Respuesta inmune innata 2 ( parte 1 hasta 1h20min)

Continuando con lo que habamos revisado, sabemos que hay una

barreras fsicas y qumicas, que ya las revisamos que son la piel,
enzimas, protenas dentro de las que estn pptido antimicrobiano, las
protenas S100 , y otra serie de molculas importantes que nos sirven
como barrera fsica y qumica.
Hemos hablado tambin que las clulas pueden activarse para secretar
adems de estas sustancias citoquinas y ya hemos mencionado algunas
citoquinas proinflamatorias y los interferones que ahora las vamos a ver
como en detalle.
Hablamos de la coperacion entre la respuesta inmune innata y la
adaptativa e iniciamos nuestra revisin de inflamacin,algo muy rpido
para puntualizar algunos aspectos que se deben ver mejor en patologa.
Habamos definido que la inflamacin solo se da en tejidos
vascularizados puesto que ah es donde debe ocurrir el dao para que se
inicie una serie de procesos frente a unos estimulos que pueden ser
externos o pueden ser endgenos, y dentro de estos es importante
tambin recordar que la inflamacin siempre va ligada a una reparacin
y esta reparacin amerita una regeneracin celular para llegar a un
proceso de devolverle las condiciones normales a ese tejido que ha sido
afectado. Sin embargo,cuando esto no ocurre podemos ir a algo mas
perjudicial para el organismo, que afecta la funcin del rgano o del
tejido y es lo que se llama inflamacin crnica y el ejemplo que les
colocaba especialmente es el de granuloma que ustedes ya han visto
en microbiologa y ustedes ya pueden ver el dao tan extenso causado
por un granuloma.
Los cambios tambin los habamos mencionado primero hay unos
cambios hemodinmicos que implica una vasodilatacin e hiperemia una
alteracin de la permeabilidad vascular lo cual conlleva a edema de
clula desde desde el vaso sanguneo hasta el lecho capilar o la matriz
extracelular, y porque se da esto pues porque cuando la venula ha
sufrido esos cambios hemodinmicos, la alteracin de la permeabilidad
vascular pues se van a encontrar estas uniones amplias entre las clulas
endoteliales y a travs de ellas van a pasar las clulas por un gradiente
quimiotactico es decir que aca en el tejido deben estarse produciendo
factores quimiotacticos como cuales: las quimioquinas que deben estar
en mayor concentracion en la matriz extracelular y por supuesto las
clulas expresaran receptores para esas quimioquinas, los neutrfilos,
los monocitos, para que pasen y se diferencien en macrfagos y
finalmente si ese proceso inflamatorio no se resuelve pueden llegar
linfocitos T efectores, tanto linfocitos T CD4 como linfocitos T CD8 y

pueden llegar tambin anticuerpos si se ha activado la respuesta

inmune adaptativa humoral.
Es muy importante recordar que ese proceso va a estar mediado por un
gradiente de quimioquinas, sin embargo no son los nicos, hay otros
factores quimiotacticos vamos a ver por ejemplo los fibrinopeptidos y
otros factores son tambin quimiotacticos, osea que ayudan a la
atraccin de las clulas hacia el tejido donde se esta dando el dao o la
injuria.
Mediadores principalmente tenemos este 5 grupos de mediadores que
muchos ya los han visto y otros los van a ver mas en detalle, pero
recordando que las proteasas plasmticas, esos primeros mediadores,
pertenecen a cuatro sistemas importantes que son: El sistema de la
coagulacin , de las quininas, el fibrinolitico y el del sistema de
complemento. Todos tienen en comn que siempre se inician con una
protena que es activada y una vez ella se active comienza a activar
otras protenas que forman parte de ese sistema en este caso en
funcin de ejemplo del proceso de inflamacin.
Comienza con el factor XII(doce) o el factor jageman que se activa
justamente cuando hay ese dao en el endotelio, osea en tejidos
vascularizados y de ah como les recordaba ahora se van activando
secuencialmente y finalmente vamos a tener la trombina, se nos van a
formar coagulos de fibrina(por que la fibrina lo que va a hacer es ayudar
a resolver el problema, o tratar de aislar lo que esta causando el dao o
tratrar de formar un tapn en el sitio del endotelio que se haya visto
alterado.
El sistema de las quininas se va activar de una serie de productos y
finalmente tenemos las bradiquininas que cumplen diferentes funciones
como: ayudar a la vasodilatacin, aumento de la permeabilidad vascular,
etc.. y la plasmina es una enzima que va a actuar sobre la fibrina pero
tambin puede actuar sobre la molecula C3 o la protena C3 ( que forma
parte del sistema de complemento) y va a generar unos productos que
tambin van a participar dentro del proceso inflamatorio, los
fibrinopeptidos son tambin quimiotacticos como les deca, sobre todo
atraen un gran numero de neutrfilos osea los neutrfilos tendrn
receptores para los fibrinopeptidos por lo tanto ustedes ven que todos
esos productos y esos sistemas van a contribuir a ese proceso
inflamatorio.
Por parte del sistema de complemento se van a generar en ese proceso
de activacin unos fragmentos que se han llamado las anafilotoxinas son
las C3A C5A principalmente y con una menor capacidad aunque lo
puede hacer tambin la C4A, todas son productos de hidrlisis de varias

