Interacciones de los corticosteroides y los antiinflamatorios

no esteroideos.
Fuente:
vetpraxis.net
Por
Patricia
Dowling*
Tanto los corticosteroides como los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) son
conocidos por sus efectos adversos en los perros y gatos. El riesgo terico por toxicidad
se incrementa cuando estas drogas son usadas simultneamente y esta prctica es
generalmente
contraindicada.
Sin embargo, las combinaciones de corticosteroides y AINEs pueden tener beneficios
teraputicos adicionales en el tratamiento de algunas condiciones ya que estos
bloquean de forma secuencial la cascada del cido araquidnico, proveniente de las
prostaglandinas (PGs). Este efecto tambin puede ser adverso ya que las PGs
benefician y protegen el tracto gastrointestinal (GI), la hemostasia y la funcin renal.
Las PGs derivadas de la Ciclooxigenasa (COX) son muy importantes en la modulacin
de la defensa y reparacin de la mucosa GI; las PGs derivadas de la COX-1 apoyan el
flujo sanguneo de la mucosa, la secrecin de moco y bicarbonato y la agregacin
plaquetaria normal, mientras que las PGs derivadas de la COX-2 modulan la respuesta
inflamatoria
para
que
pueda
ocurrir
una
cicatrizacin
normal.
Fisiopatologa.
La mucosa del tracto GI con frecuencia est expuesta a una amplia variedad de
sustancias potencialmente dainas, incluyendo aquellas que son ingeridas (huesos,
frmacos, etc.) y secreciones endgenas (cidos gstricos, sales biliares). La mucosa GI
no slo es capaz de resistir los daos causados por estas sustancias en su mayor parte,
sino que tiene una gran capacidad reparadora cuando el dao se produce.
Sistmicamente, las PGs derivadas de la ciclooxigenasa (COX) son muy importantes en
la modulacin de la defensa y reparacin de la mucosa GI. Las PGs derivadas de la
COX-1 apoyan el flujo sanguneo de la mucosa, la secrecin de moco y bicarbonato y la
agregacin plaquetaria normal, mientras que las PG derivadas de la COX-2 modulan la
respuesta inflamatoria para que pueda ocurrir una cicatrizacin normal. La hemostasia
es altamente influenciada por las PGs. La agregacin plaquetaria y la vasoconstriccin
son promovidas por el derivado de agregacin plaquetaria Tromboxano A2, y la
inhibicin de la agregacin plaquetaria y la vasodilatacin son promovidas por un
derivado endotelial llamado Prostaciclina. Las PG renales ayudan a mantener el flujo

sanguneo

normal

la tasa

de filtracin

glomerular (TFG).

Muestra estomacal postmortem de un gran dans al que se le administr dos dosis de

naproxeno muestra mltiples erosiones en la mucosa inducidas por los AINE. Cortesa
del
Dr.
Michael
Schaer.
Existen diferencias significativas entre especies respecto a la presencia y distribucin
de las isoformas de la COX. En los perros, ambas isoformas de la COX tienen un papel
importante en la funcin renal normal. La COX-1 se expresa en altos niveles en los
conductos colectores y la vasculatura renal, y los niveles basales de la COX-2
estn en la mcula densa, ramas ascendentes gruesas y en las clulas papilares
intersticiales. La expresin de la COX-2 es marcadamente mayor en los perros con

