SNDROME METABLICO-INSULINORESISTENCIA-FISIOPATOLOGA DE DBT II

Sndrome metablico

El Sndrome metablico (SM) se caracteriza por la presencia de obesidad abdominal, alteracin

del metabolismo de los hidratos de carbono, hipertensin y dislipemia (TGC y HDL)
Est relacionado con el incremento del riesgo de enfermedades cardiovasculares y diabetes tipo
2 (DMT2).
Se asocia con otras comorbilidades incluyendo el estado protrombtico, proinflamatorio, el
hgado graso no alcohlico y trastornos reproductivos.
La prevalencia global del SM con frecuencia se incrementa paralelamente al aumento de la OBS.

Definicin de la OMS (1998)

Diabetes, GAA, IOG o resistencia a la insulina y al menos 2 de los siguientes criterios:

Relacin cintura-cadera >0,90 en hombres o >0,85 en mujeres y/o ndice de masa corporal (IMC)
> 30 kg/m2
Triglicridos sricos >/=150 mg/dL (>/=1,7 mmol/l) o HDL Colesterol <40 mg/dL (<1.0 mmol/L)
en hombres y <50 mg/dL (<1.3 mmol/L) en mujeres
Presin arterial >/= 140/90 mmHg
Excrecin de albmina urinaria >20 ug/min o relacin albmina - creatinina >/= 30 mg/g

Definicin ATP III (2001)

El diagnstico del sndrome metablico es realizado cuando 3 o ms de los siguientes factores de riesgo
estn presentes:

Circunferencia abdominal >102 cm (>40 in) en hombres y >88 cm (>35 in) en mujeres
Triglicridos sricos >/=150 mg/dL (>/=1.7 mmol/L)
Presin arterial >/=130/85 mm Hg
HDL Colesterol <40 mg/dL (<1.0 mmol/L) en hombres y <50 mg/dL (<1.3 mmol/L) en mujeres
Glucosa de ayunas mayor o igual a 110 mg/dl

Nueva definicin de la International Diabetes Federation (IDF) (2006)

De acuerdo a la nueva definicin de la IDF:

Obesidad central (CC >/= 94cm para hombres caucsicos y >/= 80cm para mujeres caucsicas,
con valores tnicos especficos para otros grupos)

Ms dos de los siguientes 4 factores:

Nivel de triglicridos (TG) elevados: >/= 150 mg/dL (1,7 mmol/L), o tratamiento especfico para
esta anormalidad lipdica
Colesterol HDL reducido: < 40 mg/dL (1,03 mmol/L) en hombres y < 50 mg/dL (1,29 mmol/L) en
mujeres, o tratamiento especfico para esta anormalidad lipdica
Tensin arterial (TA) elevada: TA sistlica >/= 130 o TA diastlica >/= 85 mm Hg, o tratamiento
de hipertensin previamente diagnosticada
Glucosa plasmtica en ayunas elevada >/= 100 mg/dL (5,6 mmol/L), o diabetes tipo 2
previamente diagnosticada. Si la glucosa en ayunas es > 5,6 mmol/L o 100 mg/dL, la prueba de
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tolerancia oral a la glucosa (PTOG) es fuertemente recomendada pero no es necesaria para

definir la presencia del sndrome.

Prevalencia

La prevalencia del SM vara en funcin de la definicin que se utiliza para categorizar a los
individuos (ATPIII, la OMS, la FID, EGIR).
Las definiciones OMS, ATPIII son similares con respecto a los criterios para la obesidad,
hipertensin y dislipidemia. Sin embargo, la IR como requisito en la definicin de la OMS hace
que esta definicin sea relativamente ms restrictiva.
La definicin IDF, que tiene la obesidad central como requisito previo, tal vez sea menos
restrictiva que la definicin del ATPIII.

Estimaciones por sexo

Debido a las diferencias relacionadas con el sexo, las diferencias entre hombres y mujeres en
determinados pases puede ser debido, por ejemplo, a las diferentes condiciones
socioeconmicas, el trabajo y las actividades relacionadas, y los puntos de vista culturales sobre
la grasa corporal.

