Canales de Sodio

V CURSO DE ACTUALIZACIN DE LAS EPILEPSIAS
Canales inicos y epilepsia

J.A. Armijo, I. de las Cuevas, J. Adn
ION CHANNELS AND EPILEPSY
Summary. Objective. We review the role of ligand-gated ion channels and voltage-gated ion channels as a substrate for the
epileptogenesis and as targets in the development of new antiepileptic drugs. Development. Voltage-gated calcium channels are
involved in the release of neurotransmitters, in the sustained depolarization-phase of paroxysmal depolarisation shifts (PDS),
and in the generation of absences; they are also the genetic substrate of generalized tonic-clonic convulsions and absence-like
pattern seen in some mice. The voltage-gated potassium channel has been implicated in the hyperpolarization-phase of PDS,
it is the genetic substrate of the long QT syndrome, benign neonatal epilepsy, and episodic ataxia/myokymia syndrome, and it
is the target of some antiepileptic drugs which activate this channel. The voltage-gated sodium channel is the target of most of
the classical and newer antiepileptic drugs; it is also the substrate for generalized epilepsy with febrile seizures plus. The sodium
channel of the nicotinic acetylcholine receptor is the substrate for nocturnal frontal lobe epilepsy. The sodium channels of the
AMPA and KA glutamate receptors have been proposed as substrate for juvenile absence epilepsy and are a target for new
antiepileptic drugs which inhibit it. The calcium channel of the NMDA glutamate receptor has been implicated in the sustained
depolarization-phase of PDS and in epileptogenesis after kindling and is a main target for new antiglutamate drugs. The chloride
channel of the GABAA receptor is responsible for the rapid hyperpolarization of PDS, it has been involved in epileptogenesis
after kindling, it may be the substrate of the Angelman syndrome, and it is activated by many classical and new antiepileptic
drugs. Conclusion. The knowledge of the role of the ion channels in the epilepsies is allowing the design of new and more specific
therapeutic strategies. [REV NEUROL 2000; 30 (Supl 1): S 25-41] [http://www.revneurol.com/30S1/iS10025.pdf]
Key words. Antiepileptic drugs. Channelopathies. Epilepsy. Ion channels.
INTRODUCCIN
La pasada dcada ha supuesto un avance importante en el conocimiento de la composicin molecular y de la funcin de los canales inicos. Estos canales son crticos para la funcin del cerebro, corazn y msculo, por lo que, tericamente, un defecto en las
protenas que los forman o la alteracin farmacolgica de su actividad puede alterar de forma importante la funcin de estos rganos excitables.
Los canales inicos representan una clase heterognea de
complejos proteicos responsables de la generacin y mediacin
de seales de y entre membranas celulares excitables. Suelen
denominarse en funcin de la permeabilidad y selectividad para
iones (p. ej., canal de sodio o cloro) y responden a cambios en el
potencial de membrana, a ligandos extracelulares y a segundos
mensajeros. Son ejemplos de canales inicos dependientes de
voltaje los canales de calcio, potasio y sodio. Ejemplos de canales
relacionados con ligandos extracelulares son el canal de sodio
ligado al receptor nicotnico, el canal de calcio ligado al receptor
glutamrgico N-metil-D-asprtico (NMDA) o el canal de cloro
relacionado con el receptor del cido -aminobutrico A (GABAA). Un ejemplo de canal ligado a un segundo mensajero es el
canal de calcio ligado a inositol-trifosfato.
Los canales inicos desempean un papel importante en la
epilepsia, tanto en su fisiopatologa como en el mecanismo de
accin de los antiepilpticos. Las alteraciones de los canales inicos pueden ser causa o sustrato tanto de las epilepsias idiopticas
como adquiridas. Pero, adems, cumplen un papel relevante en la
Recibido: 13.03.00. Aceptado: 03.05.00.
Servicio de Farmacologa Clnica. Hospital Universitario Marqus de Valdecilla. Universidad de Cantabria. Santander, Espaa.
Correspondencia: Prof. Juan A. Armijo. Servicio de Farmacologa Clnica.
Hospital Universitario Marqus de Valdecilla. Avda. de Valdecilla, s/n.
E-39008 Santander. Fax: +34 94234 7411. E-mail: facasj@humv.es
2000, REVISTA DE NEUROLOGA
REV NEUROL 2000; 30 (Supl 1): S 25-S 41
sincronizacin y propagacin de las descargas que producen las

crisis, independientemente de la causa que las provoque [1-3].
La funcin de los canales inicos en el mecanismo de accin
de los antiepilpticos y, por lo tanto, en el desarrollo de nuevos
antiepilpticos ha evolucionado en consonancia con la relevancia
que se ha ido otorgando a estos canales inicos en la fisiopatologa
de las epilepsias. De los inhibidores de los canales de sodio dependientes de voltaje se ha ido pasando a frmacos que facilitan la
accin del GABA sobre el canal de cloro y frmacos que inhiben
el efecto del glutmico sobre el receptor NMDA. En la actualidad,
se han abierto nuevas perspectivas de frmacos que activan canales de potasio dependientes de voltaje, que antagonizan el receptor
AMPA y KA o que inhiben el receptor GABAB [4-7].
CANALES INICOS Y EPILEPSIAS GENTICAS
HUMANAS
Cada vez disponemos de ms datos que sugieren que las epilepsias
idiopticas, tanto generalizadas como localizadas, tienen un sustrato gentico. La identificacin de las mutaciones de los canales inicos y de los receptores de los neurotransmisores que constituyen
el sustrato de las epilepsias influir de forma sustancial en la clasificacin de las epilepsias, pues cambia el nfasis del criterio de
epilepsias generalizadas y localizadas al criterio de epilepsias genticas y adquiridas. Adems, abre nuevas perspectivas de tratamiento ms especfico, as como de consejo gentico y terapia gnica [6].
En la actualidad, se han identificado ms de 20 loci o sitios en
diversos cromosomas que constituyen el sustrato de las epilepsias
idiopticas, generalizadas y parciales, y de las epilepsias mioclnicas progresivas [6,8]. La identificacin de la causa de algunas
epilepsias se ve dificultada por la heterogeneidad gentica, es
decir, que una determinada epilepsia gentica monognica puede
deberse a mutaciones en diferentes loci. Por otra parte, muchas
epilepsias son polignicas y su expresin fenotpica depende de
varios genes y de la influencia de factores ambientales.
S 25
J.A. ARMIJO, ET AL
Algunas epilepsias idiopticas se han Tabla I. Epilepsias asociadas a canalopatas humanas [2,10,57].
asociado con canalopatas, es decir, con
Locus
Gen
Canal
Receptor
mutaciones que afectan a la estructura y Epilepsia
funcin de diversos canales inicos depen- Epilepsias generalizadas monognicas
dientes de voltaje o asociados a receptores
Epilepsia benigna neonatal (EBN1) a
20q13.3
KCNQ2
K
V-D
de neurotransmisores. El trmino canalopata fue utilizado por Hess [9] para denoEpilepsia benigna neonatal (EBN2) a
8q24
KCNQ3
K
V-D
minar las mutaciones en el gen CACNL1A4
relacionado con la subunidad 4 de un ca- Epilepsias generalizadas polignicas
nal de calcio dependiente de voltaje preEpilepsia generalizada idioptica
6p21
GABABR1a y b
K
GABAB
(EGI)
8q24
KCNQ3
K
V-D
sente en los ratones tottering y leaner; estos
ratones presentan espontneamente conEpilepsia mioclnica juvenil (JME)
15q14
CHRNA7
Na
Nicotnico
ductas tipo ausencia; Hess compar dichas
Epilepsia ausencia juvenil (JAE)
21q22
GRIK1
Na
KA
mutaciones con las observadas en la ataxia
vestbulo-cerebelosa y la migraa famiEpilepsia generalizada con
19q13.1
SCN1B
Na
V-D
convulsiones febriles plus (GEFS+) a
liar hemipljica.
Las canalopatas se han implicado en Epilepsias parciales monognicas
una variedad de alteraciones clnicas como
Epilepsia nocturna del lbulo
20q13.2
CHRNA4
Na
Nicotnico
las miopatas hereditarias, la ataxia episfrontal (ENLF1) a
15q24
CHRNA3
Na
Nicotnico
dica, la epilepsia nocturna autosmica dominante del lbulo frontal, el sndrome del Enfermedades genticas asociadas con epilepsia
QT largo y la migraa hemipljica familiar
Sndrome de Angelman (AS)
15q11
GABRB3
Cl
GABAA
[10]. Una caracterstica comn de estas
a
Ataxia episdica con mioquimia (EA1) 12p13
KCNA1
K
V-D
canalopatas es el carcter impredecible,
a
episdico y paroxstico de sus sntomas que
Sndrome del QT largo (LQTS1)
11p15.5
KCNQ1
K
V-D
emergen de una situacin basal intercrisis
Epilepsias o enfermedades con epilepsia en las que se ha demostrado una relacin causal con una canalopata;
aparentemente normal.
V-D: canal dependiente de voltaje. Las siglas corresponden a las utilizadas en la base de datos OMIM [57].
Todava se desconoce el motivo por el
cual una mutacin en un canal inico produce la sintomatologa clnica, pero los experimentos con ratones transgnicos en los que se ha mutado un encefalogrfica se hereda de forma autosmica dominante, pero
nico gen (knockouts o nulos), producidos en el laboratorio, otros datos sugieren que no. Tambin se sugiri que la epilepsia
indican que el fenotipo no puede reproducirse con precisin por la mioclnica juvenil podra ser autosmica dominante o autosmialteracin de un nico gen, lo que apoya la intervencin de otros ca recesiva. Aunque no puede descartarse que alguna familia tengenes. Por otra parte, es posible que una multiplicidad de mutacio- ga una herencia simple comn, la mayor parte de las familias
nes que afecten a una de las protenas del canal o de diferentes presentan una herencia compleja. Los estudios de familias con
numerosos afectados sugieren que la mayor parte padecen epicanales inicos puedan dar lugar al mismo fenotipo.
En la tabla I se indican algunas epilepsias genticas que se han lepsia generalizada idioptica, pero varan en el subsndrome
asociado con mayor o menor seguridad a canalopatas, as como que presentan. Slo los ms prximos, por ejemplo los gemelos
los canales inicos implicados. Las caractersticas clnicas de las monocigticos, presentan el mismo subsndrome. Es posible que
canalopatas se comentan en otro artculo de esta misma monogra- en las epilepsias generalizadas idiopticas estn implicados vafa. La identificacin de la anomala gentica es ms sencilla en rios genes: unos, como los del cromosoma 8q, pueden establecer
las epilepsias monognicas como la epilepsia benigna neonatal y el sustrato de epilepsia generalizada idioptica y otros, como los
la epilepsia nocturna del lbulo frontal, que en las epilepsias po- del cromosoma 6p y los del cromosoma 1p, establecer el subsndrome [12].
lignicas.
Para Delgado-Escueta et al [16], dos genes candidatos de estas
La epilepsia benigna neonatal o convulsiones neonatales benignas familiares tipo 1 es una epilepsia generalizada monognica epilepsias generalizadas idiopticas pueden ser el GABABR1,
que se localiz en el locus 20q13.2 en una familia americana localizado en 6p21 y asociado al canal de potasio ligado al recep[11], y posteriormente se confirm en otras familias americana, tor GABAB, y el KCNQ3, localizado en 8q24 y asociado a un canal
francesa, canadiense y australiana [12]. Esta epilepsia se debe a de potasio dependiente de voltaje.
La epilepsia mioclnica juvenil se cartografi inicialmente en
una mutacin en el gen KCNQ2 que afecta a un canal de potasio
dependiente de voltaje (similar al KCNQ1 implicado en el sndro- el cromosoma 6p y como se ha comentado podra estar relaciome del QT largo), el cual interviene en la repolarizacin de la nada con una mutacin en el canal de potasio asociado al receptor
membrana [13]. Adems, la epilepsia benigna neonatal tipo 2 se GABAB [6]. Tambin se ha cartografiado en el locus 15q14 y se
ha cartografiado en un segundo locus 8q24 [14] y se debe a una ha sugerido que una mutacin en el gen CHRNA7, localizado
mutacin en el gen KCNQ3 que afecta igualmente a un canal de tambin en 15q14 que corresponde a la subunidad 7 del canal de
sodio del receptor nicotnico, podra constituir un sustrato de la
potasio dependiente de voltaje [15].
Las epilepsias generalizadas idiopticas incluyen la epilepsia susceptibilidad gentica de la epilepsia mioclnica juvenil en la
mioclnica de la infancia, la epilepsia ausencia de la infancia, la mayor parte de las familias estudiadas [17].
La epilepsia ausencia de la infancia se ha asociado con los
epilepsia ausencia juvenil, la epilepsia mioclnica juvenil y otros
casos no clasificados. Se ha sugerido que la punta-onda electro- cromosomas 8q24 (epilepsia ausencia de la infancia con o sin
a
S 26
convulsiones tonicoclnicas generalizadas) y 1p (epilepsia ausencia con evolucin a epilepsia mioclnica juvenil). El locus 8q
contiene tambin el gen KCNQ3 relacionado con un canal de
potasio dependiente de voltaje, por lo que se ha sugerido que
mutaciones en este gen pueden ser un sustrato de este tipo de
epilepsia [16]. La epilepsia ausencia de la infancia que evoluciona
a epilepsia mioclnica juvenil se ha cartografiado en el cromosoma 1p, y se ha sugerido que podra estar igualmente relacionada
con una anomala en un canal de potasio [6].
La epilepsia ausencia juvenil se ha relacionado con una mutacin en el gen GRIK1 que afecta a la subunidad GluR5 del canal
de sodio del receptor KA. Esta mutacin permitira que este canal,
habitualmente especfico para el sodio, dejara entrar calcio y podra
constituir un sustrato gentico de este tipo de epilepsia [18].
La epilepsia generalizada con convulsiones febriles plus se ha
cartografiado en al menos dos loci: uno en 2q y otro en 19q [6]. En
una familia australiana se detect una mutacin en el gen SCN1B,
localizado en el locus 19q13, que afecta a la subunidad 1 del
canal de sodio dependiente de voltaje. Esta mutacin interfiere
con la funcin de este canal de sodio [19]. La asociacin entre este
tipo de epilepsia y una canalopata en el canal de sodio dio pie para
sugerir que las epilepsias idiopticas eran una familia de canalopatas y que otras subunidades del canal de sodio podran estar
implicadas en las convulsiones febriles y en las epilepsias generalizadas con herencia compleja.
En algunas familias con epilepsia nocturna del lbulo frontal
autosmica dominante, se han demostrado mutaciones en losloci
20q y 15q. En una familia australiana muy numerosa con ENFL1
cartografiado en 20q13.2-q13.3 [20] se observ una mutacin en
el gen CHRNA4 que afectaba a la subunidad 4 del canal de sodio
del receptor neuronal nicotnico [21]. Tambin en esta epilepsia
parcial monognica hay heterogeneidad, ya que en otros pacientes
con ENFL1 se han cartografiado en el locus 15q24 [22]. Este
locus se encuentra prximo a los genes CHRNA3, CHRNA4 y
CHRNA5 correspondientes a las subunidades 3, 4 y 5 del
canal de sodio del receptor nicotnico [12,23,24].
La asociacin entre sndromes, como la paraparesia espstica familiar o la ataxia episdica tipo I, y epilepsia tiene inters
porque sugiere que el gen que provoca dichas enfermedades
neurolgicas puede estar relacionado con la aparicin de epilepsia [6]. Hay tres enfermedades genticas que ocasionalmente
cursan con epilepsia y que pueden tener cierta relacin con canalopatas.
El sndrome de Angelman, con retraso mental y epilepsia, se
debe a una mutacin en el gen UBE3A, localizado en el
locus 15q11-q13 y relacionado con la E6-AP ubiquitinaproteinoligasa [25,26]. Este locus contiene tambin los tres
genes que controlan la formacin de las subunidades 5/3
y 3 del receptor GABAA, y se han observado mutaciones
en los genes GABRB3 y GABRA5. Se ha sugerido que el
sndrome de Angelman puede deberse a una mutacin del
gen GABRB3 que afecta a la subunidad 3 del receptor
GABAA [27].
La ataxia episdica con mioquimia tambin se asocia con
epilepsia y se ha cartografiado en el locus 12p13 [28], prximo
a los genes de canales de potasio KCNA1 y KCNA3. Se han
demostrado diferentes mutaciones en el gen KCNA1 [29], as
como que dichas mutaciones afectan a la funcin del canal de
potasio [30].
El sndrome del QT largo [31,32] es una de las canalopatas
mejor conocidas. Se trata de una alteracin cardiovascular que
produce sncope, crisis y muerte sbita debida a arritmias ventriculares como taquicardia ventricular y fibrilacin ventricular. El sncope se ha confundido con epilepsia con cierta frecuencia. Puede ser congnito y adquirido, aunque la mayor
parte de los casos se deben a una combinacin de factores
genticos y ambientales. La forma autosmica recesiva se
describi en 1957 en una familia y se asocia con sordera,
mientras que la forma autosmica dominante, ms frecuente,
se describi en 1967 y no se asocia con sordera. En ocho casos
se ha relacionado el QT largo con epilepsia [33].
En 1991 se cartografi el sndrome del QT largo (LQT1)
en el locus 11p15.5, pero en 1993 qued claro que muchos
casos de este sndrome no se deban a mutaciones en el cromosoma 11, con lo cual se concluy que el sndrome del QT largo
autosmico dominante era heterogneo. En 1994 se definieron el LQT2 en el locus 7q35-36 y el LQT 3 en el locus 3p24-21.
Cuando se identific la mutacin que provoca el sndrome del
QT largo en 11p15.5, se pens que podra utilizarse este gen
como marcador de la anomala, pero el descubrimiento de que
otras familias no presentan mutacin en este gen y s en otros
hizo perder validez a este mtodo diagnstico.
La mutacin del LQT1 podra residir en el gen de un canal
de potasio (KVLQT1), la del LQT2 en otro gen de un canal de
potasio (HERG), la del LQT3 en un gen del canal de sodio
(SCN5A) y la del LQT5 en otro gen de un canal de potasio
(KCNE1). Los mecanismos que originan el QT largo son
desconocidos, pero es posible que la mutacin en el canal de
sodio produzca corrientes de despolarizacin durante la fase
de repolarizacin. La mutacin en el canal de potasio podra
reducir la corriente de repolarizacin y retrasar la repolarizacin cardaca. La arritmia torsade de pointes podra deberse a que el retraso de la repolarizacin produzca la reactivacin de la corriente L de calcio que dara lugar a la despolarizacin secundaria del miocito. Ello explicara que los
-bloqueantes, que reducen estas corrientes de calcio, sean
eficaces en este sndrome.
Otras canalopatas no asociadas con epilepsia son la ataxia episdica tipo 2, la migraa hemipljica y la hemipleja alternante de la
infancia. La ataxia episdica tipo 2 se localiza en el cromosoma 19p13 prximo a los genes de canales de calcio. La migraa
hemipljica se localiza tambin en el cromosoma 19p13 cerca de
los genes de canales de calcio. Y la hemipleja alternante de la
infancia es probable que sea polignica y con precipitantes ambientales, salvo en una familia en la que parece tener un carcter
autosmico dominante [10,34,35].
CANALES INICOS Y EPILEPSIAS GENTICAS
EN RATONES
Un gen de epilepsia podra definirse como un gen que se expresa en el cerebro y cuya alteracin produce una predisposicin
a descargas paroxsticas o a diversos patrones de crisis epilpticas recurrentes. Esta definicin lleva a buscar genes que regulen la despolarizacin de la membrana (canales de sodio y
calcio, neurotransmisores excitadores, bombas de membrana,
transportadores) o la repolarizacin (canales de cloro o potasio). Muchos de estos canales son heteromricos, sus protenas
son codificadas por diversos genes y puede haber numerosas
variantes transcripcionales, por lo que identificar el gen responsable de la epilepsia es un problema complejo. El problema
S 27
J.A. ARMIJO, ET AL
aumenta si se tiene en cuenta la posibilidad de que la epilepsia