protenas, por supuesto C3A ser un producto de la hidrlisis de C3 el

otro ser C3B que recuerden que ser una opsonina y esta se llamara
una anafilotoxina, C4 igualmente va a tener C4A Y C4B( que tambin es
una opsonina y una anafilotoxina) Y C5 sufrira hidrlisis por unas
determinadas toxinas y nos dara lugar a C5A Y C5B( C5B no es
opsonina)
Las anafilotoxinas sern: C5A,C4A Y C3A, los receptores para ellas
existen en un gran numero de clulas y por lo tanto contribuyen a la
quimiotaxis a la degranulacion de esas clulas, las clulas endoteliales
tambin tienen receptores para las anafilotoxinas de tal manera que
cuando se producen estas anafilotoxinas y se unen tambin a los
receptores de las clulas endoteliales van a contribuir al aumento de la
permeabilidad vascular, amplian la unin entre las celular y como ya les
haba dicho eso contribuye a la salida de protenas desde la sangre
hacia el tejido y por el otro lado la extravasacin no solamente para
alteracin de la permeabilidad sino porque les acabo de decir que tienen
receptores y por tanto los van a atraer al sitio donde se requiere.
Los mediadores lipdicos ah no voy a entrar en mayores detalles el
hecho es que los productos que se generan a partir del acido
araquidnico y todos como ustedes ven tienen que cumplir funciones
dentro de la respuesta inmune, quimiotacticos, vasoconstriccin,
broncoespasmo, permeabilidad vascular, otros inducen a la adhesin de
monocitos, algunos son mas potentes para el edema osea para la salida
de liquido de los tejidos, agregacin plaquetaria, otros inhiben la
agregacin plaquetaria porque tambin los sistemas tienen una
regulacin asi que aqu tenemos medicamentos que pueden inhibir la
enzima que es la COS que es la 5 oxigenasa y por eso se usan para
procesos inflamatorios, lo que pasa es que son muy inespecficos porque
bloquean toda la via o aun mas como son esteroides bloquean desde el
inicio, pero tambin esto conlleva a efectos secundarios que muchos
los conocen y por eso los esteroides deben ser de un uso restringido y
medicado, sin embargo se suele abusar.
Si un paciente tiene una inflamacin con dolor dele esteroides y vera
que disminuye el problema son los efectos adversos adems que no se
esta tratando el problema de base.
Que otros mediadores hay pues estn las vasoactivas y las citoquinas y
quimioquinas que ya hablamos que son importantes en la extravasacin
leucocitaria porque siguen un gradiente las clulas para llegar al sitio
donde esta el microorganismo, donde esta todo aqu esto no lo vamos a
ver en detalle porque es parte de una maqueta que es al que le
corresponda lo de fagocitosis.

