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Gua para la Industria: Procedimentos Estadisticos para Estudios de Bioequivancia
Usando un Diseno Estandar Cruzado de Dos Tratamientos
El presente documento NO es un Documento Oficial.
Este documento es una traduccin de una "Gua para la Industria" publicada por la Agencia.
El propsito de este documento es la diseminacin de informacin con respecto a los criterios y
opiniones de la Agencia.
Este documento fu editado por los miembros de el Pan American Health Organization BA/BE
Subcommittee (PAHO BA/BE SubC), BCC, CDER, FDA:
Alfredo R. Sancho, Ph.D.
Lizzie Sanchez, Pharm. D.
Anglica Dorantes, Ph.D.
Sandra Suarez, Ph. D.
Lydia Kieffer, Pharm. D.
Este documentos se puede obtener atravez de la siguiente pgina de la Internet:
www.fda.gov/cder/audiences/iact/iachome.htm
Centro de Evaluacion e Investigacion de Farmacos (CDER)
Gua para la industria
La FDA public la Gua de buenas prcticas en febrero de 1997.
Esta gua se desarroll y emiti antes de esa fecha.
Este es un documento histrico y
no esta disponible para distribucin fuera de la FDA.
Departamento de Salud y Servicios Humanos de los Estados Unidos de Norte America,
Administracin de Alimentos y Farmacos (FDA)
GUIA
PROCEDIMIENTOS ESTADISTICOS PARA ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA USANDO UN DISEO
ESTANDAR CRUZADO DE DOS TRATAMIENTOS
I. INTRODUCCION
La Divisin de Bioequivalencia en la Oficina de Frmacos Genricos (OGD) por lo general evala la
bioequivalencia comparando la velocidad y la magnitud de la absorcin in vivo del frmaco de una
formulacin de prueba y una de referencia en individuos individuos sanos. En un diseo estndar
de un estudio in vivo de bioequivalencia, los participantes reciben productos de prueba y de
referencia en ocasiones distintas, en dosis ya sea unicas o mltiples, con asignacin aleatoria a las
dos secuencias posibles de administracin de los productos. Se analizan muestras de un fluido
biolgico accesible, como sangre u orina, para determinar las concentraciones del frmaco y/o
metabolitos, y se obtienen los parmetros farmacocinticos (AUC, Cmx y Tmx) de las curvas
resultantes de concentracin y tiempo. Despus se analizan estadsticamente estos parmetros
farmacocinticos para determinar si los productos de prueba y de referencia dan valores
comparables.
La metodologa estadstica estndar basada en la hiptesis nula no es apropiada para evaluar la
bioequivalencia (1). Por lo tanto, la Divisin de Bioequivalencia ha empleado un procedimiento de
prueba llamado el procedimiento de dos pruebas unilaterales (2) para determinar si los valores
promedios de los parmetros farmacocinticos calculados despus de administrar los productos de

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prueba y de referencia son comparables. Este procedimiento involucra el clculo de un intervalo de

confianza (3) para el cociente (o diferencia) entre los promedios farmacocinticos variables de los
productos de prueba y de referencia. Los lmites del intervalo de confianza observado debern caer
dentro de un rango predeterminado para el cociente (o diferencia) de los promedios de los
productos. La determinacin del rango del intervalo de confianza y el nivel de significacion
estadstico es establecida por la Divisin de Bioequivalencia.
Esta Gua provee informacin general acerca de los anlisis farmacocinticos y estadsticos de los
datos de bioequivalencia realizados por los patrocinadores de solicitudes abreviadas de frmacos y
antibiticos nuevos y describe los siguientes tres aspectos especficos del anlisis estadstico:
Transformacin logartmica de los datos farmacocinticos
Efecto de secuencia
Consideracin de valores extremos
Esta Gua entr en vigencia el 1 de julio de 1992. Toda investigacin iniciada despus de esa
fecha deber en general acatarse a las recomendaciones de la Gua. Se recomienda a los
patrocinadores que consulten de antemano con la FDA para evitar el gasto innecesario de dinero y
esfuerzo en la preparacin de una solicitud que ms tarde podra considerarse inaceptable.
II. METODOLOGIA GENERAL
Anlisis farmacocintico
Estudios de dosis unicas
Como mnimo, se debern medir los siguientes parmetros farmacocinticos para la(s) sustancia(s)
de inters en un estudio de bioequivalencia de dosis nica:
El rea debajo de la curva de concentracin y tiempo de plasma/sangre desde tiempo cero hasta
tiempo t (AUC0-t), calculada segn la regla trapezoidal, donde t es el ltimo punto temporal
mensurable.