se deba a alteraciones en los segundos mensajeros. La identificacin de los genes de epilepsia puede llevarse a cabo mediante dos procedimientos: 1. En el procedimiento del candidato posicional se estudian los genes de animales con epilepsias
genticas, se identifica el locus responsable de la enfermedad
por comparacin con otros genes, se exploran los genes contiguos y se valora su integridad hasta dar con el gen anmalo; 2.
En el procedimiento de genes candidatos se seleccionan por su
conocida influencia sobre la excitabilidad de la membrana o la
funcin sinptica, por ejemplo el gen de una subunidad de un
canal inico, y se crean ratones transgnicos sin dicho gen para
observar si produce epilepsia [23].
Hay ratones cuya epilepsia espontnea se ha asociado con
mutaciones en genes relacionados con canales inicos. Los ratones opisthotonus y weaver presentan convulsiones generalizadas,
mientras que los ratones tottering, lethargic y stargazer presentan
puntas-onda en el EEG acompaadas de conductas de parada que
remedan las ausencias (Tabla II) [23,36].
El ratn opisthotonus (opt) presenta una mutacin en el gen
ITPR1 del cromosoma 6 asociado al canal de calcio ligado al
inositol-trifosfato. El ratn weaver (wv) presentan una mutacin
en el gen KCNJ6 del cromosoma 16 asociado a un canal de potasio acoplado a una protena G [36].
El ratn tottering (tg) tiene puntas-onda en el EEG que suelen
acompaarse por conductas de parada que responden a la etosuximida y presenta una mutacin en el cromosoma 8 en el gen CACNA
relacionado con la subunidad de un canal de calcio dependiente
de voltaje. El ratn lethargic (lh) con puntas-onda en el EEG
presenta una mutacin en el gen CACNB4 del cromosoma 2 relacionado con la subunidad de un canal de calcio dependiente de
voltaje. El ratn stargazer tambin tiene puntas-onda en el EEG
y presenta una mutacin en el gen CACNG2 del cromosoma 15
relacionado con la subunidad de un canal de calcio dependiente
de voltaje [36].
La epilepsia espontnea de otros ratones parece ser de origen
polignico como es el caso del ratn EL y del ratn SWXL-4. El
ratn SWXL-4 surge del cruce de dos cepas no epilpticas la
SWR/J y la C57L/J, tiene un umbral bajo para las convulsiones
lmbicas inducidas por estimulacin vestibular y presenta mutaciones en el cromosoma 7 en el que se localizan genes de tres subunidades del receptor gabrgico [23].
Otra forma de estudiar el papel de los canales inicos en las
epilepsias es mediante ratones transgnicos, en los que se ha introducido una anomala gentica que provoca la disfuncin de
algn canal y se analizan sus manifestaciones epilpticas.
Por este procedimiento se han observado crisis epilpticas en
ratones transgnicos knockout o nulos a los que se haba suprimido genes que producan la inactivacin de protenas relacionadas con el receptor serotoninrgico 2C, la sinapsina I y II (protenas de las vesculas sinpticas relacionadas con la liberacin de
neurotransmisores), la calmodulina cinasa IIA, el jerky, la subunidad GluR2 del receptor glutamrgico, el receptor del inositoltrifosfato y el neuropptido Y [23,37].
El gen GRIA2, que corresponde a la subunidad GluR2 del
receptor AMPA, se localiza en el hombre en 4q32-q33 (equivalente al cromosoma 3 del ratn) y est relacionado con la funcin
del canal de sodio del receptor AMPA. Los ratones knockout a los
que se ha introducido una mutacin gentica que altere la funcin
de GluR2 dejando entrar calcio presentan convulsiones y mueren
en tres semanas [38].
S 28
Tabla II. Epilepsias asociadas a canalopatas en animales. (Modificado de

Noebels [36]).
Epilepsia
Cromosoma
Gen
Canal Receptor
Epilepsias espontneas en ratones

Ratn opisthotonus (opt)
ITPR1
Ca
IP3
Ratn weaver (wv)
16
KCNJ6
V-D
Ratn tottering (tg)
CACNA
Ca
V-D
Ratn lethargic (lh)
CACNB4
Ca
V-D
Ratn stargazer (stg)
15
CACNG2
Ca
V-D
GRIA2
Na
AMPA
Ratones transgnicos con epilepsia

Ratones con gluR2 anmalo
V-D: canal dependiente de voltaje.
CANALES INICOS Y EPILEPSIAS ADQUIRIDAS