Esta es como la tradicional que se ha encontrado o se conoce de

inflamacin sin embargo a medida que se han venido conociendo los
receptores de la respuesta inmuno inata comenzaron a mirar la parte
molecular de la inflamacin como tal, y finalmente se describi con un
grupo de suiza que se formaba un complejo muy importante en el
proceso de inflamacin sobre todo que lleva
la secrecin de
inteleuquina 1 y 18 que son clave en el proceso inflamatorio y esta
estructura fue la que llamo: inflamosoma
Hoy en dia esta centrada la investigacin conociendo en detalle cada
una de esas particularidades lo que se ha encontrado hasta el momento
es que varios estimulos pueden iniciar la formacin del inflamosoma
esos estimulos pueden ser los famosos pan o dance que sern
reconocidos por algunos PRR. Pero adicionalmente tambin se ha visto
que puede que no sean reconocidos en la membrana de la clula como
tal sino que se ha visto tambin que en los procesos inflamatorios se
puede alterar siertos canales que estn en la bicapa lipdica de las
clulas, y a travs de esos canales pueden entrar panc y dance que
pueden estar extracelulares pero esos canales se abren por los
estimulos, por los mediadores que acabamos de mencionar y permiten
la entrada, facilitando el reconocimiento de ellos por receptores que
estn en el citoplasma y uno muy importante que tiene que ver con la
inflamacion nrb3
Tambien se ha visto que algunos cristales y otras partculas que pueden
ser endocitadas pueden posteriormente romper ese lisosoma o ese
endosoma y esas partculas quedar libres en el citoplasma y al quedar
libres en el citoplasma pues tambin sern reconocidos por el lnlp3 o
por otros receptores tipo nod( note que muchos de ellos funcionan como
dance, no podemos olvidar que los cristales estn dentro de los dance) y
si recuerdan algn nombre de un cristal que ya hemos mencionado
como dance: cristales de monourato que estn asociados a una
enfermedad que es la gota y justamente hoy en dia se esta mirando la
gota como un modelo en el cual se activa el inflamosoma por esos
cristales y eso explicara la gran inflamacion que se presenta en
respuesta a ese acumulo de cristales que antes no se explicaba.
Se entendio la relacin de prr que los cristales pueden ser reconocidos
por ello.
Lo que va a pasar es que va a formarse este complejo que va a estar
formado por:
Receptor tipo nod, claramente se ha identificado al lnlp3 que tiene un
dominio rico en leucina y otros dominios y ese es el que vamos a
encontrar formando el inflamososma y se va a asociar a la caspasa 1
que ser la que vemos en el centro, y adicionalmente se van a acoplar a

otra protena adaptadora que se llama SC que es la que tenemos a el

otro extremo que si ustedes ven no es solo una molecula sino que se
asocian varias de ellas por eso se forma este complejo multiproteico y
todo eso porque la IL1 y la IL18 se ha probado que se producen como
una gran protena que se llama la pro interleuquina beta y la pro IL18,
pero para que ellas sean activas necesitan sufrir una hidrlisis que la
hace la caspasa 1 pero cuando ella esta activada, y como se activa la
caspasa 1 justamente aqu al hacer el acople con la protena adaptadora
y solamente si se forma este complejo se va a activar la caspasa 1 y
ahora la caspasa 1 actuara sobre estas proIL1 y pro IL18 generando la
forma activa de las citoquinas y asi ser secretada a la clula para que
vaya a cumplir sus funciones.
Caspasa al hidrolizar a pro IL1 y a pro IL18 lo que hace es quitarle un
pptido, osea un tramo de aminocidos para dejarla en la forma activa.
Recuerden que las caspasas siempre estn en forma inactiva por eso
son procaspasas y tienen que activarse, esto es lo que ocurre all a nivel
del inflamosoma inicialmente la caspasa 1 esta inactiva y
posteriormente se activa.
Y de donde salio proIL1 y proIL18? Eso lo vimos en la clase anterior en
donde vimos muchos receptores como los tipo TOLL que inducian la
transcripcin de genes para citoquinas pro inflamatorias y estas como
estn inactivas se tienen que activar para que cumplan su funcin. Es
importante que lo sepan porque ya se esta tratando de encontrar
medicamentos que alteren este sistema en individuos por ejemplo con
gota.
Si ustedes ven inclusive los radicales libres de oxigeno tambin pueden
contribuir a la formacin del inflamosoma porque ah tambin se
activan una serie de enzimas y de compuestos que pueden contribuir a
ese proceso.
Que es lo que queremos entonces, que esa inflamacion aguda se
resuelva y si se resuelve entonces nuevamente el tejido volver a estar
en condiciones adecuadas porque se elimina el estimulo, la noxa que
esta causando la injuria porque todos los mediadores que estan llegan a
un estado basal, las protenas se hidrolizan, las clulas cumplen su
funcin y esperan a otro encuentro en el caso de la respuesta inmune
inata y si se produjera LTCD4 Y LTCD8 efectores entonces se dara la
omeostasis y esto siempre va ligado a una reparacin que implica
reemplazar todas las clulas que se hayan daado por apoptosis y el
rgano vuelve a una funcin normal
En algunos casos y sobretodo en unas bacterias durante la inflamacion
aguda se pueden producir absesos ( bacterias pigenas como S.
Pyogenes, estafilococo)

