Le point sur

Voie principale
SYSTEME RNINE-ANGIOTENSINE

Les rcepteurs AT1/AT2

de langiotensine II

vritables foyers de ncrose), et des effets sur la circulation systmique augmentant la post-charge et
favorisant le dveloppement dune hypertrophie
ventriculaire gauche. Langiotensine II a aussi des
effets directs trophiques et mitognes sur les cardiomyocytes et les fibroblastes, qui concourent la
constitution dune hypertrophie ventriculaire gauche.
Ces effets dltres cardiaques sont accentus par
les proprits pro-arythmognes et inotropes positives de langiotensine II.
Par ailleurs, langiotensine II interagit avec
dautres systmes neurohormonaux (systme sympathique, vasopressine, endothline) qui potentialisent ses effets trophiques et arythmognes.

De la physiopathologie au traitement
des maladies cardiovasculaires
Dr Atul Pathak et Pr Michel Galinier
Langiotensine II est la cl de vote du systme rnine-angiotensine-aldostrone et lun des facteurs
principaux du bon fonctionnement de lappareil circulatoire. La connaissance de ses rcepteurs
AT1 et AT2 sest beaucoup dveloppe, paralllement llaboration des inhibiteurs des AT1,
les sartans , dont la mise au point a ouvert de nouvelles perspectives
dans la prise en charge des affections cardiovasculaires.

e systme rnine-angiotensine (SRA) intervient dans un grand nombre de rgulations

et surtout dans celle du tonus vasculaire : directement langiotensine II participe au contrle
de la pression sanguine artrielle et de lhomostasie hydrosode et indirectement par activation
du systme sympathique. Langiotensine II est llment actif du systme. Ce nest pas seulement une
hormone circulante ; sa production locale dans diffrents tissus (cur, rein, cerveau) tmoigne dune
action autocrine et paracrine. Elle agit principalement en se fixant aux rcepteurs AT1 et AT2, dont
la stimulation est responsable deffets globalement
opposs.

Le SRA est mis en jeu court terme lors de situations de stress (hmorragie, dshydratation aigu) : il joue alors un rle protecteur. Mais son activation chronique est largement incrimine dans la
pathognie dun grand nombre daffections tropisme cardiaque et vasculaire telles que lHTA, linsuffisance cardiaque, les autres complications de
lathrosclrose (coronaropathie, nphropathie) et
le diabte, affections souvent intriques. Le blocage
du SRA par les antagonistes des rcepteurs AT1
de langiotensine II trouve toute sa place dans la
prvention des complications cardiovasculaires de
ces affections. Son intrt justifie les importants essais mens avec diffrents antagonistes, rcemment
publis ou encore en cours.

Sources :
Le Pr Michel Galinier est Professeur des Universits et Praticien hospitalier au sein de la Fdration des Services de Cardiologie du CHU de
Rangueil (Toulouse).
Le Dr Atul Pathak, cardiologue, est chef de clinique-assistant des Hpitaux dans le Service de
Pharmacologie Clinique du CHU de Toulouse.
Pour en savoir plus : Drugs 2002, 62, Special issue 1 (64 p.). Rle des rcepteurs AT1/AT2 de langiotensine II dans les maladies cardiovasculaires.
Rdacteur en chef invit : P. Corvol.