Las epilepsias se caracterizan por la capacidad de ciertas neuronas
de producir cambios paroxsticos de despolarizacin (PDS, del
ingls Paroxismal Depolarization Shifts), que, cuando se sincronizan con los de otras neuronas, produce descargas electroencefalogrficas interictales repetidas, tales como puntas focales o
complejos punta-onda difusos y bilaterales de 1,5 a 6 ciclos por
segundo. En determinadas circunstancias, estas descargas se propagan y produce la supresin brusca de la conciencia o los sentidos y dan lugar a variadas manifestaciones motoras, sensoriales o
conductuales [6].
Los PDS se inician con una despolarizacin de la neurona que
responde con una salva de potenciales de accin de alta frecuencia, acompaados de despolarizacin mantenida, y que suelen ir
seguidos de hiperpolarizacin de la neurona. El inicio de la descarga se atribuye a la activacin de canales de sodio asociados a
receptores glutamrgicos AMPA, la cual permite una rpida entrada de sodio que despolariza la membrana. La prolongacin de
la descarga y la despolarizacin mantenida se atribuyen a corrientes sinpticas mediadas por la estimulacin de receptores glutamrgicos NMDA, que provocan, adems de la entrada rpida de sodio, una entrada de calcio lenta, as como a corrientes de calcio
dependientes de voltaje. La hiperpolarizacin que sigue a esta
despolarizacin sostenida se debe a corrientes sinpticas ocasionadas por la reaccin inhibidora gabrgica. Esta hiperpolarizacin tiene un componente rpido por activacin de canales de
cloro de receptores GABAA y un componente lento debido a activacin de canales de potasio asociados a receptores GABAB, as
como a corrientes de potasio dependientes de voltaje que, en condiciones normales, limitan la extensin de la descarga [5]. Los
componentes del PDS varan en funcin de la proximidad al foco,
ya que junto a ste predomina la despolarizacin sostenida y falta
la hiperpolarizacin, mientras que lejos del foco se observa una
despolarizacin menor en intensidad y duracin, as como una
hiperpolarizacin ms prolongada.
Las convulsiones agudas producidas por una agresin, por
ejemplo, un traumatismo craneoenceflico o un ictus, tienen un
origen distinto que la epilepsia que aparece posteriormente. De
igual forma, la convulsin aguda producida por un estmulo elctrico o un agente convulsionante es distinta de la epilepsia producida mediante kindling por estimulacin elctrica no convulsio-

Tabla III. Canales inicos y mecanismo de accin de los antiepilpticos.
Inhibicin de canales de sodio dependientes de voltaje
Clsicos: CBZ, PHT, Lidocana, VPA, BZD a, PB a, PRM a
Nuevos: LTG, FBM, remacemida, GBP, oxcarbacepina, ralitolina,
riluzol, TPM, zonisamida
Activacin de canales de potasio dependientes de voltaje
Clsicos: CBZ, VPA
Nuevos: losigamona, D23129
Inhibicin de canales de calcio L, N y P
Clsicos: PHT a, PB a, BZD a
Nuevos: flunaricina
Inhibicin de canales de calcio T talmicos
Clsicos: dimetadiona, ESM, VPA
Nuevos: zonisamida
Inhibicin glutamrgica del canal de calcio NMDA
Sitio glutmico: DCPPene, selfotel, CGP40116
Sitio glicina: FBM, licostinol, PNQX, L-687414, L-689560, MDL-104653,
L-701324, L-701252
Sitio en el canal: dizocilpina, FBM, remacemida, memantina, cerestar,
ADCI
Inhibicin glutamrgica del canal de sodio AMPA
Competitivos: ACEA 1021 PNQX, NBQX, LY-293558
No competitivos: PB, LY-300164, GYKI 52466, GYKI 53655
Inhibicin glutamrgica del canal de sodio KA
TPM, desazoflupirtina, NS-102
Antagonismo de receptores metabotropos
4C3HPG
Facilitacin gabrgica GABAA (canal de cloro)
Sitio GABA: progabida
Sitio BZD: BZD, CL-218872, zolpidem, albacarnil, TPM, clormetiazol,
propofol, loreclazol
Sitio barbitrico: PB, FBM, losigamona
Sitio neuroesteroide: alfaxolona, ganaxolona
Sitio gamma-butirolactona: ?
Inhibicin gabrgica GABAB (canal de potasio)
CGP 35348
BZD: benzodiacepinas; CBZ: carbamacepina; ESM: etosuximida; FBM: felbamato; GBP: gabapentina; LTG: lamotrigina; PB: fenobarbital; PHT: fenitona; PRM:
primidona; TPM: topiramato; VPA: valproato sdico
nante de la amgdala. Durante el perodo de latencia, se producen

cambios funcionales y estructurales del cerebro que dan lugar a
una situacin inestable de hiperexcitabilidad, la cual produce la
epilepsia, tales como disminucin del tono inhibidor gabrgico,
aumento del tono excitador glutamrgico y una disfuncin de la
gla. En diversas causas de epileptognesis, como el kindling,las

crisis frecuentes y repetidas y el estado epilptico, se han observado los siguientes procesos: a) Se libera glutmico que activa
receptores NMDA; b) Aumenta el nivel de calcio intracelular
que, a su vez, activa la proteinocinasa II dependiente de
calcio-calmodulina; c) Se produce apoptosis y muerte celular en
el hilio del hipocampo que induce la reorganizacin de las fibras
musgosas hipocampales y esclerosis del hipocampo, y d) La reorganizacin de las fibras musgosas en la esclerosis hipocampal
aumenta los circuitos excitadores, lo que llega a producir crisis
espontneamente y con lo cual se habr completado la epileptognesis [6].
Los cambios gabrgicos pueden ser funcionales y morfolgicos. Cuando se estimula repetidamente una neurona tiende a disminuir la influencia inhibidora de las interneuronas gabrgicas y
aumenta la excitabilidad. Este efecto puede durar desde segundos
(por bloqueo de la liberacin de GABA o desensibilizacin de
receptores) a minutos y horas (hiperexcitabilidad del sndrome de
abstinencia a benzodiacepinas). Algunas epilepsias (como las
inducidas por la supresin de frmacos gabrgicos, estrs, trauma
y kindling) podran deberse a una plasticidad aberrante que mantenga esta disminucin del tono gabrgico mediante cambios en
las proteinocinasas o en la composicin del receptor GABAA; por
ejemplo, por disminucin de subunidades 1, 2 y 5 y aumento
de 4 y 6 que reducen la sensibilidad de los receptores a las
benzodiacepinas [39]. Por otra parte, en las crisis parciales se
observa la disminucin de receptores gabrgicos, de terminaciones gabrgicas y de interneuronas gabrgicas, que reducen el freno fisiolgico a la sincronizacin y propagacin de la descarga.
Los cambios glutamrgicos pueden ser igualmente funcionales y morfolgicos. En ratas con kindling, la estimulacin del
tracto perforante induce una despolarizacin por receptores NMDA
que no se observa en el grupo control. En estas ratas, la corteza
cerebral libera ms glutmico y asprtico que los controles y est
aumentada la sensibilidad de los receptores NMDA de las clulas
granulosas del giro dentado y de las clulas piramidales de CA3
del hipocampo [40]. Tambin pueden producirse otros cambios en
los receptores NMDA que los hagan menos sensibles al bloqueo
por magnesio, as como cambios en los receptores AMPA, por
ejemplo, por la prdida de la subunidad GluR2 que sirve de freno
a la entrada de calcio. En el kindling provocado por estimulacin
elctrica de la amgdala se observa una disminucin de la expresin de la subunidad GluR2 del receptor AMPA [41,42]. Por otra
parte, en la epilepsia mesial temporal humana, con esclerosis del
hipocampo, se observan alteraciones similares a las halladas en el
kindling y tras la administracin de kanico sistmico, ya que los
axones de las clulas granulosas desarrollan colaterales que forman nuevas conexiones con la capa molecular interna del giro
dentado, tanto con otras neuronas excitadoras como con interneuronas inhibidoras [43].
En cuanto al papel de la gla, las crisis aumentan el nmero de
clulas gliales y su actividad anhidrasa carbnica y ATPasa. Algunos datos apoyan que estos cambios protegen frente a las crisis.
Por ejemplo, el aumento de edad produce gliosis, aumenta la actividad de la anhidrasa carbnica y reduce la susceptibilidad a las
crisis, mientras que la dieta cetgena y la fenitona aumentan la
gliosis. El fallo de la gla puede explicar la generalizacin de las
crisis. Los astrocitos hipocampales mantienen una baja concentracin de sodio que ayuda a contrarrestar los aumentos de potasio
producidos por la actividad neuronal. En las lesiones por congelacin est disminuida la ATPasa en el foco y permanece inhibida
S 29
J.A. ARMIJO, ET AL
durante la crisis. En la epilepsia hipocampal hay una disminucin

de la actividad de la ATPasa Na-K dependiente y un aumento de
la entrada de calcio. La actividad de la ATPasa en la gla est
disminuida en el foco y aumentada en el tejido que lo rodea.
Durante la crisis, la ATPasa neuronal aumenta su actividad, pero
la ATPasa glial permanece deficiente. Es posible que una ATPasa
sinptica deficiente pueda ser responsable de la actividad interictal, mientras que la anomala de la ATPasa glial sea responsable
de la transformacin ictal de la descarga [6].
CANALES INICOS Y MECANISMO DE ACCIN
DE LOS ANTIEPILPTICOS
Los antiepilpticos producen una gran variedad de efectos directos, indirectos y compensatorios, que hacen difcil saber con seguridad cul es el responsable de su accin antiepilptica. Los
posibles mecanismos de accin de los antiepilpticos van adaptndose a los avances en el conocimiento de las causas y de la
fisiopatologa de las epilepsias [4-7].
La primera aproximacin fue el desarrollo de frmacos que
estabilizaban la membrana por la inhibicin de los canales de
sodio dependientes de voltaje, evaluados mediante el electrochoque mximo. Despus se descubri la importancia de los
neurotransmisores, especialmente el papel inhibidor del sistema
gabrgico y el papel excitador del sistema glutamrgico, y se
utiliz una aproximacin mecanstica para desarrollar nuevos
frmacos como la vigabatrina y la tiagabina, que aumentan de
forma especfica el tono gabrgico. El descubrimiento de que las
anomalas en canales inicos dependientes de voltaje o unidos
a receptores pueden ser el sustrato de algunas epilepsias genticas est permitiendo desarrollar frmacos que, de forma especfica, activan canales de potasio o antagonizan los receptores
AMPA o KA. De igual forma, el establecimiento de las anomalas que subyacen a la epileptognesis, como las alteraciones en
la composicin del receptor GABAA o del receptor glutamrgico
NMDA, abre nuevas posibilidades de prevenir el desarrollo de
epileptognesis o de tratar la ya instaurada [6]. Los principales
mecanismos de accin de los antiepilpticos se resumen en la
figura 1.
a) Inhibicin de los canales de sodio dependientes de voltaje.La
mayor parte de los antiepilpticos clsicos y nuevos actan
por este mecanismo (Tabla III). La carbamacepina y la fenitona se fijan al canal cuando la neurona est despolarizada, lo
que produce un bloqueo dependiente de voltaje (es decir, que
su accin es tanto mayor cuanto ms despolarizada est la
neurona) y dependiente del uso (es decir, que es tanto ms
eficaz cuantas ms veces descargue). Ello produce un bloqueo
selectivo que afecta ms a las descargas paroxsticas que a la
transmisin normal [5]. La fijacin de la carbamacepina y
fenitona al canal de sodio se produce en concentraciones teraputicas en el mismo lugar que la tetrodotoxina. El valproato bloquea las descargas de frecuencia rpida en concentraciones teraputicas, pero no parece fijarse al mismo lugar que la
carbamacepina y fenitona. El fenobarbital, la primidona y el
clonacepam actan sobre el mismo sitio que la fenitona, pero
en concentraciones ms altas compatibles con las que pueden
alcanzarse en el tratamiento del estado epilptico. Entre los
nuevos antiepilpticos es probable que la accin de la lidocana, lamotrigina y oxcarbacepina se deba principalmente a este
mecanismo, el cual tambin puede ser un mecanismo de accin importante de otros antiepilpticos como el felbamato, la
S 30
Tabla IV. Canales inicos y epilepsias.

