Hypertension

ALLHAT :
deux matchs nuls et des questions

Chlortalidone (PAS 133,9 mm Hg, PAD 75,4 Patients ayant atteint 140/90 : 68,2 %)
Amlodipine (PAS 134,7 mm Hg, PAD 74,6 Patients ayant atteint 140/90 : 66,3 %)
%

RR = 1,04
p = 0,12

30,9 32

Sur le critre principal de ALLHAT, la morbimortalit coronarienne des hypertendus,

le rsultat de la chlortalidone est quivalent ceux de lamlodipine et du lisinopril.
Et le diurtique apparat suprieur linhibiteur calcique dune part, lIEC dautre part,
sur certains critres secondaires. Mais, si intressantes quelles soient, ces rponses soulvent,
comme cest souvent le cas, des problmes dinterprtation et de nouvelles questions.

RR = 0,96
p = 0,20
RR = 0,98
p = 0,65

RR = 1,0
p = 0,97

19,9 19,9

17,3 16,8

11,5 11,3

RR = 0,93
p = 0,28

RR = 1,12
p = 0,33

5,6 5,4

RR = 0,92
p = 0,15

RR = 1,01
p = 0,77

8,8

9,7

10

1,8 2,1

tude ALLHAT (Antihypertensive and Lipid Lowering

Treatment to prevent Heart
Attack Trial) est le plus vaste essai
jamais ralis dans lHTA (voir AIM
84). Organis par le NHLBI (National Heart, Lung and Blood Institute,
organisme dpendant du ministre de
la Sant amricain), il a compar chez
42 418 hypertendus lgers modrs, gs de 67 ans en moyenne et
dits haut risque (prsentant au moins
un autre facteur de risque cardiovasculaire), les effets dun diurtique
thiazidique, la chlortalidone, ceux
de trois autres traitements : un inhibiteur calcique (ICa), lamlodipine,
un alphabloquant, la doxazosine, et
un inhibiteur de lenzyme de
conversion (IEC), le lisinopril. Le
suivi moyen a t de 4,9 ans.
Lobjectif tensionnel tait de ramener la PA au-dessous de 140/90.
Le critre principal tait coronarien : mortalit coronarienne et infarctus du myocarde non fatals.
De nombreux critres secondaires taient prvus : dcs toutes
causes, AVC, accidents cardiovasculaires combins, insuffisance rnale
terminale, survenue de diabte et
mme cancers et suicides.
Certaines particularits du

protocole sont noter.

Linclusion de sous-groupes peu
reprsents dans la plupart des tudes,
en assez grand nombre pour pouvoir
tirer des conclusions statistiques :
femmes (47 %) et surtout afroamricains (35 %).
Lexclusion des patients prsentant des antcdents dinsuffisance
cardiaque.
La limitation drastique du
choix des antihypertenseurs associables si une PA infrieure 140/90

Source :
The ALLHAT officers and
coordinators for the ALLHAT
Collaborative Research
Group. JAMA, 2002 ; 288 :
2981-97 et 2998-3007.

ne pouvait tre atteinte en monothrapie : les mdecins ne pouvaient

choisir quentre latnolol, la clonidine et la rserpine. En moyenne,
deux mdicaments ont t utiliss.
Lobjectif de 140/90 mm Hg a pu tre
atteint dans deux cas sur trois.
Il faut par ailleurs regretter deux
faiblesses. Dune part, si latteinte
du critre primaire tait bien documente, celle des critres secondaires ne ltait pas (lavis du mdecin suivant le patient suffisait).
Dautre part, un tiers seulement des
patients se sont prsents la visite
de la 5e anne ; en tenant compte de
17 % de dcs environ, les rsultats
de ltude portent donc sur la moiti des patients. Cependant, cette
proportion a t la mme dans tous
les groupes.
La supriorit trs nette de la
chlortalidone sur le critre insuffisance cardiaque par rapport
la doxazosine ayant entran llimination prcoce de cette dernire,
restaient en lice deux comparaisons :
chlortalidone-amlodipine et chlortalidone-lisinopril, chez 33 357 patients
au total. En effet, la conception de
ltude interdisant, pour des raisons
statistiques, les comparaisons directes
amlodipine-lisinopril, chacun de ces
produits na t compar quau diurtique.