34

Rcepteurs AT1 :
vasoconstriction,
rtention hydrosode,
croissance cellulaire
Le rcepteur AT1 est responsable de la presque
totalit des effets hmodynamiques de langiotensine
II. Il prsente une distribution quasi ubiquitaire, avec
des localisations prfrentielles au niveau des vaisseaux, du cur, du cerveau ou du rein.
Ce rcepteur fait partie de la famille des rcepteurs sept domaines transmembranaires coupls
aux protines G (RCPG). Il existe sous forme inactive et cest la liaison avec langiotensine II qui modifie sa conformation pour le rendre actif et faciliter la transduction du signal par diffrentes voies :
la voie de la phospholipase C, mettant en jeu son
couplage ladnylyl-cyclase avec augmentation
des flux calciques intra-cellulaires, la voie des tyrosine-kinases, classiquement active par la famille
des facteurs de croissance et capable de rguler lexpression gnique, une voie influenant le statut oxydatif de la cellule, directement coupl la fonction
endothliale et la gense de radicaux libres.
Toutes ces voies de transduction intracellulaire
sont non seulement responsables des effets hmodynamiques et rnaux de langiotensine II : vasoconstriction (par action sur les cellules musculaires lisses) et rtention hydrosode ; mais aussi
de ses effets directs sur les cellules musculaires
lisses et endothliales : croissance et hypertrophie cellulaire, formation de la matrice extracellulaire, stress oxydatif et raction inflammatoire,
observs dans tous les tissus prsentant des rcepteurs AT1 langiotensine II.

Rcepteurs AT2 :
vasodilatation, natriurse,
inhibition de
la prolifration cellulaire
Le rcepteur AT2 est fortement exprim dans
certains tissus embryonnaires, mais sa densit diminue nettement aprs la naissance. Chez ladulte,
on ne le retrouve plus que dans les tissus de la mdullo-surrnale et du rein, du cur et de laorte, de

Angiotensinogne

lutrus et de lovaire, et dans certaines rgions du

cerveau. Il est intressant de noter quon observe
une r-expression de ce rcepteur au cours de
linfarctus du myocarde, de linsuffisance cardiaque ou de lsions vasculaires.
Ce rcepteur fait partie de la mme famille des
RCPG que le rcepteur AT1, mais il ne prsente que
32 % dhomologie avec lui et se lie des sous-units
diffrentes de la protine G. Cette diffrence explique
lactivation dautres voies de signalisation intracellulaire : voie des phosphatases ou voie du monoxyde
dazote, couple lactivation de la guanilyl-cyclase.
Ce mcanisme de signalisation tout fait diffrent de celui du rcepteur AT1 est responsable deffets opposs : inhibition de la prolifration cellulaire par stimulation de lapoptose, vasodilatation,
action natriurtique et modifications des courants
ioniques transmembranaires.
On considre gnralement que les effets de la
stimulation des rcepteurs AT1 et AT2 se contrebalancent.

Rcepteurs AT1 et AT2 :

quel rle dans lHTA
et linsuffisance cardiaque ?
Langiotensine II joue un rle essentiel dans
la rgulation de la pression artrielle, par son action sur :
les rcepteurs AT1 vasculaires, dont la stimulation entrane une vasoconstriction priphrique
permettant de maintenir la PA dans les situations
durgence (hmorragie). La stimulation invitable
des rcepteurs AT2 entrane des effets dltres proinflammatoires, pro-apoptotiques et prothrombotiques, mais ceux-ci sont minimiss par la faible densit des rcepteurs AT2 au niveau vasculaire.
Les rcepteurs AT1 des diffrents constituants du rein. La stimulation des AT1 des artrioles affrentes maintient le dbit de filtration glomrulaire ; celle des AT1 des tubules rnaux
augmente la rabsorption de sodium, effet amplifi
par la capacit de langiotensine II de stimuler la scrtion daldostrone par le cortex surrnalien.
Les rcepteurs AT1 du cur. Langiotensine
II entrane une vasoconstriction des artres coronaires (qui peut, exprimentalement, produire de
A.I.M. 85 - 2003

