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A suivre

Dermatologie

Psoriasis, vitiligo :
un nouveau type de laser
a photothrapie constitue un traitement
prouv du psoriasis et du vitiligo. Un nouveau laser, le Bclear (socit Lumnis) permet notamment de diminuer le nombre de sances.
Le laser Bclear dlivre un faisceau dUV B forte
intensit par un systme fibre optique. Il permet
donc lirradiation exclusive des lsions tout en
respectant les tissus sains,ce qui diminue dautant les
effets secondaires.
De mme peut-on atteindre des zones difficilement traitables en PUVA classique, comme les
plis.Selon le Dr Grard Toubel (dermatologue attach
au CHU de Rennes), ce laser est trs intressant pour
les psoriasis peu tendus, qui ne relvent pas de
la PUVAthrapie. Il sadresse avant tout aux zones
classiquement rebelles au traitement local :
coudes et genoux, en association un traitement
topique par calcipotriol. Ds la cinquime ou la
sixime sance, lpaisseur des lsions diminue fortement et ce, chez la quasi-totalit des patients. Le
calcipotriol devient alors plus efficace et est poursuivi par la suite en entretien.Le protocole habituel
comporte 12 sances, raison de 2 par semaine.On
ne sait pas encore sil faudra ou non renouveler ces
protocoles.
Ce laser peut galement tre utilis contre le vitiligo. Les premiers essais amricains lassocient au
tacrolimus ou au calcipotriol. Lefficacit semble
bonne, mais on manque encore de recul. 25 35
sances seraient ncessaires, raison de 3 par seP. K.
maine.

Sources : entretien avec le Dr G. Toubel ; confrence de presse de la socit Lumnis.

Sclrose en plaques

Le premier interfron bta


indiqu ds le premier pisode dmylinisant
rce aux rsultats de ltude
CHAMPS*,Avonex, interfron bta-1a,
dj utilis dans le traitement de la
sclrose en plaques (SEP) de type rcurrente/rmittente, est dsormais indiqu ds
le premier pisode dmylinisant, chez
les patients haut risque de dvelopper
une SEP cliniquement dfinie.
Devant un premier pisode vocateur de
SEP, aucun marqueur spcifique de la maladie nayant t ce jour clairement identifi,
les neurologues doivent se baser sur un faisceau darguments cliniques et paracliniques
pour affirmer la maladie, aprs limination
dautres pathologies susceptibles de dclencher une symptomatologie initiale similaire.
Adopts par la communaut neurologique
internationale, les nouveaux critres de McDonald (1), bass sur lanalyse smiologique
clinique et la ralisation dune IRM, permettent didentifier tt des patients trs
haut risque volutif, prsentant des anomalies de la substance blanche ds lIRM initiale.
LIRM est ainsi devenue en moins de dix ans
lexamen indispensable au diagnostic prcoce de la SEP.
Lintrt dun traitement prcoce chez des
sujets haut risque volutif, aprs un premier
pisode dmylinisant, est de retarder de faon significative la survenue dune nouvelle pousse. Laction du traitement est
concrtise par une moindre apparition
de lsions IRM, tmoins de lactivit infraclinique de la maladie.
Une nouvelle analyse de ltude CHAMPS,
base sur ltude dun sous-groupe de patients
haut risque volutif (prsentant lIRM initiale une charge lsionnelle leve et une activit inflammatoire : au moins 9 lsions T2 et