deplecin.1
En la actualidad, no existe informacin publicada acerca de la distribucin de las
isoformas de la COX en el gato, pero la experiencia clnica sugiere que son ms
susceptibles a la nefrotoxicidad inducida por los frmacos que los perros.
Complicaciones
gastrointestinales.
Corticosteroides
Los corticosteroides son conocidos por provocar lceras y hemorragias GI en los
perros.2-5 Se cree que las lceras son causadas por el bloqueo de la sntesis de las PGs
a
nivel
de
la fosfolipasa
A.
Los corticosteroides tambin inhiben la cicatrizacin de las lceras ya que alteran la
composicin de la mucosa gstrica, disminuyen la tasa de recambio celular de la
mucosa, reducen la proliferacin capilar y de fibroblastos y ayudan a la degradacin del
colgeno.
AINES
A travs de la inhibicin de las PGs, los AINES reducen la secrecin de moco y de
bicarbonato, aumentando la secrecin de cido gstrico y reduciendo el flujo sanguneo
de
la
mucosa.
Los AINES tambin provocan un aumento en la adhesin de los leucocitos al endotelio
vascular en la microcirculacin GI, que es un evento temprano y crtico en la
patognesis de las lceras de la mucosa inducidas por los AINES. 6
La hemorragia GI inducida por los AINE aumenta con el uso de AINE con actividad de la
COX-1,
lo
que
reduce
la
agregacin
plaquetaria.
Corticosteroides
+
AINES
Los estudios retrospectivos han asociado el uso simultneo de corticosteroides y AINES
con las lceras y las perforaciones GI en los perros y gatos. 7, 8 La administracin
simultnea de una dosis inmunosupresora de prednisona y una dosis ultrabaja de
aspirina en perros sanos aument la frecuencia de diarrea leve y autolimitada, pero no
aument la severidad de las lesiones GI en comparacin con la prednisona sola o con el
placebo.5
En un estudio que compar la administracin simultnea de ketoprofeno (un AINE
selectivo de la COX-1) y prednisolona con meloxicam (un AINE selectivo de la COX-2)
y prednisolona, los perros tratados con ketoprofeno tuvieron lesiones GI
significativamente ms graves en comparacin con los perros tratados con meloxicam
o los perros de control no tratados. Todos los perros tratados con ketoprofeno
mostraron ser positivos para una prueba de sangre oculta en heces, y slo un perro
tratado
con
meloxicam
mostr
ser
positivo
a
la
prueba. 9
En una comparacin de los efectos del flunixin y flunixin plus prednisona en el tracto GI
de los perros, los perros que recibieron prednisona y flunixin desarrollaron lesiones GI
ms rpidamente y las lesiones fueron ms severas que en los perros que slo
recibieron
flunixin.10
Las complicaciones de las lceras GI incluyen hemorragia intraluminal, lcera
perforada y estenosis de las zonas afectadas. La perforacin y la peritonitis sptica son
las secuelas ms comunes de las lceras GI que ponen en peligro la vida de los perros
y
gatos.7
Complicaciones
hemostticas
y
renales.
Poco se sabe sobre los efectos adversos hemostticos o renales de la terapia de
combinacin
de
corticosteroides/AINE.
En los perros, la combinacin de ketoprofeno y prednisolona caus una disminucin
significativa en la TFG y el flujo plasmtico renal, hiperalbuminemia, un aumento en la
relacin albumina/creatinina en la orina, y enzimuria con exfoliacin de las clulas
epiteliales tubulares
renales.
Se ha visto enzimuria anormal y exfoliacin de las clulas epiteliales tubulares renales
en los perros que recibieron meloxicam y prednisolona, pero no se ha documentado
otros
indicios
de
disfuncin
renal.
La combinacin de meloxicam y prednisolona no caus cambios demostrables en los

