Glomerulonefritis posestreptoccica aguda: una actualizacin

Propsito de la revisin
Glomerulonefritis posestreptoccica aguda, la forma ms comn de glomerulonefritis aguda en
nios, sigue siendo una gran preocupacin en todo el mundo. Esta revisin resume los recientes
avances en la patogenia, factores de susceptibilidad de acogida, diversas presentaciones clnicas y
el tratamiento de la condicin.
Descubrimientos recientes
Varios avances recientes se han realizado en la identificacin de antgenos de estreptococos que pueden
desempear un papel patognico en la glomerulonefritis posestreptoccica aguda. Receptor de plasmina
estreptoccica Nefritis asociada y estreptococos exotoxina B pirognica son actualmente considerados
importantes nephritogens putativos. Los factores del husped de susceptibilidad incluyendo HLA-DRB1
03011 se han encontrado a una frecuencia mayor en los pacientes con glomerulonefritis aguda
posestreptoccica que en los controles sanos. Leucoencefalopata posterior reversible y anemia
hemoltica autoinmune estn recin informaron

asociaciones clnicas con la enfermedad. Los estudios realizados en los pases en desarrollo se
preguntan si el resultado es siempre benigna. El tratamiento sigue siendo en su mayora
conservadora; Sin embargo, existe controversia sobre el uso de la terapia agresiva con factores de
mal pronstico.
Resumen
Un grupo de enfermedad estreptoccica severa incluyendo glomerulonefritis posestreptoccica aguda
sigue siendo una causa de morbilidad y mortalidad en los pases en desarrollo y entre las poblaciones
empobrecidas. Varios informes sobre las diversas manifestaciones clnicas que pueden estar asociados
con la condicin ser ayudar a los mdicos en el diagnstico rpido y la intervencin, mientras que los
estudios que se centran en una mejor comprensin de inmunopatognesis pueden facilitar el desarrollo de
vacunas y la prevencin.

Introduccin
Grupo A binfeccin alfahemolticas streptococcus
(GAS) es ms comn en nios y causa un amplio
espectro de enfermedades, que van desde las
infecciones superficiales ms comunes de
enfermedades invasivas y postinfecciosa secuencias
y c-lae incluyendo glomerulonefritis [1 ]. Ha sido
esti-acoplado que ms de 470 000 casos de
glomerulonefritis
posestreptoccica
aguda
(GNAPE) cada ao se producen en todo el mundo,
con el 97% se producen en los pases menos
desarrollados y aproximadamente 5.000 casos (1%
del total de casos) con resultado de muerte [2]. A
pesar de que GNAPE es uno de los sndromes
nefrticos ms comunes en el mundo, sigue siendo
mucho claro acerca de su patogenia. Varios
nephritogens putativos han sido objeto de reciente
escrutinio y posibles mecanismos para su
nefritogenicidad se han propuesto. Los factores del
husped tambin juegan un papel crtico en el
desarrollo de nefritis y algunos estudios recientes
han ofrecido candidatos adicionales para la
susceptibilidad del husped. Estos factores
patgenos se abordarn junto con presentaciones
clnicas nicas que faciliten el diagnstico y la
intervencin inmediata, evitando complicaciones.

Edema generalizado debido a la retencin de sodio

y fluido est presente la mayor parte del tiempo, y
puede ser el sntoma de presentacin en dos tercios
de los pacientes [8]. Dificultad respiratoria y edema

Los hallazgos clnicos y diagnstico

GNAPE se caracteriza por la rpida aparicin de
hematuria macroscpica, el edema y la hipertensin
y por lo general se pre-cedida por un episodio de
faringitis por EGA o pioderma. Aunque los casos de
GNAPE despus de la infeccin con el grupo C y G
estreptococo se conoce su existencia [3,4], un caso
espordico de GNAPE por Streptococcus
zooepidemicus se inform recientemente en una
joven que habra contrado una infeccin de la piel
por el contacto con un caballo [5 ]. La evidencia
serolgica de una infeccin estreptoccica reciente
debe buscarse en los casos sospechosos de GNAPE
porque serologas positivas estreptoccicas son ms
sensibles (94,6%) que la historia de infeccin
reciente (75,7%) o cul-turas positivas (24,3%) en el
apoyo al diagnstico [6]. GNAPE ocurre ms
comnmente en nios entre las edades de 5 y 12
aos; Sin embargo, un informe reciente de GNAPE
en un nio de 14 meses de edad, demostr que la
enfermedad puede ocurrir en nios menores de 3
aos, aunque raramente [7 ]. La baja incidencia de
GNAPE en menores de 2 aos de edad puede ser
debido a la menor tasa de faringitis por EGA en este
grupo de edad y la formacin de complejos menos
inmunes.
pulmonar se ha informado que los sntomas
presentes ing-de GNAPE incluso en ausencia de
anormalidades urinarias [9 ]. Chiu et al. [10]
reportados seis pacientes que se presentaron con

