ANALGSICOS-ANTIPIRTICOS E

ANTIINFLAMATRIOS
NO ESTEROIDAIS (AINES)

RESPOSTA ANTIINFLAMATRIA CLSSICA

CALOR RUBOR DOR TUMOR
FASES DA RESPOSTA INFLAMATRIA
FASE AGUDA:
Vasodilatao local transitria
Permeabilidade capilar

Prof. Noelson Magno

FASE SUBAGUDA:
Infiltrao de Leuccitos e cl. fagocitrias
FASE CRNICA:
Degenerao tecidual
Fibrose

Fisiopatologia do processo inflamatrio

Estmulo lesivo
(fsico,qumico ou biolgico)
Liberao:
Histamina
Cininas
Prostaglandinas
Leucotrienos

Ativao do Sistema
Complemento

Fisiopatologia do processo inflamatrio

Reao Inflamatria Aguda
(alteraes vasculares e exsudativas)

Leso celular
e liberao
de enzimas
intracelulares

Reao Inflamatria Aguda

(alteraes vasculares e exsudativas)

Resoluo

Cronificao

- Infiltrao de macrfagos e leuccitos

- Proliferao de fibroblastos
- Desenvolvimento de componentes de origem
imunolgica
persistncia do processo
inflamatrio
- LESO FUNCIONAL GRAVE

Fisiopatologia da Inflamao

LIPDEOS DE MEMBRANA

Fases da Inflamao:
Estmulo
Nxico
Injria fsica
Injria trmica
Agente infeccioso
Isquemia

Inflamao aguda
Resposta imune

Mediadores:

EICOSANIDES

Histamina
Serotonina
Bradicinina
Prostaglandinas
Leucotrienos

FATOR DE ATIVAO DE PLAQUETAS

Mediadores:

Inflamao Crnica

Interleucinas
TNF-
Interferons
GM-CSF1

GM-CSF = Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor

Biossntese das Prostaglandinas

Injria Celular
(Fosfolipdeos)

EICOSANIDES
Prostaglandinas
Prostaciclina
TXA2
Leucotrienos
Lipoxinas
Hepoxilinas

PROCESSO INFLAMATRIO
FOSFOLIPDIOS DAS MEMBRANAS CELULARES

Fosfolipase A2 Glicocorticides

LTB4

LTC4-D4-E4

Quimiotaxia Permeab. Vacular

Broncoconstrico
secreo
Inflamao

cido araquidnico
AINES

COX-1 ou
COX-2

5 LIPOOXIGENASE

TXA2
PGE2

CICLOXIGENASE
(COX-1, COX-2)

12 LIPOOXIGENASE

PGG2 PGH2

Febre

Fosfolipase A2

Destruio celular

cido Aracdnico
5-Lipooxigenase

PAF
Leuccitos
Plaquetas
Endotlio

PGI2

Hiperestesia Agregao
plaquetria

12-HPETE

5-HPETE

PROSTAGLANDINAS

LEUCOTRIENOS

cido Araquidnico
COX-1
Constitutiva

Prostaglandinas

Citoproteo GI
Agregao plaquetria
Funo renal

COX-2
Indutvel por estmulo
inflamatrio

Prostaglandinas

Inflamao
Dor
febre

EICOSANIDES

EICOSANIDES

eicosi

Precursores de 20 carbonos; 3, 4 ou
cinco duplas

Tromboxanos

Prostaciclina

AA CIDO ARAQUIDNICO*
EPA C. EICOSAPENTAENICO
BIOSSNTESE DOS EICOSANIDES
cido araquidnico esterificado no domnio sn2
dos fosfolipdeos clivados por hidrolases (PLA2)
Fosfatidilcolina
Fosfatidiletanolamina