tiempos de hemorragia, mientras que la combinacin de ketoprofeno y prednisolona

caus en gran medida tiempos prolongados de hemorragia de la mucosa y la cutcula,
sin efecto sobre las medidas de la hemostasia secundaria (tiempo de protrombina,
tiempo de tromboplastina parcial activado, concentracin de fibringeno). 9
El tratamiento profilctico puede estar justificada en los pacientes que estn en riesgo
a
lceras
GI
y
que
reciben
ambos
tipos
de
medicamentos.
Prevencin
de
complicaciones.
En la actualidad no hay suficiente evidencia para recomendar medicamentos
gastroprotectores en todos los perros o gatos que reciben AINES y/o corticosteroides,
pero la terapia profilctica puede estar justificada en los pacientes que estn en riesgo
de desarrollar lceras GI y que reciben ambos tipos de medicamentos.
La administracin profilctica de misoprostol (un anlogo de las PGs), antagonistas de
los receptores de la histamina-2 (p. ej. cimetidina, ranitidina o famotidina) e
inhibidores de la bomba de protones (p. ej. omeprazol, pantoprazol) ha sido
evaluada
en
los
seres
humanos
y
los
perros.
En un estudio realizado con perros sanos, la famotidina, el pantoprazol y el omeprazol
suprimieron de forma significativa la secrecin de cido gstrico, pero slo la
administracin dos veces al da de una suspensin de omeprazol cumpli el criterio
para la eficacia teraputica a las enfermedades relacionadas con los cidos tal como se
evalu
en
pacientes
humanos.11
El misoprostol ha demostrado su eficacia en la prevencin de las lceras de la mucosa
gstrica inducidas por la aspirina en los perros. 12 Sin embargo, en los perros con
enfermedad del disco intervertebral tratados con dexametasona, ni el omeprazol ni el
misoprostol fueron efectivos en la cicatrizacin o la prevencin del desarrollo posterior
de
lceras
estomacales.13
En perros sometidos a una ciruga de columna y que recibieron succinato sdico de
metilprednisolona, ni la cimetidina, sucralfato, ni el misoprostol redujeron la
4
hemorragia
GI
postoperatoria.3,
Tratamiento
de
las
complicaciones.
El tratamiento de la toxicidad GI es intensivo y principalmente sintomtico. La
anorexia y/o los vmitos son con frecuencia el primer signo de ulceracin y
perforacin GI. Cualquier perro o gato que deje de comer o que vomite durante la
terapia de combinacin de AINES y corticosteroides debe ser evaluado de inmediato
por
un
veterinario.
Vmitos y diarrea: Las prdidas de lquidos y electrolitos debido al vmito o la diarrea
se
tratan
con
los
lquidos
intravenosos
disponibles
en
el
mercado.
Complicaciones en la hemostasia: Las transfusiones sanguneas son necesarias en
pacientes
con
complicaciones
en
la
hemostasia.
Hipoproteinemia: La hipoproteinemia que resulta de la prdida de protenas
plasmticas en el tracto GI ulcerado puede corregirse con infusiones intravenosas de
plasma.
Falla renal: Los principios generales del manejo de la falla renal inducida por frmacos
inductores de falla renal incluyen el tratamiento de los signos que ponen en peligro la
vida, tales como shock, insuficiencia respiratoria, hipercalemia, edema pulmonar,
acidosis metablica y sepsis. Se debe evitar la administracin adicional de frmacos
nefrotxicos y se debe ajustar las dosis segn corresponda a la TFG del paciente.
Peritonitis y septicemia bacteriana: Los antimicrobianos de amplio espectro estn
indicados cuando hay evidencia de peritonitis o septicemia bacteriana.
Dolor:
El
dolor
debe
ser
manejado
con
analgsicos
opioides.
Perforacin GI: Si se sospecha o diagnostica perforacin GI en base a citologa del
lquido abdominal, radiografa abdominal o ultrasonografa o endoscopa, sera
necesario realizar una pronta exploracin y correccin quirrgica. Tambin puede
sernecesario abrir el drenaje abdominal.7 Incluso con la pronta correccin quirrgica, la
perforacin
GI
tiene
una
alta
tasa
de
mortalidad.
lceras GI: Los antiulcerosos pueden ser beneficiosos y ayudan a acelerar la

