Cardiologie

Le syndrome mtabolique :
quel traitement en pratique ?
Le syndrome mtabolique est aujourdhui entr (avec quelques variantes) dans les recommandations
officielles. Les implications pronostiques de cet tat apparaissent clairement : moins mdiatis
que le dj clbre syndrome aigu respiratoire svre, il est bien plus redoutable long terme.
Il faut prsent en tenir compte en pratique quotidienne.

Consensus sur la dfinition, certes,

mais aussi et surtout sur la dangerosit de cet tat. Tout rcemment une
quipe finlandaise (Lakka et al, JAMA
2002 ; 288 : 2709-16) a publi une
analyse de onze ans de suivi de
1209 hommes enrls dans une tude
prospective sur les facteurs de risque
coronariens. Ces sujets avaient entre
42 et 60 ans lors de linclusion et
navaient ce moment ni affection
cardiovasculaire, ni cancer, ni diabte. Cependant, la mortalit coronarienne, la mortalit cardiovasculaire et la mortalit toutes causes
ont t significativement plus leves chez les hommes ayant un syn-

Un diagnostic facile
mais souvent nglig
Pour le Pr Gary Lewis (Toronto), il faut souligner que le syndrome mtabolique est une vritable
pidmie mondiale. Jusqu 25 %
de la population adulte des pays occidentaux seraient insulinorsistants,
et linsulinorsistance commence
sobserver chez les jeunes adultes et
les enfants.
Si le praticien nen a pas forcment conscience, cest quil est plus
habitu envisager plus ou moins
sparment les problmes dobsit, dhypertension, de diabte ou
de dyslipidmie, et ne pas tre
alert par le regroupement dun
simple surpoids, dune HTA limite , dune hyperglycmie au-dessous du seuil de diabte (1,27 g/L).
Quant aux troubles lipidiques, lattention est volontiers polarise sur
lexistence ou non dune hausse des
LDL, et la prsence dune hypertriglycridmie avec baisse des HDL
est trop souvent nglige.
Rechercher un syndrome mtabolique devant lexistence dun seul
de ses lments et notamment devant un tour de taille exagr, facile
et peu coteux mesurer devrait
devenir un rflexe.

Source :
11e Atelier international sur
la maladie cardiovasculaire,
organis Dijon par Fournier
Pharma (28 fvrier 2003) sous
la prsidence du Pr Phil Barter (Sidney) et du Pr JeanCharles Fruchart (Lille).

14

de ses lments. Ainsi, le taux de

LDL peut tre normal chez un sujet
porteur dun syndrome mtabolique,
mais lexistence dun bas taux de
HDL indique une rpartition athrogne des particules de LDL, avec
un excs de LDL petites et denses.
Celles-ci augmentent le taux de macrophages et diminuent le taux de cellules musculaires lisses au sein de la
plaque dathrome, ce qui aboutit
fragiliser cette dernire. Le syndrome
mtabolique est de ce fait lindice
de lexistence de plaques instables,
donc dangereuses.
Du point de vue thrapeutique,

des modifications dittiques peuvent

modifier de faon importante plusieurs lments du syndrome mtabolique. Cest notamment le cas du
rgime mditerranen, qui amliore
le bilan lipidique Mais un traitement
mdicamenteux peut tre ncessaire.
Selon le Pr Zambon, les fibrates, et
en particulier le fnofibrate, sont les
hypolipidmiants de choix en raison
de leur effet favorable sur les taux de
triglycrides et de HDL, mais aussi
de leurs actions sur la rpartition des
LDL et linflammation de la paroi artrielle.

De son ct, le Pr Jean-Charles

Fruchart (Lille) a dcrit comment
lactivation des rcepteurs PPAR
agit au niveau gnique sur un ensemble de facteurs de lathrosclrose (voir illustration). Ces notions
soulignent que ces rcepteurs reprsentent une cible de choix dans la
stratgie thrapeutique du syndrome
mtabolique, pour la prvention des
accidents athrosclreux. Elles montrent lintrt de lutilisation de mdicaments activateurs des PPAR
tels que les fibrates.