A. Canales dependientes de voltaje: canales de calcio, canales de potasio
y canales de sodio
B. Canal asociado al receptor nicotnico: canal de sodio
C. Canales asociados a receptores glutamrgicos: canal de sodio AMPA,
canal de sodio KA y canal de calcio NMDA
D.Canal asociado al receptor del inositol-trifosfato: canal de calcio
E. Canales asociados a receptores gabrgicos: canal de cloro GABAA
y canal de potasio GABAB
gabapentina, la rufinamida, la remacemida, el topiramato y la

zonisamida.
b) Inhibicin de los canales de calcio dependientes de voltaje.
La entrada de calcio en las neuronas a nivel presinptico
facilita la liberacin de neurotransmisores. A nivel postsinptico produce la despolarizacin mantenida que se observa en los cambios paroxsticos de despolarizacin de las
clulas que actan como marcapasos. Algunos antiepilpticos como la flunaricina y la fenitona, as como el fenobarbital y las benzodiacepinas en dosis altas, inhiben los
canales de calcio a nivel presinptico y reducen la liberacin de neurotransmisores. La flunaricina, que inhibe canales de sodio y de calcio, es un ejemplo de la posibilidad
de actuar simultneamente sobre dos canales inicos distintos. Los canales de calcio T postsinpticos de bajo voltaje del ncleo intralaminar del tlamo se han relacionado
con la actividad marcapasos que provoca los ritmos de 3 ciclos por segundo caractersticos de las ausencias. La etosuximida y la dimetadiona (metabolito activo de la trimetadiona) inhiben estos canales T, lo que podra explicar su
eficacia en las ausencias. El valproato en concentraciones
altas inhibe las corrientes T de calcio en neuronas aferentes
primarias (Tabla III).
c) Activacin de canales de potasio. Los bloqueantes de los canales de potasio como la 4-aminopiridina son convulsionantes,
pero los activadores de estas corrientes (cromacalima, minoxidil, diazxido y pinacidil) no tienen accin anticonvulsionante, y en los derivados de la cromacalima que la tienen y
en los que puede disociarse la accin antihipertensiva de la
anticonvulsiva no parece que la accin anticonvulsiva se
relacione con la activacin de canales de potasio. No obstante,
parece que otros antiepilpticos no relacionados inicialmente
con una accin sobre los canales de potasio como la carbamacepina y la losigamona podran actuar, al menos en parte, por
este mecanismo (Tabla III) [4].
d) Facilitacin gabrgica. El aumento del tono gabrgico puede
conseguirse estimulando la sntesis de GABA mediante estimulacin de la glutamildecarboxilasa (valproato, gabapentina); por la inhibicin de su recaptacin (tiagabina); a travs de
la reduccin de su catabolismo mediante inhibicin de la
GABA-transaminasa (vigabatrina); con la estimulacin del
receptor GABAA (precursores como la progabida); facilitando la accin del GABA sobre el receptor GABAA por fijacin
al sitio benzodiacepinas (clobazam, clonacepam, diacepam);
facilitando la accin del GABA por fijacin al sitio barbitrico (fenobarbital) y facilitando la accin del GABA por fijacin en el sitio neuroesteroideo (ganaxolona) o en otros sitios
(felbamato, topiramato), as como mediante el antagonismo
Figura 1. Esquema de los principales mecanismos de accin de los antiepilpticos. Otros mecanismos se comentan en el texto y en la tabla III [7].
de la accin del GABA sobre el receptor GABAB (CGP 35348)

(Tabla III) [4].
e) Inhibicin glutamrgica. El tono glutamrgico puede reducirse mediante la reduccin de la liberacin de glutmico (lamotrigina y probablemente otros inhibidores de canales de sodio
como carbamacepina, fenitona y valproato), antagonizando
competitivamente la accin del glutmico sobre el receptor
NMDA (D-CPPene, CGS 19755), antagonizando competitivamente el sitio glicina (ACEA 1021, felbamato) y antagonizando de forma no competitiva la apertura del canal (fenciclidina,
dizocilpina). Sin embargo, algunas de estas estrategias no han
tenido efecto anticonvulsionante en humanos o lo han tenido,
pero con un ndice teraputico inaceptable. Tambin puede
antagonizarse el receptor AMPA de forma competitiva
(NBQX) y no competitiva (GYKI 52466), as como el receptor kanico (topiramato) y el receptor metabotropo (4C3HPG)
(Tabla III) [4,5,44,45].
En resumen, los canales inicos dependientes de voltaje y los
ligados a receptores de neurotransmisores tienen un papel rele-
vante, tanto en la gnesis de las epilepsias genticas y adquiridas

como en la fisiopatologa de las crisis, y constituyen un lugar de
accin significativo en el cual actan la mayor parte de los antiepilpticos. Los principales canales inicos relacionados con las
epilepsias se resumen en la tabla IV. A continuacin, se describe
de forma sucinta sus estructuras y funciones, as como las principales anomalas relacionadas con la epilepsia detectadas en estos
canales.
CANAL DE CALCIO DEPENDIENTE DE VOLTAJE
La activacin de estos canales se acompaa del aumento del calcio
intracelular y la disminucin del calcio extracelular. Se ha asociado con la liberacin de neurotransmisores, con la despolarizacin
sostenida de la neurona, con los fenmenos de potenciacin prolongada (LTP, del ingls Long-Term Potentiation), con los fenmenos del kindling y con los fenmenos de excitotoxicidad que
subyacen en la epileptognesis [6]. La entrada de calcio en las
neuronas a nivel presinptico facilita la liberacin de neurotransmisores; a nivel postsinptico produce la despolarizacin mante-
S 31
J.A. ARMIJO, ET AL
nida que se observa en los cambios paroxsticos de despolarizacin de las clulas que
actan como marcapasos.
Se han descrito al menos cinco tipos
de canales de calcio: L, N, T, P y Q, que se
diferencian en su conductancia, duracin
de la corriente y velocidad de inactivacin. Los canales N, inhibidos por las dihidropiridinas como el nimodipino, son importantes para la liberacin de monoaminas y algunos pptidos. Los canales P,
inhibidos por las agatoxinas, participan en
la liberacin de monoaminas, glutmico y
GABA. Algunos antiepilpticos como la
flunaricina y la fenitona, as como el fenobarbital y las benzodiacepinas en dosis
elevadas, inhiben los canales de calcio a
nivel presinptico, reduciendo la liberacin de neurotransmisores. Los canales T
postsinpticos del ncleo intralaminar del
tlamo se han relacionado con la actividad
marcapasos que provoca los ritmos de 3
ciclos por segundo caractersticos de las
ausencias y que son bloqueados por la etosuximida y el valproato [4,5].
Los canales de calcio dependientes de
voltaje estn regulados por los cambios de
voltaje y por los receptores GABAB presinpticos. Forman parte de una superfami2. Canal de calcio dependiente de voltaje. En la parte superior pueden verse las subunidades
lia que incluye los canales de sodio y po- Figura
que lo forman: la subunidad 1 forma el poro, las subunidades y desempean un papel importante
tasio dependientes de voltaje [46]. Los en la funcin del canal y las subunidades 2 y son reguladoras. En la parte inferior se indica el lugar
canales de calcio estn formados por donde se observan las mutaciones en los ratones tottering (tg), leaner (tg1a) y lethargic (lh) que se
consideran modelos de ausencias [36,54].
subunidades 1, 2, , y (Fig. 2). La
subunidad 1 tiene cuatro dominios que
al cerrarse sobre s mismos forman el canal. Cada dominio tiene seis segmentos transmembrana y el parada, y se considera un modelo de ausencias que responde a la
cuarto dominio es el que tiene el sensor de voltaje. Consta de las etosuximida [36].
La subunidad se localiza en el gen CACNG2 del cromosoisoformas A, B, C, D, E y S, de las cuales la A, B y E se expresan
ma 15 del ratn. El ratn stargazer presenta una mutacin de
en las neuronas. La funcin del canal se debe a las subunidaesta subunidad, que aumenta tres veces la entrada de calcio con
des 1, y . Las subunidades 2 y son reguladoras.
La isoforma A de la subunidad 1 se localiza en el gen un incremento de la excitabilidad cortical y con ramificaciones
CACNA1A en el locus 19p13 humano y en el cromosoma 8 del de las fibras musgosas. Estos ratones presentan tambin
ratn. Mutaciones de este gen se han asociado con la migraa puntas-onda en su EEG y se consideran un modelo de ausencias
hemipljica familiar, la ataxia episdica tipo 2, la ataxia [36].
espinocerebelosa tipo 6 y la ataxia cerebelosa pura autosmica
dominante [10,35]. El ratn tottering, con ausencias y convulsiones, y el leaner (tg1a), slo con ausencias, presentan mutaciones CANAL DE POTASIO DEPENDIENTE DE VOLTAJE
en este gen que afectan a la subunidad 1A de canales de calcio El canal de potasio dependiente de voltaje participa en la repolatipo P/Q. La mutacin del tg se produce en la regin extracelular rizacin e hiperpolarizacin de la membrana [46]. Sus alteracioy parece afectar a la cintica del canal, mientras que la del tg1a, nes pueden provocar un estado de hiperexcitabilidad que facilite
cerca del terminal carboxi, puede interferir con la modulacin las crisis. Se han descrito ms de 20 canales de potasio. Por su
intracelular de este canal (Fig. 2). En condiciones normales pare- biologa molecular se agrupan en cuatro superfamilias. La superce que la funcin de este canal fuera correcta, pero cuando se inicia familia S4, que incluye los canales dependientes de voltaje y los
la despolarizacin se prolonga ms y se produce menos hiperpo- activados por calcio, tiene una subunidad con seis dominios
transmembrana. El segmento S4 acta como sensor de voltaje. La
larizacin posterior [36].
La subunidad se localiza en el gen CACNB1 del cromoso- apertura de los canales de potasio revierte la despolarizacin de la
ma 2 del ratn. Esta subunidad modula fuertemente la actividad neurona y puede producir hiperpolarizacin. En la hiperpolade la subunidad A en los canales P/Q. En el ratn lethargic existe rizacin que sigue a los PDS, intervienen dos canales de potasio
una mutacin en este gen que trunca de forma importante la subuni- activados por calcio: uno rpido relacionado con pequeos canadad (Fig. 2b) y reduce la entrada de calcio de 10 a 20 veces. Este les y otro lento modulado por protenas G ligadas a receptores de
ratn presenta puntas-onda de 6 Hz en el EEG y conductas de neurotransmisores. En la epilepsia temporal se han descrito alte-
S 32
sodio. El poro del canal de potasio se forma

mediante la unin de cuatro subunidades
(Fig. 3).
La subunidad del canal de potasio dependiente de voltaje de tipo shaker se localiza en los genes KCNQ1 (locus 11p15.5),
KCNQ2 (locus 20q13.3) y KCNQ3 (locus
8q24) y se expresa en el cerebro. Las mutaciones en el gen KCNQ1 producen un canal de potasio inoperante que da lugar al
LQTS1 con arritmias ventriculares, sncope y muerte sbita [31,32]. Algunos pacientes con LQTS1 padecen tambin epilepsia
[33].
Las mutaciones en KCNQ2 producen
la epilepsia benigna neonatal tipo 1 [13].
En estas mutaciones se observa que, mientras el canal de potasio normal se activa con
la despolarizacin, el canal mutante no se
activa, lo que puede reducir la repolarizacin y provocar las convulsiones.
Las mutaciones en KCNQ3 producen
la epilepsia benigna neonatal tipo 2 [15].
Tambin se ha sugerido que una mutacin
de este gen puede ser el sustrato de epilepsias idiopticas con ausencias y convulsiones tonicoclnicas generalizadas [16].
Adems de las mutaciones descritas en
canales de potasio tipo shaker, se han detectado mutaciones en otros canales de
potasio dependientes de voltaje. La ataxia
episdica con mioquimia se asocia con
epilepsia y se localiza en el locus 12p13
[28]. Esta enfermedad se debe a diversas
mutaciones en el gen KCNA1, que corresponde a un canal de potasio dependiente de
voltaje [29], las cuales afectan a la funcin
del canal [30].
El ratn weaver, con convulsiones toniFigura 3. Canal de potasio dependiente de voltaje. En la parte superior se ve una de las subunidades
coclnicas
generalizadasespontneas,presenque componen el canal con un solo dominio formado por seis segmentos transmembrana. El cuarto
segmento acta como sensor de voltaje. En la parte inferior puede apreciarse cmo la unin de cuatro ta una mutacin en el cromosoma 16 (un camsubunidades bsicas independientes forman el canal [46,54].
bio de glicina por serina) que afecta a la subunidadGIRK2deuncanaldepotasiotrimrico
unido a la protena G. En los ratones homraciones de las corrientes de potasio que son distintas segn haya meros se observa la entrada de calcio con ataxia y temblor. En los
hetermeros se produce una disminucin en la corriente de potasio.
o no esclerosis del cuerno de Ammon.
Inicialmente, no se consideraron relevantes estos canales por- Las subunidades anmalas coexisten con las normales y las convulque, aunque los bloqueantes de los canales de potasio como la siones tonicoclnicas generalizadas podran deberse a diferencias de
4-aminopiridina eran convulsionantes, los activadores de estas excitabilidad entre zonas con mayor y menor densidad de estas subcorrientes como la cromacalima, minoxidil, diazxido y pinacidil unidades [36].
no mostraban accin anticonvulsionante; adems, en los derivados de la cromacalima que la posean no exista una relacin clara
entre la accin anticonvulsiva y la activacin de canales de pota- CANAL DE SODIO DEPENDIENTE DE VOLTAJE
sio. No obstante, parece que algunos antiepilpticos no relaciona- El canal de sodio produce potenciales de accin en respuesta a la
dos en un principio con una accin sobre canales de potasio como despolarizacin parcial de la membrana. Este canal es el lugar de
la carbamacepina y la losigamona pueden actuar, al menos en accin de la mayor parte de los antiepilpticos clsicos y nuevos
que, al inhibir este canal, estabilizan la membrana.
parte, por este mecanismo [4].
Est formado por una subunidad , una subunidad 1 y una
Cada subunidad posee un solo dominio con seis segmentos
transmembrana, de entre los cuales el cuarto segmento acta como subunidad 2. La subunidad tiene cuatro dominios que consensor de voltaje. Esta subunidad equivale a uno de los cuatro forman el poro de sodio. Cada dominio est formado por seis
dominios que posee la subunidad 1 de los canales de calcio y de segmentos transmembrana, de los cuales el cuarto segmento
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J.A. ARMIJO, ET AL
Figura 4. Canal de sodio dependiente de voltaje. En la parte superior se muestran las subunidades , 1 y 2. La estructura de la subunidad , con cuatro
dominios y seis segmentos transmembrana en cada dominio, es similar a la del canal de calcio dependiente de voltaje de la figura 2. En la parte inferior
puede apreciarse cmo los cuatro dominios de la unidad se cierran para formar el poro del canal [47,54].
acta como sensor de voltaje. Los segmentos 5 y 6 de los