Les antagonistes
des rcepteurs AT1
Ces mdicaments sont slectifs des rcepteurs
AT1. Ils ne se lient pas dautres rcepteurs de la
famille des RCPG (rcepteurs adrnergiques, cholinergiques) et leur affinit est beaucoup plus forte
pour les rcepteurs AT1 que pour les AT2. Cette slectivit varie selon les molcules (voir tableau).
Les donnes de la pharmacologie exprimentale
et des tudes cliniques ont prcis les effets de cette
classe dantagonistes. Le blocage des rcepteurs AT1
entrane une diminution de la pression artrielle,
une rgression de lhypertrophie ventriculaire
gauche dorigine hypertensive, la prvention du
remodelage vasculaire et une amlioration de la
fonction endothliale associe un contrle des
processus inflammatoires locaux.
Les mcanismes daction prcis de cette classe
restent sujets controverse. Schmatiquement, le
blocage des rcepteurs AT1 supprime les effets de
leur stimulation vasoconstriction, prolifration
cellulaire, effet antinatriurtique, formation et fibrose
de la matrice extracellulaire Mais elle entrane
aussi la leve du rtrocontrle exerc sur les cellules
juxtaglomrulaires, donc une hyperproduction de rnine. Il sensuit une augmentation de langiotensine II circulante, qui peut thoriquement stimuler les rcepteurs AT2. Cette stimulation des AT2

Losartan
Telmisartan
Irbsartan
Candsartan
Eprosartan
Valsartan

1 000
> 3 000
8 500
> 10 000
> 10 000
20 000

Slectivit AT1 des antagonistes des rcepteurs

de langiotensine II (ratio daffinit pour les rcepteurs AT1 par rapport aux AT2).
Daprs Grossman et al, Arch Intern Med 2000 ;
160 : 1905-11.

2003 - A.I.M. 85

Cathepsine

Rnine

Inhibiteurs
de lenzyme
de conversion

Angiotensine I

Ces lments de physiopathologie confirment

que langiotensine II est un lment dterminant de

la rgulation de la pression artrielle, mais aussi un
facteur important dans la gense de certaines formes
dhypertension et de leurs complications. Il est intressant de noter que les rcepteurs AT1 sont surexprims dans certaines situations pathologiques, comme
en cas dhypercholestrolmie ou de surcharge en sel
par exemple. Ces notions soulignent lintrt de la
classe des antagonistes des rcepteurs AT1 de langiotensine II (ou AA II, ou sartans ) dans la prise
en charge des hypertendus.

Voie secondaire

Antagonistes des
rcepteurs AT1 de
langiotensine II

Enzyme
de conversion

Chymases

Angiotensine II
Rcepteur
AT1

Stimulation
sympathique
Frquence
cardiaque

Prolifration
des CML
Synthse
de collagne

Rcepteur
AT2

Vasoconstriction

Aldostrone
Volmie

Vasodilatation

Effet antiprolifration

NO

Angiotensine, AT1 et AT2

INSUFFISANCE
CARDIAQUE

H TA

INSUFFISANCE
RNALE

La synthse de langiotensine II
passe par une voie principale, le
systme rnine-angiotensine, mais
aussi par une voie secondaire. Les
IEC agissent sur la premire mais
pas sur la seconde.
Langiotensine II exerce des effets
diffrents selon les rcepteurs
quelle active : AT1 ou AT2.
Il semble que la stimulation des
rcepteurs AT2 ait des effets
opposs ceux de la stimulation
des AT1, favorisant la lutte contre
lathrosclrose.
Linhibition des rcepteurs AT1
par les AA II peut saccompagner
dune surstimulation des
rcepteurs AT2.

% de su v van s

Va sa an
P acebo

RR = 0 67

Temps pa

de a andom sa on mo s

Etude ValHeFT : courbes de mortalit ( gauche) et de morbi-mortalit ( droite)

dans les groupes valsartan et placebo chez les patients ne prenant pas dIEC
(daprs Maggioni et al, JACC 2002 ; 40, 8 : 1414-21).