au moins une lsion prenant le contraste au


gadolinium) a montr quun traitement par
Avonex (30 g/j en IM) permet de rduire
de 66 % le risque de nouvelle pousse par
rapport au placebo (p = 0,002) (2). Leffet favorable du traitement sur lvolution des lsions radiologiques est observ prcocement,
ds le sixime mois de traitement. A 18 mois,
le nombre de lsions prenant le contraste
au gadolinium est rduit de 67 % dans le
groupe Avonex par rapport au groupe placebo,
et le nombre de lsions T2 nouvelles ou plus
volumineuses est diminu de 58 %. Ces bnfices se maintiennent tout au long des trois
ans de ltude.
Rappelons enfin que le traitement de la
SEP constitue par Avonex ralentit la progression du handicap, comme lont dmontr plusieurs tudes, avec aujourdhui un
recul dau moins 4 ans.
Dr P. L.
* CHAMPS : Controlled High-risk subjects
Avonex Multiple sclerosis Prevention Study
(1) McDonald WI et al.Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis : guidelines from the International panel on the diagnosis of multiple sclerosis.Ann Neurol 2001 ;
50 : 121-127.
(2) Kinkel R et al.The effect of Avonex in
patients with a single demyelinating event
and MRI evidence of high lesion burden and
active inflammation.J Neurol 2002;249 (S1) :
I/61 (215).
Daprs une confrence de presse organise par les Laboratoires Biogen avec la participation des Pr G. Edan (Rennes) et P.Vermersch (Lille).

Cardiologie/Diabtologie

Endocrinologie

Diabte : lassociation perindopril-indapamide


rduit mieux lalbuminurie quun IEC seul

Lhormone de croissance biogntique


rembourse chez ladulte

tude PREMIER a compar en double insu, chez 481 patients diabtiques de type 2, lefficacit de lassociation perindopril
(2 mg)/indapamide (0,625 mg) (Preterax) celle de lnalapril
(10 mg) sur lvolution un an de lalbuminurie (cf. Mogensen et al, Am
J Hypertens 2002 ; 15 (14) 2 : 21A-22A, OR-49).
Au terme de ltude, lalbuminurie a rgress de 42 % sous perindopril/indapamide et de 27 % sous nalapril. Moins dvnements cardiovasculaires graves ont t observs sous perindopril/indapamide (6 sur
244) que sous nalapril (15 sur 237). Lassociation perindopril/indapamide parat donc trs bien adapte au traitement de lHTA des diabtiques
de type 2, chez lesquels lalbuminurie est de trs mauvais pronostic.
Ces rsultats augurent bien de ceux de ltude ADVANCE.Celle-ci doit
comparer, chez plus de 11 000 diabtiques de type 2, lefficacit sur le
risque macro- et microvasculaire de lassociation perindopril/indapamide
et dun placebo,avec pour cible une PA 130/85 (les hypertendus recevant
en plus leur traitement habituel, IEC exclus). Paralllement, les patients recevront soit du gliclazide (Diamicron), avec pour cible une HbA1c 6,5 %,
soit le traitement conseill par les recommandations en vigueur dans le pays
concern.ADVANCE comptera donc quatre bras : Preterax/Diamicron, placebo/Diamicron, Preterax/autre traitement du diabte, placebo/autre traiDr F. S.
tement du diabte. Les rsultats sont attendus pour 2007.

hormone de croissance biogntique de Lilly, Umatrope, indique


depuis 1995 dans le traitement des patients adultes prsentant un
dficit svre en hormone de croissance, vient dobtenir son remboursement 100 % dans cette indication.
Indispensable la croissance, lhormone de croissance est galement ncessaire lquilibre mtabolique de ladulte. Il est donc
utile de la substituer en cas de dficit biologiquement confirm. La majorit des cas de dficit en hormone de croissance chez ladulte sont
dus des atteintes chirurgicales de lhypophyse due une thrapie
chirurgicale ou la radiothrapie dun adnome hypophysaire.
Les patients traits par hormone de croissance bnficient au bout
de quelques mois dune amlioration de leur bilan lipidique, de leur
capacit physique, de leur densit minrale osseuse et de leur qualit
de vie.
Lhormone de croissance biogntique est dj indique et rembourse 100 % chez les enfants ayant un retard de croissance li un dficit
en hormone de croissance (1988), une insuffisance rnale chronique
(2002) et un syndrome de Turner (1991).
Il sagit dun mdicament dexception, dont la prescription doit tre
inaugure par des spcialistes hospitaliers, puis peut tre renouvele pendant un an par tous les mdecins.
Dr F.T.