El rea debajo de la curva de concentracin y tiempo de plasma/sangre desde tiempo cero hasta
tiempo infinito (AUC0-), donde AUC0- = AUCt + Ct/Z, Ct es la ltima concentracin mensurable del
frmaco y Z es la constante de velocidad de eliminacin terminal calculada segn un mtodo
apropiado. Tambin deber reportarse el tiempo de vida media de eliminacin del frmaco (t1/2).
La concentracin mxima del frmaco (Cmx) y el tiempo al cual se alcanza la concentracin
mxima del frmaco (Tmx), obtenidos directamente de los datos sin interpolacin.
Estudios de dosis mltiples
Como mnimo, se debern medir los siguientes parmetros farmacocinticos para la(s) sustancia(s)
de inters en un estudio de bioequivalencia de dosis mltiples:
El rea debajo de la curva de concentracin y tiempo de plasma/sangre desde tiempo cero hasta
tiempo a lo largo de un intervalo de dosificacin en estado estacionario (AUC0-), donde es el
intervalo de dosificacin.
La concentracin mxima del frmaco (Cmx) y el tiempo al cual se alcanza la concentracin
mxima del frmaco (Tmx), obtenidos directamente de los datos sin interpolacin, despus de
administrar la ltima dosis.
Las concentraciones del frmaco al final de cada intervalo de dosificacin durante el estado
estacionario (Cmin).
La concentracin promedio del frmaco en el estado estacionario Cpromedio), donde C[ilegible] =
AUC0-/.
El grado de fluctuacin (DF) en estado estacionario, donde DF = 100% x (Cmx
Cmn) /Cpromedio.
Se deber presentar evidencia de haber alcanzado el estado estacionario para los productos de
prueba y de referencia en el informe del estudio de bioequivalencia.
Anlisis estadstico

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Se recomiendan los procedimientos generales paramtricos de modelos lineales (normalestericos) para el anlisis de los datos farmacocinticos derivados de los estudios in vivo de
bioequivalencia. Se deber realizar un anlisis de varianza (ANOVA) en los parmetros
farmacocinticos AUC y Cmx usando los procedimientos de Modelos Lineales Generales (GLM) de
SAS (4) o un programa equivalente. Se debern emplear modelos estadsticos apropiados al diseo
del estudio de bioequivalencia. Por ejemplo, para un diseo de estudio cruzado aleatorio
convencional de dos tratamientos, dos perodos y dos secuencias (2 X 2), el modelo estadstico con
frecuencia incluye factores que dan cuenta de las siguientes fuentes de variacin:
Secuencia (a veces llamada Grupo u Orden)
Individuos agrupados en secuencias
Perodo ( Etapa)
Tratamiento (a veces llamado frmaco formulacin)
Se deber probar el efecto de secuencia usando el valor promedio cuadrtico [individuo
(frecuencia)] del anlisis de ANOVA como el error.Los dems efectos principales debern probarse
contra el error residual (error promedio cuadrtico) del ANOVA. Se deber usar el enunciado de
LSMEANS para calcular los promedios cuadrticos mnimos para los tratamientos. Se deber usar el
enunciado de la ESTIMACIN en SAS para obtener las estimaciones de las diferencias ajustadas
entre los promedios de tratamiento y el error estndar asociado con estas diferencias.
Se debern probar las dos hiptesis unilaterales en el nivel de significacin de = 0.05 por AUC y
Cmx construyendo el intervalo de confianza del 90% para el cociente entre los promedios de
prueba y de referencia.
III. TRANSFORMACION LOGARITMICA DE LOS DATOS FARMACOCINETICOS
Supocisiones estadsticas
Las supocisiones en que se basa el anlisis de ANOVA son (5):
Asignacin aleatoria de las muestras
Homogeneidad de las varianzas
Aditividad (linealidad) del modelo estadstico
Independencia y normalidad de los residuales
En los estudios de bioequivalencia, se puede interpretar estas supocisiones de la siguiente manera:
Los individuos elegidos para el estudio debern ser asignados en forma aleatoria a una de las
secuencias del estudio.
Las varianzas asociadas con los dos tratamientos, as como entre los grupos de secuencias,
debern ser iguales o por lo menos comparables.
Los efectos principales del modelo estadstico, como efecto del individuo, secuencia, perodo y
tratamiento para un estudio estandar cruzado 2 X 2, deberan ser aditivos. No deber haber
ninguna interaccin entre estos efectos.