Amlodipine et
diurtique : quivalence
Le contrle de la pression artrielle tait du mme ordre sous
amlodipine et diurtique (moins de
1 mm Hg dcart 5 ans, pour la systolique comme pour la diastolique, et
pas de diffrence significative pour
le pourcentage de patients ayant atteint lobjectif de 140/90).
Aucune diffrence significative na t observe sur le critre
principal (mortalit coronarienne et
infarctus non fatals) entre lamlodipine et la chlortalidone : 11,3 %
contre 11,5 % 6 ans (risque relatif
0,98 pour lamlodipine, p = 0,65).

Sur lensemble des critres secondaires, amlodipine et chlortalidone sont quivalentes (ou, pour tre
exact, non diffrentes) (p > 0,05).
Cest le cas pour :
la mortalit totale,
la maladie coronaire combine (critre principal + revascularisations coronaires et hospitalisations
pour angor),
les AVC (avec une tendance favorable pour lamlodipine : 5,6 %
sous chlortalidone, 5,4 % sous amlodipine, RR = 0,93, p = 0,28),
la maladie cardiovasculaire
combine (maladie coronarienne
combine + traitement pour angor,
AVC, traitement pour insuffisance
cardiaque et hospitalisation pour maladie artrielle priphrique),
linsuffisance rnale terminale,
les hospitalisations pour hmorragie gastro-intestinale,
les cancers (ce dernier point levant finalement tout doute que certaines tudes dobservation avaient
pu faire planer).
La seule diffrence marque

concerne lun des composants du critre secondaire maladie cardiovasculaire combine . Le taux dinsuffisance cardiaque (fatale, hospitalise
ou traite) est suprieur sous amlodipine : 10,2 % contre 7,7 % sous chlortalidone (RR = 1,38, p < 0,001). Ces
chiffres doivent tre interprts en rappelant que le diurtique a dmontr, par
rapport au placebo, une rduction de
54 % du risque dinsuffisance cardiaque : lamlodipine fait donc moins
bien que le diurtique, mais sans doute
mieux quun placebo. Par ailleurs, la
diffrence observe dans ALLHAT
peut sexpliquer par deux biais.
Dune part, de nombreux patients,
dj traits avant ltude, taient alors
sous diurtiques, ce qui pouvait masquer une insuffisance cardiaque dj
prsente. Au dbut de ltude, linsuffisance cardiaque sest dvoile
chez les patients privs de diurtiques,
ce que confirme le fait que lcart
entre les deux traitements apparat ds
la premire anne, puis se stabilise.
Dautre part, quelques dmes
des membres infrieurs, banals sous

dihydropyridine, ont pu passer pour

des signes dinsuffisance cardiaque.
Quoi quil en soit, la mortalit
par insuffisance cardiaque nest pas
significativement suprieure sous
amlodipine.
Lquivalence (ou non diff-

rence ) entre la chlortalidone et

lamlodipine dans la prvention des
complications de lHTA apparat
donc dmontre par ALLHAT. Il est
important de prciser que ce rsultat
est le mme pour tous les sousgroupes : hommes ou femmes, diabtiques ou non, caucasiens, hispaniques ou afro-amricains

Lisinopril et diurtique :
quivalence
selon les patients
Le contrle de la pression ar-

trielle tait moins bon sous lisinopril que sous diurtique. La PA systolique est infrieure de 2 mm Hg
5 ans sous diurtique. De mme, sous
diurtique, 7 % de plus de patients
ont atteint lobjectif de 140/90. Cette
diffrence sexplique aisment, pour
deux raisons.
Les IEC sont relativement peu
efficaces sur les HTA rnine basse,
trs frquentes chez les Afro-Amricains, qui constituaient, rappelons-le,
35 % de la population et chez lesquels
la diffrence de PAS entre lisinopril
et chlortalidone atteint 4 mm Hg. En
pratique, les IEC retrouvent toute leur
efficacit grce lassociation un
diurtique, mais cette association tait
interdite dans ALLHAT !
Chez environ deux tiers des patients, dans les trois groupes, il a t
ncessaire dutiliser une association.
Cest le plus souvent latnolol qui a
t choisi. Mais si un btabloquant
est un excellent associ pour un diurtique (ou pour lamlodipine),
cest un partenaire trs mdiocre pour un IEC Dailleurs, il
nexiste aucune association fixe IECbtabloquant, alors que lon compte
de nombreuses associations diurtique-btabloquant, ou anticalciquebtabloquant.
A.I.M. 85 - 2003

On pourrait se demander si un
cart de 2 mm Hg sur la PAS, ft-il
statistiquement significatif, est important du point de vue clinique. Il
semble que, si une telle diffrence
est sans doute mineure lchelle
dun individu, elle nen a pas moins
un retentissement clinique important lchelle dune population.