Daprs une confrence de presse des Laboratoires Therval Mdical,


avec le Pr J.-F. Blickle (Strasbourg).
2003 - A.I.M. 85

Daprs un communiqu des Laboratoires Lilly.

89

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A suivre

Cardiologie

Insuffisance cardiaque :
le mtoprolol (Selozoc) largit
larsenal btabloquant
a gravit de linsuffisance cardiaque (IC), plus souvent mortelle
5 ans que les cancers du sein ou du clon, est souvent masque par
lge des patients.Son cot pse lourdement sur les finances sociales :
en raison du grand nombre de journes dhospitalisation, il est suprieur
celui des infarctus et des cancers! Et le nombre des malades va croissant,avec
le vieillissement de la population et lefficacit grandissante des traitements
des causes dIC (coronaropathies, HTA, valvulopathies), qui vitent le dcs
rapide des patients, mais nassurent pas une restitutio ad integrum.
Les progrs des connaissances sur la physiopathologie de lIC ont permis de comprendre que lactivation du systme sympathique, bnfique court terme, est nocive long terme.Aprs les IEC, qui ont fait
considrablement progresser le traitement,on en est venu,sous limpulsion
des quipes sudoises, employer les btabloquants dans ce qui tait hier
une contre-indication absolue.Aprs nombre de dconvenues, la mise au
point dune posologie prudente et le respect de prcautions demploi strictes
a permis de dmontrer lapport est de plusieurs molcules dans le traitement de linsuffisance cardiaque aux stades NYHA II et III : carvdilol (US
Carvedilol Study), bisoprolol (CIBIS-II) et mtoprolol (MERIT-HF). MERITHF,la plus large de ces tudes,a port sur 3500 patients,chez lesquels lemploi du mtoprolol a permis de rduire la mortalit de 34 % (et le
risque de mort subite de 41 %) 12 mois. Cette efficacit ne se manifeste pas avant le 3me mois,mais saccentue avec le temps et a impos linterruption prmature de ltude (voir histogramme).
Ltude COMET doit comparer carvdilol et mtoprolol, ses rsultats seront connus en 2004.
Le traitement actuel de linsuffisance cardiaque partir du
stade II, explique le Pr A. Cohen-Solal (CHU Beaujon), repose sur les diurtiques, les IEC et les btabloquants (auxquels peuvent ventuellement
sajouter la spironolactone et la digoxine), mme si lapplication de ce
protocole nest pas encore gnralise.
Ladministration dun btabloquant dans linsuffisance cardiaque reste un
art dlicat.Dcide par un spcialiste,elle ne doit commencer que chez un

Rduc on sous a emen s anda d + m op o o


pa appo au a emen s anda d + p acebo

Mo a
g oba e

30 %

34 %
38 %
41 %
49 %

Daprs une confrence de presse des Laboratoires AstraZeneca, avec


le Pr Alain Cohen-Solal (Hpital Beaujon, Clichy).

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20 NUMROS

OUI

1993
2003
10 ans darticles et dillustrations
n1 - n88

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Dcs pa
Hosp a sa ons
agg ava on pou agg ava on
de C
de C

patient en tat stable,ayant une insuffisance cardiaque modre svre.


La posologie est augmente par paliers, avec prudence. Il faut sefforcer
datteindre la posologie maximale recommande en vitant les effets
secondaires et notamment une baisse excessive de la PA, chez des patients
dj sous diurtique et IEC. En pareil cas, mieux vaut rduire la dose de diurtique et maintenir une dose moyenne dIEC et de btabloquant plutt que
dliminer un mdicament.
Le mtoprolol est bien connu sous le nom de Seloken (tartrate de
mtoprolol), indiqu dans langor, linfarctus, les troubles du rythme et le
traitement de fond de la migraine. Il sagit du btabloquant le plus prescrit
dans le monde. Pour des raisons galniques, la molcule utilise dans linsuffisance cardiaque est le succinate de mtoprolol, baptis Selozoc. Sa
forme libration contrle assure une 24 heures dactivit avec une prise
et un pic de concentration aplati, vitant une baisse trop marque de la frquence cardiaque.
Trois dosages sont disponibles : 23,5 mg, 95 mg et 190 mg (correspondant 25,100 et 200 mg de tartrate,forme utilise pour MERIT-HF).On commence par un comprim 23,5 par jour (un demi dans les formes svres),
puis la posologie est double toutes les deux semaines si la tolrance
est correcte. Dans 64 % des cas, on parvient la posologie maximale,
190 mg/jour, en six semaines. Le dbut du traitement et laugmentation
des doses se font sous surveillance, bien que ces tapes naient pas pos de
Dr F. S.
problme lors de MERIT-HF.

