Du bon usage du mdicament

Chapitre IV
1 - Lyodisponibilit et biodisponibilit.

De la rflexion thrapeutique
au bon choix de la dose
du mdicament
3 - Distribution et liaison aux rcepteurs.
D - Pompes ioniques
et transporteurs membranaires

2 - Mtabolisme.

Aprs les canaux, les pompes ! Nous Ce rsum de nos connaissances sur
restons dans le vaste cadre des mouvements ioniques qui assurent lhomostasie des cellules. De trs nombreuses
substances peuvent agir sur les pompes
ioniques et sur les autres systmes de
transport consommant de lnergie. Il
sagit en particulier des anesthsiques,
des digitaliques, de certains antiulcreux et des diurtiques.

Les diffrences observes au sein dune

mme classe dpendront des concentrations locales au voisinage des sites

daction et de laffinit pour ces sites. Si
les tudes de pharmacologie molculaire nous renseignent sur laffinit
dune substance pour un site, il nous
manque les tudes in vivo qui nous permettraient de dfinir les concentrations
locales atteindre pour observer un effet. Heureusement, la pharmacocintique nous indique les valeurs des
concentrations plasmatiques minimales
que lon doit obtenir pour observer un
effet thrapeutique, en se basant sur un
postulat dquilibre entre concentration
plasmatique et concentration locale au
niveau du lieu daction.

les pompes ioniques et les transporteurs

rvle une discordance.

Nous avons une connaissance trs ap-

profondie des structures molculaires

des sites protiques de transport. Nous
connaissons mme souvent les gnes
rgulateurs et les maladies gntiques
relies leurs anomalies. Nous possdons une connaissance non moins approfondie des molcules mdicamenteuses et de leurs mcanismes daction.`
A linverse, les travaux scientifiques
sur les maladies acquises sont trs
ponctuels et souvent trs insuffisants
pour avoir une vue globale de laffection. Aussi lutilisation des mdicaments reste souvent empirique en dpit de toutes nos connaissances
scientifiques. Un des buts de cette rubrique est justement de montrer que la
thrapeutique devrait reposer sur des
bases physiopathologiques aussi bien
que pharmacologiques.

3 - Distribution.
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4 - Elimination.

Pr J.-R. Rapin
5 - Adaptation posologique.

Nous avons vu dans larticle prcdent (AIM n 8) que les canaux ioniques permettent le passage des ions du compartiment o ils sont le plus
concentrs vers celui o ils sont le moins concentrs. Autrement dit, ces canaux ne sont que de simples portes. Une fois la porte ouverte, les ions sy
engouffrent et dsquilibrent le potentiel lectrique de la cellule. Mais ce
dsquilibre ne doit tre que de courte dure. Le rtablissement et le
maintien de lquilibre ionique de repos des cellules met alors en jeu
deux types de transports utilisant des protines transmembranaires et
consommant de lnergie.

Les pompes ion iques ou ATPases

Trois principaux types de pompes ioniques ont t identifis. Une qui pompe les
pompent les ions calcium (pompes calcium ) et une qui agit sur les ions hydro

ions sodium et potassium (pompe sodium ), dautres qui

gnes (pompe protons ).

Les protines activit ATPasique, ou pompes ioniques, assurent

le transport ionique dans un seul sens ou dans les deux : on parle de pompes
mono ou bidirectionnelles. Elles ne transportent que les ions Na+, K+, Ca++
et H+. Elles utilisent de lATP quelles hydrolysent pour se procurer lnergie ncessaire transporter les ions contre le gradient lectrochimique. Elles
se comportent donc comme des ATPases.

Les transporteurs membranaires transfrent des ions ou des nutriments.

Les transporteurs ioniques, dpourvus dactivit enzymatique,
peuvent tre eux aussi unidirectionnels (transporteurs et cotransporteurs)
ou bidirectionnels (changeurs). Ils permettent le passage de nombreuses
molcules telles que les acides amins, le glucose et la plupart des ions
(oligo-lments par exemple). Ils utilisent le gradient de concentration ionique de part et dautre de la membrane comme nergie de transport.
Le transport dions peut tre net de charge (transport lectroneutre)
ou induire un mouvement de charge (transport lectrogne, qui permet
le maintien du potentiel de membrane).