CRITERE PRINCIPAL
Mortalit
coronarienne
et infarctus
non fatals

CRITERES SECONDAIRES
Mortalit
totale

Sur certains critres secondaires, lisinopril et chlortalidone

sont quivalents (p > 0,05). Cest le
cas pour :
la mortalit totale,
la maladie coronaire combine,
linsuffisance rnale terminale,
les hospitalisations pour hmorragie gastro-intestinale,
les cancers.
Il existe cependant une diffrence marque sur les accidents vasculaires crbraux (AVC). Le taux
dAVC est suprieur sous lisinopril : 6,3 % contre 5,6 % sous chlortalidone (RR = 1,15, p = 0,02). L
encore, il faut rappeler que le lisinopril fait moins bien que le diurtique, mais sans doute mieux quun
placebo. Par ailleurs, on sait que les
AVC sont le critre le plus sensible
la PA systolique. Cest donc ici
que sexpriment le plus les 2 mm
Hg de handicap du lisinopril. En
fait, chez les patients non noirs
(pour la plupart caucasiens et hispaniques, selon la terminologie amricaine), il ny a pas plus dAVC
sous lisinopril que sous chlortalidone. Au contraire, chez les noirs,
le risque relatif dAVC sous lisinopril monte 1,40.
Enfin, la diffrence sur le taux
dAVC retentit videmment sur le
critre maladie cardiovasculaire
combine .

AVC

Maladie
cardiovasculaire
combine

Cancers

Insuffisance Hospitalisarnale
tions pour
terminale hmorragie
digestive

La comparaison chlortalidone/amlodipine dans ALLHAT Rsultats des critres primaire et secondaires

Ch o a done PAS 133 9 mm Hg PAD 75 4 Pa en s ayan a e n 140 90 68 2 %

L s nop PAS 135 9 mm Hg PAD 75 4 Pa en s ayan a e n 140 90 61 2 %

Malgr la diffrence en terme

de contrle de la PA, aucune diffrence significative na t observe entre lisinopril et chlortalidone sur le critre principal
(mortalit coronarienne et infarctus
non fatals) : 11,4 % contre 11,5 %
6 ans (risque relatif 0,99 pour le
lisinopril, p = 0,81).

Maladie
coronaire
combine

RR = 1 10
p < 0 001

30 9
RR = 1 0
p = 0 90
RR = 0 99
p = 0 81

33 3

RR = 1 05
p = 0 18

19 9 20 8

17 3 17 2
RR = 1 15
p = 0 02

11 5 11 4

RR = 1 11
p = 0 38

56 63

18
CR TERE PR NC PAL
Mo a
co ona enne
e n a c us
non a a s

RR = 1 11
p = 0 07

RR = 1 02
p = 0 67

88 96

97 99

CR TERES SECONDA RES

Mo a
o ae

Ma ad e
co ona e
comb ne

AVC

Ma ad e
ca d ovascu a e
comb ne

nsu sance Hosp a sana e

ons pou
e m na e hmo ag e
d ges ve

Cance s

La compara son ch or a done/ s nopr dans ALLHAT Rsu a s des cr res pr ma re e seconda res

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2003 - A.I.M. 85

Am od p ne

R sque e a

Ch or a done = 1

L s nopr

1 40

1 10

1 01

0 97

0 93

Mo a co ona enne
e n a c us non a a s

AVC

0 94

0 93

No s

Non no s
Mo a co ona enne
e n a c us non a a s

L nc us on de 35 % d A ro Amr ca ns dans ALLHAT a re ne emen es rsu a s du s nopr

AVC

ma s non de am od p ne

Le point de vue dun investigateur de ALLHAT

Plus curieux est le fait quil
existe aussi une diffrence au bnfice du diurtique concernant linsuffisance cardiaque : 8,7 % sous lisinopril, 7,7 % sous chlortalidone
(RR = 1,19 ; p < 0,001). Les IEC
ayant largement dmontr leur effet
positif dans linsuffisance cardiaque,
on peut sinterroger. L encore, il
pourrait y avoir un problme de diagnostic de linsuffisance cardiaque.
Lcart ne se retrouve dailleurs pas
sur les insuffisances cardiaques fatales ou hospitalises.
En revanche, le lisinopril a
confirm lintrt des IEC pour prvenir lapparition dun diabte :
11,6 % de nouveaux diabtiques sous
chlortalidone, 8,1 % sous lisinopril
(p < 0,001). Ce, alors quil nexiste
pas de diffrence significative sur les
critres de jugement entre diabtiques
et non diabtiques.