Hay formacin de pus porque las bacterias inducen tambin una

respuesta inmune ante una inflamacion aguda con grandes cantidades
de neutrfilos y todo esto contribuye a formar el abseso y finalmente el
abseso se drena se trata con antibitico y se da la curacin. En caso
extremo se llega a complicaciones como una osteomielitis
Si esto no ocurre hay una progresin a hacer una inflamacion crnica
porque se puede llegar alla porque podemos tener infecciones
persistentes como la tuberculosis, lepra, virus porque el epitope que se
esta reconociendo es de un antigeno propio entonces ah cursan las
enfermedades autoinmunes que cursan con inflamacion crnica porque
ha habido un dao a un rgano o tejido que puede seguir liberando
dance y esto va a contribuir a que se vuelva crnico el proceso.
En este proceso con mucha frecuencia hay angiognesis porque siempre
se esta tratando de reemplazar el tejido, mirar que es lo que esta
ocurriendo pero esa angiognesis tambin se convierte en un problema
cuando la inflacin es crnica porque permite la llegada de mas clulas
y mas protena y liquido que esta inflamando aun mas el proceso.
En la artritis reumatoidea la articulacin muchas veces termina siendo
casi como si fuera un rgano linfoide secundario porque hay una gran
angiognesis y se esta dando clulas y el estimulo es tan fuerte que
incluso llegan clulas plasmticas y ah mismo comienzan a secretar
anticuerpos. El infiltrado normalmente en estos casos ya no ser de
neutrfilos que es lo caracterstico de inflamacion aguda sino ser uno
mononuclear ose de monocitos que se diferencian a macrfagos y
linfocitos T y por supuesto se pueden originar daos como la fibrosis o
granulomas.
En esta inflamacion crnica van a participar las citoquinas que son
algunas que hemos mencionado para la inflamacion aguda y estas
citoquinas son normalmente las que pueden actuar a nivel endocrino es
decir que se producen en grandes cantidades cuando comienzan a
actuar en sitios distantes a la clula que la esta produciendo
complicando aun mas el cuadro y esa es la razn para la cual se ha
asociado procesos de inflamacion crnica a una gran variedad de
enfermedades y eso es lo que esta llevando a buscar la parte molecular
mas a fondo para ver como se interviene en el proceso inflamatorio y
que es lo que realmente lo esta induciendo para que llegue a ser tan
crnica no solo en respuesta a las infecciones que ha sido lo tradicional
que se ha encontrado, si ustedes ven aca por ejemplo pueden haber
causas no infecciosas como la obesidad que contribuye al proceso
inflamatorio la alteracin en el metabolismo y da mas obesidad,
enfermedades cardiacas la formacin de las placas, que implican un