Fisiopatologa de Insulinoresistencia y DBT2

Regulacin normal:

Glucemia depende de:

Aporte exgeno (alimentacin-vara a lo largo del da)
Consumo perifrico ( tejidos insulinodependientes y no dependientes)
Aporte endgeno heptico entre los intervalos de ingesta,

El consumo perifrico y el aporte endgeno son regulados por insulina

Accin insulnica depende de:

Concentracin plasmtica de glucosa

Sensibilidad de los tejidos perifricos

Si disminuye la secrecin de insulina aparece un defecto en la homeostasis de la glucosa: TGA

DBT 2
No hay TGA DBT 2 que no se acompae de algn grado de fallo de la clula B
En su patogenia tener en cuenta:

Funcin de clulas B
Respuesta de los tejidos perifricos a la hormona
Cambios metablicos consecutivos al desacople entre funcin B y rta a la insulina
Predisposicin gentica (antec familiares)

Secrecin de insulina
La cel. secreta insulina (a demanda y pulstil) en funcin de:
Concentracin extracelular de glucosa

Glu < 100 secrecin monofsica breve

Glu > 100 secrecin bifsica (se mantiene mientras dure el estmulo)

cidos grasos libres

AA
Adems de bifsica es de carcter pulstil: ambas caractersticas permiten optimizar el efecto
de la hormona y disminur el trabajo de la cel B. Ambas se alteran precoz y progresivamente en
TGA y DBT2.
Insulinoresistencia
Es un estado en el cual la insulina producida no logra una respuesta adecuada, con disminucin de la
sensibilidad perifrica a la accin de la insulina.
La presencia de IR se reconoce cuando existe una concentracin alta de insulina srica en presencia
de concentraciones normales o altas de glucosa circulante.
Incidencia: 35-50% de la poblacin.
Patogenia

Genticos: (multigentico)
Anormalidades en el producto secretor de la insulina
Defectos en tejido blanco (receptor, unin, post-transcripcin)
Antagonistas circulantes

Antagonistas hormonales:

Catecolaminas, glucagon, cortisol, GH, Hormonas tiroideas, Aldosterona, Prolactina

o

Antagonistas no hormonales:

GLUCOSA: Glucotoxicidad
AGL: Lipotoxicidad
FNT

Factores ambientales:

Obesidad
Sedentarismo
Dieta

Mecanismos moleculares de IR

Defectos en la seal de traduccin de la Insulina:

Alteracin del nmero de receptores: Algunos pocos estudios demostraron una disminucin en
el nmero de Rc de Insulina, pero no pudieron demostrar alteracin en la afinidad.

Actividad tirosina Kinasa: fosforilacin . Es un defecto adquirido resultado de la suma de:

hiperglucemia, hiperinsulinemia e IR.

Defecto en la sealizacin IC: en sujetos normales la insulina estimula a su Rc produciendo la

fosforilacin de la tirosinakinasa. Esta a su vez fosforila a IRS1 en el msculo. Estas dos
respuestas estn disminuidas en el obeso y ausentes en el DBT2. Parece ser una mutacin en el
gen IRS1, propia de DBT2

En DBT2 y obesos existe una alt en la fosforilacin de la va PI3, pero la va MAPK se mantiene
intacta.
La actividad de la va MAPK en tejido vascular contribuye a ateroesclerosis temprana en DBT2.
IR
La disminucin de la sensibilidad a la insulina (la insulinorresistencia), est asociada al aumento
de la masa de tejido adiposo y particularmente a localizacin anatmica (depsito de grasa
abdominal).
Determinado por el permetro de cintura

Los cidos grasos liberados por el tejido adiposo abdominal (liplisis) llegan directamente al
hgado por va portal y de esta manera aumentan la produccin de glucosa, trigliceridos,
apolipoprot B y secrecin de VLDL. Tambin reduce HDL-C y aumenta LDL alta densidad . Los
AGL tambin disminuyen la sensibilidad a la insulina en el msculo, inhibiendo la captacin de
glucosa mediada por insulina (GLUT 4).
Elevados niveles de glucosa circulante y de cidos grasos libres aumentan la insulina del
pncreas, lo que resulta en hiperinsulinemia.
La hiperinsulinemia puede dar lugar a una mayor reabsorcin de sodio y aumento de la
actividad del sistema nervioso simptico y puede contribuir a la hipertensin.
El tejido adiposo es considerado actualmente como un rgano endocrino que produce una
amplia variedad de polipptidos denominados adipoquinas