Ac ua
nnova on
Mdec ne

mac PC

Mo s
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Les pr nc paux rsu a s de MER T HF

Le cdrom, enfin !

a.i.m.

Mo a
ca d ovascu a e

Date et s gnature :

A suivre
Rhumatologie

Ostoporose post-mnopausique :
un nouveau traitement en prise hebdomadaire

Douleur

Paractamol et tramadol
en association fixe :
un traitement antalgique
efficace et bien tolr

e risdronate (Actonel) est un bisphosphonate destin au traitement


de lostoporose post-mnopausique. Il est maintenant disponible en
prise hebdomadaire : Actonel 35 mg 1 comprim par semaine.
Cette nouvelle forme a dmontr son quivalence en termes defficacit et
de tolrance par rapport Actonel 5 mg par jour.
Cest avec cette premire forme quont t ralises des tudes dmontrant
que le risdronate rduit ds la premire anne le risque de fracture
vertbrale (ds 6 mois en ce qui concerne les fractures symptomatiques).Cette
efficacit est confirme sur 3 ans. Sur 3 ans galement, le risdronate rduit de
60 % par rapport au placebo le risque de fracture de hanche chez les patientes
ostoporotiques de 70 79 ans avec au moins une fracture vertbrale.
Actonel est indiqu dans le traitement de lostoporose post-mnopausique
pour rduire le risque de fracture vertbrale et de fracture de hanche.
Il est rembours 65 % dans lindication traitement de lostoporose post-mnopausique avre avec au moins une fracture ostoporotique . Dr F.T.

Paractamol

Sensation douloureuse

Lassociation
paractamol-tramadol
possde un triple point
dimpact antalgique

Tramadol

Daprs un dossier de presse des Laboratoires Procter & Gamble et des


Laboratoires Aventis.
Prix

Les prix Galien Prevenar et Vfend


es 34e prix Galien ont t dcerns un produit de mdecine de
ville et un mdicament destin lhpital : Prevenar et Vfend.
Prevenar (Laboratoires Wyeth) est un vaccin antipneumococcique pour les enfants de moins de 2 ans.
Vfend (voriconazole,Laboratoire Pfizer) est un antifongique systmique
actif contre les mycoses invasives (aspergilloses,candidoses rsistantes),
Dr F.T.
notamment chez les sujets immunodprims.

DOULEUR

Hmatologie

Leucmie lymphode chronique :


la fludarabine utilisable par voie orale
a fludarabine (Fludara), premier nucloside analogue de purine cliniquement actif, est devenu le traitement de rfrence de la LLC, indiqu en seconde intention chez les malades en rechute ou rsistants aprs un protocole comportant un agent alkylant.
Ce mdicament nexistait cependant que sous forme I.V., obligeant les malades subir une hospitalisation. Le lancement dune forme orale, Fludara
10 mg oral,dont lefficacit est la mme,est donc un rel progrs pour le bientre des patients et rduit le cot du traitement.Simultanment,la forme I.V.
a reu un avis favorable pour lutilisation en premire ligne dans le traitement
des LLC cellules B.
Lan dernier, Schering a galement enrichi la prise en charge de la LLC
avec la commercialisation en France de lalemtuzumab (MabCampath), anticorps monoclonal anti-CD52. Cet antigne est exprim par presque tous
les lymphocytes malins des patients atteints de LLC.
Rappelons que la LLC est la plus frquente des leucmies de ladulte
dans les pays occidentaux. On compte en France 2 000 3 000 nouveaux
Dr F. S.
cas par an.

