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REPUBLICA BOLIVARIANA DE VENEZUELA


UNIVERSIDAD DEL ZULIA
FACULTAD DE MEDICINA
ESCUELA DE MEDICINA
DEPARTAMENTO DE CIENCIAS FISIOLOGICAS
CATEDRA DE FARMACOLOGIA

ANUAL 2014

INHIBIDORES DE LA SINTESIS PROTEICA


CLINDAMICINA
Derivada de la Lincomicina, antibitico elaborado por Streptomyces lincolnensis.
MECANISMO DE ACCION: Al igual que los macrlidos, inhibe la sntesis proteica por alteracin
de la formacin del complejo de inicio y de las reacciones de translocacin de aminoacilos. El sitio
de unin es la subunidad 50S del ribosoma bacteriano, idntico al correspondiente para
macrlidos. A pesar de que no hay semejanza estructural entre clindamicina, eritromicina y
cloranfenicol, actan en sitios muy cercanos y la unin de uno de ellos puede inhibir la interaccin
de los otros, por lo que no deben utilizarse simultneamente. No hay indicaciones clnicas para el
empleo simultneo de dichos antibiticos.
MECANISMOS DE RESISTENCIA:
1. Modificacin del receptor por una metilasa de expresin constitutiva. La resistencia a
macrlidos que proviene de la metilacin ribosmica por parte de enzimas codificadas por erm
tambin pueden generar resistencia a la clindamicina; esta ltima no induce la metilasa, por lo
que surge resistencia cruzada solo si la enzima es producida en forma constitutiva.
2. Inactivacin enzimtica de la clindamicina.
3. Los microorganismos aerobios gramnegativos presentan resistencia intrnseca por la mala
permeabilidad de su membrana externa.
ESPECTRO:
Inhibe estreptococos (S. pyogenes, S. viridans), estafilococos (MSSA, MRSA) y neumococos.
Enterococcus, S. epidermidis, aerobios gramnegativos, M. pneumoniae son resistentes.
Especies de Bacteroides, incluyendo fragilis, y otros anaerobios grampositivos y gramnegativos
suelen ser susceptibles (Fusobacterium, Peptococcus, Peptostreptococcus, Cl. perfringens, A.
israeli) Son resistentes: bacilos aerobios gramnegativos, S. epidermidis, Enterococcus, M.
pneumoniae.
FARMACOCINETICA: Administracin oral, EV y tpica (gel y locin drmica, crema y vulos
vaginales). Se absorbe casi por completo luego de su administracin oral; los alimentos no
disminuyen su absorcin. El palmitato de clindamicina, en presentacin oral para nios, clorhidrato
de clindamicina, para administracin oral en adultos, y el ester fosfato de clindamicina, que se
aplica por va parenteral (IM-EV), son profrmacos inactivos que son hidrolizados con rapidez in
vivo, hasta formar el compuesto original activo. Unin a protenas: 90%. Penetra bien casi todos
los tejidos (excepto SNC; pero es posible alcanzar concentraciones suficientes para tratar la
toxoplasmosis cerebral). Cruza con facilidad la barrera placentaria. Se acumula en PMN,
macrfagos alveolares y en abscesos. Es degradada e inactivada en hgado, y tanto el frmaco
activo como sus metabolitos activos se excretan por bilis y orina (slo un 10% se excreta sin
modificaciones por orina). Vida media: 2.9h. No requiere ajuste de dosis en casos de insuficiencia
renal, pero si en casos de insuficiencia heptica grave.
USOS:

Indicada en el tratamiento de infecciones en piel y tejidos blandos causadas por estreptococos


y estafilococos, sobretodo en alrgicos a penicilinas. A menudo es activa contra cepas de S.
aureus resistentes a meticilina adquiridas en la comunidad (CA-MRSA). Sin embargo la
incidencia alta de diarrea y el riesgo de colitis pseudomembranosa con el uso de clindamicina
deben restringir su empleo a infecciones en que su uso conlleve una ventaja teraputica.
Tratamiento de infecciones por anaerobios (incluyendo B. fragilis). Se puede utilizar
combinada con un aminoglicsido o una cefalosporina para tratar heridas penetrantes de
abdomen e intestino, infecciones del aparato genital femenino (aborto infectado, absceso
plvico), as como la neumona por aspiracin.
Combinada con primaquina es una alternativa eficaz para tratar la neumona por P. jiroveci y
combinada con pirimetamina para tratar la toxoplasmosis cerebral, en pacientes con SIDA.
Los preparados de administracin drmica son eficaces contra el acn y los de administracin
vaginal contra vaginosis bacteriana.