COMPOSIO DA MEMBRANA
CELULAR E ESTRUTURA DE UM
FOSFOLIPDEO

Prostaglandinas

Hidroperxidos lipdicos

Leucotrienos

LOCAL DE CLIVAGEM PELA

PLA2 NO FOSFOLIPDEO

PLA2

ALGUMAS MOLCULAS ATIVAS NO

PROCESSO INFLAMATRIO
SELECTINAS E, P, L.
ICAM-1
VCAM-1
INTEGRINAS LEUCOCITRIAS

Meloxicam

Nimesulida

LEUCOTRIENOS: Pr-inflamatrios
LIPOXINAS: Antiinflamatrias
PROSTANIDES: Duas atividades

Celecoxibe

Rofecoxibe

ALGUMAS MOLCULAS ATIVAS NO PROCESSO

INFLAMATRIO

LTB4

QUIMIOTCTICO
Leuccitos polimorfonucleares,
Eosinfilos e Moncitos

DESGRANULAO DE POLIMORFONUCLEARES
(Formao de superxidos)

AUMENTA A CAPACIDADE DE ADESO DE

NEUTRFILOS AO ENDOTLIO
ESTMULO DE CITOCINAS EM MACRFAGOS
E LINFCITOS

PGE2
REDUZ A PROLIFERAO DE LINFCITOS T
REDUZ O LIMIAR DE NOCICEPTORES
(fibras A e C)

FEBRE MEDIADA POR PIROGNIOS

(centro termorregulador)

CONTRAO DO TERO GRVIDO

BRONCODILATAO
SECREO DE RENINA
PROTEO GSTRICA

REDUZ O LIMIAR DOS NOCICEPTORES

PGI2
FEBRE MEDIADA POR PIROGNIOS

PGD2 (mastcitos)
QUIMIOTCTICA PARA EOSINFILOS

(centro termorregulador)

MIGRAO DE LINFCITOS
VASODILATAO
INIBIO DA AGREGAO PLAQUETRIA
SECREO DE RENINA

VASOCONSTRITOR DA CIRC. PULMONAR

BRONCOCONSTRIO
INIBIO DA AGREGAO PLAQUETRIA

SECREO DE RENINA
REGULAO DO CICLO DO SONO

PGF2
CONTRAO DA MUSCULATURA UTERINA
BRONCOCONSTRIO

TXA2
VASOCONSTRIO

AGREGAO PLAQUETRIA

AGREGAO PLAQUETRIA
PGI2 X TXA2
COX-2

COX-2

Plaqueta
COX1

AA

AA

PGG2

PGG2

PGI2

TXA2

AA

- Antiagregante
- Vasodilatador

Mediadores qumicos perifricos

da dor e Hiperalgesia primria

PGG2

Edema
Mastcito
BK

PGs

S.P

K+ Histamina

Sinal nocivo

- Vasoconstrio
PGI2 - Agregante

Sinal nocivo

endotlio
S.P
CGRP

VASO

Medula

ANTIINFLAMATRIOS NO-ESTERIDES
REAO INFAMATRIA

MACRFAGOS

FUNO

ELEVAO DO
UMBRAL DA
TEMPERATURA

IL -1

HIPOTLAMO

FUNES DAS PROSTAGLANDINAS E EFEITOS

COLATERAIS DOS AINES

PGE2

PGE2 Muc. Gstrica

(citoprotetor)
PGI2 Sec. HCl / Sec. Muco

AINES
Epigastralgia
Nuseas
Gastrite
lceras

PGE2 Renal: Vasodilatao

Reteno de Na+
(edema)
( FSR FG)
PGE2 tero grvido: Contraes
Retarda o trab.
PGF2 No - grvido:
de parto
Dismenorria

Classificao dos AINES pela

afinidade com as ciclooxigenases
No
Seletivos:

Derivados do c. saliclico
Derivados do c. propinico
Oxicams
Indometacina

COX2
Seletivos:

PROPRIEDADES

Homologia
Regulao
Expresso

Celecocibe
Rofecocibe
Nimesulida
Etodolac

COX-1

COX-2

Constitutiva

75%
Induzida

2 a 4 vezes

10 a 80 vezes

Plaquetas

Expresso
tecidual
Efeito de
glicocorticides

Endotlio
Msc. liso
Cl. Parietal
Rim

Pouco ou
nenhum

Maioria dos tecidos

Por estmulo
Fat. Crescimento
Citocinas
Hormnios

Inibe

Local da Inflamao
Citocinas
Fatores de crescimento/endotoxinas

COX-2 induzvel

Glucocorticides

Patolgia
Prostaglandina
Inflamao articular

Inibidores de COX-2

LOCAL DA INFLAMAO
Citocinas
Fatores de crescimento / Endotoxinas

COX-2 induzvel

Glicocorticides

Patologia
Inibidores de COX-2
Prostaglandina
Inflamao articular

Efeitos Colaterais dos AINES

CLASSIFICAO QUMICA - No seletivos

CLASSES

INESPECFICOS

(-) COX-2

Intolerncia e lceras

SIM*

NO

Funo plaquetria

SIM*

NO

Para-aminofenol
PARACETAMOL
Fenazonas
DIPIRONA

Contrao uterina

SIM

SIM

Funo renal

SIM

SIM

SIM*

Hipersensibilidade

* Menor com os salicilatos no-acetilados e acetominofeno

CONTINUAO - No seletivos

cido Actico Indene

INDOMETACINA
SULINDACO
c. Antranlico
C. MEFENMICO

ASPIRINA
DIFLUNISAL

cido Propinico
IBUPROFENO
NAPROXENO
FENOPROFENO
OXAPROZIN

D-d
8 / 13

+
+

+
-

+
+++

2/3

12 / 16

4
14
10
58*

CLASSE QUMICA SELETIVOS P/ COX-2

CLASSES
T1/2 (h) ANALG ANTIT ANTIINF
c. Actico heteroacil
+
+
++
DICLOFENACO
1.1
KETOROLAC
4 / 10
cidos Enlicos
PIROXICAM
MELOXICAM
TENOXICAM

T1/2 (h) ANALG ANTIT ANTIINF

cido Saliclico

EF. COLATERAIS

++

57
20
?
4/5
7(18*)

+
+

+
+

+++
+

2/4

+/-

CLASSES
Furazona
ROFECOXIBE
Pirazol
CELECOXIBE
c. Actico Indole
ETODOLAC
Sulfonamilida
NIMESULIDE

T1/2 (h) ANALG ANTIT ANTIINF

17

11

6,5

10

Inibidores seletivos da COX-2

Celecoxibe (Celebra)
Rofecoxibe (Vioxx)
Vantagens: PGs envolvida no processo inflamatrio
Sem interferir com as funes fisiolgicas das
menor incidncia de efeitos colaterais

DROGA

FENAZONA
DIPIRONA
. ACTICO
DICLOFENACO
INDOMETACINA
KETORALAC
ENLINICO
PIROXICAM
TENOXICAM
FENIBUTAZONA
ALCANOMAS
NABUMETONA

Analgsico

Anti-trmico

Antiinflamat.

+
+
+

+
+
+

++
+++
+

++

+/-

+/-

Derivados do cido Saliclico

EFEITOS ANTIINFLAMATRIOS

1763 Salicina Salicilato de sdio

1899 - cido Acetilsaliclico (ASPIRINA)

Farmacocintica:

FORTE

INDOMETACINA
PIROXICAM

Aspirina

O
||

- C - OH
- O C CH3

Pico concentrao = 1-2 h

D + Albumina Complexo (80-90%)

||

MODERADO

NAPROXENO
IBUPROFENO
NABUMETONA

O
pKa = 3,5

Cintica DOSE-dependente
600mg 1a ordem T1/2 ~4h
4g/d Ordem 0 - T1/2 >12h

10%

Conjugao
Oxidao

Urina

11

Indicaes Teraputicas da Aspirina

1. Antiagregante plaquetrio - Doses menores

Tratamento
Profilaxia D. tromboemblicas (40-325mg/d)