Daprs une confrence de presse des Laboratoires Schering, avec les


Pr Christian Gisselbrecht (Paris) et Jean-Franois Rossi (Montpellier).
Thrapeutique

Remboursement des anti-histaminiques H1


En raison derreurs dinterprtation par la presse grand public portant
sur la modification du taux de remboursement de nombreux mdicaments,
les Laboratoires UCB Pharma souhaitent prciser que Zyrtec (ctirizine)
reste rembours par la Scurit sociale et que son taux de remboursement est de 35 %, comme pour tous les autres anti-histaminiques H1
sans exception.

2003 - A.I.M. 88

Rtrocontrle
(srotonine)
Transmission
(substance P)

l est souvent difficile de trouver lantalgique parfaitement adapt


au niveau de douleur du patient.Ainsi,contre les douleurs modres intenses, lorsque les antalgiques dits priphriques ne suffisent pas,quel devient le meilleur choix thrapeutique ?
En pareil cas, une nouvelle association fixe originale ajoute une option utile aux possibilits offertes au mdecin : lassociation de paractamol (325 mg) et de tramadol (37,5 mg).
Le mcanisme de leffet antalgique du paractamol (niveau I de
lOMS) est encore mal connu ; il pourrait agir sur la sensation douloureuse au niveau crbral, sans doute par inhibition dune synthse locale de prostaglandine : il lve le seuil douloureux. Le tramadol est un morphinique mineur (niveau II de lOMS) ; il ajoute
son effet sur les rcepteurs aux opiodes, inhibant la transmission
douloureuse, un effet inhibiteur de la recapture de la srotonine, a
expliqu le Dr Serge Perrot (Hpital Cochin-Tarnier, Paris) lors dune
confrence de presse organise pour le lancement de Zaldiar par
les Laboratoires Grnenthal (1).
Le dveloppement clinique de cette association a montr un bon
rapport efficacit/tolrance : leffet antalgique est comparable celui obtenu avec 50 mg de tramadol, avec une rduction significative
des effets indsirables opiodergiques. Laction antalgique est rapide
(pic plasmatique prcoce du paractamol, ds 15 30 minutes) et durable (longue demi-vie du tramadol, de lordre de 5 7 heures).
Cette association paractamol-tramadol est indique chez le patient
de plus de 15 ans dans les douleurs modres intenses la posologie
de 1 2 comprims en trois prises par jour, sans dpasser 8 comprims par jour.Laction antalgique est par exemple satisfaisante cette
posologie dans les douleurs rachidiennes (lombalgies). Dautres situations sont bien adaptes la prescription de cette association antalgique : extraction dentaire, pousse aigu darthrose (coxarthrose, gonarthrose) Enfin,une procdure europenne dagrment chez lenfant
Dr F.T.
partir de 12 ans vient dtre accepte.

Daprs des confrences de presse des laboratoires Aventis et Grnenthal.


(1) Cette association vient galement dtre commercialise par les Laboratoires Aventis, sous le nom dIxprim.