Adiponectina

Se expresa en los adipocitos

Aumenta la sensibilidad del tejido a la insulina en msculo e hgado.
Estimula la beta-oxidacin de los AGL en hgado y msculo; y reduce las concentraciones
plasmticas de AGL y TG.
Es un potente agente antiinflamatorio.
Disminuye en la medida que aumenta el grado de OBS y es mayor el efecto en hombres.
Se relaciona en forma inversa con la IR y la glucemia.
Ciertos polimorfismos del gen de adiponectina se relacionan con disminucin de esta hormona
en plasma y aumento del riesgo de DBT2, SM e IR.
La insulina aumentara la expresin de la adiponectina pero como los adipocitos de los
diabticos tipo 2 son resistentes a su accin se postula que la disminucin de la adiponectina en
DBT 2 es el resultado de la disminucin de la sensibilidad a la insulina.

Resistina

Como su nombre lo indica induce resistencia a la insulina.

En los sujetos con DBT 2 se demostr niveles elevados de resistina
La resistina tambin es un potente agente inflamatorio.
La insulina inhibe la expresin de resistina en adipocitos

Angiotensingeno

El hgado es la fuente primaria de la angiotensingeno y tamb es liberado por los adipocitos.

Aunque poco se conoce sobre la expresin de angiotensingeno en los adipocitos en sujetos
obesos y con DBT 2, se ha demostrado niveles plasmticos aumentados de angiotensingeno
en roedores.
La angiotensina II es un potente vasoconstrictor y ha sido implicado en el desarrollo de la
aterosclerosis en msculo.
Por lo tanto, es interesante especular la estrecha relacin entre la resistencia a la insulina, HTA
y la aterosclerosis acelerada.

Inhibidor del activador de Plasmingeno-1 (PAI-1)

Elevados niveles de PAI-1 altera el equilibrio entre los sistemas trombticos y fibrinolticos,
favoreciendo la formacin de microtrombos en los vasos sanguneos y acelerando el proceso
aterosclertico.
EL tejido adiposo es una de las principales fuentes de PAI-1 y su expresin y secrecin son
marcadamente mayor en diabticos obesos que en lo individuos no diabticos.

Factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa)

TNF- es una citoquina que desempea un papel central en la resistencia a la insulina, en

sepsis y el cncer.
EL TNF- disminuye la sealizacin de insulina mediante la inhibicin de la funcin de IRS-1 a
travs de la fosforilacin serina y disminuye la expresin de GLUT-4
Los niveles circulantes de TNF- se incrementan en obesos y en DBT 2.
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Tambin es una potente citoquiina inflamatoria que ha sido implicada en el desarrollo de la

aterosclerosis en modelos no humanos

Interleuquina-6 (IL-6)

La IL-6 es una citoquina inflamatoria altamente expresada en tejido adiposo y muscular.

Desempea un papel importante en la inflamacin, en la regulacin y la funcin de las clulas
T.
Disminuye la sealizacin de insulina mediante la inhibicin de la funcin de IRS-1 a travs de
la fosforilacin en serina y disminuye la expresin de los GLUT-4.
En modelos de roedores con diabetes, IL-6 ha sido implicada en el desarrollo de la resistencia
muscular a la insulina y en apoptosis celular.
En los seres humanos con DBT 2, niveles de IL-6 se incrementan y correlaciona con la severidad
de intolerancia a la glucosa y con inflamacin.

Leptina

La leptina es una protena producida por adipocitos y secretada en el torrente sanguneo.

Es un supresor del apetito
Se une al ncleo ventromedial del HT (centro del apetito) y produce sensacin de saciedad
Accin dual: inhibe secrecin de insulina directamente y la potencia indirectamente por IR.
Las mutaciones en el gen leptina en el hombre estn asociadas con obesidad, intolerancia a la
glucosa y resistencia a la insulina.
Sus concentraciones se asocian directamente con el BMI.
Acta directamente sobre los macrfagos para aumentar su fagocitosis y su produccin de
citoquinas inflamatorias.
Su presencia se asocia con el aumento de protena C reactiva, proliferacin vascular, estrs
oxidativo y disminucin de la distensibilidad arterial
As, la leptina podra desempear un papel importante en la inflamacin asociados con DBT 2 y
la ateroesclerosis

Perilipinas

Son fosfoprotenas de los adipocitos, localizadas en la superficie de las microgotas de TG que

actan como porteros impidiendo que las lipasas hidrolicen los TG para facilitar la liberacin
de los AGL.
En las personas obesas, hay una deficiencia de las mismas por lo cual aumenta la liplisis y
liberacin de AGL.