cuatro dominios forman el poro del canal (Fig. 4). En el cerebro
se han descrito cuatro subunidades (I, II, IIA y NaCh6). La
subunidad es operativa por s sola. Las cargas negativas de los
carboxilos del glutmico le confieren su selectividad por cationes, y los radicales de lisina y la alanina hacen que sea permeable
para el sodio (ms pequeo), pero no para el calcio (ms grande).
La actividad del canal es regulada por fosforilacin de protenas
y por protenas G [47].
La inactivacin del canal tiene un componente rpido (relacionado con el asa entre los dominios III y IV) y uno lento (relacionado con el asa P de cada dominio asociado con el canal).
S 34
Mediante mutagnesis se ha detectado un tercer lugar de accin

que podra ser el sexto elemento transmembrana del dominio IV,
al que parecen unirse la fenitona y los anestsicos locales. Las
subunidades 1 y 2 parecen tener un papel modulador; la 1es
necesaria para la inactivacin, y la 2 tiene un papel modulador
menor. Adems, existe otro canal de sodio que produce corrientes de sodio persistentes que no se inactivan; este canal podra
ser responsable de las descargas de frecuencia rpida que son
inhibidas por la fenitona [4].
La subunidad se localiza en el gen SCN1B del locus 19q13.1. En el cromosoma 19 se encuentran tambin tres
genes de canales de potasio (KCNA7, KCNC2 y KCNC3). En
Figura 5. Canal de sodio del receptor colinrgico nicotnico. Pertenece a una superfamilia con una estructura similar que incluye los receptores glutamrgicos
AMPA, KA y NMDA, as como el receptor GABAA . El receptor nicotnico se compone de cinco subunidades, en este caso dos , una , una y una , que se
renen para formar el poro del canal. Cada subunidad est formada por cuatro segmentos transmembrana. Los segmentos M2 de las cinco subunidades forman
el poro del canal. La carga y el tipo de aminocidos que quedan en la superficie interna del poro condicionan el tipo de ion que atraviesa el canal y la velocidad
a la que lo hace, por lo que una mutacin en un solo aminocido puede interferir con la funcin del canal [48,49,54].
una familia australiana se demostr que al menos 26 miembros

con epilepsia generalizada y convulsiones febriles plus presentaban una mutacin en el gen SCNB1 correspondiente a la subunidad 1 del receptor nicotnico. La mutacin cambiaba un C
por G en el nucletido 387, modificando un residuo de cistena
y produciendo la ruptura de un puente disulfuro que mantiene un
pliegue extracelular tipo inmunoglobulina [19]. La expresin de
estas subunidades 1 mutadas en oocitos de Xenopus demostr
que esta mutacin supona una prdida de funcin del canal de
sodio dependiente de voltaje.
CANAL DE SODIO DEL RECEPTOR NICOTNICO
NEURONAL
Sin una implicacin conocida ni en la fisiopatologa de las epilepsias ni en el mecanismo de accin de los antiepilpticos, el inters
por este receptor surgi al demostrarse que la epilepsia nocturna
del lbulo frontal se deba a una mutacin en la subunidad de

este receptor.
En el sistema nervioso central (SNC), los receptores nicotnicos tienen un papel principalmente neuromodulador. Generan un
potencial local que, cuando es de intensidad suficiente, desencadena la apertura de los canales de sodio dependientes de voltaje.
Presinpticamente intervienen en la liberacin de numeroso neurotransmisores como el GABA.
El receptor nicotnico es el prototipo de una superfamilia de
receptores ligados a un canal inico junto con el receptor GABAA,
los receptores de glicina y los receptores serotoninrgicos 5-HT3.
La estructura transmembrana es similar en estos cuatro receptores [48] y ligeramente diferente de la de los receptores glutamrgicos [49]. Tiene una parte extracelular que reconoce al
ligando, una parte transmembrana que constituye el poro y una
parte intracelular con el lugar de fosforilacin que enlaza con la
clula.
S 35
J.A. ARMIJO, ET AL
Se han identificado nueve subunidades , tres , una , una

y una . El canal est formado por cinco subunidades, por ejemplo,
dos subunidades , una , una y una , pero pueden variar tanto
el tipo de subunidad como su ubicacin, lo cual permite numerosas configuraciones [48]. La acetilcolina se fija a la subunidad .
Cada subunidad tiene cuatro segmentos M1, M2, M3 y M4. Los
segmentos M2 de las cinco subunidades forman el poro del canal
(Fig. 5). Entre los segmentos M3 y M4 hay un asa con sitios de
fosforilacin a travs de los cuales pueden ser modulados por las
proteinocinasas y las fosfatasas [49]. Las unidades y son
suficientes para producir un receptor funcionante; las dems subunidades son reguladoras.
Se han identificado los genes de cuatro subunidades (3,
4, 5 y 7) y una (4). Los genes CHRNA3, CHRNA5 y
CHRNB4 se encuentran en el locus 15q24, el gen CHRNA4 en
20q13 y el gen CHRNA7 en 15q14.
Algunos casos de epilepsia nocturna del lbulo frontal en una
familia australiana con transmisin autosmica dominante se deben a mutaciones del gen CHRNA4 en el locus 20q13.2-q13.3
que afecta a la subunidad 4 [20,21]. La mutacin cambia una
serina por fenilalanina en el codn 248. Este codn se localiza en
el segmento M2 que se encuentra en el poro y puede producir
hipoactividad del canal. En una familia noruega se observ la
insercin de una leucina adicional cerca del terminal C del segundo dominio transmembrana con prdida de funcin del canal. No
est claro el mecanismo por el que la prdida de actividad del canal
de sodio nicotnico aumenta la excitabilidad. Es posible que la
hipoactividad del canal reduzca la entrada de calcio a nivel presinptico, lo que puede reducir la liberacin de GABA y producir
desinhibicin [48]. En otros pacientes con epilepsia nocturna del
lbulo frontal se han demostrado mutaciones en el gen CHRNA 3
del locus 15q24, que afecta a la subunidad 3 del canal de sodio
del receptor nicotnico [22].
La subunidad 7, a diferencia de otras, facilita la permeabilidad al calcio. Se ha sugerido que una mutacin en el gen CHRNA7
de esta subunidad podra constituir el sustrato de la susceptibilidad gentica de la epilepsia mioclnica juvenil en la mayor parte
de las familias estudiadas [17].
CANAL DE SODIO DEL RECEPTOR
GLUTAMRGICO AMPA
El canal de sodio del receptor AMPA participa en la transmisin
normal del estmulo excitador [49]. Este canal no se haba asociado con la fisiopatologa de la epilepsia ni era una diana importante
para la bsqueda de antiepilpticos. Sin embargo, al descubrirse
que las alteraciones en alguna de sus subunidades permiten la
entrada de calcio, el inters por este canal ha aumentado, tanto
desde el punto de vista de la epileptognesis como de la bsqueda
de nuevos antiepilpticos [44].
Igual que el receptor nicotnico, el canal de sodio del receptor AMPA est formado por la unin de cinco subunidades.
Inicialmente, se consider que los receptores glutamrgicos
eran de la misma superfamilia que los receptores nicotnico y
GABAA, pero est claro que pertenecen a dos superfamilias
diferentes. El receptor AMPA est formado por las unidades
peptdicas GluR-A, GluR-B, GluR-C y GluR-D, tambin denominadas GluR1, GluR2, GluR3 y GluR4. Las subunidades
GluR-A, C y D permiten la entrada de sodio y calcio, pero la
subunidad GluR-B slo deja pasar sodio, lo cual origina que el
canal sea selectivo para el sodio y no deje pasar el calcio. Cada
S 36
subunidad tiene cuatro segmentos, pero slo tres de estos segmentos son transmembrana, el segundo segmento no llega a
salir al exterior de la clula [49].
La unin de este segundo segmento de las cinco subunidades
forma el poro del canal [50] y es el segmento que controla la
entrada de calcio, ya que el cambio de una arginina por una glutamina en este segmento en la subunidad GluR2 basta para que el
canal deje pasar el calcio [49]. La expresin de esta arginina, as
como la mayor o menor proporcin de subunidades GluR2, est
genticamente controlada [50].
Por otra parte, el receptor AMPA carece del asa intracelular
entre los segmentos 3 y 4 que permite la regulacin de los receptores nicotnico y GABAAmediante la fosforilacin [48]. En condiciones normales, los receptores AMPA de las clulas piramidales tienen subunidades GluR-B y no dejan pasar el calcio. Sin
embargo, algunos receptores AMPA sobre las interneuronas gabrgicas no poseen la unidad GluR-B y dejan pasar calcio [50].
Una mutacin que haga que los receptores AMPA de las clulas
piramidales carezcan de la subunidad GluR-B permitira la entrada de calcio y aumentara su excitabilidad. Estas anomalas podran tratarse con antagonistas del receptor AMPA competitivos
(NBQX) y no competitivos (GYKI 52466) [4,5,44].
En el kindling provocado por estimulacin elctrica de la
amgdala, se ha demostrado una disminucin de la expresin de la
subunidad GluR2 del receptor AMPA [41,42].
El gen GRIA2 que corresponde a la subunidad GluR2 del
receptor AMPA2 se localiza en el locus 4q32-q33 en el hombre y
en el cromosoma 3 en el ratn. Una mutacin que cambie la arginina por glutamina en el segundo segmento intramembranoso del
poro hace que las subunidades GluR2 dejen pasar el calcio. Los
ratones knockout con esta mutacin en GluR2 presentan convulsiones y mueren en tres semanas [38,50].
El gen GRIA3, que corresponde a la subunidad GluR3 del
receptor AMPA3, se localiza en el hombre en Xq25-q26. Las
mutaciones en este gen se han relacionado con el sndrome oculo-cerebro-renal de Lowe. La encefalitis de Rasmussen, una encefalopata progresiva que se acompaa de epilepsia, se ha atribuido a la presencia de anticuerpos contra esta subunidad GluR-C
[51]; asimismo, se ha observado en un paciente que la plasmafresis mejor transitoriamente los anticuerpos anti-GluR-C y
las crisis [6].
CANAL DE SODIO DEL RECEPTOR
GLUTAMRGICO KA
El canal de sodio del receptor KA es muy similar al AMPA, y se
diferencia principalmente en su distribucin cerebral. Se han descrito cinco subunidades de alta afinidad (GluR5, GluR6 y Glur7,
KA1 y KA2). En el SNC, las ms importantes son GluR5 y GluR6,
ya que, de forma similar a lo comentado para la subunidad GluR2
del receptor AMPA, estas subunidades estn genticamente controladas para dejar pasar o no calcio [50], de manera que influyen
significativamente en la excitabilidad de la neurona.
El gen GRIK1 corresponde a la subunidad GluR5 del receptor
KA y se localiza en el locus 21q22 y en el cromosoma 6 del
ratn, igual que el gen mutante de la esclerosis lateral amiotrfica; se ha sugerido que la activacin patolgica crnica de las
neuronas motoras mediante receptores no-NMDA podra provocar la destruccin de las neuronas por excitotoxicidad. La epilepsia ausencia juvenil se ha cartografiado tambin en el locus21q22,
por lo que se ha sugerido que una mutacin en el gen GRIK1 que
Figura 6. Canales inicos glutamrgicos. En la parte izquierda puede verse el canal de sodio del receptor AMPA y el canal de sodio-calcio del receptor
NMDA, as como los efectos postsinpticos y presinpticos de la entrada de calcio y de la estimulacin del receptor glutamrgico metabotropo. En la
parte derecha puede observarse el receptor NMDA con sus sitios moduladores [54,55].
alterara la subunidad GluR5 y permitiera entrar calcio podra ser