EFECTOS ADVERSOS:
- Efectos en tubo digestivo: La incidencia de diarrea vara entre 2 a 20%. Algunos pacientes
(00.1-10%) desarrollan colitis pseudomembranosa por Cl. difficile, caracterizada por diarrea
acuosa, fiebre e incremento del recuento leucocitario en sangre perifrica. Este cuadro puede
llegar a ser letal, por lo que debe suspenderse el tratamiento inmediatamente e iniciar
tratamiento con metronidazol o vancomicina oral, pero en el 20% de los casos hay recidivas. Los
sntomas pueden aparecer la primera semana de tratamiento o 4-6 semanas despus de
terminado. El sindrome puede llegar a ser letal.
- Reacciones alrgicas (baja incidencia y poca gravedad): exantemas.
- Elevacin de transaminasas, neutropenia, trombocitopenia.
- Tromboflebitis local luego de su administracin EV. Dolor en el sitio de inyeccin IM.
- Bloqueo neuromuscular, lo que puede potenciar el efecto de bloqueadores neuromusculares y
aminoglicsidos si se administran juntos, pudiendo desencadenar apnea.
- La administracin EV rpida puede producir hipotensin, por lo que debe administrarse en
forma lenta (20-60min).

ESTREPTOGRAMINAS
La Quinupristina-Dalfopristina (Q/D), es una combinacin de dos estreptrograminas, en una
proporcin de 30:70; estreptogramina B: Quinupristina y estreptogramina A: dalfopristina. Ambos
compuestos son derivados semisintticos de pristinamicinas naturales producidas por
Streptomyces pristinaespiralis. Cada derivado por separado posee escasa actividad
antibacteriana, pero su unin produce un importante incremento de actividad (efecto sinrgico).
ESPECTRO: Activa contra cocos grampositivos (incluidas estreptococos resistentes a mltiples
frmacos, neumococos resistentes a penicilina, estafilococos resistentes a meticilina y E. faecium,
no tiene accin contra E. faecalis). Inactiva contra gramnegativos (excepto M. catarrhalis, H
influenzae y algunas especies de Neisseria). Activa contra microorganismos que causan
neumona atpica (M. pneumoniae, Legionella y Ch. pneumoniae). La combinacin tiene efecto
bactericida contra estreptococos y muchas cepas de estafilococos, pero es bacteriosttica contra
E. faecium.
MECANISMO DE ACCION: Son inhibidores de la sntesis de protenas, se unen a la subunidad
ribosmica 50S. Quinupristina se une en el mismo sitio que los macrlidos y ocasiona un efecto
similar (inhibicin de la elongacin polipeptdica y terminacin temprana de la sntesis proteica).
Dalfopristina se une a un sitio cercano, con lo cual se produce un cambio de conformacin del
ribosoma 50S que intensifica en forma sinrgica la unin de la Quinupristina a su sitio de accin.
MECANISMOS DE RESISTENCIA:

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1. Modificacin del sitio de unin de la Quinupristina (MLS-tipo B).
2. Inactivacin enzimtica a travs de lactonasas (quinupristina)
(dalfopristina).
3. Bomba de expulsin o salida (dalfopristina).

acetiltransferasas

FARMACOCINETICA: Administracin endovenosa lenta (60min), no compatible con solucin


salina, debe diluirse en solucin glucosada. Vida media. 0.85 para Quinupristina y 0.7 horas para
Dalfopristina. Metabolismo heptico (conjugacin). Excrecin: principalmente por bilis, 80% de la
dosis; el resto se elimina en forma activa por orina. Requiere ajuste de dosis en casos de
insuficiencia heptica.
USOS: Esta combinacin debe reservarse para infecciones graves causadas por microorganismos
grampositivos resistentes a mltiples frmacos: Tratamiento de infecciones por cepas de
estafilococos resistentes a meticilina (SAMR) y vancomicina (SAVR) y E. faecium resistente a
vancomicina (EVR).
EFECTOS ADVERSOS: Los ms frecuentes son problemas propios de la venoclisis como dolor y
flebitis (lo cual se reduce si se administra por va central), y artralgias y mialgias.
INTERACCIONES: Inhibe la CYP3A4. La administracin conjunta de sustratos de la CYP3A4
puede ocasionar efectos txicos considerables (fosfenitona, macrlidos, moxifloxacina,
ketoconazol, cloroquina, mefloquina, fluoxetina, venlafaxina, haloperidol, risperidona, entre otros).