Fisiopatologa de DBT 2
Fallo secretorio de clulas B
Disminucin de la capacidad de las clulas para cubrir la demanda de insulina provocando una
alteracin en la homeostasis metablica
Fisiopatologa:
1. Disminucin de su sensibilidad a la glucosa
2. Disminucin de su capacidad secretora de insulina
3. Disminucin de la masa funcionante
Disminucin de su sensibilidad a la glucosa

En TGA y DBT 2 la sensibilidad a la glucosa y, en consecuencia, la secrecin de insulina

disminuye en forma progresiva
En personas normales el aumento de la glucemia y la accin de la insulina producen, una
inhibicin de la secrecin de Glucagon. En DBT 2 esta inhibicin no se observa y en
consecuencia la accin hiperglucemiante de esta hormona contribuye a mantener los niveles
de glucemia elevados

Disminucin de la capacidad secretora

La cantidad de insulina liberada depende de la capacidad secretora como de la masa

funcionante de clulas B
Ante un aumento de la demanda de insulina (IR) aumenta la velocidad del trasporte granular
con dficit en el procesamiento de proinsulina a insulina: aumento de la liberacin de
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Proinsulina y de la relacin de Proinsulina/Insulina circulante (indicador de sobrecarga fx de

clulas B)
La Amilina o polipptido amiloide del islote (IAPP) es el ppal componente de las fibrillas de
amiloide depositado en los islotes en DBT 2..y desempeara un papel en la reduccin de
clulas B y en la patogenia de DBT 2.

Disminucin de la funcin secretora y la masa de clulas B

La hiperglucemia ejercera su efecto deletreo por un proceso de glucoxidacin.

En caso de IR, el aumento de la demanda de insulina provocara un aumento de la carga de
trabajo de stas clulas desencadenando el estrs del RE y el aumento de la tasa de apoptosis

Disminucin de la capacidad secretora

Produccin heptica de glucosa

Normalmente, la ingesta de H de C es seguida de secrecin de insulina hacia la vena Porta y de

all al hgado donde inhibe la produccin heptica de glucosa.
Si el hgado es resistente a la insulina, continuar produciendo glucosa.
Se vio que en DBT 2 hay resistencia heptica a la insulina y que aumenta progresivamente a
medida que evoluciona el estado DBT.

Aumenta la gluconeognesis por:

aumento en sangre de precursores (lactato, alanina y glicerol)

aumento de AGL oxidados
Aumento del Glucagon y mayor S al mismo
Menor S a insulina

Disminucin del efecto incretinas

Las incretinas son hormonas glucorreguladoras producidas en el intestino. Las mismas son
liberadas en respuesta a la ingesta de nutrientes orales como glucosa, aminocidos, grasas y
fibras.

Incluye:

Gastrina,
Pancreozimina,
Enteroglucagon ( glucagon smil/glucagon like peptide, GLP-1)
El pptido inhibitorio gstrico (GIP)

Efecto incretina:
Ante igual aumento de glucemia por administracin vo o ev, la secrecin de insulina es > en el
caso de la administracin oral (debido a la liberacin de incretinas)
Este efecto est marcadamente disminudo en personas con DBT2

GLP-1

Se produce principalmente en las clulas L situadas en leon distal y colon.

Es liberado en rta a nutrientes (H de C, grasas), sus Rc se encuentran en pncreas, estmago,
SNC, msculo cardaco y tejido seo

Acciones:

Cl : + secrecin insulina e secrecin glucagn

Hgado: neoglucogenesis heptica
Estmago: retarda el vaciamiento gstrico
SNC: apetito y promueve saciedad

En conjunto todos los efectos promueven una disminucin de la glucemia

GIP
Es secretado por las clulas enteroendcrinas K del intestino delgado proximal, ante el ingreso
de alimentos.
Acciones:
-

Estimula secrecin insulina, la expresin de genes de proinsulina, glut 2 y glucoquinasa

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Estimula diferenciacin, la replicacin, crecimiento y proliferacin de cl e inhibe su apoptosis