el sustrato de esta epilepsia [18].
Igual que en el caso del receptor AMPA, el descubrimiento
del papel del receptor KA en la epilepsia ha abierto la posibilidad
de desarrollar nuevos antiepilpticos que antagonicen este receptor. El topiramato es un antagonista del receptor KA [4,5,45].
CANAL DE CALCIO DEL RECEPTOR
GLUTAMRGICO NMDA
El receptor NMDA es un complejo relacionado con el canal
sodio/calcio que tiene un sitio glicina, un sitio fenciclidina y un
sitio poliamina (Fig. 6). Igual que el receptor AMPA y KA, est
formado por cinco subunidades. Cada subunidad tiene cuatro segmentos, de los que tres son transmembrana y el segundo es intramembrana. Los segundos segmentos de las cinco subunidades
forman el poro del canal. Se han descrito cinco subunidades, una
corta de 900 residuos (NR-1) y cuatro largas de 1.300 residuos
(NR-2A a D) [50].
El canal de calcio del receptor NMDA no se activa en la transmisin sinptica normal, ya que est bloqueado por iones magnesio. El
glutmico slo activa el canal de calcio del receptor NMDA cuando

la neurona se ha despolarizado parcialmente desplazando a los iones
de magnesio [50]. Se ha dado una gran importancia a los receptores
NMDA tanto en la epileptognesis como en la sincronizacin y propagacin de la descarga.
La despolarizacin sostenida, y el tren de descargas rpidas
que la acompaa, que se observan en los cambios paroxsticos de
despolarizacin que subyacen a las descargas interictales se atribuyen al estmulo de estos receptores NMDA. En ratas con kindling, la estimulacin del tracto perforante induce una despolarizacin por receptores NMDA que no se observa en el grupo control.
En estas ratas la corteza cerebral libera ms glutmico y asprtico
que los controles, y est aumentada la sensibilidad de los receptores NMDA en las clulas granulosas del giro dentado y en las
clulas piramidales de CA3 [40]. Tambin puede haber otros cambios de los receptores NMDA que los hagan menos sensibles al
bloqueo por magnesio [43]. La entrada de calcio a travs del receptor NMDA, adems de intervenir en la despolarizacin sostenida de la membrana, participa en los procesos de potenciacin
prolongada y excitotoxicidad.
El aumento del tono glutamrgico es convulsionante y su dis-
S 37
J.A. ARMIJO, ET AL
minucin suele ser anticonvulsionante. La reduccin del tono

glutamrgico en el receptor NMDA puede conseguirse antagonizando competitivamente la accin del glutmico sobre el receptor, antagonizando competitivamente el sitio glicina y antagonizando de forma no competitiva la apertura del canal (Tabla III).
Sin embargo, algunas de estas estrategias no han tenido efecto
anticonvulsionante en humanos o lo han tenido, pero con un ndice
teraputico inaceptable [4,5,45].
El gen GRIN1, que corresponde a la subunidad del receptor
NMDA que fija al glutmico, se localiza en el locus 8q24.3, prximo al gen de la epilepsia generalizada idioptica y al gen KCNQ3
de un canal de potasio dependiente de voltaje, pero su papel como
causante gentico de epilepsia no se ha establecido. Contrasta la
gran relevancia otorgada al receptor NMDA en la epileptognesis
y en la bsqueda de nuevos antiepilpticos, con el papel relativamente pobre que tiene como causa gentica de epilepsias. Es posible que una anomala en este receptor sea tan importante que sea
incompatible con la vida.
CANAL DE CALCIO DEL INOSITOL-TRIFOSFATO
El canal de calcio asociado al inositol-trifosfato libera el calcio de
sus depsitos intracelulares y aumenta la concentracin de calcio
citoplasmtico. El gen de este receptor (ITPR1) se localiza en el
locus 3p26-p25 (cromosoma 6 del ratn) y se expresa principalmente en el cerebelo, CA1 del hipocampo, caudado-putamen y
corteza cerebral.
El ratn opisthotonus, con convulsiones tonicoclnicas generalizadas espontneas, presenta una mutacin en el gen ITPR1 que
afecta a la protena del canal de calcio asociado a inositol-trifosfato. Normalmente, el estmulo repetido con quisculico se va
amortiguando, pero en este mutante la atenuacin es menor. La
mayor parte de los ratones clonados sin este gen mueren intratero
y los que nacen presentan ataxia y convulsiones tonicoclnicas
generalizadas con manifestaciones electroencefalogrficas de epilepsia [36].
CANAL DE CLORO DEL RECEPTOR GABAA
El canal de cloro ligado al receptor GABAA est formado, como
el receptor nicotnico, por cinco subunidades con cuatro segmentos transmembrana. La unin de los segmentos M2 de las cinco
subunidades forman el poro del canal. Se han identificado las
subunidades (1-6), (1-3), (1-3), , y (1-3). La composicin
ms probable es 2, 2y 1, pero vara en funcin de la especie,
la regin del cerebro y la lnea celular. En el cerebro de rata suele
haber subunidades 1, 2 y 2, mientras que en el cerebelo predomina 6. Adems, hay subformas por reordenamiento del ARN
(2 S y 2 L y otras de la subunidad 6). Este complejo tiene sitios
de fijacin para el GABA (subunidades ), benzodiacepinas (subunidades ), barbitricos, neuroesteroides y, al menos, cinco sitios ms a los que se unen otros frmacos que facilitan la accin
del GABA (Fig. 7). La subunidad participa fsicamente en la
fijacin de las benzodiacepinas. La 1 condiciona la fijacin de
las benzodiacepinas tipo 1, mientras que la 2, 3 y 5 condicionan la fijacin de las benzodiacepinas tipo 2. La 4 y 6 son
insensibles a las benzodiacepinas clsicas, pero fijan algunos antagonistas y agonistas inversos. La subunidad condiciona la
sensibilidad al cinc y es necesaria para la accin de las benzodiacepinas [52].
El canal de cloro del receptor GABAA tiene una gran relevan-
S 38
cia en la fisiopatologa de la epilepsia y en el desarrollo de nuevos

antiepilpticos. En la dcada de los 70, se acumularon datos que
indicaban que el fenobarbital y las benzodiacepinas facilitaban el
efecto del GABA, se encontraron deficiencias gabrgicas que
podan ser substrato de algunas epilepsias y se constat un claro
efecto anticonvulsionante de los frmacos que aumentaban el tono
gabrgico. Por ello, desde 1975, la bsqueda de nuevos frmacos
antiepilpticos se ha centrado en aumentar el tono gabrgico.
El sndrome de Angelman, con retraso mental y epilepsia, se
debe a una mutacin en el gen UBE3A localizado en el locus
15q11-q13. Este locus contiene los tres genes que controlan la
formacin de las subunidades 5/3 y 3 del receptor GABAA, y
se ha sugerido que dicho sndrome podra estar relacionado con
mutaciones en el gen GABRB3 que corresponde a la subunidad
3 del receptor GABAA [27]. La mutacin de este gen en ratones
transgnicos produce un cuadro similar al sndrome de Angelman
e incluye la aparicin de crisis epilpticas [52].
El ratn SWXL-4, con umbral bajo para convulsiones lmbicas por estmulos vestibulares, presenta una anomala en el
cromosoma 7 en el que se ubican los genes de tres subunidades
del receptor GABAA que se expresan en la sustancia negra [23].
En pacientes con epilepsia temporal, se ha observado mediante tomografa por emisin de positrones una disminucin de
la fijacin del flumacenilo a receptores benzodiacepnicos que
se correlacion con la frecuencia de crisis. Tambin se ha apreciado esta anomala en pacientes con epilepsia frontal y en individuos con epilepsia generalizada primaria, pero no en enfermos
con ausencias y mioclonas. En sujetos con esclerosis hipocampal y ramificacin de las fibras musgosas, se han observado
alteraciones en la fijacin del flunitracepam que se atribuyeron
a cambios en la proteinocinasa o en la composicin del receptor
GABAA, por disminucin de las subunidades 1, 2 y 5 y
aumento de 4 y 6, que reduciran la sensibilidad a las benzodiacepinas y aumentaran la modulacin neuroesteroide [39,52].
En el kindling amigdalar hay cambios de expresin de las
subunidades 2 del receptor GABAA y de la fosforilacin. En las
ratas con ausencias (GAERS) disminuyen las subunidades 2 y
3 de este receptor.
En cuanto al papel del receptor GABAA en el desarrollo de
nuevos frmacos, la facilitacin del tono gabrgico en el receptor GABAA puede conseguirse con frmacos que actan en el
sitio benzodiacepina, en el sitio barbitrico, en el sitio neuroesteroideo y en otros sitios (Tabla III) [4]; no obstante, es necesario desarrollar frmacos gabrgicos ms especficos que acten
sobre determinados subtipos de receptores GABA A e incluso
que modifiquen la expresin gentica para sintetizar subunidades antiepilpticas [52].
CANAL DE POTASIO DEL RECEPTOR GABRGICO
GABAB
El receptor GABAB est acoplado a protenas G y formado por
dos subunidades GABABR1 (a-d) y GABABR2. Este receptor
tiene localizacin pre y postsinptica. El receptor presinptico
produce el cierre de canales de calcio de alto umbral (L, N y P)
y reduce la liberacin de neurotransmisores como el GABA en
la terminacin gabrgica y el glutmico en la terminacin
glutamrgica del hipocampo. Los receptores GABAB postsinpticos en hipocampo, corteza, tlamo, septum y mdula, abren
canales de potasio que permiten su salida e hiperpolarizan lentamente la neurona. Estos receptores intervienen en la fase lenta
Figura 7. Canal de cloro del receptor GABAA . En la parte izquierda puede verse la estructura pentamrica, por ejemplo dos , dos y una . Cada unidad
tiene cuatro segmentos transmembrana y el segmento 2 forma parte del poro del canal. En la parte derecha se muestra el receptor GABAA con sus
sitios moduladores [52,56].
de la hiperpolarizacin que sigue a los PDS. Por otra parte, los

receptores GABAB postsinpticos pueden producir crisis tipo
ausencia, ya que la estimulacin de los receptores GABAB en el
tlamo sincroniza corrientes T de calcio de bajo umbral que
pueden dar lugar a puntas-onda de 3 ciclos por segundo [53]. La
distribucin de los receptores GABABes distinta de los GABAA,
pues es mxima en las capas I a III de la corteza cerebral y en los
ncleos geniculados medial y dorsal lateral del tlamo.
Se ha sugerido que una mutacin de los genes GABABR1a y
b, localizados en el locus 6p21 muy prximos al locus HLA y que
codifican dos protenas relacionadas con el receptor GABAB,
podran ser un sustrato para las familias de Los ngeles y de
Berln que presentan epilepsia mioclnica juvenil y ausencias, y
que se han cartografiado igualmente en el cromosoma 6p junto al
locus HLA [16]. En el ratn tottering, que presenta una mutacin
en el gen CACNA correspondiente a la subunidad de un canal
de calcio dependiente de voltaje, se ha descrito un aumento de
receptores GABAB que podra explicar las puntas-onda de este
modelo de ausencias [36].
Los frmacos gabrgicos pueden empeorar las ausencias,
mientras que el CGP 35348, que es un antagonista del receptor
GABAB, suprime las puntas-onda en modelos de ausencias [4].
CONCLUSIONES
Los canales inicos, tanto los dependientes de voltaje como los
ligados a receptores, desempean un importante papel en la fisiopatologa de las epilepsias y en el mecanismo de accin de los
antiepilpticos.
Los canales de calcio dependientes de voltaje intervienen en