CLORANFENICOL
Producido por el Streptomyces venezuelae. Su uso se reserva para tratar infecciones que pueden
ser mortales (p.e. meningitis) en sujetos que no pueden ser tratados con otros antibacterianos
ms inocuos, a causa de resistencia o alergia, ya que puede ocasionar discrasias sanguneas
graves y letales.
ESPECTRO. Tiene amplio espectro. Activo contra bacterias gramnegativas como: H. influenzae.
N. meningitidis, N. gonorrhoeae, Brucella sp., B. pertussis y enterobacterias como E. coli, K.
pneumoniae, Proteus sp.; bacterias aerobias grampositivas como S. pneumoniae. S. aureus y
anaerobios como Clostridium y B. fragilis, Mycoplasma, Chlamydia y Rickettsia Es bacteriosttico
contra muchas especies, pero a veces es bactericida contra H. influenzae. N. meningitidis y S.
pneumoniae. Pseudomona es resistente. Son prevalentes cepas de Shigella y Salmonella
resistentes.
MECANISMO DE ACCION. Inhibicin de la sntesis proteica. Se une de manera reversible a la
subunidad ribosmica 50S (cerca del sitio de unin de macrlidos y clindamicina, los cuales
pueden inhibir al cloranfenicol en forma competitiva)
MECANISMOS DE RESISTENCIA.
1. Acetiltransferasas (codificadas por plsmidos) que inactivan al frmaco. Los derivados
acetilados no se unen a los ribosomas bacterianos.
2. Menor permeabilidad.
3. Mutacin ribosmica.
FARMACOCINETICA. Administracin oral, parenteral (IM, EV) y tpica (oftlmica). Rpidamente
absorbido de las vas GI. Amplia distribucin en lquidos corporales, incluyendo LCR (60%).
Atraviesa barrera placentaria placenta y es excretada por la leche materna. Sufre metabolismo
heptico que lo transforma en un glucurnido inactivo. Excrecin renal en forma de metabolito y
en su forma original. Se requiere ajuste de dosis en pacientes con disfuncin heptica.

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USOS CLINICOS. Debe limitarse su uso a infecciones en la que los beneficios superan los
riesgos. Si otros antibacterianos tienen igual eficacia y son menos txicos se recurre a ellos como
primera eleccin.
EFECTOS ADVERSOS.
- Reacciones de hipersensibilidad: erupciones maculares o vesiculares, fiebre (poco comunes),
angioedema (muy raro).
- Alteraciones hematolgicas: El efecto adverso ms importante y temido es sobre la mdula
sea. Afecta el sistema hematopoytico de dos formas: a) Toxicidad vinculada con la dosis:
anemia, leucopenia y trombocitopenia. Puede evolucionar si se contina el tratamiento y llegar a
aplasia mortal, b) Respuesta idiosincrsica que se manifiesta como anemia aplsica, que en
muchos casos culmina con pancitopenia mortal, sobretodo en tratamientos prolongados. Su
incidencia es baja pero el ndice de mortalidad, si se presenta, es alto.
- Trastornos GI: vmitos, disgeusia, diarrea (con preparados orales).
- Sindrome del nio gris: en neonatos, sobretodo en prematuros, si se exponen a altas dosis.
Puede aparecer entre los 2 y 9 das de iniciado el tratamiento. El cuadro inicia con vmitos,
respiracin irregular y rpida, distensin abdominal y cianosis. A las 24 horas aparece flacidez,
hipotermia y color gris ceniciento de piel y mucosas. Dos mecanismos parecen explicar los
efectos txicos del cloranfenicol en los recin nacidos: 1) Deficiencia de la
glucuroniltransferancia (enzima heptica que metaboliza al cloranfenicol), propia del desarrollo
en las primeras semanas de vida, 2) Excrecin renal inadecuada del frmaco no conjugado. Se
han descrito casos de Sindrome Gris similar en adultos tras sobredosis accidental con el
frmaco.
- Otros efectos descritos (poco frecuentes): visin borrosa, parestesias digitales, encefalopata,
miocardiopata.
INTERACCIONES. Prolonga la vida media de warfarina, dicumarol, fenilhidantona,
clorpropamida, antirretrovirales inhibidores de proteasa, rifabutina, tolbutamida, al inhibir su
metabolismo. Fenobarbital y rifampicina disminuyen la vida media del cloranfenicol al inducir su
metabolismo.

