05/06/2014

EPILEPSIA
Walter De la Cruz, MD, MSc
Departamento de Epilepsia, Instituto Nacional de Ciencias Neurolgicas
Lima, Per.
Junio - 2014

Motivacin
Magnitud global del problema
- Cifra absoluta de enfermos (casos prevalentes totales) en un espacio y tiempo 50 millones de personas con epilepsias en el mundo.
40 millones de personas con epilepsia viven en pases en desarrollo.
5 millones de personas con epilepsia viven en LA y el Caribe.
80 90% de personas con epilepsia en pases en desarrollo no reciben tratamiento
adecuado.

Las personas con epilepsia tienen mayor riesgo de muerte prematura (2 3 veces).

WHO, ILAE, IBE. Atlas epilepsy care in the World. 2005.

05/06/2014

Definiciones

05/06/2014

Crisis epilptica (CE)

Una crisis epilptica es la ocurrencia transitoria de signos y/o sntomas debido a una
actividad neuronal anormal excesiva y sincrnica en el cerebro.

Fisher RS, et al. Epilepsia 2005;46:470-2.

Epilepsia
Epilepsia es un desorden del cerebro caracterizado por una predisposicin
permanente para generar crisis epilpticas y por las consecuencias neurobiolgicas,
cognitivas, psicolgicas y sociales de esta condicin. La definicin de epilepsia
requiere de la ocurrencia de al menos una crisis epilptica.

Fisher RS, et al. Epilepsia 2005;46:470-2.

05/06/2014

Epidemiologa

Incidencia y Prevalencia
Incidencia de CE sintomtica aguda

20 35 / 100 000

Incidencia de primera CE no-provocada

40 70 / 100 000

Incidencia de estado epilptico

10 49 / 100 000

Incidencia de epilepsia en pases desarrollados

43,4 (32 73 ) / 100 000

Incidencia de epilepsia en pases de pobres recursos

68,7 (29 190) / 100 000

Incidencia acumulada

1 3%

Prevalencia de epilepsia activa en pases desarrollados

4 10 / 1000

Prevalencia de epilepsia activa en pases de pobres recursos

4 30 / 1000

Diferencia entre gneros

Masculino > Femenino*

Mortalidad

1 4 / 100 000

Neligan A. Hauser W, Sander J. Epilepsy, Part I. in Handbook of Clinical Neurology, 2012.

05/06/2014

Incidencia de epilepsia por edad

Cloyd et al. Epilepsy Research 2006; 68S:S39-48.

Clasificacin

05/06/2014

Clasificacin de las crisis epilpticas

Crisis epilptica
Parcial (Focal)

Generalizada

Simple

Ausencia

Compleja

Mioclnica

Secundariamente
generalizada

Atnica
Tnica
Clnica
Tnico-clnica

Crisis no clasificada
ILAE Commission. Epilepsia 1981;22:489-501.

Crisis epilptica parcial (focal, local)

Clasificacin de las
crisis epilpticas

Parcial simple (sin deterioro de conciencia)

Con sntomas motores
Focal motor sin marcha
Focal motor con marcha (Jacksoniana)
Versivo
Postural
Fonatorio (vocalizacin o arresto del habla)
Con sntomas somatosensoriales o sensoriales especiales
Somatosensorial
Visual
Auditivo
Olfatorio
Gustativo
Vertiginoso
Con sntomas o signos autonmicos (incluyendo sensacin epigstrica, palidez,
sudoracin, etc)
Con sntomas psquicos (disturbios de la funcin cerebral superior). Usualmente
ocurren con deterioro de conciencia y son clasificados como parciales complejos.
Disfsico
Cognitivo (ej. Distorsin de la sensacin de tiempo)
Dismnsico (ej. deja-vu)
Afectivo (ej. miedo)
Ilusiones
Alucinaciones
Parcial compleja (con deterioro de conciencia)
Parcial simple seguido por deterioro de conciencia
Deterioro de conciencia desde el inicio
Solo con deterioro de conciencia
Con automatismos
Parcial (simple o compleja) secundariamente generalizada

Crisis epilptica generalizada

ILAE Commission. Epilepsia 1981;22:489-501.

No convulsiva (ausencia)
Tpica ( Complejos punta onda lenta de 3 Hz en el EEG)
Atpica ( Complejos punta onda lenta < 3 Hz en el EEG)
Convulsiva
Mioclnica
Clnica
Tnica
Tnico-clnica Atnica
("drop attacks")

05/06/2014

Clasificacin de las epilepsias y sndromes epilpticos

Generalizado
Epilepsia ausencia infantil
Epilepsia ausencia juvenil

Idioptica

Epilepsia mioclnica juvenil

Epilepsia con CTCG del despertar
Otros

Parcial (Focal)
Epilepsia benigna de la infancia con
puntas centro-temporales
Epilepsia de la infancia con puntas
occipitales
Epilepsia primaria de la lectura

Sintomtico
Sndrome de West
(Causa conocida)
Sndrome de Lennox-Gastaut
Criptognico
(Causa desconocida) Otros

Epilepsia del lbulo temporal

Epilepsia del lbulo frontal
Otros

ILAE Commision. Epilepsia 1989; 30:389-99.