95

A suivre
Pneumologie

BPCO : feu vert pour les associations


bta-mimtique/corticode

Infectiologie

Mningo-encphalite tiques :
vaccinez les randonneurs
dans lEst

a bronchite chronique est signe par lassociation dune toux et


dune expectoration chroniques pendant au moins trois mois
par an, au moins deux annes conscutives. Elle volue progressivement vers une obstruction bronchique peu rversible, avec
dyspne, constituant une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO). Celle-ci est dmontre par des EFR confirmant la rduction peu rversible du VEMS (rversibilit < 12 %)
La BPCO reprsente un problme majeur de sant publique. Prs de
2,5 millions de personnes seraient atteintes de bronchite chronique en
France,dont 800 000 prsenteraient une BPCO. Ces chiffres,sans doute
infrieurs la ralit du fait dun important sous-diagnostic, ne feront
quaugmenter, paralllement laugmentation du tabagisme, principal
agent responsable de la maladie (85 % des bronchiteux chroniques sont
fumeurs).
La BPCO est une maladie mortelle : le taux brut de dcs, actuellement de 26/100 000, aura doubl dici 2020, plaant la BPCO au 3me
rang des dcs par maladie. Lhistoire dun bronchiteux chronique est
maille dexacerbations (en moyenne 2,7 par an) qui entranent une
altration de ltat pulmonaire de base quun quart des patients ne retrouvera plus. Une hospitalisation est ncessaire pour 16 % de ces exacerbations, qui peuvent mettre en jeu le pronostic vital.
La prise en charge de la BPCO passe en priorit par larrt de lintoxication tabagique, par la kinsithrapie respiratoire, et par loxygnothrapie aux stades svres de la maladie (actuellement 40 000 sujets
insuffisants respiratoires en France).
Pour ce qui est des traitements mdicamenteux, les dernires recommandations de la Socit de Pneumologie de Langue Franaise (janvier 2003) reconnaissent lintrt dassocier un bta 2-mimtique inhal (qui agit la fois par bronchodilatation et par leve de la distension
pulmonaire), et un corticostrode inhal dans les BPCO svres
prsentant des exacerbations rptes.
Deux associations fixes inhales bta-mimtique/corticode
viennent de recevoir une extension dAMM dans les BPCO svres
(VEMS < 50 % de la valeur thorique) chez les patients prsentant des
antcdents dexacerbations et des symptmes significatifs malgr un
traitement bronchodilatateur continu. Il sagit de Seretide Diskus
500/50 g/dose (fluticasone et salmtrol, Laboratoire Glaxo SmithKline)
et de Symbicort Turbuhaler 400/12 g/jour (budsonide et formotrol,
Laboratoire AstraZeneca).
Des tudes contrles ont montr que, par rapport au placebo, ces
mdicaments diminuent significativement la frquence des exacerbations de BPCO, amliorent le VEMS initial, rduisent lutilisation des corticodes oraux, diminuent lintensit des symptmes (dyspne) et amliorent de faon significative la qualit de vie des patients.

Une tique, redoutable cousin


des acariens de la literie

aladie virale affectant le systme nerveux central, la MET (mningoencphalite tiques) est transmise lhomme par morsure
de tiques, mais ne doit pas tre confondue avec la maladie de
Lyme. Celle-ci, bien plus connue, se diffrencie par son agent pathogne
(la bactrie Borrelia burgdorferi), ses manifestations dermatologiques caractristiques et lexistence dun traitement (par antibiotique).
Svissant de mars octobre, la MET est due au virus TBEV (Tick Borne
Encephalitis Virus).Elle fait plus de 10 000 victimes par an en Europe et en
Asie. Elle nest quexceptionnellement mortelle, mais peut tre invalidante.
En France, la rgion la plus expose est lEst (Alsace et Vosges), o
les populations risque sont les agriculteurs,les bcherons,les forestiers,les
gardes-chasses ainsi que les habitants des zones rurales (forts, clairires,
bords des cours deau). Par ailleurs, sont galement exposs les voyageurs
projetant de sjourner en fort dans ces rgions de France mais aussi en
Allemagne,Autriche,Suisse,Scandinavie,Pays Baltes,Europe centrale,Europe
de lEst, Russie asiatique et Asie.
Les mdecins doivent donc tre informs des zones dendmie, des
risques dinfection et des prcautions prendre. La lutte contre la mningo-encphalite tiques fait appel des mesures prventives gnrales : viter les zones propices (forts, clairires, sous-bois), utiliser des
vtements appropris (chaussures fermes, chaussettes), inspecter le
corps au retour de promenade, si ncessaire, extraire prcocement la tique.
Mais une vaccination existe :Ticovac (Baxter), destin aux adultes et
aux enfants partir de 3 ans, est distribu en pharmacie sans prescription
mdicale.Le schma vaccinal comporte 3 injections de primovaccination suivie dune dose de rappel tous les 3 ans.Ticovac assure une protection contre
toutes les souches de virus de la MET observes en Europe et en Asie.
Il confre une protection chez 97 % des sujets vaccins.
Dr P. L.