dificultad respiratoria y fueron diagnosticados

inicialmente con neumona. Dos de estos pacientes
evolucionaron a una insuficiencia respiratoria
debido a retraso en el diagnstico. En un estudio de
152 pacientes GNAPE, Bircan et al. [11] inform
que 44 de los pacientes tenan edema pulmonar,
pero fueron remitidos desde hospitales locales con
el diagnstico de bronconeumona y la insuficiencia
cardiaca. Curiosamente, slo 35 de estos pacientes
tenan hematuria microscpica.

. En nuestra experiencia, hemos tenido varios

pacientes
ingresados
por
convulsiones
e
hipertensin, que fueron ampliamente evaluados
para otras enfermedades antes GNAPE siquiera fue
considerado, dando lugar a retrasos en el
tratamiento apropiado. Por lo tanto, GNAPE debe
considerarse en cualquier paciente con antecedentes
de inicio agudo de edema, dificultad respiratoria, o
hipertensin.

Hipertensin, que se debe principalmente a la

retencin de lquidos, se encuentra en la mayora de
los pacientes y puede variar de leve a grave. Puede
manifestarse como dolores de cabeza y en algunos
casos resultar en confusin y convulsiones. Se han
hecho intentos para encontrar una asociacin entre
la hipertensin y el pptido natriurtico atrial (ANP)
y endotelina (ET), un potente vasoconstrictor. Ha
habido resultados contradictorios con un estudio
[12] informa de que, aunque los niveles de ANP y
ET se incrementaron durante la fase aguda de la
enfermedad, no hubo correlacin significativa entre
la ANP / ET y la presin arterial, mientras que otro
estudio [13] demostrado una correlacin positiva
entre la ET-1 y la altura de la presin arterial
sistlica o diastlica. Se necesitan ms estudios para
aclarar el papel de la ANP y ET en la hipertensin
en pacientes GNAPE.

Tratamiento y pronstico

GNAPE pacientes con encefalopata como resultado

de la vasculitis del sistema nervioso central tambin
se han reportado [14,15]. Sndrome posterior
reversible leukoencephalo-pata, caracterizado por
seales hiperintensas en las regiones parietooccipital en la resonancia magntica en T2, tambin
se ha observado en pacientes con GNAPE y estos
pacientes puede presentar con una agudeza visual
de-arrugas, signos neurolgicos focales y en contra
-fusion que resolver con el tiempo
Recientemente se ha publicado el primer informe de
la anemia hemoltica autoinmune en asociacin con
GNAPE . Tres pacientes, edades 3-7 aos, fueron
diagnosticados con GNAPE y, durante la evaluacin
para la anemia, se encontr que tenan una prueba
de antiglobulina directa positiva. En la mayora de
los casos, la anemia observada en GNAPE es debido
a la hemodilucin.
Como se describi anteriormente, GNAPE puede
presentar con una amplia gama de sntomas que a
menudo confunde a los mdicos, los retrasos
diagnstico y aumenta la morbilidad. Hipertensin y
sus sntomas acompaantes, tales como dolores de
cabeza o convulsiones, sobre todo, son a menudo
engaosas