Etiologa

05/06/2014

Gen 3

Injuria perinatal
Monognico
(canalopatas)

Idioptico

Gen 2

Epilepsia

Polignico
(Herencia compleja)

Ictus
Trastornos del
desarrollo
Tumores

Gen N-1
Infecciones del SNC
Gen N

Factores epileptognicos adquiridos

Trauma cerebral
Gen 1

Sintomtico

Mutaciones y variantes epileptognicas

Etiologa de la epilepsia

Crisis epilpticas
previas
Margineanu DG. Epilepsy Research 2012;98:104-15.

Proporcin de casos incidentes de epilepsia segn etiologa en Rochester,

Minnesota, EE.UU., 1935-1984

Hauser W, et al. Epilepsia 1993; 34:453-68.

05/06/2014

Etiologa de la epilepsia segn grupos de edad

Riesgo relativo para desarrollar epilepsia segn la etiologa

Herman S. Neurology 2002; 59:S21-6.

05/06/2014

Patognesis

Epileptognesis
Neurona normal

Gla

Neurona hiperexcitable

+
Ca++

Ca++
K+

K+

+
-

Epileptognesis

++++

Armijo JA, et al. Rev Neurol 2006;43(Supl 1):S17-41.

10

05/06/2014

Mecanismo de las epilepsias generalizadas idiopticas

- Epilepsia de Ausencia -

Chang BS, Lowenstein DH. N Engl J Med 2003;349:1257-66.

Mecanismo de epilepsia generalizadas idiopticas

- Epilepsia asociadas con mutaciones de canales inicos -

Chang BS, Lowenstein DH. N Engl J Med 2003;349:1257-66.

11

05/06/2014

Mecanismo de epilepsias parciales sintomticas

- Estado epilptico, TEC, Ictus -

Pitknen A. Epilepsia 2007;48(Suppl. 2):13-20.

Mecanismo de epilepsias parciales sintomticas

- Esclerosis del hipocampo -

Chang BS, Lowenstein DH. N Engl J Med 2003;349:1257-66.

12

05/06/2014

Estado de los canales inicos durante las diferentes fases del potencial de accin:
inhibitorio, excitatorio y descarga epilptica
Cambio paroxstico de despolarizacin

Badawy RA, et al. J Clin Neurosci 2009;16:355-65.

Diagnstico

13

05/06/2014

Pasos en el diagnstico de epilepsia

Determinar las
consecuencias

Anamnesis (historia)
Examen fsico
Pruebas de diagnstico

Determinar la etiologa

Clasificar la epilepsia

Clasificar la crisis epilptica

Diferenciar la crisis epilptica entre
provocada y no-provocada
Diferenciar la crisis epilptica de otros
trastornos paroxsticos

Historia
Antecedentes

Caractersticas claves del evento

Edad de inicio de los ataques

Entorno y factores precipitantes

Injuria perinatal

Sntomas prodrmicos

Enfermedades febriles de la infancia

Duracin del evento

Historia de traumatismo craneal

Estereotipias

significativo

Antecedente familiar de epilepsia

Factores aliviadores

Comportamiento durante el episodio

Naturaleza de la recuperacin

Falip M, et al. The Neurologist 2007;13:S2-10. / Kaplan P and Fisher R, 2005.

14

05/06/2014

Historia
Caractersticas del evento a favor de una crisis epilptica
Aura

Corta duracin (1 a 2 minutos)

Confusin post-ictal
Postura anormal
Amnesia del evento
Incontinencia
Eventos originados durante el sueo
Auto injuria (mordedura lateral de la lengua)
Ojos abiertos al inicio del evento
Drazkowski J and Chung S. Continuum Lifelong Learning Neurol 2010;16:3656.