proceso inflamatorio crnico, cambios metablicos y esto va asociado a

la diabetes tipo II y a otras enfermedades como cncer, falla de rganos
como el rion, alzheimer que postulan que tiene un componente
inflamatorio que va daando tejidos y clulas claves y eso contribuye a
la perdida progresiva de la memoria.
Muchas de nuestras enfermedades se basan en que vivimos inflamados,
mantenemos un grado de inflamacion y a eso le aadimos componentes
del medio ambiente y a eso susceptibilidad gentica eso podra explicar
muchas de las enfermedades que son tan comunes hoy en dia como
dolores musculares, que son muy frecuentes ya no son de viejitos sino
gente joven y nios, antes signo de envejecimiento era que le empezara
a doler las cosas ahora desde jvenes, el aumento de la diabetes, ahora
es mas frecuente infarto en jvenes que antes solo eran en personas
mayores, todo esto lleva a replantear que es lo que sucede con el
proceso inflamatorio.
La alimentacin puede contribuir a el proceso inflamatorio, comenzando
por los paquetes, siguiendo con las salsas, las bebidas gaseosas etc.. el
problema es que a esta edad no se ven los efectos el problema es que
cuando los siente ya no hay nada que hacer.
Se ha realizado las pruebas para hacer todo el screaming inflamatorio no
para las citoquinas porque no son tan inespecficas.(37:50)
Vamos a ver entonces las citoquinas el resto de citoquinas que son de la
respuesta inmune innata
Citoquinas
De cada uno vamos a ver:
Quien lo secreta
Sobre que clulas actua
Efecto
Interferones tipo 1 (alfa y beta) no voy a hablar porque tiene que
ver con maqueta
Sobre los interferones tipo 1 quiero mencionar
Se usan para tratamiento, ya hay medicamentos basados en los
interferones tipo1
El interfern gama recuerden que eran los tipoII
Son importantes para el tratamiento de algunas virosis ej hepatitis
IL1
Producidas por monocitos, macrfagos, cel dendrticas, cel epiteliales,
cel del endotelio vascular

En el proceso inflamatorio se activan y comienzan a secretar IL1

Los efectos pueden ser en: Linfocitos, medula osea, hgado e
hipotlamo, sobre estas clulas o tejidos va a actuar, recuerde que al
decir que va actuar estamos diciendo que esas clulas van a expresar el
receptor para que pueda actuar
La accin de la citoquina va a depender de la celular o el tejido en el
cual este actuando, en el caso de los linfocitos puede contribuir a
aumentar su actividad, en la medula osea promueve la hematopoyesis
especialmente hacia neutrfilos y por eso muchas infecciones por
bacterias que ya vimos los receptores prr que expresan los macrfagos,
monocitos,cel dendrticas llevan a la produccin de citoquinas pro
inflamatorias, entonces si alguna de estas clulas reconoce una bacteria
puede secretar IL1 y ella va a actuar sobre clulas de la medula osea
para la produccin de neutrfilos, por eso muchas de estas infecciones
cursan con neutrofilia porque se estimula la hematopoyesis hacia el
productor mieloide y el productor mieloide hacia la lnea de neutrfilos
siempre en respuesta a la produccin de citoquinas por clulas como
macrfago, monocito y clulas dendrticas. Pueden activar tambin el
endotelio
Y aumenta la permeabilidad vascular, en el hgado va a inducir la
transcripcin de varios genes que codifican protenas que se llaman los
raptantes de la fase aguda o protenas de la fase aguda entre las que
esta la protena C reactiva, los amiloides sricos, factores de
complemento.
A nivel del hipotlamo induciendo fiebre porque aumenta la produccin
de prostaglandinas
Muchas de estas tambin las cumplen otras
citoquinas que son
proinflamatorias y es el caso de la IL6
La IL6 es secretado por las mismas clulas, van a actuar sobre los
mismos blancos osea que ese seria un ejemplo de redundancia que es
que citoquinas diferentes actan sobre el mismo receptor celular
produciendo los mismos efectos biolgicos que en este caso para
algunos sobre el higafo como la fiebre podra ser sinergia porque
aumenta los efectos pero la principal es que es redundante el efecto de
IL1 Y IL6
TNFalfa
Comienzan a aparecer los mastocitos, actan sobre tumores por eso se
llama factor de necrosis tumoral
Asociado a caquetsia
Tambin tenemos redundancia
IL1,IL6,TNFa son citoquinas pro inflamatorias, pirgenos endgenos
porque inducen fiebre y son producidos por nuestra propia clula por eso