Les Ca++ ATPases ou pompes calcium

1) La fixation dune molcule

dATP sur la pompe libre 2 K+
dans la cellule et pige 3 Na+.

1
Na+

4) La conformation de la
pompe se modifie une
nouvelle fois, permettant
lentre des 2 K+ dans
la cellule. Le cycle peut
recommencer.

K+

K+

ATP

Ces pompes maintiennent les gradients calciques entre lintrieur et lextrieur de la cellule. Elles
permettent aussi de maintenir la faible concentration de Ca++ dans le cytosol en le pompant vers les
sites de stockage (rticulum et mitochondries) et en lexpulsant vers le milieu extracellulaire. Elles sont
localises au niveau de la membrane cytoplasmique et de la membrane du rticulum lintrieur de
la cellule.
La Ca++ ATPase membranaire est responsable
avec lchangeur Na+/Ca++ de la sortie du calcium intracellulaire. La structure de cette ATPase comprend
ATP
une boucle intracellulaire comportant un site de liaison
pour la calmoduline. Lorsque la calmoduline, qui est une
protine de fixation du calcium, est active par suite
dune augmentation du calcium intracellulaire ionis, elle
Ca++
Ca++
active la pompe en prsence dATP. Il en rsulte une exclusion du calcium de la cellule.
Physiologiquement, les hormones thyrodiennes et
locytocine modulent lactivit de cette pompe. La GMPc
ADP
pourrait galement activer la Ca++ ATPase, expliquant
en partie leffet vasodilatateur des activateurs de la guanylate cyclase. Du point de vue pharmacologique, le vanadate serait un inhibiteur, mais sa toxicit interdit une
utilisation clinique (dans les myopathies ?).
Vanadate
La Ca++ ATPase du rticulum est trs abondante
dans les muscles. Ici encore, nous connaissons des rCa++/calmoduline
actifs pharmacologiques qui modulent ou inhibent lactivit de cette pompe (phospholambane, thapsigargine
extraite dune ombellifre), mais ils sont trs toxiques
(lintrt de leur utilisation thrapeutique est dailleurs incertain).

INTERIEUR
Na+
H+
3Na+
2K+

EXTERIEUR

Transporteur
lectroneutre

Transporteur
lectrogne

Comme les canaux ioniques, les pompes et les transporteurs ioniques

de la membrane plasmique peuvent tre des sites de liaisons des mdicaments qui pourront les inhiber ou les activer.
Les transporteurs membranaires des nutriments assurent lapport
de molcules lmentaires (acides amins, oses...) et doligo-lments (catalyseurs et coenzymes) indispensables la synthse cellulaire des protines
(rcepteurs, enzymes, protines de structure), des phospholipides, des lipoprotines, des mdiateurs, des hormones etc. Ces molcules lmentaires,
qui sont des nutriments cellulaires, doivent pntrer dans les cellules en empruntant des transporteurs ou en subissant des mcanismes dendocytose.
Nous donnerons ici lexemple du glucose, peut-tre le mieux connu, mais
en rappelant que des mcanismes du mme type existent pour les acides
amins, les lipoprotines, le fer etc., mcanismes que nous tudierons
dans le cadre des grandes classes mdicamenteuses.

2) La transformation dATP
en ADP (phosphorylation
de la pompe) permet
une modification de
conformation qui
aboutit la sortie
des 3 Na+ dans le
Na+
milieu extracellulaire. P

3) L, la dphosphorylation
de la pompe permet la
fois la libration des 3 Na+
et le pigeage de 2 K+.
P
+
K

ADP

Na+

Le fonctionnement de la pompe sodium est reprsentatif de celui des autres pompes

ioniques.