Rc extrapancreticos: hgado, msc, tej adiposo, intestino y SNC

Ambos (GLP-1 y GIP) son degradados rpidamente en metabolitos inactivos por la enzima
dipeptidil-peptidasa-IV (DPP-IV).
En DBT2 se cree que existe una disminucin de la capacidad de accin de GLP1 y resistencia a
la accin del GIP.
Consumo muscular de glucosa
Normalmente el msculo toma el 80% de la glucosa circulante bajo estmulo de insulina.
En DBT2 existe una marcada IR en msculo por lo que el consumo de glucosa est claramente
disminudo a pesar de niveles altos de insulina, contribuyendo as a la hiperglucemia
Reabsorcin renal aumentada
En el Tbulo contorneado proximal (TCP) existen transportadores de glucosa/sodio (SGLT) tipo 2
reabsorben el 90% de la glucosa
En el asa descendente de Henle el SGLT tipo 1 reabsorbe el 10% restante
De esta manera en sujetos normales no se elimina glucosa por el rin.
En DBT 2 esta aumentado el ARNm y la accin del SLGT tipo2
Lipotoxicidad

Normalmente los AGL son almacenados como TAG en los adipocitos y son una fuente de energa
importante para perodos de ayuno.
La insulina inhibe la lipasa hormono sensible inhibiendo la liplisis, y por consiguiente, la
liberacin de AGL a la circulacin.
En DBT2 esta capacidad de la insulina est reducida por lo que aumentan los AGL.
Su aumento crnico agrava la IR en hgado y msculo y con el tiempo compromete la funcin de
las clulas .
Los depsitos aumentados de TG en hgado y msculo (muy frec en DBT obesos) tambin
contribuyen a la IR.

En DBT2 hay un en los niveles de AGL con unde su captacin por los hepatocitos. Hay un proceso
acelerado de oxidacin de los AGL que estimula las enzimas responsables de la gluconeognesis.

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Trasportadores de glucosa

En adipocitos de DBT2 se observ una disminucin del nmero de GLUT 4 y de su ARNm.

En cambio en las clulas musculares el nmero es normal aunque existe un defecto en la
translocacin del GLUT 4 y de su actividad intrnseca.

Etapas: DBT 2
Etapa de Intolerancia a la glucosa: muchos aos previos al diagnostico.
Aumento progresivo de la IR, hiperinsulinismo compensador, observndose hiperglucemia
postprandial (HPP)
Etapa 1 de DM2: persistencia de IR y profundizacin en la falla de clulas beta (geneticamente
determinada y agravada por gluco y lipotoxicidad) para producir insulina adecuadamente
(insulinopenia relativa).
Agravamiento de HPP y comienzo de hiperglucemia de ayuno (HA)
Etapa 2 de DM2: persistencia de IR y mayor compromiso en la rta insulino secretora de las cl
beta.
Mayor amplitud de HPP, niveles ms elevados de HA.
La enfermedad tiene < 5 aos evolucin.
Etapa 3 de DM2: persistencia de IR y mayor deterioro de las cl beta.
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De 5 a 8 aos de evolucin, presenta dificultades en el control glucmico PP. Es necesario asociar

insulina.
Etapa 4 DM2: 10 a 12 aos de evolucin, insulinopenia marcada.
Es necesario el reemplazo casi completo con insulina con el criterio basal bolo.

Diagnstico de IR
Basado en la exploracin fsica.

Anlisis del sobrepeso/obesidad central, IMC, TA.

Basados en datos basales

Insulinemia basal
Cociente glucemia/insulinemia basal
Modelo homeosttico-HOMA
Otros ndices: FIRI, QUICKI, ISI

Basados en estmulo oral (TTOG)

Insulinemia estimulada
Otros ndices: Belfiore, Cederholm, Matsuda

Basados en estmulos endovenosos

Tcnicas de clamp

Euglucmico hiperinsulinmico
Hiperglucmico
Minimal Model
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Modelo homeosttico-CIGMA

Test de tolerancia a la insulina

La validacin de las diferentes tcnicas se realiza de acuerdo a su comparacin con el clamp

euglucmico, que es el estndar de oro del estudio de la insulino-resistencia as, una tcnica
se considera tanto mejor cuanto ms estrechamente se correlacionen sus resultados con los del
clamp.
Insulinemia basal

Sencillo, basta una extraccin en ayunas. Este aspecto hace que haya sido el mtodo
ampliamente utilizado para el estudio de la IR.
Inconvenientes: existe un solapamiento entre los resultados de individuos normales e IR, por lo
que es un mtodo poco til. Adems, el ensayo bioqumico de determinacin de la insulina no
est estandarizado internacionalmente.
Vn: 2-20 uUI/ml

Cociente glucosa/insulina basal:

Mide sensibilidad a la insulina.