Les fibrates,
dHelsinki DAIS :
des atouts spcifiques
chez les diabtiques
et les mtaboliques
Une srie dtudes ont progressivement prcis le bnfice apport
par les fibrates et leur originalit par
rapport lautre grande classe dhypolipidmiants, celle des statines.
La premire fut la Helsinki
Heart Study (HHS), rappelle le Pr

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de mo a ou es causes %

Un danger
bien dmontr

drome mtabolique (8,8 % du total

selon la dfinition du NCEP) que
chez ceux nen ayant pas, indpendamment dautres facteurs de risque
(voir courbe). Le risque relatif,
ajust en fonction des divers facteurs
de risque, tait de 4,26 pour la mortalit coronarienne, de 2,27 pour la
mortalit cardiovasculaire et de 1,67
pour la mortalit toutes causes. Les
auteurs concluent que le dpistage
prcoce du syndrome mtabolique,
sa prise en charge et sa prvention
sont un des grands dfis proposs aux
mdecins dans les pays dvelopps.

Synd ome
m abo que
Ou
Non

R sque cumu a

e syndrome mtabolique est caractris, selon la recommandation amricaine ATP III du

NCEP, par lassociation de trois au
moins des cinq anomalies ci-dessous :
obsit androde (tour de taille
suprieur 102 cm chez lhomme,
85 cm chez la femme)* ;
HTA mme trs modre (PAS
130 mm Hg, PAD 85 mm Hg) ;
trouble du mtabolisme glucidique (glycmie jeun 1,10 g/L,
vocatrice dinsulinorsistance) ;
hypertriglycridmie (Tg
1,50 g/L) ;
HDL-cholestrol abaiss (infrieur 0,40 g/L chez lhomme,
0,50 g/L chez la femme).
Selon lAFSSaPS, la dfinition
diffre lgrement : cest lassociation au trouble du mtabolisme glucidique de deux au moins des quatre
autres anomalies. Nanmoins, aprs
de longues annes durant lesquelles
on a souvent parl de syndrome X
sans avoir une ide trs prcise de ce
dont il sagissait, le consensus est fait.

De la physiopathologie
la thrapeutique
Le Pr Alberto Zambon (Padoue)
insiste lui aussi sur la prvalence
croissante du syndrome mtabolique
et prcise la signification de certains

Su v annes
L ude de Lakka e co
m abo que

JAMA 2002 a dmon r a dangeros du syndrome

A.I.M. 87 - 2003

MTABOLISME DES HDL

ET TRANSPORT INVERSE DU CHOLESTROL
VLDL
TG
HDL

Catabolisme
hpatique

Rcepteur
Cla-1/SRB-1

CETP

LDL

3
Foie

Apo A-II

Pr -HDL

Synthse hpatique

Apo A-I
Cholestrol libre
LPL

2
Remnant

Intestin

Chylomicron
Rcepteur
ABC-1

Synthse
intestinale

1
Cellules priphriques

Les activateurs des PPAR tels que les fibrates modifient le mtabolisme lipidique
plusieurs niveaux en agissant sur les gnes.
A la priphrie (1), les activateurs des PPAR stimulent la formation de rcepteurs
ABC-1, donc lefflux de cholestrol.
Dans le sang (2), ils accroissent la synthse de particules dHDL en stimulant la production de lipase (LPL), dapo A-I et dapo A-II ; la stimulation de la production de li-

Frank Sacks (Boston). Ce travail de

prvention primaire men avec le
gemfibrozil a port sur des sujets
hyperlipidmiques. Une rduction
de 34 % de lincidence des accidents
coronariens a t obtenue 5 ans.
Chez les sujets ayant un HDL infrieur la moyenne (< 0,42 g/L),
cette rduction tait observe quel
que soit le taux de LDL et saccompagnait dune forte hausse du
taux de HDL. En chiffres, 1 % de
hausse du HDL correspondait
3 % de rduction du risque coronarien.
Ltude VA-HIT (elle aussi mene avec le gemfibrozil) a port sur
des sujets ayant un taux de HDL
< 0,40 mg/L (0,32 en moyenne). Une
rduction de 22 % des accidents coronariens a t obtenue 5 ans. La
rduction de la mortalit coronarienne a mme atteint 41 % chez
les diabtiques (40 % pour les AVC).
Le Pr Sacks a soulign ce propos
quaucune rduction de la mortalit
coronarienne chez les diabtiques na
t observe dans les tudes avec les
statines.
Par ailleurs, une rduction du
risque coronarien plus forte que la
moyenne (35 %) a t observe chez
les patients non diabtiques mais
ayant une hyperinsulinmie (indice
de rsistance linsuline) et chez ceux
ayant un index de masse corporelle
lev ( 26).