LINEZOLID
Antimicrobiano sinttico de la clase de las oxazolidinonas.
ESPECTRO. Activo contra cocos aerobios grampositivos: estafilococos (incluidas cepas MRSA,
VISA, VRSA), estreptococos (incluidas cepas PEN-R), enterococos (incluidas cepas EVR); bacilos
aerobios grampositivos: Corynebacterium y Listeria, y contra cocos anaerobios grampositivos.
Escasa actividad contra gramnegativos (aerobios y anaerobios). Accin bacteriosttica contra
enterococos y estafilococos y bactericida contra estreptococos.
MECANISMOS DE ACCION. Inhibe la sntesis proteica, al unirse al sitio P de la subunidad
ribosmica 50S, impidiendo que se forme el complejo ribosoma-Met-tARN de mayor tamao que
inicia la sntesis proteica.
FARMACOCINETICA. Administracin oral y parenteral (EV). Buena absorcin oral, no interferida
por alimentos (biodisponibilidad del 100%). Vida media: 4-6 h. Degradada por oxidacin no
enzimtica. Excrecin renal: 80% (30% en forma de compuesto activo, 50% como productos
oxidados); 10% aparece en heces en forma de productos de oxidacin.

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USOS CLINICOS. Infecciones por E. faecium y S. aureus resistente a vancomicina.
EFECTOS ADVERSOS. Tolerado de manera satisfactoria. Sus efectos secundarios suelen ser
leves. Se han descrito: molestias GI, cefalea y exantemas. La principal toxicidad es hematolgica,
por lo general leve y reversible. Tratamiento mayores a 2 semanas se asocian con este efecto; la
trombocitopenia tiene ms probabilidades de producirse que la anemia, mientras que la
neutropenia es la toxicidad hematolgica menos probable. La anemia parece estar causada por la
supresin de la eritropoyesis normal, a semejanza del efecto del cloranfenicol sobre la mdula
sea. La trombocitopenia parece estar causada por un mecanismo de tipo inmunitario. Se
recomienda la monitorizacin seriada de los parmetros hematolgicos, sobre todo del recuento
de plaquetas.
INTERACCIONES. El linezolid es un inhibidor reversible y no selectivo de la monoaminooxidasa
(MAO) y se ha asociado con la aparicin del sndrome serotoninrgico (fiebre, agitacin,
palpitaciones, cefalea, crisis hipertensiva, alteraciones del nivel de conciencia y temblores) en los
pacientes que reciben frmacos serotoninrgicos simultneos (incluidos IRSS). Se han
documentado pequeos aumentos de la presin arterial sistlica en pacientes que reciben
tiramina (presente en algunos quesos, vinos) junto con linezolid, lo que ha llevado a formular
recomendaciones de restriccin diettica. De forma similar, se recomienda monitorizar la presin
arterial en los pacientes que tomen frmacos adrenrgicos como la pseudoefedrina.

MUPIROCINA.
Acta inhibiendo la sntesis de protenas. Produce un efecto bacteriosttico o, cuando se alcanzan
concentraciones elevadas, bactericida. Se administra exclusivamente en forma tpica. Su
absorcin por piel es muy escasa. Espectro: accin contra grampositivos (en especial S. aureus,
S. epidermidis y estreptococos) y ciertos gramnegativos (E. coli, H. influenzae, N. meningitidis y N.
gonorrhoeae). Util en el tratamiento de infecciones cutneas leves por grmenes sensibles.
Cuando la infeccin es muy extensa debe acompaarse de tratamiento sistmico. Efectos
adversos: reacciones adversas locales (dermatitis por contacto, prurito y eritema). Si se utiliza en
el tratamiento de quemaduras infectadas, ulceraciones y en reas extensas de piel, existe la
posibilidad de neurotoxicidad por absorcin del polietilenglicol contenido en el preparado.
Bibliografa consultada:
1. Brunton L. Goodman & Gilman. Manual de farmacologa y teraputica. 12 edicin. McGrawHill. 2011.
2. Florez J. Farmacologa Humana. 5ta edicin. Elsevier Masson. 2008.
3. Gilbert D y col. The Sanford Guide to antimicrobial therapy. 44a edicin. 2014.
4. Katzung B. Farmacologa Bsica y Clnica. 11 edicin. McGrawHill. 2009.
5. Mandell, Douglas y Bennett. Enfermedades infecciosas. Principios y prctica. 7 edicin. 2012.

Enero 2015