Los residuales del modelo debern estar distribuidos en forma independiente y normal. En otras
palabras, los datos de los estudios de equivalencia debern tener una distribucin normal.
Si no se cumplen estas supocisiones, se debern tomar medidas adicionales antes del anlisis de
ANOVA, incluyendo la transformacin de datos para mejorar el ajuste de las supocisiones o el uso
de una prueba estadstica no paramtrica en lugar de el analisis de ANOVA. Sin embargo, se sabe
que las supocisiones de normalidad y varianza de las constantes del modelo ANOVA son
relativamente robustos, es decir, un cambio pequeo o moderado en relacin con cada uno de
estas supocisiones ( ambas) no tendr un efecto significativo en el resultado final.
Criterio para la transformacin logartmica
Criterio clnico
En la reunin de septiembre de 1991, el Comit de Asesoramiento para Frmacos Genricos
(Generic Drugs Advisory Committee, GDAC) lleg a la conclusin de que la comparacin de mayor

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importancia en un estudio de bioequivalencia era el cociente de los promedios de los parmetros de

las formulaciones de prueba y de referencia en lugar de la diferencia entre dichos parametros.
Utilizando la transformacin logartmica, el modelo general de estadstica lineal empleado en el
anlisis de los datos de bioequivalencia permite obtener inferencias acerca de la diferencia entre los
dos promedios en la escala logartmica, que a su vez pueden transformarse en inferencias acerca
de el cociente de los dos promedios (medias o medianas) en la escala original. La transformacin
logartmica logra as, la comparacin general en base a el cociente en lugar de la diferencia (6).
Criterio farmacocintico
Westlake (7,8) observ que un modelo multiplicativo para los parmetros farmacocinticos se
puede postular en los estudios de biodisponibilidad/bioequivalencia, por ejemplo, para AUC y
Cmx, pero no para Tmx. Suponiendo que la eliminacin del frmaco es de primer orden y slo
ocurre desde el compartimiento central, la siguiente ecuacin es vlida cuando el frmaco se
administra va extravascular:
AUC0- = FD / CL
= FD / (VKe)
donde F es la fraccin absorbida, D es la dosis administrada y FD es la cantidad del frmaco
absorbida. CL es la depuracin de el frmaco en un individuo dado que es producto del volumen de
distribucin aparente (V) y la constante de la velocidad de eliminacin (Ke). 2
El uso de la AUC como medida de la cantidad de frmaco absorbido por lo tanto
involucra un trmino multiplicativo (CL) que podra considerarse una funcin del
individuo. Por este motivo, Westlake sostiene que el efecto de el individuo no es aditivo
si los datos se analizan en la escala de medicin original .
La transformacin logartmica de los datos de AUC llevar el trmino de CL (VKe) en la ecuacin en
forma aditiva.
1nAUC0- = 1n F + 1n D 1n V 1n Ke
Se proponen argumentos similares para Cmx. La siguiente ecuacin se aplica a un frmaco que
exhibe caractersticas de un compartimiento:
Cmx = (FD / V) x eKe x Tmx
donde una vez ms se introducen F, D y V en el modelo de manera multiplicativa. Sin embargo,
despus de la transformacin logartmica, la ecuacin se convierte en
1nCmx = 1n F + 1n D 1n V - KeTmx
La transformacin logartmica de los datos de Cmx tambin resulta en el tratamiento aditivo del
trmino V.
Criterio estadstico
La transformacin logartmica de los datos de los estudios de bioequivalencia puede usarse para
evitar el uso de estimaciones del promedio del producto de referencia para calcular el intervalo de
confianza para el cociente de los promedios de los productos. Esta es una ventaja para los casos en
los cuales una estimacin cuadrtica mnima para el promedio del producto de referencia no est
bien definida. Los mtodos paramtricos estndar son poco apropiados para sacar inferencias
acerca de el cociente de dos promedios, aunque existen algunos mtodos vlidos (9). La
transformacin logartmica cambia el problema a uno en el cual se hacen inferencias acerca de la
diferencia (en la escala logartmica) de dos promedios, para lo cual los mtodos estndar son mas
apropiados.
Muchos datos biolgicos siguen una distribucin logartmica normal que una distribucin normal.