Aunque la insuficiencia renal aguda con formacin

media luna ocurre, GNAPE generalmente sigue un
curso benigno con la recuperacin de la funcin
renal y una buena a largo plazo prog-tico. El
tratamiento
para
GNAPE
sigue
siendo
principalmente de apoyo. Sobrecarga de lquidos
por lo general responde a la diuresis y la restriccin
de sodio. El control de la hipertensin es esencial
para reducir la morbilidad y puede requerir
bloqueadores de los canales de calcio, adems de los
diurticos de asa. Aunque captopril se ha
demostrado para reducir la presin arterial y mejorar
la TFG en pacientes GNAPE, enzima convertidora
de angiotensina inhibi-res se debe utilizar con
precaucin debido a la insuficiencia renal e
hiperpotasemia posible. Resina de intercambio de
potasio y poliestireno sulfonato de sodio pueden
usarse para tratar la hiper-kalemia. En estas
circunstancias, la ingesta de potasio debe ser
restringido y agentes ahorradores de potasio debe
ser evitado. De vez en cuando, insuficiencia renal
aguda, retencin de lquidos grave que no responde
a los diurticos, e hiperpotasemia intratable
requieren hemodilisis o hemofiltracin venovenosa continua. En un reciente estudio japons,
complementar los niveles normalizados por las 12
semanas, bruto hema-turia resuelto por 1-3 semanas,
mientras microscpica hema-turia dur hasta 4 aos
y proteinuria hasta 3 aos [19]. La persistencia de
bajos niveles de C3 debe impulsar la evaluacin de
otras causas de la glomerulonefritis como la
glomerulonefritis-membra
noproliferative
o
sistmica nefritis por lupus eritematoso.
Recientemente, sin embargo, en un estudio de nios
aborgenes que viven en comunidades remotas de
Australia donde pioderma GAS, es endmica,
GNAPE se asoci con el desarrollo de proteinuria
persistente sugiere dao renal
[20]. Si la
intervencin es necesaria para aquellos pacientes
con factores de mal pronstico sigue siendo
controvertido. La proteinuria, y en particular el
sndrome nefrtico o un crea-tinine elevada en la
presentacin, se asocia con un mal renal en salir. Un
patrn guirnalda de inmunofluorescencia del
glomrulo en la biopsia renal se asocia con el
sndrome nefrtico. Un informe reciente describe
una nia de 6 aos de edad, con guirnalda de patrn
GNAPE y medias lunas celulares que pre-senta con

insuficiencia renal aguda y sndrome nefrtico y se

recuper la funcin renal con plasmafresis y la
terapia de pulso de metilprednisolona [21 ]. Los

lo que sugiere que los pacientes con factores de mal

pronstico como proteinuria nefrtico, medias lunas
celulares en la biopsia, y la insuficiencia renal deben
recibir un tratamiento agresivo para prevenir la
progresin de la enfermedad renal crnica. Estudios
controlados Random-zados tienen que llevar a cabo
para evaluar el efecto de la terapia agresiva en el
pronstico a largo plazo en estos casos.

Anfitrin factores de susceptibilidad

Estudios previos han demostrado una asociacin
entre el antgeno leucocitario humano (HLA)
antgenos y la INCI-dencia de GNAPE, lo que
sugiere la presencia de factores de susceptibilidad
host. Layrisse et al. [23] informado de un aumento
de la frecuencia de HLA-DRW4 en 42 pacientes no
relacionados GNAPE en comparacin con 109
controles sanos. Ms recientemente, en un estudio
de nios egipcios [24 ], HLA-DRB1 03011 se
inform que se encuentra en un signifi-cativamente
mayor frecuencia en 32 pacientes no relacionados
GNAPE en comparacin con 380 individuos sanos
(46,9 frente a 19,2%), aunque no hubo correlacin
entre la frecuencia del alelo y la hipertensin y la
proteinuria. xido ntrico sintasa endotelial gen
intrn 4 a / b (eNOS4a / b) nmero variable de
repeticiones en tndem poli-morfismo Tambin se
encontr asociado con suscepti-bilidad a GNAPE.
La frecuencia de eNOS4a (eNOS4a / a y eNOS4a /
b) genotipo se encontr que era mayor en los
pacientes GNAPE que en los controles sanos.
Adems, se encontr que los genotipos a / ay un / b
para ser un factor de riesgo importante para el
sndrome nefrtico o una tasa de filtracin
glomerular inferior a 50% de lo normal [25]. Estos
hallazgos deben ser sin embargo, equilibrada, con el
hecho de que, a pesar de xido ntrico sintasa
endotelial se ha asociado con otras enfermedades
renales, su relacin con GNAPE todava no est
claro.