la liberacin de neurotransmisores, en la despolarizacin sostenida de los PDS y en la gnesis de las ausencias; asimismo, son el
sustrato de las convulsiones tonicoclnicas generalizadas y ausencias de algunos ratones.
El canal de potasio dependiente de voltaje participa en la hiperpolarizacin que sigue a los PDS, es el causante del sndrome
del QT largo, la epilepsia benigna neonatal, la ataxia episdica
con mioquimia y es el lugar de accin de algunos antiepilpticos
que activan este canal.
El canal de sodio dependiente de voltaje es el lugar de accin
de la mayor parte de los antiepilpticos clsicos y nuevos, as
como el sustrato de la epilepsia generalizada y convulsiones febriles plus. El canal de sodio del receptor nicotnico es el sustrato de
la epilepsia nocturna del lbulo frontal.
Los canales de sodio de los receptores AMPA y KA son sustrato de la epileptognesis y el lugar de accin de nuevos antiepilpticos anti-AMPA y anti-KA.
El canal de calcio del receptor NMDA es responsable de la
despolarizacin lenta de los PDS, es sustrato de la epileptognesis
y desempea un papel relevante en el desarrollo de nuevos antiepilpticos.
El canal de cloro del receptor GABAA es responsable de la fase
rpida de hiperpolarizacin que sigue a los PDS, es sustrato de la
epileptognesis, puede serlo del sndrome de Angelman y es el
lugar de accin de algunos antiepilpticos clsicos y nuevos.
El descubrimiento del papel de los canales inicos en las
epilepsias est permitiendo disear nuevas estrategias teraputicas ms especficas.
S 39
J.A. ARMIJO, ET AL
BIBLIOGRAFA
1. Engel J, Pedley TA, eds. Epilepsy: a comprehensive textbook. Philadelphia: Lippincott-Raven; 1997.
2. Delgado-Escueta AV, Wilson WA, Olsen RW, Porter RJ, eds. Jaspers basic mechanisms of the epilepsies. Advances in neurology.
Vol. 79. 3 ed. Philadelphia: Lippincott-Williams & Wilkins; 1999.
3. Eadie MJ, Vajda FJE. Antiepileptic drugs pharmacology and therapeutics. Berlin: Springer; 1999.
4. Meldrum BS. Current strategies for designing and identifying new
antiepileptic drugs. In Engel J, Pedley TA, eds. Epilepsy: a
comprehensive textbook. Philadelphia: Lippincott-Raven; 1997. p.
1405-16.
5. Dichter MA. Mechanisms of action of new antiepileptic drugs. In
French J, Leppik I, Dichter MA, eds. Antiepileptic drug development. Advances in neurology. Vol. 76. Philadelphia: LippincottRaven; 1998. p. 1-9.
6. Delgado-Escueta AV, Wilson WA, Olsen RW, Porter RJ. New waves
of research in the epilepsies: crossing into the third millennium. In
Delgado-Escueta AV, Wilson WA, Olsen RW, Porter RJ, eds. Jaspers basic mechanisms of the epilepsies. Advances in neurology.
p. 3-58.
7. Taylor CP. Mechanisms of new antiepileptic drugs. In Delgado-Escueta AV, Wilson WA, Olsen RW, Porter RJ, eds. Jaspers basic mechanisms of the epilepsies. Advances in neurology. Vol. 79. 3 ed. Philadelphia: Lippincott-Williams & Wilkins; 1999. p. 1011.
8. Delgado-Escueta AV, Wilson WA, Olsen RW, Porter RJ. Introduction to the idiopathic epilepsies. In Delgado-Escueta AV, Wilson WA,
Olsen RW, Porter RJ, eds. Jaspers basic mechanisms of the epilepsies. Advances in neurology. Vol. 79. 3 ed. Philadelphia: LippincottWilliams & Wilkins; 1999. p. 219-25.
9. Hess EJ. Migraines in mice? Cell 1996; 87: 1149-51.
10. Rho JM, Chugani HT. Alternating hemiplegia of childhood: insights
into its pathophysiology. J Child Neurol 1998; 13: 39-45.
11. Leppert M, Anderson VE, Quattlebaum T, Stauffer D, OConnell P,
Nakamura Y, et al. Benign familial neonatal convulsions linked to
genetic markers on chromosome 20. Nature 1989; 337: 647-8.
12. Berkovic SF. Genetics of epilepsy syndromes. In Engel J, Pedley
TA, eds. Epilepsy: a comprehensive textbook. Philadelphia: Lippincott-Raven; 1997. p. 217-24.
13. Singh NA, Charlier C, Stauffer D, DuPont BR, Leach RJ, Melis R, et
al. A novel potassium channel gene, KCNQ2, is mutated in an
inherited epilepsy of newborns. Nat Genet 1998; 18: 25-9.
14. Lewis TB, Leach RJ, Ward K, OConnell P, Ryan SG. Genetic heterogeneity in benign familial neonatal convulsions: identification of a
new locus on chromosome 8q. Am J Hum Genet 1993; 53: 670-5.
15. Charlier C, Singh NA, Ryan SG, Lewis TB, Reus BE, Leach RJ, et
al. A pore mutation in a novel KQT-like potassium channel gene in
an idiopathic epilepsy family. Nat Genet 1998; 18: 53-5.
16. Delgado-Escueta AV, Medina MT, Serratosa JM, et al. Mapping and
positional cloning of common idiopathic generalized epilepsies:
juvenile myoclonus epilepsy and childhood absence epilepsy. In
Delgado-Escueta AV, Wilson WA, Olsen RW, Porter RJ, eds. Jaspers basic mechanisms of the epilepsies. Advances in neurology.
p. 351-74.
17. Elmslie FV, Rees M, Williamson MP, Kerr M, Kjeldsen MJ, Pang
KA, et al. Genetic mapping of a major susceptibility locus for juvenile myoclonic epilepsy on chromosome 15q. Hum Mol Genet 1997;
6: 1329-34.
18. Sander T, Hildmann T, Kretz R, Furst R, Sailer U, Bauer G, et al.
Allelic association of juvenile absence epilepsy with a gluR5 kainate receptor gene (GRIK1) polymorphism. Am J Med Genet 1997;
74: 416-42.
19. Wallace RH, Wang DW, Singh R, Scheffer IE, George AL, Phillips
HA, et al. Febrile seizures and generalized epilepsy associated with
a mutation in the Na(+)-channel beta-1 subunit gene SCN1B. Nat
Genet 1998; 19: 366-70.
20. Phillips HA, Scheffer IE, Berkovic SF, Hollway GE, Sutherland GR,
Mulley JC. Localization of a gene for autosomal dominant nocturnal
frontal lobe epilepsy to chromosome 20q13.2. Nat Genet 1995; 10:
117-8.
21. Steinlein OK, Mulley JC, Propping P, Wallace RH, Phillips HA,
Sutherland GR, et al. A missense mutation in the neuronal nicotinic acetylcholine receptor alpha-4 subunit is associated with autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy. Nat Genet 1995; 11:
201-3.
22. Phillips HA, Scheffer IE, Crossland KM, Bhatia KP, Fish DR, Mars-
S 40
den CD, et al. Autosomal dominant nocturnal frontal-lobe epilepsy:

genetic heterogeneity and evidence for a second locus at 15q24. Am J
Hum Genet 1998; 63: 1108-16.
23. Noebels JL, Rees M, Gardiner RM. Molecular genetics and epilepsy
genes. In Engel J, Pedley TA, eds. Epilepsy: a comprehensive textbook. Philadelphia: Lippincott-Raven; 1997. p. 211-6.
24. Berkovic SF, Steinlein OK. Genetics of partial epilepsies. In Delgado-Escueta AV, Wilson WA, Olsen RW, Porter RJ, eds. Jaspers
basic mechanisms of the epilepsies. Advances in neurology. Vol.
79. 3 ed. Philadelphia: Lippincott-Williams & Wilkins; 1999. p.
375-81.
25. Kishino T, Lalande M, Wagstaff J. UBE3A/E6-AP mutations cause
Angelman syndrome. Nat Genet 1997; 15: 70-3.
26. Matsuura T, Sutcliffe JS, Fang P, Galjaard RJ, Jiang Y, Benton CS,
et al. De novo truncating mutations in E6-AP ubiquitin-protein ligase gene (UBE3A) in Angelman syndrome. Nat Genet 1997; 15:
74-7.
27. Wagstaff J, Knoll JHM, Fleming J, Kirkness EF, Martn-Gallardo A,
Greenberg F, et al. Localization of the gene encoding the GABA(A)
receptor beta-3 subunit to the Angelman/Prader-Willi region of human
chromosome 15. Am J Hum Genet 1991; 49: 330-7.
28. Lubbers WJ, Brunt ERP, Scheffer H, Litt M, Stulp R, Browne DL, et
al. Hereditary myokymia and paroxysmal ataxia linked to chromosome 12 is responsive to acetazolamide. J Neurol Neurosurg
Psychiatry 1995; 59: 400-5.
29. Browne DL, Gancher ST, Nutt JG, Brunt ERP, Smith EA, Kramer P,
et al. Episodic ataxia/myokymia syndrome is associated with point
mutations in the human potassium channel gene, KCNA1. Nat Genet
1994; 8: 136-40.
30. Adelman JP, Bond CT, Pessia M, Maylie J. Episodic ataxia results
from voltage-dependent potassium channels with altered functions.
Neuron 1995; 15: 1449-54.
31. Keating MT. The long QT syndrome: a review of recent molecular
genetic and physiologic discoveries. Medicine (Baltimore) 1996; 75:
1-5.
32. Ackerman MJ. The long QT syndrome: ion channel diseases of the
heart. Mayo Clin Proc 1998; 73: 250-69.
33. Pacia SV, Devinsky O, Luciano DJ, Vzquez B. The prolonged QT
syndrome presenting as epilepsy: a report of two cases and literature
review. Neurology 1994; 44: 1408-10.
34. Mikati MA, Maguire H, Barlow CF, et al. A syndrome of autosomal
dominant alternating hemiplegia. Clinical presentation mimicking
intractable epilepsy; chromosomal studies and physiologic investigations. Neurol 1992; 42: 2251-7.
35. Ophoff RA, Terwindt GM, Vergouwe MN, et al. Familial hemiplegic migraine and episodic ataxia type-2 are caused by mutation in
the Ca2+ gene CACNL1A4. Cell 1996; 87: 543-52.
36. Noebels JL. Single-gen models of epilepsy. In Delgado-Escueta AV,
Wilson WA, Olsen RW, Porter RJ, eds. Jaspers basic mechanisms
of the epilepsies. Advances in neurology. Vol. 79. 3 ed. Philadelphia: Lippincott-Williams & Wilkins; 1999. p. 227-38.
37. Toth M, Tecott L. Transgenic approaches to epilepsy. In DelgadoEscueta AV, Wilson WA, Olsen RW, Porter RJ, eds. Jaspers basic
mechanisms of the epilepsies. Advances in neurology. Vol. 79. 3 ed.
Philadelphia: Lippincott-Williams & Wilkins; 1999. p. 291-6.
38. Brusa R, Zimmermann F, Koh, DS, Feldmeyer D, Gass P, Seeburg
PH, et al. Early-onset epilepsy and postnatal lethality associated with
an editing-deficient GluR-B allele in mice. Science 1995; 270:
1677-80.
39. Olsen RW, Avoli M. GABA and epileptogenesis. Epilepsia 1997;
38: 399-407.
40. Chapman A, Meldrum B. Excitatory amino acids in epilepsy and
novel antiepileptic drugs. In Pisani F, Perucca E, Avanzini G, Richens A, eds. New antiepileptic drugs. Amsterdam: Elsevier; 1991. p.
39-48.
41. Prince HK, Conn PJ, Blackstone CD, Huganir RL, Levey AI.
Down-regulation of AMPA receptor subunit GluR2 in amygdaloid
kindling. J Neurochem 1995; 64: 462-5.
42. Rogawski MA. Mechanism-specific pathways for new antiepileptic
drug discovery. In French J, Leppik I, Dichter MA, eds. Antiepileptic drug development. Advances in neurology. Vol. 76. Philadelphia:
Lippincott-Raven; 1998. p. 11-27.
43. Dichter MA, Wilcox KS. Excitatory synaptic transmission. In Engel
J, Pedley TA, eds. Epilepsy: a comprehensive textbook. Philadelphia: Lippincott-Raven; 1997. p. 251-63.
44. Rogawski MA, Donevan SD. AMPA receptors in epilepsy and as
targets for antiepileptic drugs. In Delgado-Escueta AV, Wilson WA,