Examen fsico
El examen fsico general debe ser dirigido a buscar signos de enfermedades
especficas o malformaciones que causan epilepsia
Manchas caf con leche Neurofibromatosis
Macha color vino de oporto Sndrome de Stuge-Weber
Adenoma sebceo facial Esclerosis tuberosa
Asimetra en cara o extremidades Lesin lateralizada
Soplo craneano Dolencias vasculares

El examen neurolgico convencional es generalmente normal

15

05/06/2014

Pruebas para la evaluacin de la epilepsia

EEG estndar
Video EEG
Neuroimgenes

EEG
EEG estndar es til para determinar el diagnstico de la epilepsia
Focal o generalizado
Asociado a historia e imgenes define el sndrome

Video-EEG puede definir eventos epilpticos y no epilpticos y la localizacin del

foco epileptognico

El monitoreo continuo con EEG puede definir crisis epilpticas subclnicas (sutiles)

16

05/06/2014

Actividad de fondo normal

EEG de una paciente varn de 20 aos con epilepsia mioclnica juvenil

Fuente: Servicio de EEG, Departamento de Epilepsia, INCN.

Complejos punta onda lenta generalizados de 3 Hz

EEG de una paciente mujer de 15 aos con epilepsia idioptica generalizada

Fuente: Servicio de EEG, Departamento de Epilepsia, INCN.

17

05/06/2014

Polipuntas generalizadas

EEG de una paciente varn de 24 aos con epilepsia mioclnica juvenil

Fuente: Servicio de EEG, Departamento de Epilepsia, INCN.

Ondas agudas sobre la regin temporal derecha

EEG de una paciente mujer de 29 aos con epilepsia sintomtica por ganglioglioma en
regin temporal derecha

Fuente: Servicio de EEG, Departamento de Epilepsia, INCN.

18

05/06/2014

Ondas agudas sobre la regin temporal izquierda

EEG de una paciente mujer de 39 aos con epilepsia sintomtica por displasia cortical focal
en regin temporal izquierda

Fuente: Servicio de EEG, Departamento de Epilepsia, INCN.

Sensibilidad del EEG

La sensibilidad de un solo EEG es relativamente baja (50 60%), pero puede
aumentar a ms del 90% con la repeticin del estudios.

Hallazgos positivos de actividad epileptiforme en EEG

estndar en vigilia de 30 40
% de pacientes con epilepsia
Siempre

35

Algunas veces

50

Nunca

15

19

05/06/2014

Sensibilidad del EEG

"Rendimiento" acumulado
- Resultado positivo de la actividad epileptiforme en el EEG % de pacientes con epilepsia
EEG estndar nico

50

+ EEG adicional en sueo

80

+ mltiples registros de EEG en vigilia y sueo

92

Hallazgo negativo consistente

Sensibilidad del EEG

Eficacia de mltiples estudios de EEG en el diagnstico de epilepsia
% de pacientes con epilepsia
Actividad epileptiforme en 1er EEG

50

Actividad epileptiforme en 3er EEG

84

Actividad epileptiforme en 4to EEG

92

Ningn aumento adicional importante ms all del 4to EEG

Salinsky M, Kanter R, Dasheiff RM. Epilepsia 1987;28(4):331-4.

20

05/06/2014

Especificidad del EEG

La especificidad de las descargas epileptiformes en el EEG son altas (> 90%)

Actividad epileptiforme en EEG de adultos sanos

EEG estndar en vigilia

% con actividad
epileptiforme

Especificidad (%)

Gibbs et al. (1943); 1000 sujetos

0,9

99

Robin et al. (1978); 7500 pilotos

0,34

99

Gregory et al. (1993); 13650 pilotos

0,5

99

Neuroimgenes

Tomografa computarizada (TC)

Imagen de resonancia magntica (IRM)
IRM funcional
Tomografa con emisin de positrones (PET)
Tomografa con emisin de fotn nico (SPECT)

21

05/06/2014

Neuroimgenes
TC es til en la evaluacin urgente de un paciente con primera crisis epilptica
El porcentaje global de xito de la TC para detectar lesiones en epilepsias focales
es bajo (30%)

IRM es la neuroimagen de eleccin en el estudio de pacientes con epilepsia

Permite el diagnstico etiolgico en la mayora de los casos con epilepsias focales,
pero puede ser negativo hasta en el 30%

Cendes F. Continuum (Minneap Minn) 2013;19:623-42.

Bronen RA, et al. Radiology 1996;201:97-105.

Calcificaciones cerebrales en TC

22

05/06/2014

Esclerosis temporal mesial (ETM) derecho

Esclerosis temporal mesial (ETM) izquierdo

23

05/06/2014

Patologa dual: ETM izquierda y displasia cortical focal

Displasia cortical focal

24

05/06/2014

Cavernomas

Gangliogliomas

25

05/06/2014

Tumor neuroepitelial desembrioblstico (DNET)

Hamartoma hipotalmico

Receso infundibular normal en el tercer ventrculo (fleche azul), cuerpos

mamilares (fleche roja) y hamartoma del tuber cinereum (fleche curva)