Pour diffuser ces informations auprs du corps mdical et sensibiliser le grand public sur une affection qui reste mconnue, Baxter a mis
en place un Numro Vert : 0 800 822 246.
Daprs un dossier de presse du Laboratoire Baxter.
Andrologie

Drs P. B. et F. S.

Le vardnafil contre la dysfonction rectile


elon une enqute pidmiologique ralise lanne dernire en
France, un homme sur trois souffre de dysfonction rectile lgre
modre au-del de 40 ans. Do le succs des inhibiteurs de la
phosphodiestrase 5 (PDE 5), qui rpondent efficacement ce problme.
Le vardnafil (Levitra, commercialis par les Laboratoires Bayer et GSK)
est la plus rcente des molcules de cette classe.
Le vardnafil a fait dobjet dessais cliniques qui ont port sur plus de
3 750 patients. Les tudes contrles montrent une efficacit identique
quelle que soit lorigine du trouble (organique, psychogne ou mixte).
Lune delles, ralise contre placebo, a inclus 749 hommes. Ses rsultats
montrent que le vardnafil (10 mg) amliore les rections chez 79,8 % des
patients. Le taux de succs est galement trs bon chez des malades
habituellement difficiles traiter : diabtiques (72 % de bons rsultats
la dose de 20 mg) et sujets ayant subi une prostatectomie radicale (65 %
de bons rsultats avec 20 mg). Les effets (qui ncessitent, comme les autres
anti-PDE 5, une stimulation sexuelle) se manifestent ds la 25me minute,
voire ds la 15me chez certains patients. Ils ne sont pas influencs par la
P. K.
prise dun repas. La tolrance est bonne.

Daprs des confrences de presse des Laboratoires AstraZeneca


(avec la participation des Pr Bruno Crestani et Daniel Dusser, Paris)
et des Laboratoires GSK (avec la participation des Pr Philippe Devillier, Reims, et Andr-Bernard Tonnel, Lille).

Daprs une confrence de presse des laboratoires Bayer et GSK.


2003 - A.I.M. 88

Prix

La bourse de colo-proctologie Beaufour Ipsen


a 14e Bourse de Recherche en Colo-Proctologie dcerne par Beaufour Ipsen Pharma et la Socit Nationale Franaise de Colo-Proctologie a t attribue au Dr Isabelle Etienney (GH DiaconessesCroix Saint Simon, Paris), pour son projet Etude de la cytologie anale
dans le dpistage des lsions anales infracliniques Human Papilloma Virus (HPV) . Ce travail envisage la possibilit de raliser des
frottis anaux de dpistage du HPV, permettant une prvention du cancer
anal. Le montant de la bourse Beaufour Ipsen est de 12 500 Euros.

Dr F.T.

11

A suivre
Cancrologie

Cancer du sein : lapport du paclitaxel


vec 42 000 nouveaux cas et 10 000 dcs chaque anne en
France, le cancer du sein pose encore de nombreux problmes
thrapeutiques. Des travaux rcents montrent lintrt des taxanes
dans cette pathologie, tant en adjuvant quen situation mtastatique.
Pour le Dr Daniel Serin (cancrologue,Avignon), les progrs accomplis
dans la prise en charge des cancers du sein ont t majeurs, mais encore
insuffisants : Nous sommes passs de la mastectomie au traitement locorgional conservateur dans 60 70 % des cas. Cependant, des patientes
continuent de dcder.Cest ainsi quest ne la notion de traitement adjuvant, destin dtruire dventuelles micromtastases infracliniques ainsi que les cellules malignes rsiduelles.Lorsque la tumeur
ne prsente pas de rcepteurs hormonaux, la chimiothrapie cytotoxique
est trs intressante. De nombreux protocoles ont t proposs, dont
beaucoup reposent sur lanthracycline. Lapport des taxanes ces protocoles a fait lobjet de plusieurs travaux.
Ltude CALGB 9344 (J Clin Oncol, 2003, 21, 6 : 976-83) montre lintrt du paclitaxel (Taxol) dans le cadre dun traitement adjuvant.
Cette tude multicentrique a port sur 3 121 femmes opres dun cancer
du sein haut risque, avec envahissement ganglionnaire. Elle avait pour objectif de dterminer lintrt dune augmentation de la dose danthracycline