2003 - A.I.M. 87

Ltude DAIS, tude angiographique mene avec le fnofibrate

chez 418 diabtiques durant 38 mois
en moyenne, a montr une rduction
de la progression de lathrosclrose coronarienne (la diminution du
diamtre luminal minimum tait rduite de 42 %, et celle du pourcentage de stnose de 40 %). Cette volution sest accompagne dune
amlioration du profil lipidique portant notamment sur le taux de HDL.
Une rduction du risque coronarien
de 23 % a t observe (rduction non
significative, la puissance de ltude
tant trop faible pour tirer des conclusions cliniques).
Selon lun des auteurs, le Pr Anders Hamsten (Stockholm), il est impratif de corriger toute anomalie
lipidique, mme mineure, chez un
diabtique. Cette affirmation est particulirement vraie en ce qui concerne
le taux de HDL.

Fibrate + statine : pas

dinterdiction formelle
Lessai LDS, lui, devait tu-

dier sur des critres cliniques leffet dune association fnofibrate et

crivastatine. Cet essai fut interrompu au bout dun 2 ans de suivi
en raison du retrait de la crivastatine. Il navait cependant ce moment, indique le Pr Sacks, rvl au-

pase a aussi pour effet daugmenter la lipolyse des particules riches en triglycrides.
Ces actions aboutissent une rduction du taux des LDL petites et denses, trs athrognes, au profit des LDL de grande taille, moins nocives.
Dans le foie (3), les activateurs des PPAR stimulent la formation de rcepteurs SRB1, donc la rcupration du cholestrol par le foie pour son catabolisme.
Daprs J.-Ch. Fruchart.

cun effet secondaire notable par rapport au placebo.

De fait, selon le Pr Sacks, les associations fibrate/statine nont pos
de problme de tolrance quavec
le gemfibrozil, problmes particulirement graves dans lassociation
gemfibrozil/crivastatine. Ce fibrate
inhibe en effet trs fortement le catabolisme des statines par glycuronidation, augmentant trs fortement les
taux sanguins de statine. En revanche,
le fnofibrate, empruntant des voies
mtaboliques diffrentes, inhibe trs
peu les glycuronidases.
Une association fnofibrate/statine nest donc pas rejeter a priori.
Lessai ACCORD, en prparation,
va dailleurs comparer chez 6 000 patients diabtiques les effets de la simvastatine ceux dune association
simvastatine et fnofibrate.

FIELD : le plus grand

essai chez les diabtiques
Les experts internationaux recommandent actuellement de viser un taux
de HDL dau moins 0,40 g/L
(1 mmol/L) chez les coronariens ou
chez les sujets haut risque de coronaropathie, tels que les diabtiques
ou les porteurs dun syndrome mtabolique. Ce chiffre minimum devrait
mme tre de 0,50 g/L chez la femme.

Les fibrates apparaissent comme

les mdicaments les plus efficaces
pour augmenter le taux de HDL chez
les diabtiques et les mtaboliques . Cest pourquoi, explique le
Pr Philip Barter (Sidney), lessai
FIELD (Fenofibrate Intervention

LInstitut du Syndrome
Mtabolique
Afin de soutenir la recherche
thrapeutique dans le domaine du
syndrome mtabolique, Fournier
Pharma a dcid dencourager la
cration de lInstitut du Syndrome
Mtabolique. Celui-ci doit dvelopper les connaissances sur ce
syndrome : facteurs gntiques
et environnementaux, pidmiologie, profils des patients, diagnostic et traitements pharmacologiques ou non.
Il doit aussi diffuser ces
connaissances auprs des professionnels de sant, des pouvoirs
publics et du grand public : publications, communications dans les
congrs, programmes ducatifs
Il doit enfin contribuer la recherche, notamment par le biais
de bourses dtudes.
Ses travaux seront dirigs par
un comit international anim par
le Pr Philip Barter (Australie), le Pr
Frank Sacks (Boston) et le Pr Rury
Holman (Oxford).