26

05/06/2014

Hemimegaencefalia

Esquizencefalia y polimicrogiria

27

05/06/2014

Heterotopia, lisencefalia, paquigiria y agiria

Neuroimgenes

PET utilizando 18F-fluorodesoxiglucosa pueden demostrar un rea de

hipometabolismo en la zona epileptognica

Sensibilidad en ELT mesial 66% y muy baja para epilepsia extra-temporal

Es muy til en pacientes con resultados no conclusivos de video-EEG and IRM

SPECT ictal utilizando un radiotrazador (HMPAO-99mTc o ECD-99mTc) puede

demostrar hiperperfusin en un foco epileptognico

La sensibilidad y efectividad en ELT mesial es de 80 97% y baja en epilepsia

extratemporal

Es importante que el radiofrmaco sea inyectado tan pronto como sea posible
despus del inicio de la crisis epilptica
Cendes F. Continuum (Minneap Minn) 2013;19:623-42.

28

05/06/2014

29

05/06/2014

Paciente varn de 48 aos con ELT por ETM izquierda

Fuente: Servicio de EEG, Departamento de Epilepsia, INCN.

Paciente varn de 20 aos con ELT por ETM derecha

Fuente: Servicio de EEG, Departamento de Epilepsia, INCN.

30

05/06/2014

Paciente mujer de 20 aos con epilepsia por displasia cortical focal

frontal derecha

Fuente: Servicio de EEG, Departamento de Epilepsia, INCN.

Paciente mujer de 5 aos con epilepsia refractaria por displasia cortical

focal frontal derecha

Fuente: Servicio de EEG, Departamento de Epilepsia, INCN.

31

05/06/2014

Paciente mujer de 29 aos con ELT por ganglioglioma temporal derecho

Fuente: Servicio de EEG, Departamento de Epilepsia, INCN.

Prolactina srica
La prolactina puede aumentar despus de una crisis epilptica
Debido a su vida media corta debe medirse dentro de los 20 minutos despus del
evento
Es til para la diferenciacin de las crisis tnico-clnico generalizadas o parciales
complejas de las crisis psicognicas no epilpticas, pero no de sncope.

Chen D, et al. Neurology 2005;65:668-675.

32

05/06/2014

Diagnstico diferencial

Diagnstico diferencial
Imitadores de epilepsia

AIT con sntomas positivos

Limb-shaking TIA

Zona fronteriza

Epilepsia

Camaleones

Crisis epilpticas con

sntomas motores negativos

Smith P. Practical Neurology 2012;12:299-307.

33

05/06/2014

Eventos que potencialmente pueden imitar crisis epilpticas

en adultos
Eventos fisiolgicos

Eventos de base psiquitrica

Sncope

Ataques psicgenos no epilpticos

Migraa

Ataques de pnico / ansiedad

Ataques isqumicos transitorios

Estados disociativos

Amnesia global transitoria

Sndrome de hiperventilacin

Mareo / vrtigo

Psicosis aguda

Trastornos del sueo

Simulacin

Delirio
Trastorno intermitente del movimiento
Kaplan P and Fisher R, 2005.

Caractersticas distintivas entre trastornos del diagnstico diferencial de crisis

epilpticas
Variable

Crisis epilptica Sincope

AIT

Amnesia global
transitoria

Migraa

Aura

Si / No

Inicio

Agudo

Duracin
Movimientos

No (nausea,
vmito, mareo)
Agudo/variable

No

No

Sntomas
positivos

Agudo

Agudo

Gradual

1 2 minutos

Segundos
a minutos

Minutos a
horas

Horas

Horas a das

Variable

Perdida de tono Dficit

Ninguno

Usualmente no

Incontinencia Variable

Muy raro

No

No

No

EEG

Epileptiforme

Lentificado

Lentificado

Normal

Normal

Trauma

Variable

Variable

Usualmente no

No

No

Post-ictal

Confuso

Rpido/alerta

Alerta

Alerta

Alerta

Drazkowski J and Chung S. Continuum Lifelong Learning Neurol 2010;16:36-56.

34

05/06/2014

35

05/06/2014

Caractersticas de la historia que pueden sugerir una

crisis psicognicas no epilpticas

Alta frecuencia de episodios que no responden a FAEs

Desencadenantes especficos que son inusuales para la epilepsia: disparadores

emocionales, dolor, movimientos, sonidos o luces

Episodio en el consultorio del mdico o sala de espera

Historia de fibromialgia o dolor crnico inexplicable

Mltiples evaluaciones medicas

Antecedentes psicosociales: conductas inadaptadas o trastornos psiquitricos

asociados
Benbadis S. Continuum (Minneap Minn) 2013;19:715-29.