et de ladjonction de paclitaxel quatre cycles danthracycline. La dure


moyenne du suivi a t de six ans. La rponse la premire question est
ngative : augmenter les doses danthracycline ne modifie pas la survie,
commente le Pr Vronique Trillet-Lenoir (Lyon). On note par contre une
augmentation significative de la survie sans rcidive, une diminution du risque de rechute (17 %) et du nombre des dcs (18 %)
lorsque les patientes reoivent en plus quatre cures de paclitaxel.
La tolrance de ce mdicament, notamment cardiaque, a t bonne.
Lanalyse des premiers rsultats de lessai CALGB 9741 (publis en
avril) montre par ailleurs quun intervalle de deux semaines entre
chaque dose de chimiothrapie comportant du paclitaxel donne
de meilleurs rsultats quun dlai de trois semaines : le protocole
intervalles de deux semaines diminue le risque de rcidive de 26 % et celui de dcs de 31 %, avec un recul de trois ans. Il semble quavec ce protocole, le paclitaxel exerce une action pro-apopoptique marque.
Selon D. Serin, lassociation anthracycline-paclitaxel est incontournable
en premire ligne de traitement des cancers du sein mtastatiques. P. K.
Daprs le Symposium de Cancrologie francophone, organis Varsovie en avril 2003, avec le soutien des laboratoires Bristol-Myers Squibb.

Gyncologie

Un contraceptif oral utile pour les patientes acniques


eprsentant au moins 20 % des consultations de dermatologie
de lHpital Saint-Louis Paris, lacn touche 72 % des adolescentes et 41 % des femmes de 25 40 ans. Cest une maladie multi-factorielle avec une composante hormonale non ngligeable,
le follicule pilo-sbac faisant partie des cellules cibles des andrognes.
Un traitement hormonal adapt peut donc avoir des effets bnfiques sur la symptomatologie acnique en modifiant le climat andrognique.
Une nouvelle pilule estroprogestative, Tricilest, permet dagir favorablement sur lacn. Son dosage en thinyl-stradiol (0,035 mg) favorise une forte augmentation de la SHBG, protine porteuse de la testostrone, donc la diminution de la testostrone libre active. Le progestatif
de troisime gnration utilis, le norgestimate, possde une trs faible
affinit pour la SHBG, une puissante activit progestative et une andrognicit ngligeable, en raison dune trs forte slectivit sur les rcepteurs
aux progestatifs.
Contraception orale fiable, documente sur plus de 48 500 cycles,Tricilest donne des rsultats intressants dans lacn de grade II-III dans deux
tudes randomises contre placebo sur une dure de 6 cycles. Sur lensemble des deux tudes, soit 324 patientes values ayant arrt tout autre

traitement local ou systmique de leur acn depuis au moins deux mois,


les rsultats sont significatifs ds le second cycle de traitement, malgr leffet notoire du placebo : diminution du nombre de lsions inflammatoires (56 % contre 36,5 % sous placebo, p = 0,0001) et du nombre
total de lsions (49,6 % contre 30 % sous placebo), lacn tant jug
amliore par les investigateurs chez 88,3 % des patientes (p < 0,001 vs
placebo).
Tricilest peut tre prescrit en premire contraception chez une
adolescente prsentant une acn modre, et tre associ si ncessaire un traitement anti-acnique oral (isotrtinone, cycline) au
cours duquel une contraception fiable, avec un contraceptif valid par
son AMM, est une obligation.
Dr P. B.

Daprs une confrence de presse du Laboratoire Codpharma, avec


la participation des Drs Martine Chivot (Hpital St-Louis, Paris) et Christian Jamin (CHU Bichat, Paris).

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