15

A suivre
Deux cas mtaboliques concrets
Le Dr Michel Farnier (lipidologue, Dijon) a prsent deux cas cliniques
riches denseignements sur la prise en charge du syndrome mtabolique.
Savoir reconnatre un risque lev
Mme A, 55 ans, a de lourds antcdents familiaux dHTA, de diabte de type 2 et dinfarctus. Non fumeuse mais sdentaire, elle prsente un
surpoids (1,68 m pour 75 kg, IMC = 26,6, tour de taille = 93 cm). Sa PA est
de 155/95.
Quels examens biologiques demander ?
Un bilan mtabolique est utile : ionogramme, cratinine, glycmie, bilan
lipidique, sans oublier un dosage de TSH (souvent un peu basse).
Lipides : CT = 2,4 g/L, LDL = 1,32 g/L, HDL = 0,40 g/L, Tg = 3,4 g/L et
cholestrol non-HDL = 2 g/L.
Glycmie jeun = 1,18 g/L.
Les fonctions rnale et thyrodienne sont normales.
Selon le score de Framingham, son risque daccident cardiovasculaire
dans les dix prochaines annes, calcul essentiellement en fonction de son
ge, de sa PA et de son cholestrol total, est assez faible : 5 %.
Mais elle possde incontestablement les cinq lments du syndrome mtabolique, et son risque rel doit sans doute tre rvalu : il serait plutt de
10 20 %.
En ce qui concerne le taux de LDL, la cible atteindre chez Mme A est
de 1,3 g/L (recommandations franaises, les amricaines sont de 1 g/L). Elle
nen est pas loin, mais il ne faut pas ngliger les autres anomalies !
La conduite tenir, dans une premire tape, est de recommander une
augmentation de lactivit physique et une diminution du poids. Aprs
confirmation quil ne sagit pas dune HTA en blouse blanche , il faudra
prescrire un antihypertenseur.
Six mois plus tard, le profil lipidique sest un peu amlior : CT = 2,15 g/L,
LDL = 1,17 g/L, HDL = 0,42 g/L, mais Tg = 2,8 g/L et le cholestrol nonHDL est encore de 1,73 g/L (alors que la cible est de 1,60 g/L).
La conduite tenir pour corriger ces anomalies est alors de prescrire
un fibrate, indique le Dr Farnier, car le LDL est dj assez bas et le HDL est
trop bas pour une femme.
Du bon usage dune association dlicate
M. B, 58 ans, diabtique de type 2, hypertendu, hyperlipidmique,
a rcemment eu un double pontage coronarien. Il est sous aspirine (160 mg/j),
atnolol (100 mg/j), amlodipine (5 mg/j), metformine (1,7 g/j) et simvastatine
(20 mg/j). Sa PA est encore de 140/85 (pour un diabtique, lidal serait 130/80)
et son HbA1C = 6,8 % (cible : 6,5 %). Son bilan lipidique donne :
CT = 1,81 g/L, LDL = 0,96 g/L, mais HDL = 0,37 g/L (cholestrol nonHDL = 1,44), Tg = 2,4 g/L.
Lobjectif est dabaisser le cholestrol non-HDL (donc de relever le HDL)
et de rduire les triglycrides. Pour cela, lassociation dun fibrate la simvastatine apparat raisonnable, condition dtre conduite par un spcialiste et de respecter certaines prcautions :
Sassurer que la fonction rnale est normale.
Sassurer qu'il ny a pas de risque dautres interactions mdicamenteuses.
Apprendre au patient reconnatre et signaler des douleurs musculaires, mme discrtes.
Effectuer un dosage de cratine-kinase avant traitement, et le rpter
en cas de symptmes musculaires.
En respectant ces conditions, laddition de fnofibrate (160 mg/j) chez
ce patient donne au bout de six mois un profil lipidique satisfaisant :
CT = 1,72 g/L, LDL = 0,96 g/L, HDL = 0,44 g/L (cholestrol non-HDL
= 1,28), Tg = 1,60 g/L.

and Event Lowering in Diabetes) a

t mis en place dans trois pays :
Australie, Nouvelle-Zlande et
Finlande.
FIELD est le plus large essai de
prvention cardiovasculaire jamais
ralis chez des diabtiques. Il
concerne 9 795 diabtiques de type 2
ayant (comme la grande majorit de
ces patients) un cholestrol total
compris entre 3 et 6,5 mmol/L (1,2
et 2,5 g/L) ou un rapport CT/HDL
suprieur 4. FIELD doit valuer
contre placebo lefficacit du fnofibrate micronis (200 mg/j) sur la
mortalit coronarienne. La dure
moyenne de suivi doit tre de 5 ans
au moins. Les rsultats sont prvus
pour 2005.
FIELD aidera clarifier les indications des modificateurs du profil
lipidique chez les diabtiques. En

16

attendant ses rsultats, prvus pour

2005, il est dj certain que la prise
en charge des anomalies lipidiques
et notamment dune hypo-HDLmie simpose en cas de diabte et
en gnral chez les porteurs dun
syndrome mtabolique.
Dr Frank Stora
* Ces chiffres sont valables pour la majorit de la population franaise, mais devraient tre revus la baisse, par exemple,
pour des sujets originaires du sud-est asiatique.