36

05/06/2014

Caractersticas ms tiles y especficas de la semiologa

ictal que sugieren crisis psicognicas no epilpticas

Pseudosueo
Actividad discontinua
Actividad irregular o asincrnica incluyendo movimiento laterales de cabeza
Temblor no clnico de ritmo y direccin variable
Movimiento plvico
Postura de opisttonos
Tartamudeo
Llanto
Conciencia en conserva durante la actividad motora bilateral
Cierre ocular ictal
Prolongado inmovilidad y falta de respuesta con ojos cerrados (pseudosincope)
Susurro postictal u otras respuestas motoras parciales
Benbadis S. Continuum (Minneap Minn) 2013;19:715-29.

Tratamiento

37

05/06/2014

Tratamiento con frmacos antiepilptico (FAEs)

Cronologa de la introduccin de los FAEs en los ltimos 150 aos

Brodie MJ, Sills GJ. Seizure 2011;20:369-75.

38

05/06/2014

Dianas moleculares de los FAEs

Perucca P, Mula M. Epilepsy Behav. 2013 Mar;26:440-9.

Mecanismo de accin de FAEs

Frmaco
Benzodiazepinas
Carbamazepina

Canales de Na+

Canales de Ca+

+++

Clobazam
Etosuximida
Ezogabina

Canales de K+

Transmisin
inhibitoria
+++
+++

+++
++

Felbamato

++

++

Gabapentina
Lacosamida

+
+++

++

Lamotrigina
Levetiracetam
Oxcarbazepina

+++
+++

+
+
+

+++

+
+

Topiramato
Valproato
Vigabatrina

++
+

++
+

Zonisamida

++

++

Fenobarbital
Fenitoina
Tiagabina

Transmisin
excitatoria

+
+

++

+++

+++
++
++
+++

++
+

Brodie MJ, Kwan P. Neurology 2002; 58:S2

39

05/06/2014

Espectro de eficacia de FAEs en diferentes tipos de crisis

Crisis parciales

Crisis generalizadas
Ausencia

Mioclnica

Tnica

Atnica

Tnico-clnicos

Frmacos de espectro restringido

Etosuximida
(ETS)

(incluye
secundariamente
generalizadas)

Carbamazepina (CBZ), Fenitoina (PHT)

Gabapentina (GBP), Oxcarbazepina
(OXC), Pregabalina (PGB), Tiagabina
(TGB), Vigabatrina (VGB)
Retigabina, Rufinamida, Eslicarbacepina
Lacosamida, Ezogabina
Frmacos de amplio espectro

Acido valproico (VPA), Benzodiacepinas (BZD), Fenobarbital (PB)*, Primidona (PRI)*

Lamotrigina (LTG), Levetiracetan (LEV), Topiramato (TPM), Zonisamida (ZNS), Felbamato
(FBM)de ausencia
* Excepto crisis

Perucca E, Tomson T. Lancet Neurol 2011;10:446-56

FAEs que pueden inducir agravacin/provocacin selectiva de crisis o

sndromes epilpticos
Drogas

Crisis o sndrome epilptico Ausencias

Barbitricos

y tnicas

Benzodiacepinas

Tnicas (uso IV en Sndrome de Lennox- Gastaut y West)

PHT, CBZ y OXC

Ausencias, mioclnicas, atnicas y tnicas

VGB y TGB

Ausencias y mioclnicas

GBP, PGB y LTG

Mioclnicas

LTG

Muchos tipos de crisis en la Epilepsia Mioclnica de la Infancia

Perucca E, Gram L, AvanziniG, Dulac O. Epilepsia 1998;39:5-17.

40

05/06/2014

Caractersticas farmacocinticas de FAEs de primera generacin

Frmacos

Biodisponibilidad Unin a protenas

por va oral
plasmticas
(%)
(%)

Eliminacin
(% Heptico/Renal)

Vida Media
(h)

Tiempo en
alcanzar estado
estacionario
(das)

cido valproico

90

90

>95 H

11 - 20

2-4

Carbamazepina

85

75

>95 H

8 20 *

24*

Clobazan

95

85

>95 H

10 - 30

7 - 10

Fenitoina

80

90

>90 H

30 - 100

5 - 17

Fenobarbital

95

55

75 H/25 R

70 - 140

12 - 24

Etosuximida

90

65 H

40 - 60

7 - 10

Problemas con frmacos de 1ra generacin:

Pobre solubilidad en agua
Extensa unin a protenas
Extenso metabolismo oxidativo
Mltiples interacciones farmacolgicas
Daz RA, et al. The Neurologist 2008;14:S55-65. / Patsalos PN, et al. Epilepsia 2008;49:1239-76.