Patogenesia
Seegal y Earle [26] primera postula que ciertas
cepas Strepto cocos causados glomerulonefritis.
Desde entonces, muchas cepas nefritognicas se han
identificado como causantes de la glomerulonefritis
[27]. Aunque no completamente bajo-destacado, hay
varios mecanismos propuestos para la patognesis
de la GNAPE [28 ]: circulantes formacin complejo inmune con componentes antignicos de
estreptococos y posterior deposicin glomerular
junto con la activacin de las com complemento;
provocacin de una respuesta autoinmune entre los

casos en la literatura para adultos de GNAPE

semilunar y el sndrome nefrtico tratados con
metilprednisolona pulso tambin existen [22],
componentes de estreptococos y componentes renal
(mimetismo molecular); y la alteracin de un
antgeno renal normal provocando reactividad
autoinmune. Esta revisin se centrar en los dos
primeros.

Depsito de complejos inmunes y la

activacin del complemento
Complejos inmunes glomerulares resultan de la
deposicin de complejos inmunes circulantes [29] o
la formacin de

Glomerulonefritis posestreptoccica aguda Ahn y Ingulli

159

complejos inmunes in situ [30]. La deposicin de

los complejos y la activacin del sistema del
complemento es esencial para el reclutamiento de
clulas inflamatorias y la induccin de la
glomerulonefritis. La va de unificacin comple
clsica se inhibe a travs de la protena de unin a
C4b
y
la
va
alternativa
se
activa
predominantemente
[31,32].
Adems,
complementar protenas reguladoras tales como el
factor H y la protena-H como factor de (FHL-1) se
puede eliminar por proteasas bacterianas facilitando
as acti-vacin [33]. La va de la lectina se inform
anteriormente a ser posible desencadenante de la va
alternativa en GNAPE [34] pero la evidencia
reciente indica que la incidencia de los niveles de
lectina de unin a manano-protena baja
complemento (<100 mg / l) en GNAPE pacientes y
controles es similar (11% versus 16%) lo que
sugiere que lectina de unin a manano no es
necesario para el reclutamiento de complemento en
com-GNAPE [35 ].
Antgenos nephritogenic
La bsqueda del antgeno estreptoccico putativo
involucrado en la formacin de complejos inmunes est
en curso. Nefritis asociada a plasmina por estreptococos
del receptor (NAPlr) es una protena de unin a plasmina
con gliceraldehdo-3-fosfato deshidrogenasa phosactividad (GAPDH) [36] y ha sido el foco de la
investigacin reciente como posible nephritogen. Se cree

de IL-6, TNFun, IL-8, y TGF-b1. La citoquina produccin podra ser bloqueado con la adicin de un
anticuerpo anti-B SPE-poli clonal. Colectivamente,
estos hallazgos condujeron a la propuesta de que
SPE B podra interactuar con leucocitos y
desencadenar una serie de procesos tales como la
produccin de citoquinas, la proliferacin de
leucocitos, y expres-sion de molculas de adhesin,
induciendo de ese modo Inflam-macin antes de la
formacin de complejos inmunes [ 44 ].
En un estudio reciente, Batsford et al. [45]
comparacin de la deposicin glomerular de SPEB
y NAPlr (GAPDH). Encontraron depsitos
glomerulares de SPE B en 12 de 17 biopsias
GNAPE, con anticuerpos circulantes en todos los
pacientes (53/53 pacientes). Por otro lado, se
encontraron con la deposicin glomerular de NAPlr
en slo uno de 17 biopsias, con anticuerpos
circulantes en slo cinco de los 47 pacientes. Entre
31 biopsias de control, slo dos presentaron para
cada antgeno dbil ing a las manchas. Ms
importante an, detectaron depsitos inmunoetiquetado SPE B dentro de las-SUBE pithelial
'humps', siendo la primera vez que un antgeno
strepto cocos se localiza dentro de la lesin. Sus
resultados apoyan el papel de zSPE B / SPE B como

que se unen a los glomrulos y capturar la plasmina activa

por estreptoquinasa, que luego pueden causar dao directo
a la membrana basal glomerular. Tambin se ha propuesto
para activar la ruta del complemento alternativa,
produciendo inflamacin local en la membrana basal
glomerular, y facilitar as la deposicin de complejos
inmunes en el subepitelio [37]. Recientemente, Oda et al.
[38] reportado actividad plasmina glomerular como
prominente en los pacientes que tenan GNAPE NAPlr
glomerular positiva, y la actividad-plasmina glomerular
como ausente o dbil en los pacientes que tenan GNAPE
NAPlr glomerular negativo. Ellos tambin encontraron
que la distribucin de la actividad glomerular plas-mincomo era idntica a la de NAPlr. Estos hallazgos apoyan
la idea de que la nefritogenicidad de NAPlr est
relacionada con su actividad de unin a plasmina.