Dismenorria
Artrite
Cefalia
Mialgia

Cp

g / ml

1000

Insuficincia renal
Insuficincia respiratria (parada)
Colapso vasomotor
Coma, alucinaes, convulso

MODERADA

Alcalose respiratria acidose

metablica
Desidratao, hipocalemia e Febre

450

LEVE
350
300
150
60
0

Intolerncia Gstrica (4-6g/d)

Misoprostol ou Omeprazol (terapias adjuvantes)

6. Preveno da pr-eclampsia

SEVERA

750

Altas doses
Red. da inflamao articular
Possibilita fisioterapia

TXA2 > PGI (60-100mg/dia)

7. Preveno do cncer de clon

Efeitos Farmacolgicos do AAS

GRAU

Adulto (325 - 650mg 4x4h)

Crianas (50 - 75mg/kg/d)

3. Analgsico - Dor leve / moderada

4. Artrite reumatide

5. Antiinflamatrio

2. Antipirtico

Indicaes Teraputicas da Aspirina

HIPERPNIA
ZUMBIDOS

ANTIINFLAMATRIO
ANALGSICO
ANTIPIRTICO
ANTIPLAQUETRIO

Intolerncia GI
Sangramentos GI
Hipersensibilidade

4-6 comprimidos 325mg/semana

Tratamento da Intoxicao com AAS

Suporte respiratrio / cardiovascular

Lavagem gstrica, carvo ativado

Corrigir desidratao, hipertermia e
hipocalemia
Corrigir anormalidade cido-base (pH<7,2)
Bicarbonato

excreo: alcalinizao urina ou dilise

12

MESALAMINA (c. 5-aminosaliclico)

Biodisponibilidade oral desprezvel

Inativao no TGI
Supositrios e Enemas (Olsalazina)
Efeitos tpicos

SULFASALASINA (Salicilazossulfapiridina)
Mesalamina-Sulfapiridina
Desdobrada por bactrias do clon
Efeito local

TRATAMENTOS: Doena intestinal inflamatria

Colite ulcerativa

13

ANTIINFLAMATRIOS NO-ESTERIDES
CICLOXIGENASE

COX-1
INDOMETACINA
SULINDACO
ASPIRINA

FARMACODINMICA
Antiagregante plaquetrio (No-seletivos)
Antitrmico
Analgsico
Antiinflamatrio (exceto paracetamol)

SELETIVOS

PIROXICAM
IBUPROFENO
FLURBIPROFENO
. MEFENMICO

MENOS
SELETIVOS

Distrbios GI: Dispepsia, vmitos, Hemorragias

Prolonga a gestao
Reaes cutneas: Erupo, Urticria, Asma e rinite
Nefropatia por analgsico: Nefrite crnica e necrose
papilar

Acetaminofeno

Acetaminofeno = Paracetamol
Metablito ativo da fenacetina

OH

ANALGSICO
ANTIPIRTICO

O
HN-C

FRACO ANTIINFLAMATRIO

CH3

T 1/2 = 2h
Adulto: 325-1000mg
Crianas: 10mg/kg

Metabolizao Heptica:
Conjugao
95 %
N-hidroxilao
Metablito
Necrose tubular

+
Sulfidril (glutadiona)

Leso heptica

Depleo da
glutationa heptica

Fraco inibidor da COX na

presena de perxidos
No inibe a ativao de
neutrfilos

14

Comparao dos efeitos do

paracetamol com a AAS

Acetaminofeno
Tratamento de intoxicaes:

EFEITOS

Compostos sulfidrlicos
(N-acetilcistena oral ou iv)

Caractersticas de alguns AINES

ASPIRINA
PARACETAMOL

T1/2 (h)

