locale (3).
Certaines classes thrapeutiques sont retrouves comme tant myotoxiques au niveau du site
dinjection1. Cest le cas des anesthsiques locaux, avec en tte de liste la bupivacaine (4, 5), qui est la
plus retrouve et la plus documente. Dautres classes comme les benzodiazpines ou les AINS sont
galement incrimines (6). Certains excipients comme des co-solvants sont galement impliqus (6).La
douleur peut galement tre due des microtraumatismes du tissu musculaire stri principalement
caus par la technicit de linjection, mais on peut lgitimement suspecter comme lont fait ici les auteurs
limpact physique des particules dune suspension.
Pour ces raisons, les auteurs se sont donc concentrssur lincidence de la taille des particules sur le
plan physique (rle de la taille) et pharmacologique (activit intrinsque dun principe actif en fonction de
la taille) dansla tolrance des suspensions injectables en intramusculaire. Cetarticleest dans la
continuation de prcdentestudes menes par les auteurs(6,7).
La myotoxicit par voie systmique, dun autre niveau de svrit, nentre pas dans le contexte de cet article (statines,
penicillamine)
1
II-
Titre
Le titre de larticle interroge le lecteur sur un aspect de la formulation dune suspension injectable : la
relation entre la taille des particules et la myotoxicit induite. Ce titre fait penser premire vue que
seule linfluence physique de la taille des particules sera tudie. Orlinfluencede la substance
pharmacologique a galement t prise en compte dans ltude, mais nest pas reflte dans le titre.
Dautre part, ltude a port sur la voie intramusculaire uniquement, la voie parentrale na pas t
entirement explore (la voie sous-cutane entre autre).
Doncbien que lintitul soit clair et comprhensible,le titre ne reprend pas totalement ltude rapporte.
Auteurs
Les noms des auteurs sont clairement indiques, ainsi que leur lieu de rattachement. Le contact a bien
t mentionn si le lecteur a des questions poser. On regrette toutefois que les fonctions des auteurs
au sein de leur dpartement spcifique naient pas t prcises.
Sur les cinq auteurs, deux sont universitaires et trois sont chercheurs dans lindustrie, chez Pfizer : On
peut donc supposer que Pfizer est potentiellement sur une piste pour dvelopper une nouvelle
suspension injectable, ou cherche dmontrer un effet pharmaceutique.
Si lon tient compte de ce qui est admis en matire de publication scientifique (8), Brazeauserait le
chercheur ayantralis lessentiel de la partie exprimentale, en collaboration ou sous la direction de
Sauberan, et en collaboration avec les scientifiques de Pfizer. Brazeau est dj lauteur de
nombreusestudes portant sur la myotoxicit iatrogne et ce depuis plus de 20 ans (6,7,9)
Ladresse de correspondance ainsi que la position de la signature suppose que Jaymin Shah est le
directeur scientifique.
Priodique et positionnement de larticle
Larticle prsent ici a t publi en 2011 dans Pharmaceutical Development and Technology , une
revue britannique bimensuelle publie depuis 1996 par Informa. Ce journal publie des recherches
portant sur la conception, le dveloppement, la fabrication, ainsi que des valuations portant sur les
2
Abraxane ne soit pas pertinent sagissant dune IV). Les recherches faites par Brazeau et ses
3
charges nait pas t explique ici, de mme que le mode de prparation des suspensions, ou au
moins les solvants utiliss et la concentration en particules.
Il est aussi dplorer que le groupe contrle (solution saline) nait pas ici t mentionn, bien que
retrouv plus loin dans la partie Rsultats .
Modle exprimental
Les auteurs ont choisi de travailler sur un modle exprimental in-vitro dj prsent par un des auteurs,
(GA Brazeau), utilisant deux types de muscles (7). Ce modle permettrai de quantifier les dommages
musculaires suite une injection IM : utilis par quelques autres chercheurs diffrentes reprises pour
mettre en vidence une myotoxicit dorigine iatrogne (12), la pertinence de ce modle ne nous semble
pas tre remis en cause. Plusieurs modles animaux ont en fait cours pour valuer les dommages
musculaires (6,13), dont celui reconnu par les instances rglementaires comme la FDA qui est le modle
du volume des lsions sur le lapin (Rabbit lesion volume model, RbLV),modle mobilisant toutefois trop
de ressources pour une recherche au stade exprimental(13).
Variable analyse
Le paramtre choisi pour valuer la myotoxicit est la valeur cumule en cratine kinase libre. Ce
paramtrenest pas le seul marqueur biologique de la myolyse, mais est considr comme tant le plus
spcifique, et est largement utilis en recherche sur ce sujet (4,5,12,13). Lexamen histopathologique
des lsions aurait t galement opportun pour caractriser la myotoxicit.
Mthode statistique utilise
Lanalyse des rsultats utilise un test statistique qui est ici bien mentionn : lanalyse de la variance
deux facteurs (two-way ANOVA),qui permet de comparer les moyennes de plusieurs chantillons.
4- Commentaires sur la partie Rsultats
Les rsultats des expriences sont prsents en deux parties : les particules mdicamenteuses et les
billes de polystyrnes. Sept figures matrialisent ces rsultats, sous forme de courbes et
dhistogrammes, prsentant le cumul de la cratine kinase en fonction du temps, de la taille des
particules, et du muscle utilis :On pourrait regretter que les rsultats pour les particules
mdicamenteuses naient pas t figurs de manire conjointe ceux pour les billes de polystyrne,de
5
manire pouvoir visualiser en une fois linfluencedes tailles de particule versus influence de lactivit
pharmacologique.