Caractersticas farmacocinticas de FAEs de segunda generacin

Frmacos

Biodisponibilidad Unin a protenas

por va oral
plasmticas
(%)
(%)

Eliminacin
(% Heptico/Renal)

Vida Media
(h)

Tiempo en
alcanzar estado
estacionario
(das)

Gabapentina

<60

100 R

5-9

1-2

Lamotrigina

95

55

90 H

15 35 **

3 6 **

Levetiracetan

95

66 R

6-8

1-2

Oxcarbazepina

90

40

45 H/45 R

5 - 15

23

Pregabalina

90

100 R

5-7

1-2

Topiramato

80

15

30 - 50 H/50 - 70 R

20 - 30

4-5

Felbamato

>90

25

50 H/50 R

16 - 22

3-4

Tiagabina

90

96

>90 H

5-9

1-2

Vigabatrina

60

100 R

5-8

1-2

Zonisamida

65

50

>90 H

50 - 70

9 - 12

Ventajas potenciales de los frmacos de 2da generacin:

Mejor solubilidad en agua .... biodisponibilidad predecible
Despreciable fijacin a protena .... no hay necesidad de preocuparse por hipoalbuminemia
Menos dependencia del metabolismo heptico (CYP) ... tal vez una menor variabilidad temporal
Daz RA, et al. The Neurologist 2008;14:S55-65. / Patsalos PN, et al. Epilepsia 2008;49:1239-76.

41

05/06/2014

Enzimas hepticas que median el metabolismo de FAEs

CYP
1A2

2C9

Carbamazepina

UGT
2C19

Fenitoina
Fenobarbital
cido valproico

Fenitoina
Diazepan

3A4
Carbamazepina
Midazolan
Tiagabina
Zonisamida

cido valproico
Lamotrigina
Lorazepam
Oxcarbazepina

UGT: uridin difosfato glucuronosiltransferasa

FAEs inductores o inhibidores hepticos

Inductores

Levemente inductores

(3A4, 2C9, 2C19, UGT, EH)

Oxcarbacepina (3A4, UGT)

Fenitoina

Topiramato, Felbamato (3A4)

Carbamacepina
Fenobarbital

Lamotrigina (UGT)
Metabolismo heptico
Fase I: oxidacin: CYP450

Inhibidores
(2C9, 2C19, UGT, EH)
cido valproico
Felbamato (2C19)

Fase II: Conjugacin: UGT

Levemente inhibidores
(2C19)
Oxcarbacepina
Topiramato
Zonisamida
Clobazan

The Neurologist 2008;14:S55-65. / Semin Neurol 2008;28:305-16. / Neurol Clin 2010;28:843-52.

42

05/06/2014

Frmacos cuya concentracin srica disminuye con la coadministracin de FAEs inductores

enzimticos (carbamazepina, fenobarbital, fenitona y primidona)
Antidepresivos

Antimicrobianos
Antineoplsicos

Antipsicticos
Benzodiacepinas
Drogas
cardiovasculares
Inmunosupresores
Esteroides
Miscelneos

Amitriptilina, bupropin, citalopram, clomipramina, desipramina, desmetilclomipramina,

doxepina, imipramina, mianserina, mirtazapina, nefazodona, nortriptilina, paroxetina,
protriptilina
Albendazol, doxiciclina, griseofulvina, indinavir, itraconazol, metronidazol, praziquantel
9-aminocampthotecin, busulfn, ciclofosfamida, etopsido, ifosfamida, irinotecan,
metotrexato, nitrosureas, paclitaxel, procarbazina, tamoxifeno, tenipsido, tiotepa, topotecn,
alcaloides de la vinca
Clorpromacina, clozapina, haloperidol, mesoridazina (metabolito activo de la
tioridazina), olanzapina, quetiapina, risperidona, ziprasidona
Alprazolam, clobazam, clonazepam, desmetildiazepam, diazepam, midazolam
Alprenolol, amiodarona, atorvastatina, dicumarol, digoxina, disopiramida, felodipino,
metoprolol, mexiletina, nifedipino, nimodipino, nisoldipino, propranolol, quinidina,
simvastatina, verapamilo, warfarina
Ciclosporina A, sirolimus, tacrolimus
Cortisol, dexametasona, hidrocortisona, metilprednisolona, prednisona,
prednisolona, anticonceptivos orales esteroides
Fentanilo, metadone, metirapona, misonidazol, paracetamol, petidina, teofilina, tiroxina,
vecuronio (y algunos otros agentes bloqueadores neuromusculares no despolarizantes)
Perucca, Brit J clin Pharmacol 2006; 61:246:55.

Efecto de la Fenitona, Carbamazepina y Fenobarbital sobre los niveles

plasmticos de Albendazol (15 mg/kg)

Control group
Phenytoin
Carbamazepine
Phenobarbital

Lanchote VL. Ther Drug Monit. 2002;24:338-45.