45. Meldrum BS, Chapman AG. Excitatory amino acid receptors and
antiepileptic drug development. In Delgado-Escueta AV, Wilson WA,
46. Papazian DM, Bezanilla F. Voltage-dependent activation of ion channels. In Delgado-Escueta AV, Wilson WA, Olsen RW, Porter RJ,
eds. Jaspers basic mechanisms of the epilepsies. Advances in neurology. Vol. 79. 3 ed. Philadelphia: Lippincott-Williams & Wilkins;
1999. p. 481-91.
47. Catterall WA. Molecular properties of brain sodium channels: an important target for anticonvulsant drugs. In Delgado-Escueta AV,
Wilson WA, Olsen RW, Porter RJ, eds. Jaspers basic mechanisms
of the epilepsies. Advances in neurology. Vol. 79. 3 ed. Philadelphia: Lippincott-Williams & Wilkins; 1999. p. 441-56.
48. Bertrand D, Changeux JP. Nicotinic receptor: a prototype of allosteric ligand-gated ion channels and its possible implications in epilepsy. In Delgado-Escueta AV, Wilson WA, Olsen RW, Porter RJ,
1999. p. 171-88.
49. Jackson MB. Ligand-gated channel: postsynaptic receptors and drug
targets. In Delgado-Escueta AV, Wilson WA, Olsen RW, Porter RJ,
1999. p. 511-24.
50. Sprengel R, Higuchi M, Monyer H, Seeburg PH. Glutamate receptor

channels: a possible link between RNA editing in the brain and
epilepsy. In Delgado-Escueta AV, Wilson WA, Olsen RW, Porter
RJ, eds. Jaspers basic mechanisms of the epilepsies. Advances in
neurology. Vol. 79. 3 ed. Philadelphia: Lippincott-Williams &
Wilkins; 1999. p. 525-34.
51. Rogers SW, Andrews I, Gharing LC, Whisenand T, Cauley K, Crain
B, et al. Autoantibodies to glutamate receptor GluR3 in Rasmussens encephalitis. Science 1994; 265: 648-51.
52. Olsen RW, DeLorey TM, Gordey M, Kang MH. GABA receptor function and epilepsy. In Delgado-Escueta AV, Wilson WA, Olsen RW,
Porter RJ, eds. Jaspers basic mechanisms of the epilepsies. Advances in neurology. Vol. 79. 3 ed. Philadelphia: Lippincott-Williams &
Wilkins; 1999. p. 499-510.
53. Snead III OC, Depaulis A, Vergnes M, Marescaux C. Absence epilepsy:
advances in experimental animal models. In Delgado-Escueta AV,
Wilson WA, Olsen RW, Porter RJ, eds. Jaspers basic mechanisms of
the epilepsies. Advances in neurology. Vol. 79. 3 ed. Philadelphia:
Lippincott-Williams & Wilkins; 1999. p. 253-78.
54. Flrez J. Acciones de los frmacos II. Mecanismos moleculares. En
Flrez J, ed. Farmacologa humana. 3 ed. Barcelona: Masson; 1997.
p. 17-45.
55. Flrez J, Pazos A. Neurotransmisin en el SNC. En Flrez J, ed.
Farmacologa humana. 3 ed. Barcelona: Masson; 1997. p. 409-33.
56. Hurl MA. Frmacos ansiolticos y sedantes. En Flrez J, ed. Farmacologa humana. 3 ed. Barcelona: Masson; 1997. p. 453-67.
57. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). National Center for Biotechnology Information. Johns Hopkins University
[www.ncbi.nlm.nih.gov/omim].
CANALES INICOS Y EPILEPSIA

Resumen. Objetivo. Revisar el papel de los canales inicos dependientes de voltaje y ligados a receptores en la fisiopatologa de las
epilepsias y en el desarrollo de nuevos antiepilpticos. Desarrollo.
Los canales de calcio dependientes de voltaje intervienen en la
liberacin de neurotransmisores, en la despolarizacin sostenida
de los cambios paroxsticos de despolarizacin y en la gnesis de
las ausencias, y son el sustrato de las convulsiones tonicoclnicas
generalizadas y ausencias presentes en algunos ratones. El canal
de potasio dependiente de voltaje participa en la hiperpolarizacin
que sigue a los cambios paroxsticos de despolarizacin, es causante del sndrome del QT largo, la epilepsia benigna neonatal, la
ataxia episdica con mioquimia y es el lugar de accin de algunos
antiepilpticos que activan este canal. El canal de sodio dependiente de voltaje es el lugar de accin de la mayor parte de los
antiepilpticos clsicos y nuevos, as como el sustrato de la epilepsia generalizada y las convulsiones febriles plus. El canal de sodio
del receptor nicotnico es el sustrato de la epilepsia nocturna del
lbulo frontal. Los canales de sodio de los receptores AMPA y KA
son sustrato de la epileptognesis y los lugares de accin de nuevos
antiepilpticos anti-AMPA y anti-KA. El canal de calcio del receptor NMDA es responsable de la despolarizacin lenta de los cambios paroxsticos de despolarizacin, es sustrato de la epileptognesis y desempea un papel relevante en el desarrollo de nuevos
antiepilpticos. El canal de cloro del receptor GABAA es responsable de la fase rpida de hiperpolarizacin que sigue a los cambios
paroxsticos de despolarizacin, es sustrato de la epileptognesis,
puede serlo del sndrome de Angelman y es el lugar de accin de
algunos antiepilpticos clsicos y nuevos. Conclusin. El descubrimiento del papel de los canales inicos en las epilepsias permite
disear nuevas estrategias teraputicas ms especficas. [REV
NEUROL 2000; 30 (Supl 1): S 25-41] [http://www.revneurol.com/
30S1/iS10025.pdf]
Palabras clave. Antiepilpticos. Canales inicos. Canalopatas.
Epilepsia.
CANAIS INICOS E A EPILEPSIA

Resumo. Objectivo. Rever o papel dos canais inicos, dependentes da carga e os ligados a receptores, na fisiopatologia das
epilepsias e no desenvolvimento de novos antiepilpticos. Desenvolvimento. Os canais de clcio dependentes da carga intervm
na libertao de neurotransmissores, nas alteraes paroxsticas
de despolarizao, por despolarizao sustida e na gnese das
ausncias, tendo um papel nas convulses tnico-clnicas generalizadas e ausncias presentes em alguns ratos. O canal de potssio dependente da carga, participa na hiperpolarizao que
segue as alteraes paroxsticas de despolarizao, sendo causa
do sndroma do QT longo, a epilepsia benigna neonatal e a ataxia
episdica com mioquimia, sendo tambm o local de aco de
alguns antiepilpticos que activam este canal. O canal de sdio
dependente da carga o local de aco da maioria dos antiepilpticos clssicos e novos, tendo tambm um papel na epilepsia
generalizada e nas convulses febris plus. Os canais de sdio dos
receptores nicotnicos tm um papel na epilepsia nocturna do
lbulo frontal. Os canais de sdio dos receptores AMPA e KA
esto relacionados com a epileptognese e so locais de aco
dos novos antiepilpticos, anti-AMPA e antiKA. O canal de clcio
do receptor NMDA responsvel pela despolarizao lenta nas
alteraes paroxsticas da despolarizao, tendo um papel importante e no desenvolvimento de novos antiepilpticos. O canal
de cloro do receptor GABAA responsvel pela fase rpida de
hiperpolarizao que segue as alteraes paroxsticas de despolarizao, tendo um papel na epileptognese, podendo tambm
estar envolvido no sndroma de Angelmann o local de aco de
alguns antiepilpticos clssicos e novos. Concluso. A descoberta do papel dos canais inicos nas epilepsias permite desenhar
novas estratgias teraputicas mais especficas. [REV NEUROL
2000; 30 (Supl 1): S 25-41] [http://www.revneurol.com/30S1/
iS10025.pdf]
Palavras chave. Antiepilpticos. Canais inicos. Epilepsia. Patologia dos canais.
S 41

Canales de Sodio

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V CURSO DE ACTUALIZACIN DE LAS EPILEPSIAS

Canales inicos y epilepsia

REV NEUROL 2000; 30 (Supl 1): S 25-S 41

sincronizacin y propagacin de las descargas que producen las

REV NEUROL 2000; 30 (Supl 1): S 25-S 41

V CURSO DE ACTUALIZACIN DE LAS EPILEPSIAS

REV NEUROL 2000; 30 (Supl 1): S 25-S 41

aumenta si se tiene en cuenta la posibilidad de que la epilepsia

Tabla II. Epilepsias asociadas a canalopatas en animales. (Modificado de

Epilepsias espontneas en ratones

Ratn weaver (wv)

Ratn tottering (tg)

Ratn lethargic (lh)

Ratn stargazer (stg)

Ratones transgnicos con epilepsia

V-D: canal dependiente de voltaje.

CANALES INICOS Y EPILEPSIAS ADQUIRIDAS

REV NEUROL 2000; 30 (Supl 1): S 25-S 41

V CURSO DE ACTUALIZACIN DE LAS EPILEPSIAS

nante de la amgdala. Durante el perodo de latencia, se producen

REV NEUROL 2000; 30 (Supl 1): S 25-S 41

gla. En diversas causas de epileptognesis, como el kindling,las

durante la crisis. En la epilepsia hipocampal hay una disminucin

Tabla IV. Canales inicos y epilepsias.

gabapentina, la rufinamida, la remacemida, el topiramato y la

REV NEUROL 2000; 30 (Supl 1): S 25-S 41

V CURSO DE ACTUALIZACIN DE LAS EPILEPSIAS

de la accin del GABA sobre el receptor GABAB (CGP 35348)

REV NEUROL 2000; 30 (Supl 1): S 25-S 41

vante, tanto en la gnesis de las epilepsias genticas y adquiridas

REV NEUROL 2000; 30 (Supl 1): S 25-S 41

V CURSO DE ACTUALIZACIN DE LAS EPILEPSIAS

sodio. El poro del canal de potasio se forma

REV NEUROL 2000; 30 (Supl 1): S 25-S 41

acta como sensor de voltaje. Los segmentos 5 y 6 de los

Mediante mutagnesis se ha detectado un tercer lugar de accin

REV NEUROL 2000; 30 (Supl 1): S 25-S 41

V CURSO DE ACTUALIZACIN DE LAS EPILEPSIAS

una familia australiana se demostr que al menos 26 miembros

REV NEUROL 2000; 30 (Supl 1): S 25-S 41

del lbulo frontal se deba a una mutacin en la subunidad de

Se han identificado nueve subunidades , tres , una , una

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V CURSO DE ACTUALIZACIN DE LAS EPILEPSIAS

alterara la subunidad GluR5 y permitiera entrar calcio podra ser

REV NEUROL 2000; 30 (Supl 1): S 25-S 41

glutmico slo activa el canal de calcio del receptor NMDA cuando

minucin suele ser anticonvulsionante. La reduccin del tono

cia en la fisiopatologa de la epilepsia y en el desarrollo de nuevos

REV NEUROL 2000; 30 (Supl 1): S 25-S 41

V CURSO DE ACTUALIZACIN DE LAS EPILEPSIAS

de la hiperpolarizacin que sigue a los PDS. Por otra parte, los

REV NEUROL 2000; 30 (Supl 1): S 25-S 41

Los canales de calcio dependientes de voltaje intervienen en

den CD, et al. Autosomal dominant nocturnal frontal-lobe epilepsy:

REV NEUROL 2000; 30 (Supl 1): S 25-S 41

V CURSO DE ACTUALIZACIN DE LAS EPILEPSIAS

50. Sprengel R, Higuchi M, Monyer H, Seeburg PH. Glutamate receptor

CANALES INICOS Y EPILEPSIA

CANAIS INICOS E A EPILEPSIA

REV NEUROL 2000; 30 (Supl 1): S 25-S 41

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