La H+/K+ ATPase ou pompe protons

La Na+/K+ ATPase, ou pompe sodium

Cette protine est localise dans la membrane plasmique de toutes les cellules animales. Elle couple lhydrolyse de lATP un
transport lectrogne de Na+ et de K+ (3
Na+ de lintrieur vers lextrieur pour 2 K+
de lextrieur vers lintrieur). Elle assure
ainsi lingalit de rpartition des Na+ et K+
de part et dautre de la membrane(1) et maintient le potentiel de repos.
Une grande partie de lATP produite par
la cellule (10 40 %) est utilise par cette
pompe pour maintenir le gradient de sodium
(lequel sert de source dnergie pour les transporteurs ioniques).
Cette pompe sodium est inhibe par les
digitaliques. Cette inhibition conduit un accroissement du sodium intracellulaire. Dans
ces conditions, lchangeur Na+/Ca++ (voir
plus loin), dont lactivit dextrusion du calcium est lie lamplitude du gradient de sodium entre lintrieur et lextrieur de la cellule, va tre inhib. Il en rsulte une
augmentation de la quantit de calcium intracellulaire et lapparition dun effet inotrope
positif. Remarquons quil existe un site de fixation des digitaliques qui pourrait tre un rcepteur, dou lhypothse dun modulateur
physiologique appel FEOL (Facteur Endogne Ouabane Like). Remarquons galement
que le potassium diminue les effets des glu-

A.I.M. 1994 N 9

cosides cardiotoniques en stimulant lactivit

de la pompe sodium. Inversement, toute
baisse du potassium majore les effets pharmacologiques et toxiques des cardiotoniques.
(1) La concentration intracellulaire de potassium est 40 fois
plus leve que sa concentration extracellulaire et la
concentration intracellulaire de sodium, 10 fois moins que
lextracellulaire.

Cette H+/K+ ATPase est localise essentiellement au niveau de la muqueuse de lestomac, plus
prcisment dans les cellules paritales, et est responsable de lacidification gastrique. Cette pompe
change deux protons H+ en provenance des cellules paritales contre deux ions K+ de la cavit stomacale. La concentration des ions H+ est ainsi multiplie par 106 dans lestomac par rapport au reste
de lorganisme. Il sagit dune pompe lectroneutre dont la structure est voisine de celle de la Na+/K+ATPase.
Cette pompe protons est inhibe par certaines prostaglandines et par des mdicaments spcifiques : omprazole et lansoprazole. Lomprazole, premier produit de cette classe, est une prodrogue qui se transforme au niveau du canalicule scrtoire en sulfnamide, lequel inhibe la pompe
par formation dun pont disulfure avec elle. Comme cette inhibition se situe au bout de la chane de
rgulation de la scrtion acide, ces molcules inhibent la scrtion acide quelle que soit la cause dclenchante de lhyperacidit (gastrine, agonistes H2, stimulation sympathique). Il est intressant de
noter que la transformation domprazole en sulfnamide ne se produit quen milieu acide, cest dire
au lieu daction du mdicament.
Sang

ATP

2K+

Cellule paritale
pH = 7

Canal
chlorure

Echangeur

3Na+

ClHCO3-

ClHCO3H+

ADP

Lumire gastrique
pH = 1

ATP

2K+

H2O
CO2

Digitaliques

Cl-

CO2

2H+
H+-K+ATPase

ADP

Omprazole

N 9 1994 A.I.M.

Les transporteurs membranaires

Conjointement aux pompes ioniques activit ATPasique, les transporteurs
membranaires assurent le transport dions et dautres molcules solubles. Ils nont
pas dactivit enzymatique, mais ont besoin dnergie pour fonctionner. Leur apport dnergie est assur par les flux dions sodium qui entrent passivement
dans la cellule (selon le gradient de concentration tabli par la pompe sodium),

entranant une dpolarisation, donc des modifications structurales des protines

de transport.
Ces transporteurs sont appels cotransporteurs unidirectionnels (symports)
lorsque les ions sont transports dans le mme sens. Lorsque les ions vont en sens
opposs, on parle de cotransporteurs bidirectionnels (antiports) ou dchangeurs.

Lchangeur Na+/Ca++
Cet changeur se trouve sur les membranes plasmiques de toutes les cellules et est particulirement actif dans les cellules excitables comme les neurones et
les cellules cardiaques. Il maintient avec la pompe calcium (voir plus haut) lhomostasie intracellulaire en calcium. Dans les conditions physiologiques, il assure (dans un sens qui peut varier en fonction des besoins de lorganisme) lchange de trois Na+ contre un Ca++ (il est par consquent lectrogne). Son activit
dpend de la pompe Na+/K+ ATPase et nous avons vu son importance lorsque celle-ci est inhibe par les digitaliques : laugmentation de la concentration intracellulaire de sodium rduit le gradient qui permet le fonctionnement de lchangeur, il y a donc augmentation du calcium intracellulaire. La structure de cet antiport est
actuellement inconnue et il nen existe pas malheureusement pas dactivateurs, dont laction serait bienvenue dans les tableaux dischmie cellulaire.