43

05/06/2014

Efecto de la oxcarbazepina (1200 mg/da) sobre los anticonceptivos orales

180

Concentration (pg/mL)

140
120
100

80
60
40
20
0

Etinilestradiol
(n=16)

...
..

.
.
. .
0

10

20

Oxcarbazepina
Placebo

30

Concentration (ng/mL)

160

10

40

6
4
2
0

...
. ..
. . . . .
0

50

Levonorgestrel
(n=16)

10

Time (h)

20

Oxcarbazepina
Placebo

30

40

50

Time (h)

Fattore et al. Epilepsia 1999;40:783-7.

Concentracin de fenitoina (mg/L)

Relacin de la concentracin plasmtica de fenitona segn la dosis diaria

en ancianos y adultos jvenes
60

Ancianos (65-79 aos)1

50
40

No ancianos (19-64 aos)2

30
20
10
0
0

Dosis diaria (mg/kg)

1. Bauer LA, Blouin RA. Clin Pharmacol Ther. 1982;31:301-4.

2. Cloyd J, et al. Presented at: 10th Epilepsy International Symposium 1978; Vancouver, British Columbia.

44

05/06/2014

Impacto de efectos adversos de FAEs sobre la calidad de vida

(r = -0.76, p<0.0001)

Puntaje total en QOLIE-89

100
80
60
40
20
0
15

30

45

60

75

Puntaje del perfil de efectos adversos

Gilliam FG et al. Neurology 2004; 62:23-27.

45

05/06/2014

Tipo A: efectos adversos dosis-dependientes

Reaccin adversa

Drogas

Efectos sedantes: leve somnolencia o cansancio a letargo profundo

PB y BZD

Trastornos de coordinacin: mareos, inestabilidad, vrtigo,

desequilibrio, ataxia, dificultad de marcha, nistagmo, diplopa y
temblor

CBZ, PHT, BZD, OXC,

LTG, TPM, PGB, VPA

Disfuncin cognitiva: problemas de memoria y dificultad

para concentrarse

PB, BZD, TPM

Efectos adversos psiquitricos: irritabilidad, hiperactividad,

agitacin y conducta agresiva, depresin y psicosis

PB, VGB, TGB, TPM,

LEV, ZNS, FBM

Zaccara G, et al. Epilepsia 2007;48:1223-44.

Perucca P, Gilliam FG. Lancet Neurol
2012;11:792-802.

Tipo A: efectos adversos dosis-dependientes

Drogas

Reaccin adversa
Arritmias y leucopenia

CBZ y PHT

Hiponatremia e intoxicacin hdrica

CBZ y OXC

Acidosis metablica, parestesias y oligohidrosis, nefrolitiasis

TPM, ZNS

Macrocitosis y anemia por dficit de folato

CBZ, PHT y PB

Tremor y trombocitopenia y funcin plaquetaria anormal

VPA

46

05/06/2014

Tipo B: efectos adversos idiosincrticos

Drogas

Reaccin adversa
Erupciones maculopapulares (5-17% de pacientes)

CBZ, PHT, PB, LTG

Reacciones mucocutneas severas: DRESS (erupcin

cutnea con eosinofila y sntomas sistmicos), sndrome de
Stevens-Johnson y necrlisis epidrmica txica

CBZ, PHT, PB, LTG

Discrasias sanguneas: anemia aplsica y agranulocitosis

FBM, CBZ

Efectos txicos hepticos graves

FBM, VPA

Pancreatitis aguda

VPA

Zaccara G, et al. Epilepsia 2007;48:1223-44.

Perucca P, Gilliam FG. Lancet Neurol
2012;11:792-802.

Riesgo de rash cutneo con FAEs

Riesgo alto

Riesgo moderado

Riesgo bajo

PHT
LTG
CBZ

OXC
TGB
ZNS
PB
Clobazan

LEV
GBP
VPA
TPM
FBM
VGB
Primidona

47

05/06/2014

Reacciones idiosincrticas serias asociados con FAEs

Frmacos

SJS/NET

Toxicidad
heptica

Pancreatitis

Anemia
aplsica

Carbamazepina
+
+
+
Etosuximida
+
+

Felbamato
+
++
+
Gabapentina
+
+

Lamotrigine
++
+
+
Levetiracetan

+
+
Oxcarbazepina
+
+

Fenobarbital
+
+

Fenitoina
+
+

Pregabalina

Primidona
+
+

Tiagabina
+

Topiramato
+
+
+
Acido valproico
+
++
++
Vigabatrina

+
+
Zonisamida
+
+

SJS: sndrome Stevens-Johnson, NET: necrolisis epidrmica txica.

Agranulocitosis

Lupus
eritematoso
sistmico

++
+
++

+
+

+
+
+

+
+

++
+
++

Zaccara G, et al. Epilepsia 2007;48:1223-44.