Pour la bupivacaine, il semble difficile de conclure qui de la plus grande particule ou de la plus petite est
moins myotoxique, puisque les rsultats avec un type de muscle (SOL) sont loppos de lautre (EDL).
Dans tous les cas, la formulation en suspension ralise ici avec la bupivacaine ne montre pas dimpact
positif probant sur la myotoxicit. Mme constat pour la phenytoine et le diazpam, o les diffrences
entre taille de particules ne sont pas trs flagrantes.
Pour les billes de polystyrne, une tendance arrive se dtacher : les particules de tailles intermdiaires
seraient moins toxiques, sans lien avec la carboxylation. Un rsultat nous interpelle tout de mme : les
billes carboxyls de 424nm seraient moins toxiques que la solution saline sur le muscle SOL, ce qui est
aberrant. Aucune interprtation na t propose par les auteurs, etcest regrettable. On note aussi une
certaine confusion dans lnonc du rsultat pour les billes modifies (les tailles des billes modifies et
non modifies sont indiques).
5- Commentaires sur la discussion
Aprs un rappel des problmatiques et objectifssoulevs par larticle, un rsum de lexprience avec
linterprtation des rsultats pour chaque particule testesontprsents, avec pour finir, une approche
pour dterminer la gamme de taille de particule optimale qui prendrait en compte la tolrance du produit,
sans compromettre laction pharmacologique souhaite.
La bupivacaine tant une molcule trs soluble, tellement que la taille des particules na mme pas pu
tre mesure pour cette exprience, ce qui en a affect les rsultats. Les auteurs ont jug que la
dissolution rapide des particules ne permettait pas dvaluer leur impact rel.
Ce qui est surprenant, cest qu linverse de ce qui est mentionn ici par les auteurs, il existe plusieurs
solutions parentrales de bupivacaine sur le march et ce depuis plus de quarante ans, avec des
dosages allant de 0,25 0,75%, (soit 7 20 fois moins concentrs que dans lexprience). Certaines
spcialits sont mme associes avec un vasoconstricteur, lpinephrine,qui a pour effet de retenir la
bupivacaine sur le site dinjection en ralentissant localement la circulation sanguine (14). Il existe aussi
sur le march depuis 2011 (soit peu aprs cette publication) une suspension liposomale de bupivacaine
sous le nom dExparel (Laboratoire Pacira Pharmaceuticals), utilise en post-opratoire (15).
La phenytoine est insoluble, tant quelle est formule sous forme de prodrogue pour pouvoir tre
administr en solution. Dans cette tude, elle est la mieux tolre des trois molcules, et on peut
supposercomme lon fait les auteurs quelle a peu deffet myotoxique intrinsque. Les auteurs ont
estims sur la base dun seul point des rsultats quune nanosuspension serait adquate. Au vu du
restant des rsultats nous pensons que cette hypothse reste revrifier.Le diazpam a une solubilit
intermdiaire davec les deux autres molcules, et ses rsultats nont rien apport de tangible non plus.
Les rsultats avec les billes de polystyrne semblent plus cohrents avec une incidence des particules
dans la myotoxicit (hormis le rsultat aberrant de la figure 7-a, qui reste reconfirmer). Les auteurs
arrivent mme tablir une gamme de taille, quils justifient ensuite en se basant non seulement sur les
rsultats, mais aussi sur les caractristiques du muscle stri.
prcdentes tudes, mais ce qui laisse aussi limpression que les auteurs nont pas assez exploit les
travaux dautres chercheurs, dont lobjet de certaines tudes sont assez similaires (1).
III-
Conclusion
Injecter un corps solide na rien danodin. Or de plus en plus de suspensions injectables arrivent sur
le march, formules soit pour permettre ladministration parentrale dune molcule insoluble, soit pour
obtenir une action prolonge ou cible. Cette tude a le bnfice dattirer lattention du lecteur sur un
point visiblement minimis du galniste, certainement d aux dfis que reprsente cette formulation,
savoir comment optimiser une suspension en tenant compte de la tolrance du produit au point
dinjection, pour une meilleur acceptation du patient. Cette tude a permit de poser des pistes de
rflexion notamment sur la gamme de taille de particule privilgierpour arriver ce but, bien qu notre
avis dautres voqus en conclusion sont ncessaires (gamme de taille) permettrai pour affiner encore
cette rflexion.
Dvelopper une suspension injectable est un challenge. Le confort dadministration est certes
toujours recherch et souhait: mais le contrle de la libration, linnocuit et la stabilit le sont encore
plus. Or la marge de manuvre est troite : le formulateur est limit dans le choix des excipients,
comme le disent eux-mmes les auteurs la stabilit physique est difficile obtenir, et la libration
dpend grandement de la taille des particules. Le bnfice de travailler sur la tolrance au point
dinjection doit tre grand et tre probablement envisag pour des administrations en chronique, o
lobservance est un paramtre clef la russite du traitement.Les molcules tudies ici sont connu en
administration brve : Sauf si une extension dindication en chronique est recherche pour ces produits
(cas de la bupivacaine liposomale), ltude aurait galement pu avoir lieu avec des molcules utilisesau
long cours.
Dautres bnfices au contrle de la myotoxicit sont rechercher. Sagit-il ici uniquement de la
tolrance au point dinjection ? La lyse musculaire naffecte t-elle pas la libration et la dure daction du
produit ? En effet, linflammation provoque affecte la dure daction dun produit, comme dans le cas
des anesthsiques locaux(2) : Sur un modle in-vitro, difficile de conclure, il serait probablement
intressant de continuer lexprience sur des modles vivants danimaux.
IV-
Bibliographie
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