Los datos de concentracin plasmatica, incluyendo los parmetros AUC y Cmx, tienden a estar
sesgados, y sus varianzas tienden a aumentar con los promedios. Es probable que la
transformacin logartmica corrija esta situacin y haga que las varianzas sean independientes del
promedio. Adems, las distribuciones de frecuencia sesgadas a la izquierda (con una cola larga
hacia la derecha) con frecuencia se vuelven ms simtricas con la transformacin logartmica.
En realidad este argumento es menos persuasivo que el argumento basado en la aditividad del

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modelo estadstico, porque se basa principalmente en la distribucin entre-individuos (betweensubject) de los valores de AUC y Cmx. Para estudios cruzados, es principalmente la distribucin
de valores dentro-individuos (within-subject) lo que determina la validez y eficiencia de los
mtodos estandar de anlisis paramtrico.
A pesar de los argumentos referentes a el efecto de la transformacin logartmica en la normalidad
de los datos de bioequivalencia, la Divisin de Bioequivalencia reconoce que el tamao limitado de
la muestra (20-30 individuos) en un estudio de bioequivalencia impide la determinacin confiable
de la distribucin normal esperada del conjunto de datos, ya sea con o sin transformacin
logartmica.
Procedimientos generales
En base a los argumentos de la seccin anterior, la Divisin de Bioequivalencia recomienda que los
parmetros farmacocinticos AUC y Cmx sean transformados de manera logartmica. No se
recomienda a los patrocinadores el demostrar la normalidad de la distribucin de los datos despus
de la transformacin logartmica. Tampoco se deber emplear la normalidad de la distribucin de
los datos como justificacin para realizar el anlisis estadstico en la escala original. En la mayora
de los estudios de diseo balanceado que usen transformacin logaritmica, se espera que tengan
solidez an cuando la data no siga una distribucin normal.
Si un patrocinador considera que los datos de un estudio de bioequivalencia especifico deberan ser
analizados estadsticamente en la escala original en lugar de la escala logartmica, el patrocinador
deber presentar a la Divisin de Bioequivalencia para su evaluacin, la justificacin basada en
fundamentos cientficos vlidos, as como tambin los mtodos estadsticos a utilizarse.
Presentacin de los datos
Se deber proveer la concentracin del frmaco en el fluido biolgico en el tiempo de muestreo en
la escala original para todos los individuos que participaron en el estudio. Tambin se debern
proveer los parmetros farmacocinticos derivados en la escala original. Se debern calcular y
tabular el promedio, la desviacin estndar y el coeficiente de variacin para cada parmetro en el
informe final.
Para facilitar las comparaciones de bioequivalencia, se debern presentar los parmetros
farmacocinticos para cada individuo en columnas paralelas para cada una de las formulaciones
probadas. En particular, para AUC y Cmx se debern tabular lado a lado la diferencia (T-R), el
cociente (T/R) y el logartmo del cociente (log T/R o 1n T/R) entre los valores de la prueba y la
referencia para todos los individuos. Para cada individuo, las tablas de resumen debern indicar la
secuencia (prueba-referencia o referencia-prueba) en la cual el individuo recibi los productos. Se
recomienda a los patrocinadores incluir los histogramas que muestren la distribucin de frecuencia
de la diferencia y el logarmo natural (ln) de el cociente (o cociente logartmico) para los
parmetros farmacocinticos principales (AUC y Cmx).
Adems del promedio aritmtico de los prodctos de prueba y de referencia, tambin debern
calcularse los promedios geomtricos, (antilogaritmo de los promedios de los logaritmos), los
promedios de los logaritmos y las desviaciones estandar de los logaritmos para AUC y Cmax. El
informe debe de incluir todos los promedios, incluyendo el promedio aritmtico, el promedio
geomtrico y los promedios de los logaritmos, las desviaciones estndar y los coeficientes de
variacin.
Es aceptable usar logaritmos de base 10 en lugar de logaritmos naturales. El informe debe indicar
sin ambigedad cules logaritmos fueron utilizados, y el uso debe ser consistente a lo largo de el
informe.
Criterios de equivalencia
Para una gran variedad de frmacos, cuando se analizan los datos del estudio en la escala original,
la Divisin de Bioequivalencia ha usado el intervalo del 80 al 120% para el cociente de los
promedios de los productos como el criterio estndar de equivalencia . Esto corresponde a un
rango de 20% para la diferencia relativa entre los promedios de los productos.
El uso de datos logartmicamente transformados en el anlisis de AUC y Cmx, con un rango del 80
al 125% para el cociente de promedios, tiene la ventaja con respecto a el criterio del 80 al 120%

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que, para el anlisis de datos logartmicamente transformados, la probabilidad de equivalencia

concluyente es mxima si la relacin de promedios es de hecho 1.0, es decir, una igualdad exacta.