Tipo C: efectos adversos por dosis-acumulativa

Reaccin adversa

Drogas TPM,
ZNS, FBM, estiripentol

Prdida de peso

y rufinamida
Aumento de peso

VPA, GBP, PGB,

VGB, CBZ, retigabina

Disminucin de la densidad mineral sea

PHT, PB, CBZ, VPA

Prdida bilateral del campo visual

VGB

Hiperplasia gingival y atrofia cerebelosa

PHT

Zaccara G, et al. Epilepsia 2007;48:1223-44.

Perucca P, Gilliam FG. Lancet Neurol
2012;11:792-802.

48

05/06/2014

Tipo D: efectos teratognicos y carcinognicos

Exposicin prenatal a los FAEs particularmente en el primer trimestre del

embarazo aumenta de 2 3 veces la frecuencia de malformaciones congnitas

El riesgo de efectos teratognicos es mayor con VPA, PB y con el uso de

mltiples frmacos

VPA aumenta el riesgo de deterioro del desarrollo cognitivo postnatal

Efectos carcinognicos: tratamiento a largo plazo con PHT puede causar

pseudolinfoma que desaparece al suspender la droga

Zaccara G, et al. Epilepsia 2007;48:1223-44.

Perucca P, Gilliam FG. Lancet Neurol
2012;11:792-802.

Efectos Teratognicos

Tomson T, Battino D. Lancet Neurol. 2012;11:803-13.

49

05/06/2014

Respuesta al tratamiento con FAEs

xito del uso secuencial de FAEs en 470 pacientes con epilepsia sin
tratamiento previo

Kwan P, Brodie M. N Engl J Med 2000;342:314-9.

50

05/06/2014

Tratamiento no farmacolgico
Ciruga
Reseccin focal
hemisferectomia
Callosotomia (paliativa)

Dieta cetognica
Estimulacin cerebral
Drogas experimentales

Ciruga de epilepsia

51

05/06/2014

Reseccin quirrgica tpica en ELT

Wiebe S, et al. N Engl J Med 2001;345:311-8

ELT refractaria: Comparacin de los resultados mdicos y quirrgicos

Wiebe S, et al. N Engl J Med 2001;345:311-8

52

05/06/2014

Dieta cetognica
Algunos nios pueden mejorar dramticamente
Fallas de la dieta pueden llevar a un estado epilptico
Es esencial padres bien motivados
A los nios menores en edad escolar les va mejor
Es esencial una nutricionista bien entrenada
Existen diversas modificaciones disponibles
Enfoque menos riguroso se basa en la "dieta de Atkins '

Posibles efectos sobre el estado de nutricional, crecimiento, lpidos

Estimulacin del nervio vago (VNS)

Requiere ciruga, pero extra-craneal
Efectos ampliamente comparables a ensayos con nuevos
FAEs
30 40% de reduccin de la frecuencia de crisis 50%
Muy raro pacientes libres de crisis
Slo tener en cuenta cuando no hay oportunidad para ciruga

resectiva

Nei M, et al. Epilepsia. 2006;47:115-22.

53

05/06/2014

Clasificacin de las epilepsias

Generalizado
Epilepsia ausencia infantil

Parcial (Focal)
Epilepsia benigna de la infancia con

Epilepsia ausencia juvenil

Idioptica

Epilepsia mioclnica juvenil

puntas centro-temporales
Epilepsia de la infancia con puntas

Epilepsia con CTCG del despertar

Otros

occipitales
Epilepsia primaria de la lectura

Sintomtico
Sndrome de West
(Causa conocida)
Sndrome de Lennox-Gastaut
Criptognico
(Causa desconocida) Otros

Epilepsia del lbulo temporal

Epilepsia del lbulo frontal
Otros

ILAE Commision. Epilepsia 1989; 30:389-99.

Epilepsia generalizadas idiopticas

La mayora de los pacientes con epilepsia generalizada idioptica responden al
tratamiento inicial con FAEs
Etosuximida
Acido valproico
Lamotrigina
Topiramato
Levetiracetam
Se necesita una terapia combinada en algunos casos
S no hay respuesta a dos FAEs reevaluar el caso
El cido valproico no debe ser utilizado, si es posible, en mujeres en edad frtil
Theodore W. 2012

54

05/06/2014

Epilepsia parcial sintomtica

Theodore W. 2012

Epilepsia generalizadas sintomtica

Theodore W. 2012

55

05/06/2014

Estado epilptico (EE)

Crisis epilptica contina o crisis epilpticas intermitentes sin recuperacin del estado
basal entre los eventos ictales en un periodo >30 minutos.

ILAE Commission. Epilepsia 1993;34:592-6.

Manejo del estado epilptico

56