Le Pr Frans H. Leenen (Ottawa) est coordinateur de

ALLHAT pour le Canada et membre du comit directeur de
ltude. Il a livr au site Internet mdical Medscape.com ses
rflexions propos des rsultats de ALLHAT. Voici quelques
extraits de cet entretien (dont lintgrale est consultable, en
anglais, sur www.medscape.com).
Quel est selon vous lenseignement majeur de
ALLHAT ?
Pr Leenen : Il apparat que les diurtiques thiazidiques
reprsentent lapproche prfrentielle de la prise en charge
initiale de lhypertension ou, si une association est ncessaire, doivent faire partie du traitement. Les autres classes
ne font pas mieux et peuvent faire moins bien. Et puis, bien
sr, il y a laspect conomique. En sachant que prfrentiel ne veut pas dire que cela sapplique chacun, mais
beaucoup de patients, voire la plupart.
Que peut-on dire des deux mdicaments compars la chlortalidone ?
Le lisinopril ne sest pas montr suprieur au diurtique, mme si lon ne tient compte que des sujets non
Noirs. ALLAHAT nindique aucune activit spcifique des

IEC. Ce rsultat parat contradictoire avec celui de HOPE,

mais HOPE ntait pas une tude contre produit actif, mais
contre placebo.
En ce qui concerne lamlodipine, les craintes exprimes depuis quelques annes sur le risque dinfarctus du
myocarde, de saignements gastro-intestinaux ou de cancer
nont absolument pas t confirmes.
Le seul aspect ngatif rside dans le taux dinsuffisance
cardiaque par rapport au diurtique (dj observ dans ltude
INSIGHT, avec la nifdipine daction prolonge). En fait, cela
peut sexpliquer parce que lamlodipine na pas daction, ni
favorable ni dfavorable, dans linsuffisance cardiaque. Du
coup, si un certain degr dinsuffisance ventriculaire gauche
(IVG) se dveloppe chez un patient sous amlodipine, le diagnostic sera fait immdiatement, alors que leffet du diurtique sur les symptmes dIVG pourra retarder le diagnostic
(ce qui peut dailleurs tre nfaste).
En dehors de lIVG, lamlodipine est quivalente la
chlortalidone pour tous les autres critres, sauf peut-tre
les AVC. La diffrence observe dans ALLHAT est en faveur
de lamlodipine ; elle nest pas significative, mais si vous la
combinez la grande mta-analyse des Blood Pressure
Lowering Treatment Trialists, lcart slve 10 % en
faveur de lamlodipine.

Confirmations et dbats
ALLHAT a donc fourni un grand
nombre de donnes dont lanalyse est
loin dtre acheve.
Quoi quil en soit, le praticien cherchant en tirer les enseignements devra se souvenir, en prliminaire, quil
nest pas rigoureusement dmontr que
les rsultats obtenus avec les produits
tudis auraient t identiques avec
tous les autres produits des classes en
question (diurtiques thiazidiques, inhibiteurs calciques dihydropyridines
et IEC). Le lisinopril, par exemple, est
hydrophile, alors que le ramipril, utilis dans HOPE, est hydrophobe cela
pourrait faire une diffrence.
Aucune supriorit dun des
trois mdicaments ne peut tre soutenue, lamlodipine et le lisinopril
ayant une action comparable celle
du diurtique sur le critre principal.
Cest peut-tre dommage : la conduite
tenir devant une HTA et t bien
simplifie si un mdicament avait dmontr une large supriorit !
Selon les officiels du NHLBI,
il sagit dune conscration pour
les diurtiques, qui devraient tre le
traitement de premire intention de
tous les hypertendus ce qui parat
une conclusion excessive, largement dicte par des considrations
politico-conomiques (M. Weber,
AHA). Leur efficacit particulire
chez les Noirs (ou du moins chez les
Afro-Amricains) est cependant bien
confirme. Toujours pour le NHLBI,
les diurtiques reprsentent le premier choix lorsquune association
antihypertensive est ncessaire ce
qui est en revanche admis.
Les controverses sur certains
effets secondaires allgus des inhibiteurs calciques sont closes, et lamlodipine a dmontr son efficacit

10

La partie Lipides de ALLHAT : une dception prvisible

Les 10 355 patients inclus dans ALLHAT qui prsentaient une hyperlipidmie ont t randomiss entre un
groupe Pravastatine et un groupe traitement
usuel , puis traits en ouvert. Il est important de prciser
que le traitement usuel pouvait comprendre des hypolipidmiants et que, de fait, 30 % des patients de ce
groupe ont reu un fibrate ou une statine.
A 4 ans, le cholestrol total tait rduit de 17 % et le
LDL de 28 % sous pravastatine. Dans le groupe tmoin, le
cholestrol total tait rduit de 8 % et le LDL de 11 %.
A 6 ans, la mortalit toutes causes a t similaire dans les deux groupes : 14,9 % sous pravastatine
contre 15,3 % sous traitement usuel. Mme similitude

en premire intention sur les complications de lHTA.