Otra nephritogen propuesto que es el foco de inters

reciente es estreptoccica exotoxina B pirognica
(SPE B), un receptor de unin a plasmina
extracelular catinico que es secretada por el
estreptococo pigeno. Su zimgeno pre-cursor
(zSPE B) es secretada por cepas Strepto cocos
nephritogenic [39]. -SPE obtuvieron altos ttulos de
anticuerpos anti-B se han encontrado en pacientes
con GNAPE y SPE B tambin se ha encontrado en
los glomrulos de estos pacientes [40,41]. Un
estudio reciente [42] explorado el efecto de SPE B
en la produccin de cito-vacas y encontr que SPE
B el aumento de IL-6 en el sobrenadante de cultivos
de clulas mesangiales de rata. Viera et al. [43 ] fue
ms all y demostr que el sobrenadante de
mononucleares humanas leucocitos cultivados con
SPE B y su precursor mostr un aumento
significativamente los niveles
el antgeno nefritognico ms probable en
comparacin con NAPlr. Dado que no hay evidencia
fuerte para ambos antgenos como nephritogens
estreptoccicas-Possi ble, se necesitan ms estudios
antes de una conclusin definitiva se puede llegar en
cuanto a cul es la predominante.

El mimetismo molecular
Otro mecanismo patognico propuesto para GNAPE
es mimetismo molecular. Algunos estudios han
demostrado determinantes antignicos comunes en
la fraccin soluble de los estreptococos-nephri
togenic y el glomrulo [46-48]. Anticuerpos al
colgeno de la membrana basal, laminina,
glomerulares y proteoglicano de heparn sulfato
tambin se han reportado en los sueros de pacientes
con GNAPE [49,50]. Un estudio reciente realizado
por Luo et al. [51 ] sugiri que el mecanismo
patognico de la SPE B podra ser a travs de
mimetismo molecular. Se inmunizaron activamente
ratones con C192S mutantes SPE B recombinantes,
y encontraron glomerulonefritis difusa con
glomerulares depsitos de IgG y C3 en los ratones.
Estos ratones tambin mostraron una albmina
urinaria elevada: creatinina. A continuacin, un

panel de anticuerpos monoclonales anti-SPE B se

gener y un clon, 10G, se encontr que se unen a las
clulas endoteliales. Se encontr la inyeccin
intravenosa de 10G en ratones para provocar
anticuerpos glomerular y complementar la
deposicin, junto con pro-proteinuria. Dos
molculas de la membrana de las clulas
endoteliales, HSP70 y tiorredoxina, fueron
reconocidos por 10G. A partir de estos resultados,
los autores sugirieron que estas molculas de clulas
endo-telial podran actuar como autoantgenos
recono-ce SPE anticuerpos anti-B, lo que apoya el
papel de mimetismo molecular en la patognesis de
SPE B. Es este problema de la autoinmunidad
asociada con GAS infeccin-ciones que pueden
limitar el desarrollo de vacunas.

Conclusin
GNAPE todava sigue siendo un importante
problema de salud en muchas partes del mundo en
desarrollo. Se han hecho grandes avances en el
estudio de los mecanismos que conducen a los
procesos patognicos de la enfermedad, con las
principales nephritogens putativos NAPlr y SPE B
ser el centro de inters reciente. Candidatos
Adems, la exploracin de posibles factores de
susceptibilidad anfitrin han arrojado como HLADRB1 03011. Aunque GNAPE es uno de los
sndromes nefrticos ms comunes, todava sigue
estando mal diagnosticada con frecuencia debido a
sus diversas presentaciones pre-clnicos. Dificultad
respiratoria, edema pulmonar y la hipertensin son
ms problemticos y si no reconocida podra
conducir a un retraso en el tratamiento y el aumento
de-dad mrbida. Por ltimo, en ciertas poblaciones
el resultado de GNAPE puede no ser tan benigno. El
tratamiento para los casos de GNAPE con factores
de mal pronstico sigue siendo-contro versial y
estudios controlados aleatorios ser necesaria para
evaluar el impacto de las diferentes modalidades de
tratamiento en la reduccin del riesgo de
enfermedad renal en etapa terminal.