Les produits cits dans cet article peuvent

ltre dans un cadre exprimental ne correspondant pas aux indications de lAMM.
Se reporter au Vidal.

Maladies infectieuses

Sepsis svre :
la protine C
active rduit
les dcs de 21,9 %

e sepsis svre est une

raction inflammatoire de lorganisme
une infection (SIRS, syndrome
de rponse inflammatoire systmique*), avec dfaillance dorganes. En France, les donnes
pidmiologiques rcentes estiment environ 50 000 par an
le nombre de patients prsentant
un sepsis svre.Avec un taux
de mortalit de lordre de 30
60 % (soit 20 000 dcs anLes cibles de laction anti-inflammatoire
nuels), cette pathologie se
de la protine C active.
place parmi les premires
causes de mortalit en France,
avant les dcs dus aux cancers du sein, aux accidents de la route et aux
suicides.
La Commission europenne a rcemment autoris la mise sur le march de la drotrcogine alfa (active), Xigris, qui devient le premier traitement approuv en Europe dans le traitement du sepsis svre avec deux
dfaillances dorganes ou plus.
Xigris est une version recombinante (produite par gnie gntique)
de la protine C (active) naturelle, qui nen diffre que par un seul
oligosaccharide. La protine C est un rgulateur essentiel de la coagulation. Elle limite la formation de thrombine en inactivant les facteurs Va et
VIIIa, assurant ainsi un rtrocontrle ngatif sur la coagulation. De
plus, la protine C (active) est un modulateur important de la rponse systmique linfection et possde des proprits antithrombotiques et profibrinolytiques. Xigris provoque une baisse rapide du taux
dinterleukine 6, un marqueur de linflammation, dmontrant qui induit
une diminution de la rponse inflammatoire.
La commission europenne a appuy sa dcision sur les rsultats de
lessai clinique international de phase III PROWESS (Recombinant Human Activated Protein C Worldwide Evaluation in Severe Sepsis), publis dans le New England Journal of Medicine (8 mars 2001). Cet essai
a port sur une population de 1 690 patients prsentant un sepsis svre
avec au moins une dfaillance dorgane. A J 28, la drotrcogine alfa rduit le risque relatif de dcs d au sepsis svre de 21,9 % (26,5 %
contre 33,9 %) dans la sous-population de patients avec deux dfaillances
dorganes ou plus (n = 1 271) et permet donc de sauver un patient sur
cinq qui seraient dcds.
Le principal risque lors de lutilisation de la drotrcogine est
hmorragique. Dans ltude PROWESS, les vnements hmorragiques
ont t les principaux effets indsirables, significativement plus levs
pendant la priode de perfusion, concernant 2,4 % des patients traits par
drotrcogine contre 1 % des patients sous placebo (p = 0,024). Cette augmentation du risque hmorragique tait lie en partie lutilisation de procdures mdicales invasives. Des mesures de prvention simples peuvent
tre mises en place, notamment chez les patients risque hmorragique.
Xigris doit tre administr dans un service de Soins Intensifs. Sa prescription ne doit pas faire ngliger dassurer une antibiothrapie adapte efficace et ncessite une surveillance des paramtres de lhmostase. La posologie recommande est de 24 mg/kg/h en perfusion
Dr C. J.
intraveineuse continue dune dure totale de 96 heures.
* Le SIRS se manifeste par au moins deux critres sur les quatre suivants : fivre
(> 38) ou hypothermie (< 36) ; frquence cardiaque > 90/mn ; frquence respiratoire > 20/mn (ou PaCO2 < 32 mm Hg) ; leucocytes 12 000/mm3 ou 4 000/mm3,
ou plus de 10 % de cellules immatures.

Daprs une confrence de presse des Laboratoires Lilly, avec le

Pr Didier Payen (CHU Lariboisire, Paris) et le Pr Jean-Franois
Dhainault (CHU Cochin, Paris).