La razn es que a mayor insulinemia para mantener una misma glucemia basal menor es la
sensibilidad a la insulina (el cociente desciende) y por tanto, mayor la resistencia a esta.

Modelo homeosttico con datos basales (HOMA)

Se basa en que cuando existe un dficit secretor de insulina, la insulinemia puede mantenerse
cerca de lo normal a expensas de tener una glucemia basal elevada y viceversa, cuando existe
resistencia a la insulina, la glucemia basal tiende a mantenerse cerca de lo normal gracias a una
hiperinsulinemia compensadora.
sea que a partir de una muestra simultnea para glucosa e insulina plasmticas se pueden
estimar la resistencia a la insulina (HOMA-R) y la capacidad secretora del individuo.

HOMA

Ventajas: mtodo sencillo, buena correlacin con el Clamp. Ha demostrado capacidad predictiva
en cuanto al desarrollo futuro de intolerancia a la glucosa y DMT 2 en estudios prospectivos.
Todo ello hace que sea un buen mtodo para estudios epidemiolgicos amplios.
Desventajas: variacin intraindividual del 30% debido a la pulsatilidad de la secrecin de insulina
y a la influencia del estrs o el ejercicio sobre la misma. Otro punto en contra es que refleja
fundamentalmente la resistencia a nivel heptico que es la que predomina en ayunas y no la
muscular.

HOMA: (Glucemia/18) x( Insulina)

22.5
VN: 2-3

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Basados en la PTOG
Insulinemia estimulada:

La insulinemia basal y a los 120 minutos de la TTOG:

Lo normal es insulina en ayuno < 10 mUI/ml y a los 120 minutos 6-50 mUI/ml.
Luego de 120 minutos > 60 parmetro de resistencia a la insulina.

Mtodos basados en estmulos ev

Clamp euglucmico hiperinsulinmico:
Estndar de oro del estudio de la IR.

El mtodo consiste en la infusin ev de insulina para mantener una insulinemia

permanentemente elevada por encima de la correspondiente al perodo de ayuno;
simultneamente se van realizando determinaciones de glucemia cada 2-5 min para infundir
glucosa a un ritmo tal que permita mantener una glucemia alrededor de 5 mmol/L de forma
estable.
El ritmo de infusin de glucosa necesario ser proporcional a la sensibilidad a la insulina, y por
tanto, inversamente proporcional a la IR. El resultado se expresa como mg/kg/min.
Ventajas: Mide la accin de la insulina sin que puedan interferir factores de confusin derivados
de la secrecin endgena de insulina o de niveles variables de glucemia. Coeficiente de variacin
intraindividual entre el 5 y el 15%.
Desventajas: La situacin que se reproduce es fija en cuanto a la relacin entre glucemia e
insulinemia, y por tanto nada fisiolgica. Dosis de insulina utilizada (la ms habitual es
1mU/kg/min),pero existen otras.

Mtodos basados en estmulos ev

Clamp hiperglucmico:

Aunque la principal virtud de este mtodo es el estudio de la respuesta secretora de insulina

(estimulada por la infusin ev de glucosa necesaria para mantener una glucemia de alrededor
de 10 mmol/1), puede ser utilizado tambin para la estimacin de la IR.
sta se calcula dividiendo la insulinemia media durante un perodo de tiempo en el clamp por la
tasa de infusin de glucosa del mismo perodo.
De esta forma, si con una misma insulinemia la tasa de infusin de glucosa necesaria es mayor,
el cociente desciende, reflejando una menor IR.

Test de tolerancia a la insulina

Consiste en la infusin endovenosa de una dosis de insulina (habitualmente 0,1U/kg) para medir
a partir de entonces el descenso de la glucemia obteniendo una constante denominada KITT
(constante de descenso de la glucemia). A mayor descenso menor es la resistencia a la insulina.
Poco utilizado en comparacin con otros: tiene el riesgo de hipoglucemia para el individuo

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