provoque vasodilatation, natriurse, inhibition de la

prolifration cellulaire ou de lapoptose. Selon cette
hypothse, une telle stimulation du rcepteur AT2
devrait renforcer leffet bnfique du blocage AT1.
En pratique, le bnfice des AA II sobserve
dans toutes les situations ou le SRA est activ (HTA
rnine haute, insuffisance cardiaque). En cas deffet insuffisant dans lHTA, leur association des
diurtiques de la classe des thiazidiques est donc
logique : en activant le SRA, les thiazidiques vont
potentialiser laction des AA II.
La dmonstration rcente que les composants
du SRA sont prsents dans les tissus explique que
de langiotensine II puisse tre gnre malgr le
blocage du systme circulant assur par les IEC. De
plus, ct de lenzyme de conversion, il existe des
voies secondaires de synthse de langiotensine II,
par des enzymes (chymases, cathepsine) produites
dans des tissus comme le cur ou le foie. La diminution des taux circulants et tissulaires dangiotensine II obtenue sous IEC nest donc pas forcment importante et permanente : un
chappement peut tre observ. Ce fait explique lintrt potentiel de lassociation IEC + AA II dans
linsuffisance cardiaque.

Les AA II dans
les tudes cliniques rcentes
Les donnes rcentes de la littrature dans le domaine de lHTA et de linsuffisance cardiaque apportent des renseignements intressants sur la place
des AA II.
Dans lhypertension artrielle avec HVG
lectrique, lessai LIFE a compar, chez plus de
9 000 patients prsentant une HTA complique
dhypertrophie ventriculaire gauche lECG, les
effets du losartan et de latnolol sur un critre
combin de morbimortalit (dcs dorigine cardiaque, AVC et infarctus du myocarde non fatals).
Une diminution de 13 % de ce critre combin,
lie pour lessentiel une diminution du risque
dAVC, est observe sous losartan par rapport au
groupe atnolol.
Dans linsuffisance cardiaque, linhibition
du SRA reste un des lments cls de la prise en
charge, eu gard aux effets dltres de langiotensine II.
Ltude ELITE II, chez 3 152 patients en insuffisance cardiaque de stade II ou III, na pas
confirm la supriorit du losartan sur le captopril
que laissait supposer ltude ELITE I. Cependant,
elle a montr que le nombre darrts de traitement

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% de su v e sans acc den

ca d ovascu a e

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Va sa an
P acebo

RR = 0 56

Temps pa

de a andom sa on mo s

ValHeFT confirme lintrt du valsartan seul (en cas dintolrance et/ou de

contre-indication des IEC et des btabloquants) dans linsuffisance cardiaque.

tait moindre sous AA II, ce qui permet de proposer que les AA II soient utiliss dans linsuffisance cardiaque congestive chez les patients intolrants aux IEC.
Lessai ValHeFT a valu contre placebo, chez
5010 patients insuffisants cardiaques (fraction djection < 40 %) en classe II et III de la NYHA, leffet
de ladjonction dun traitement par valsartan
(320 mg/jour) au traitement conventionnel optimal
comprenant IEC (93 %), btabloquants (36 %), diurtiques (86 %) et digoxine (67 %), sur un critre
composite de morbimortalit. A lissue dun suivi
moyen de 23 mois, on observe une diminution de
13 % du critre combin, principalement lie une
diminution des hospitalisations pour insuffisance
cardiaque. Les sous-groupes dans lesquels le valsartan tait le plus efficace taient ceux o le valsartan tait seul ou associ uniquement avec un IEC.
Le groupe recevant une trithrapie valsartan/IEC/btabloquant a prsent une surmortalit.
Une rcente prsentation des donnes chocardiographiques de ValHeFT a confirm que le valsartan, associ soit un IEC, soit un btabloquant,
corrigeait le remodelage ventriculaire gauche.
ValHeFT confirme donc le bnfice de lassociation IEC/AA II chez les patients sans btabloquants et lintrt du valsartan seul (en cas dintolrance aux IEC et de contre-indication aux
btabloquants) dans linsuffisance cardiaque (voir
courbe). Cette utilisation a t recommande par la
Socit Europenne de Cardiologie.
Ces donnes cliniques confirment le bnfice
de la classe des AA II dans la prise en charge de
lHTA et de linsuffisance cardiaque. On attend avec
impatience les rsultats des grands essais en cours
pour prciser encore mieux la place de cette classe.
Ainsi, VALIANT, chez 14500 patients ayant un
infarctus du myocarde avec insuffisance ventriculaire gauche, compare leffet sur la mortalit du valsartan, du captopril et de leur association.
CHARM, chez 6 500 insuffisants cardiaques,
value contre placebo leffet du candsartan. Cette
tude comprend trois bras : patients avec fraction
djection > 40 % (donc pas sous IEC), patients avec
FE 40 % et sous IEC, patients avec FE 40 %,
mais intolrants aux IEC.
VALUE, chez 15314 hypertendus risque, compare leffet sur la morbimortalit cardiovasculaire
du valsartan et de lamlodipine.
ABCD-2V, chez 772 diabtiques dont 215 hypertendus, value contre placebo leffet du valsartan sur la nphropathie et la morbimortalit cardiovasculaire.
TRANSCEND tudie contre placebo leffet du
telmisartan sur la morbimortalit cardiovasculaire
chez 5 000 patients ayant une affection cardiovasculaire et ne tolrant pas les IEC.