Para el anlisis de datos logartmicamente transformados con un criterio del 80 al 120%, la
probabilidad mxima de equivalencia concluyente ocurre cuando el cociente de promedios de los
productos es igual a aproximadamente 0.98. Por este motivo, la Divisin de Bioequivalencia ha
decidido usar un criterio de equivalencia del 80 al 125% para el cociente de promedios de los
productos.
El intervalo de confianza del 90% para la diferencia entre los promedios de los datos
logartmicamente transformados deber calcularse usando mtodos apropiados al diseo
experimental. Los antilogaritmos de los lmites de confianza as obtenidos, constituyen el intervalo
de confianza del 90% para el cociente de promedios de los productos de prueba y de referencia.
IV. EFECTO DE SECUENCIA
Una limitacin importante de un diseo cruzado convencional de dos tratamientos, de dos perodos
y de dos secuencias es la confusin entre (i) un verdadero efecto de secuencia o de grupo, (ii)
efectos residuales desiguales o contaminados e (iii) interacciones de tratamiento-por-perodo
(treatment-by-period). Un verdadero efecto de secuencia (es decir, una diferencia entre la
respuesta promedio del grupo de secuencia uno y el grupo de secuencia dos) no dara parcialidad a
la determinacin de la bioequivalencia. Sin embargo, efectos residuales desiguales podran dar
parcialidad a esta estimacin. La interaccin de tratamiento por perodo basada en un fundamento
fsico implcito (es decir, si realmente hubiera algo acerca de los perodos que hiciera que la
diferencia entre los promedios de los productos difiriera de un perodo a otro) conducir a
dificultades para interpretar la estimacin del cociente (diferencia) de los parmetros
farmacocinticos entre las formulaciones de prueba y de referencia.
Aunque no hubiera ningn efecto verdadero de secuencia, ningn efecto residual desigual y
ninguna interaccin estadstica de tratamiento-por-perodo es probable que aproximadamente diez
de cada cien estudios estndar cruzados de dos-tratamientos puedan mostrar un efecto de
secuencia aparente, en caso de realizarse las pruebas con un nivel de significancia del diez por
ciento.
Si la prueba de ANOVA resulta en un efecto estadstico significativo debido a la presencia de un
efecto de secuencia, no se puede determinar la causa real basado nicamente en los datos. En
algunos casos, se podrn evaluar las causas posibles examinando los datos demogrficos o
fisiolgicos de los individuos, pero este examen rara vez es concluyente.
Basndose en estas consideraciones, la Divisin de Bioequivalencia ha establecido que en un
estudio estandar in vivo de bioequivalencia cruzado de dos-tratamientos, dos-peridos y dossecuencias que muestra un efecto de secuencia estadsticamente significativo puede ser aceptable
siempre que se cumplan las siguientes condiciones:
Sea un estudio de dosis nica;
Incluya slo individuos sanos y normales;
El frmaco no sea una entidad endgena;
Se haya dejado un perodo de eliminacin entre las dos fases del estudio, y que en la segunda
fase, las muestras de matriz biolgica previas a la dosis no exhiban ningn nivel detectable de
frmaco en todos los individuos; y
El estudio cumpla con todos los siguientes criterios cientficos y estadsticos :
Basarse en un protocolo de estudio aceptable;
Contener una metodologa de ensayo validada aceptable;
Tener datos de estudio aceptables;
Realizarse anlisis estadsticos apropiados de los datos ; y
Obtenerse intervalos de confianza aceptables para los parmetros farmacocinticos.
Bajo cualquier otra circunstancia, se le podr pedir a el patrocinador la realizacin de otro estudio.
Despus de la evalucin de la data por la Divisin de Bioequivalencia, es posible que los estudios

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de dosis mltiples y/o estudios en pacientes que muestren un efecto de secuencia estadsticamente
significativo sean aceptables siempre que cumplan los dems criterios descritos anteriormente.
V. CONSIDERACIN DE VALORES EXTREMOS
En los estudios de bioequivalencia, los valores extremos se definen como individuos con valores
discordantes para uno o ms de los parmetros farmacocinticos en comparacin con los otros
valores de el resto de los individuos de un estudio. Ya que los estudios de bioequivalencia por lo
general se realizan como estudios cruzados, el tipo ms importante de valor extremo es el valor
extremo dentro-de-los-individuos, donde uno o varios individuos difieren marcadamente de los
dems individuos en la respuesta al producto de prueba versus la respuesta al producto de
referencia (p.ej., diferencia entre la prueba menos la referencia, cociente de prueba/referencia o el
logaritmo de el cociente prueba/referencia).