Les chiffres de ALLHAT
confirment une nouvelle fois que la
protection crbrovasculaire est
avant tout lie la baisse de la PAS.
Une rcente mta-analyse (Lancet,
2002 ; 360 : 1903-13, voir rubrique
Evolutions) le confirme.
Cependant, cela nlimine pas la
possibilit que les diffrentes classes
danti-hypertenseurs (notamment
celles agissant sur le systme rnineangiotensine) possdent des effets
spcifiques indpendants de leur action sur les chiffres de la PA.
Ainsi, il serait exagr dattribuer lefficacit du ramipril dans
HOPE son seul effet sur la PA (infrieure de 3 mm Hg dans le groupe
ramipril). En effet, beaucoup de patients de HOPE ntaient pas hypertendus, et les hypertendus taient dj
traits ; de plus, lefficacit de lIEC
apparaissait aussi bien sur les infarctus du myocarde et les dcs cardiovasculaires que sur les AVC (1).

pour le taux daccidents coronaires (dcs coronariens et infarctus non fatals) : 9,3 % sous pravastatine
contre 10,4 % sous traitement usuel. Ces carts
ntaient pas significatifs.
La pravastatine ne sest donc pas montre suprieure un traitement comprenant, une fois sur trois, un
autre hypolipidmiant, dans une tude en ouvert.
Un tel travail ne saurait invalider les nombreuses tudes
dintervention dmontrant lefficacit des statines. Il parat
trs probable que la faible rduction de la mortalit et
des accidents coronaires est en rapport avec la faible
rduction du cholestrol total et du LDL dans le groupe
pravastatine par rapport au groupe tmoin. La conception mme de ltude rendait ainsi prvisible son rsultat.

De mme, il serait videmment

erron daffirmer que les 25 % de
baisse des AVC observs dans LIFE
avec le losartan par rapport latnolol sont dus au 1 mm Hg de diffrence de PAS au profit de lAA II (2).
On peut plus srement conclure
que tous les antihypertenseurs
nont pas le mme effet sur tous les
patients, mais quun contrle efficace de la PAS est toujours capital. Dans ce but, une association
thrapeutique complmentaire est
le plus souvent ncessaire. Evaluer
les mrites respectifs de diverses associations sera lun des grands intrts des tudes dintervention en
cours dans lHTA. ASCOT compare
ainsi latnolol (avec ou sans un diurtique) lamlodipine (avec ou sans
un IEC). Et VALUE compare le valsartan lamlodipine, avec leurs associations habituelles. Rendez-vous
fin 2003 ou dbut 2004 pour les rsultats.
Dr Frank Stora

(1) HOPE a port sur 9 541 patients de

55 ans ou plus, coronariens, artritiques,
diabtiques ou ayant des antcdents
dAVC, plus un autre facteur de risque cardiovasculaire. Ltude a compar lefficacit dun IEC, le ramipril, celle dun placebo sur linfarctus du myocarde, les AVC
et les dcs cardiovasculaires. Le suivi
prvu tait de 5 ans, mais ltude a t interrompue avec six mois davance devant
la supriorit du ramipril. Celle-ci tait de
21,3 % sur lensemble des trois critres
(14 % contre 17,8 %, p < 0,001). Elle tait
tout aussi significative sur chaque critre
pris sparment (19,5 %, 30,6 % et 24,6 %).
(2) LIFE a port sur 9 193 hypertendus
avec HVG lectrique, gs de 55 80 ans.
Ltude a compar lefficacit dun AA II,
le losartan, celle dun btabloquant, latnolol (tous deux associs si besoin lhydrochlorothiazide) sur la morbimortalit
lie lHTA. Celle-ci a t moindre de
13 % sous losartan. Cette supriorit est essentiellement lie limpact sur les AVC
(risque infrieur de 24,9 % sous losartan).
Les produits cits dans cet article peuvent
ltre dans un cadre exprimental ne correspondant pas aux indications de lAMM.
Se reporter au Vidal.

A.I.M. 85 - 2003