Mais lhistoire des AA II ne sarrte pas

lHTA et linsuffisance cardiaque (ni linsuffisance rnale voir encadr). Les donnes actuelles montrent que langiotensine II joue un rle
non ngligeable dans la gense et lvolution des
complications induites par lhypercholestrolmie (athrosclrose) et lhyperglycmie (diabte).
Gageons quun nouveau champ dinvestigation
dans le domaine des pathologies mtaboliques
(patients haut risque vasculaire) souvre cette
classe, qui reprsente un progrs important dans
le domaine de la cardiologie.

Pr Michel Galinier
et Dr Atul Pathak (Toulouse)

Un effet favorable dans

linsuffisance rnale chronique
Dans nsu sance na e p us eu s udes on
mon que es AA ava en un e e avo ab e su vou on de a onc on na e e que ce u d dmon avec es EC
L ude DNT chez 1 715 d ab ques de ype 2
hype endus avec p o nu e a mon sous bsa an une duc on du sque d agg ava on de a nph opa h e de 20 % pa appo au p acebo e de 23 %
pa appo am od p ne
RMA 2 chez 590 d ab ques m c o-a bum nuques a mon une ba sse de 70 % du aux de p og ess on ve s a nph opa h e sous bsa an pa appo au p acebo
RENAAL chez 1 513 d ab ques de ype 2 hype endus avec p o nu e a mon sous osa an une
duc on de 16 % du sque d agg ava on de a nph opa h e e une ba sse de 28 % du sque d nsu sance na e e m na e pa appo au p acebo
MARVAL chez 332 d ab ques m c o-a bum nu ques no mo- e hype endus a mon sous va sa an une ba sse moyenne de a bum nu e de 46 %
con e 8 5 % sous am od p ne Ap s 24 sema nes a bum nu e a no ma se chez 29 9 % des pa en s
sous va sa an e 14 5 % des pa en s sous am od p ne
Une ude de Mu head Cu The Res 1999
chez 122 d ab ques no mo endus avec m c o-a bum nu e a compa su un an e e du va sa an 80
160 mg ou du cap op 25 mg x 3 ou e d un p acebo Au bou d un an a bum nu e ava augmen
sous p acebo +18 % e d m nu de aon qu va en e
21 28 % dans es o s au es g oupes
Ma heu eusemen es p nc paux c es vaus dans a p upa de ces udes excep on du
sque d nsu sance na e e m na e dans RENAAL
a en des c es b o og ques e non c n ques vaa on de a p o nu e no ammen Ce a ns c es
a en comb ns e p us eu s men s de ces comb na sons peuven pa a e nadap s mo a p u
que passage nsu sance na e e m na e
es
donc d c e d en e des conc us ons auss ne es
que ce es qu dcou en des udes de mo b mo a en ca d o og e

A.I.M. 85 - 2003