Digitaliques

ATP

2K+
3Na+

Rticulum
sarcoplasmique

ADP
Na+
Ca++

Rticulum
sarcoplasmique

Na+

Ca++

Ca++

Canaux
voltagedpendants

Ca++

Machinerie
contractile

Ca++

Ca++

Canaux
voltagedpendants

Ca++

+ +

Machinerie
contractile

Lchangeur Na+/Ca++ assure le

maintien de lhomostasie
intracellulaire en calcium en
collaboration avec la pompe
calcium. Cette interaction est
particulirement importante dans le
traitement de linsuffisance cardiaque
par les digitaliques.
Lorsque la pompe calcium est
inhibe par les digitaliques ( droite),
le fonctionnement de lchangeur
sarrte et le taux de calcium
intracellulaire augmente, accroissant
la force des contractions musculaires.

Lchangeur Na+/H+

Le cotransporteur Na+/K+/Cl

Ce cotransporteur bidirectionnel rgule le pH intracellulaire. Il change

un ion Na+ contre un ion H+ (il est par consquent lectro-neutre) dans un
sens qui dpend des besoins physiologiques. Il est inhib dans lensemble de
lorganisme par de fortes concentrations damiloride. A faible concentration,
ce diurtique nagit quau niveau rnal, o la sensibilit de lchangeur est plus
importante.

Il sagit dun symport qui assure le flux des trois ions dans la mme direction. Le transport nest pas lectrogne puisque deux Cl- sont transports en mme temps quun Na+ et un K+. Le symport est localis en particulier, au niveau rnal, sur lanse de Henl, o il permet la rabsorption du
sodium.
Cette rabsorption est bloque par les diurtiques de lanse comme le furosmide, le bumtanide et le pirtanide. Les diurtiques thiazidiques inhibent
un autre symport, qui assure le cotransport Na+/Cl-.
Les structures de ces cotransporteurs sont actuellement en voie de caractrisation. On a mis en vidence un complexe protique (protine de TammHorsfall), mais nos connaissances sont essentiellement bases sur lexistence
dinhibiteurs, dont le rle comme diurtiques est primordial.

Les transporteurs de nutriments :

lexemple du glucose
Au niveau des cellules du systme digestif existe un cotransporteur
Na+/glucose. Le glucose entre en mme temps que le sodium et la protine
vectrice a t identifie. Il existe des mutations ponctuelles du gne de cette
protine, observes chez les sujets prsentant une malabsorption du glucose
et du galactose.
Au niveau de toutes les cellules de lorganisme existe un systme de
transport du glucose, dit Glut 1, insensible linsuline. Ce systme est le seul
efficace au niveau des cellules nerveuses. Dans le diabte non insulino-dpendant, on a observ une ou plusieurs mutations des gnes assurant ce transport et/ou des gnes assurant la phosphorylation du glucose.
Au niveau des muscles et du foie, au total le quart des cellules de lorganisme, existe un systme de transport du glucose (dit Glut 4), insulino-dpendant. Sa synthse et son expression membranaire sont directement lies
linsuline.
Les protines impliques dans ces diffrents transports sont totalement
diffrentes. Nous sommes par consquent lore dun traitement bien adapt
du diabte.

Conclusion
Ce survol des mcanismes de transport actif et des cotransports
uni ou bidirectionnels montre ltonnante complexit de ces systmes.
La recherche molculaire de ces vingt dernires annes sest borne
et ctait indispensable leur description. Trs souvent, un systme a t mis en vedette par lapparition dun mdicament activateur ou inhibiteur.
Dans lavenir, il faudra relativiser les rles rels de ces systmes
en physiologie et en pathologie. Ainsi la biologie molculaire, fer de
lance de la recherche de la fin du XXe sicle, devra partager les futures dcouvertes avec des sciences nouvelles ou crer comme la
pharmacologie, la physiologie et la pathologie molculaires !

Prochain article :

Tableau synthtique des systmes

de transfert de la cellule
A.I.M. 1994 N 9