ANALG

ANTIT

ANTIINF

D-d

2/3

Baixo custo - eficcia

< efeitos GI e sangramentos

DIPIRONA

12 / 16

Agranulocitose
IBUPROFENO
NAPROXENO
FENOPROFENO
OXAPROZIN

4
14
10
58*

Aspirina

SIM
SIM
NO

SIM
SIM
SIM

Pouca
NO
NO

SIM
SIM
SIM

Analgsico
Antitrmico
Antiinflamatrio

Lavagem gstrica

CLASSES

Paracetamol

< efeitos GI (AAS)

Desordens ME e articulaes

Intol. Gstrica
Sangramentos
Reaes alrgicas

CLASSES
c. Actico
heteroacil:

DICLOFENACO
KETOROLAC

T1/2 (h)

1.1

Sel. COX-2:
CELECOCIBE
RAFECOCIBE
NIMESULIDE

ANTIT

ANTIINF

++

Efeitos GI - Acumula lq. sinovial

4 /10

Analgsico potente (oral, iv, im)

57
20
?
4 /5

Efeitos GI - Artrite, desordens ME,

dor ps-operatria

cidos Enlicos:

PIROXICAM
MELOXICAM
TENOXICAM
c. Actico In.
INDOMETACINA

ANALG

++

+++

Efeitos colaterais - Antiinflamatrio

11
17 <<< Efeitos GI ou sangr., Dor, osteoartrite
?

15

Comparao entre AINES

Comparao entre AINES

Inibidores COX-2

Inibidores COX-2

Frmacos

Paracetamol

Aspirina

Ibuprofeno e Aspirina
Diflunisal e Naproxeno

Indometacina

Diclofenaco
5-10%

Sulindaco

Piro e Meloxicam
Indometacina
INDOMETACINA

10 15 %

Distrbios GI

Considerar o uso:
Celecoxibe

cido Mefenmico

Reaes Alrgicas

COX 2

Efeitos mitognicos
Fat. de crescimento
Inibio da apoptose
Angiognese

Histria de lcera pptica ou hemorragia GI

Terapia concomitante com anticoagulante
Terapia concomitante com glicocorticides
Idade > 65 anos c/ outros fat. de risco

Cncer do coloretal Adenoma coloretal

Polipose familiar
Cncer da prstata
- Inibio das COX-1 / COX- 2
(aspirina sulindaco)
- Inibio da COX-2

Risco

16

CLICA RENAL

Doena de Alzheimer

Prostaglandina E2
Vasodilatao da
arterola aferente

COX 2

cerebral

Perda excessiva de neurnios em

estados avanados

cido
Araquidnico
AINES

Leucotrienos

fluxo renal

Bradicinina
Histamina

Inibem o H. antidiurtico
atividade contrtil da
musculatura lisa uretral

Broncodilatao

Broncoconstrio

Dor

AINES
Asma

Resistncia do ar

Prostaglandinas
Fluxo
sangneo
Controle macula
densa
Nefrotoxicidade

Asma
Produo de mucos
Secreo de cido
Fluxo sangneo da mucosa

PGF1

PGE1
PGE2

COX2

PGF2
LT
Leucotrienos

Gastrite

17

AA
Secreo de Muco
COX1

Secreo de cido
gstrico

PGE2

Secreo de
bicarbonato

ANTIINFLAMATRIOS NO-ESTERIDES

RISCO DO SANGRAMENTO
GSTRICO

MAIOR

PIROXICAM

MENOR

NAPROXENO
IBUPROFENO
DICLOFENACO

Vasodilatao
da mucosa
Aspirina perda 2-6 ml de sangue por dia na fezes
(ao ciclooxigensase da mucosa gstrica e efeito
antiagregante plaquetrio)

cido Araquidnico
COX2
PGG2
Pr-natal

Vasolilatao

Vasoconstrio

PGI2
NO

TXA2
Angiotensina II

AINES

PGH2

PGI2
NO
TXA2
Angiotensina II

PGE2
Pr-eclmpsia
Ductus Arteriosus

Ligamento arterial

PA

18