La existencia de un valor extremo podra indicar uno de los siguientes problemas con respecto a la
intercambiabilidad de las dos formulaciones:
Fallo del producto: un individuo obtiene una respuesta inslitamente alta o baja a uno u otro
producto debido a un problema con la(s) unidad(es) farmaceutica(s) administrada(s). Los ejemplos
incluyen una forma farmaceutica de liberacin sostenida/modificada que haya mostrado una
liberacin inmediata de el frmaco (vaciado o "Dose Dumping") o una unidad farmaceutica cuya
covertura haya inhibido su disolucin.
Subpoblacin: un individuo puede ser representativo de un tipo de individuo que se encuentra en la
poblacin general en baja frecuencia, para quien la biodisponibilidad relativa de los dos productos
es marcadamente distinta a la de la mayora de la poblacin y para quien los dos productos no son
bioequivalentes, aunque sean bioequivalentes en la mayora de la poblacin.
En el caso de fallo del producto, puede haber una diferencia si la respuesta inslita se observa en el
producto de prueba o en el producto de referencia. En el caso de una subpoblacin, aunque se
observe una respuesta inslita en el producto de referencia, todava puede existir la incertidumbre
por la falta de intercambiabilidad de los dos productos.
Existen pruebas estadsticas para la identificacin de valores extremos. Para la deteccin de un solo
valor extremo, una prueba importante se basa en el valor absoluto obtenido de la prueba
"Studentized Residual". De todos los datos en el estudio, la prueba enfoca los ms extremos. Los
valores crticos aproximados para esta prueba han sido publicados por Lund (10). Sin embargo, en
principio, no se pueden eliminar los valores extremos del anlisis de los datos exclusivamente en
base a una prueba estadstica. Los patrocinadores que hayan identificado uno o mas valores
extremos, debern proporcionar evidencia o explicaciones cientficas para justificar la exclusin de
los datos del(de los) sujeto(s) del anlisis estadstico.
VI. REFERENCIAS
Hauck WW, Anderson S. [Un procedimiento estadstico nuevo para probar la equivalencia en
ensayos de biodisponibilidad comparativa de dos grupos.] J. Pharmacokin Biopharm 1984; 12:8391.
Schuirmann DJ. [Una comparacin del procedimiento de dos pruebas unilaterales y el mtodo de
potencia para evaluar la equivalencia de la biodisponibilidad media.] J Pharmacokin Biopharm
1987; 715: 657-680.
Westlake WJ. [Respuesta a Kirkwood, TBL.: pruebas de bioequivalencia la necesidad de
repensarlas.] Biometrics. 1981; 37: 589-594.
SAS/STAT [Gua del usuario de SAS/STATMR, Emisin de la Edicin 6.03] Cary, NC:SAS Institute
Inc., 1988; 1028.
Sokal RR, Rohlf FJ. [Biometra: los principios y la prctica de estadsticas en la investigacin
biolgica. 2 edicin.] New York: WH Freeman and Co., 1981; 400.
Schuirmann DJ. [Tratamiento de los datos de bioequivalencia: transformacin logartmica. En:
Procedimientos de Bio-Internacional 89 temas en la evaluacin de los datos de biodisponibilidad,
Toronto, Canad, 1-4 de octubre de 1989] 159-161.

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Westlake WJ. [El diseo y anlisis de los ensayos comparativos a nivel de sangre. En: Swarbrick J.
Ed. Conceptos actuales en las ciencias farmacuticas, diseo de formas posolgicas y
biodisponibilidad] Philadelphia: Lea and Febiger, 1973; 149-179.
Westlake WJ. [Biodisponibilidad y bioequivalencia de las formulaciones farmacuticas. En: Peace
KE. Ed. Estadsticas biofarmacuticas para el desarrollo de frmacos.] New York: Marcel Dekker,
Inc., 1988; 329-352.
Locke CS. [Un intervalo de confianza exacto desde datos no transformados para la relacin de los
medios de dos formulaciones.] J Pharmacokin Biopharm 1984; 12: 649-655.
Lund RE. [Tablas para una prueba aproximada de valores aberrantes en modelos lineales.]
Technometrics. 1975; 17: 473-476.
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