cicatrizacin
de
las
lceras
GI.
La eficacia clnica de los medicamentos antiulcerosos suele evaluarse mediante la
comparacin endoscpica del dao detectable de la mucosa y las lceras en los
pacientes tratados de control. Sin embargo, una verdadera lcera es lo suficientemente
profunda para alcanzar o penetrar la muscularis mucosa, que no se puede medir
mediante una endoscopia. Las lceras endoscpicas inducidas por los AINES vistas
en estos estudios pueden no ser relevantes, ya que la hemorragia GI clnicamente
significativa es poco frecuente en los seres humanos o los perros con estas lesiones. 14
En la actualidad, hay datos limitados sobre la eficacia de estos medicamentos en los
perros y ninguno de los frmacos antiulcerosos ha sido evaluado en los gatos.
En los seres humanos, los inhibidores de la bomba de protones son principalmente para
la cicatrizacin y la prevencin de las lceras GI en pacientes que toman tanto AINES
tradicionales como inhibidores selectivos de la COX, y que tienen riesgo de factores
asociados con complicaciones GI ms frecuentes o graves, incluyendo pacientes con
lceras previas, personas mayores y los que reciben corticosteroides o anticoagulantes
de
manera
concurrente.15
El omeprazol, sucralfato y el misoprostol se limitan a formulaciones orales, que no son
factibles en los pacientes que vomitan activamente o con probable presencia de
perforacin
GI.
Los bloqueadores H2 y el pantoprazol estn disponibles en formulaciones inyectables.
Resumen.
Es muy difcil predecir qu combinaciones de corticosteroides/AINE (formulacin del
frmaco, dosis, frecuencia de dosificacin, duracin del tratamiento) podra tender
efectos adversos en algn paciente en particular. Por lo tanto, se debe usar una terapia
concomitante solamente cuando sea mdicamente necesario y con la supervisin
cercana y cuidadosa del paciente. Es necesario realizar evaluaciones adicionales en los
perros y los gatos, pero los frmacos inhibidores de la bomba de protones, como el
omeprazol, parecen ser la mejor opcin para la farmacoterapia de las lceras GI ya que
sus efectos son teraputicos y profilcticos. El manejo de los efectos adversos
hemostticos
y
renales
es
principalmente
de
apoyo.
La terapia concomitante con combinaciones de corticosteroides y AINES slo debe
emplearse cuando sea medicamente necesario y con la supervisin cercana y
cuidadosa del paciente.
Referencias.
Interspecies differences in renal localization of cyclooxygenase isoforms: Implications in
nonsteroidal anti-inflammatory drug-related nephrotoxicity. Khan KN, Venturini CM,
Bunch
RT,
et
al.
Toxicol
Pathol
26:612-620,
1998.
Gastric hemorrhage in dogs given high doses of methylprednisolone sodium succinate.
Rohrer CR, Hill RC, Fischer A, et al. Am J Vet Res 60:977-981, 1999.
Efficacy of misoprostol in prevention of gastric hemorrhage in dogs treated with high
doses of methylprednisolone sodium succinate. Rohrer CR, Hill RC, Fischer A, et al. Am J
Vet
Res
60:982-985,
1999.
Clinical evaluation of cimetidine, sucralfate, and misoprostol for prevention of
gastrointestinal tract bleeding in dogs undergoing spinal surgery. Hanson SM, Bostwick
DR,
Twedt
DC,
et
al.
Am
J
Vet
Res
58:1320-1323,
1997.
Effects of prednisone alone or prednisone with ultralow-dose aspirin on the
gastroduodenal mucosa of healthy dogs. Graham AH, Leib MS. J Vet Intern Med 23:482487,
2009.
Prostaglandins, NSAIDs, and gastric mucosal protection: Why doesnt the stomach
digest
itself?
Wallace
JL.
Physiol
Rev
88:1547-1565,
2008.
Spontaneous gastroduodenal perforation in 16 dogs and seven cats (1982-1999).
Hinton LE, McLoughlin MA, Johnson SE, et al. JAAHA 38:176-187, 2002.
Gastrointestinal tract perforation in dogs treated with a selective cyclooxygenase-2

inhibitor: 29 cases (2002-2003). Lascelles BD, Blikslager AT, Fox SM, et al. JAVMA
227:1112-1117,
2005.
The interaction between orally administered non-steroidal anti-inflammatory drugs and
prednisolone in healthy dogs. Narita T, Sato R, Motoishi K, et al. J Vet Med Sci 69:353363,
2007.
Effects of flunixin and flunixin plus prednisone on the gastrointestinal tract of dogs.
Dow SW, Rosychuk RA, McChesney AE, et al. Am J Vet Res 51:1131-1138, 1990.
Effects of ranitidine, famotidine, pantoprazole, and omeprazole on intragastric pH in
dogs. Bersenas AM, Mathews KA, Allen DG, et al. Am J Vet Res 66:425-431, 2005.
The effect of dosing interval on the efficacy of misoprostol in the prevention of aspirininduced gastric injury. Ward DM, Leib MS, Johnston SA, et al. J Vet Intern Med 17:282290,
2003.
Gastric mucosal lesions in dogs with acute intervertebral disc disease: Characterization
and effects of omeprazole or misoprostol. Neiger R, Gaschen F, Jaggy A. J Vet Intern
Med
14:33-36,
2000.
Endoscopy of the gastroduodenal mucosa after carprofen, meloxicam and ketoprofen
administration in dogs. Forsyth SF, Guilford WG, Haslett SJ, et al. J Small Anim Pract
39:421-424,
1998.
Management of NSAID-induced gastrointestinal toxicity: Focus on proton pump
inhibitors.
Lazzaroni
M,
Porro
GB.
Drugs
69:51-69,
2009.
* Patricia Dowling, DVM, Western College of Veterinary Medicine, University of
Sasketchewan.
www.vetpraxis.net/2011/08/01/interacciones-medicamentosas-de-los-corticosteroidesy-los-antiinflamatorios-no-esteroideos