se llama endgeno para diferenciar de otras como estimulos de

bacterias que seria exgenas y son las mas importantes en inducir los
reactantes de la fase aguda.
TNFa la producen un gran numero de clulas en grandes cantidades
IL6 muy asociada a la hematopoyesis
IL1 es muy importante en higado
En la clase de citoquinas la afinidad de las citoquinas con el receptor era
muy alta y eso implicaba que poca cantidad de la citoquina que llegara a
los receptores era suficiente para inducir su funcin y eso es lo que
ocurre en el proceso inflamatorio especialmente el agudo. Se quiere una
inflamacion local o mximo una a nivel sistmico pero que sea
protectora porque cuando se producen grandes cantidades y durante un
periodo prolognado de tiempo lleva a un efecto deletreo osea asociado
a patologas que no son la inflamacion como tal.
En efectos patolgicos, sistmicos altera el ritmo cardiaco, lo disminuye.
Puede alterar la coagulacin de las clulas endoteliales, se forman
trombos porque se produce mas fibrina que plasmina
Aumento exagerado de la permeabilidad vascular osea edema
Serie de protenas del complemento que van a traer mas inflamacion y
esto lo que esta asociado a choque sptico.
El lipopolisacarido es unn fuerte inductor de la producion de estas
citoquinas, osea que si no se trata o se diagnostica o no hay aderencia al
tratamiento puede hacer un choque sptico
Puede alterar otros tejidos como el musculo esqueltico que se ve
afectado por el metabolismo de las lipoprotenas porque el TNFa altera
las lipasas y ellas son las que actan sobre las lipoprotenas y ellas van a
ayudar a mantener el musculo esqueltico de tal manera que si se
alteran esas lipasa esa cadena ocurre cambios en el musculo esqueltico
llevando a caquetsia que es raquitismo osea disminucin marcada de la
masa muscular, y por supuesto se alteran las funciones de los msculos.
Frente a infecciones por bacterias gram negativas que son las que mas
se asocian a shock sptico pero el lipopolisacarido cuando se reconoce
por el prr4 son muy eficientes produciendo la produccin de citoquinas
Los valores de esta citoquina en sangre son directamente proporcionales
a la gravedad de la enfermedad(sepsis, es la nica asociada
directamente)
Entre mas alta TNFa mas grave esta el paciente
TNFa puede inducir una resistencia a la insulina.
Cuando comienza una infeccin esta asociada a fiebre pero cuando se
da choque sptico el paciente baja la temperatura por la hipotensin,

que ya la fiebre no es el marcador, cuando se diagnostica sepsis y deja

de hacer fiebre y se vuelve hipotenso la posibilidad de que el paciente
entre en falla multiorganica es muy grande.
A nivel del cerebro es todo el malestar de este proceso: debilidad,
perdida del apetito, sueo(por eso creo que ustedes viven inflamados,
no por la perdida del apetito porque comen mucho pero duermen
mucho)
A nivel del tejido adiposo y musculo aumenta el catabolismo por eso
caquetsia.
Choque sptico( es solo un resumen porque se supone que lo
vieron en microbiologa)
Hay un edema, una vasodilatacin con produccin abundante de estas
citoquinas el TNF comienza a actuar a nivel de los endotelios del corazn
esto disminuye la presin sangunea, llega a una hipotensin hay un
desequilibrio entre el sistema de la coagulacin y de las quininas y
finalmente se llega a una falla multiorganica que es lo que lleva a la
muerte, por eso es tan importante hacer el diagnostico oportuno de las
infecciones y tambin depende del paciente, en los ancianos una
infeccin puede llevar rpidamente a un choque sptico.
Factor estimulante de colonia de granulocitos y monocitos
Producido por macrfagos, clulas endoteliales vasculares por supuesto
actua en medula osea para estimular la hematopoyesis, como su
nombre lo dice si es para granulocito y monocito y los granulositos son
los basfilos neutrfilos y eosinofilos pues ser mas el progenitor
mieloide y por eso contribuye en caso de una infeccin que sea
reconocido el microorganismo por macrfagos contribuye a que se
produzcan mas neutrfilos por el estimulo
IL12 y IL18
Secretada por monocitos, macrfagos y cel dendrticas y cambia un poco
el panorama porque actua sobre LTCD4, LTCD8 Y NK osea sobre clulas
de origen linfoide, es mas restringido a clulas del sistema inmune, por
lo tanto aqu podemos dar otro ejemplo de la correlacion de la
colaboracin entre la respuesta inmune innata que estn actuando y
activando mecanismos de la respuesta inmune adaptativa.
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