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DIAGNSTICO
DA
DE
RISCO
TENDNCIA A FORMAO
DE
DE
ACIDENTES
TROMBOS (TROMBOFILIA)
A patogenia da trombofilia inclui mutaes genticas especficas, relacionadas com hipo ou hiperatividade de certos fatores (anticoagulantes
naturais, fatores da coagulao, certas enzimas e outras protenas) e com
fatores adquiridos (imunoglobulinas patolgicas etc.).
Exemplos:
1. O gene do fator V pode sofrer a mutao especfica que produz o chamado fator V Leiden. A forma ativa deste fator resistente protena C
ativada (APC). Considerando que a APC um importante anticoagulante
natural, mesmo as formas heterozigticas do defeito poderiam estar relacionadas com aumento do risco de trombose. Por outro lado, se os demais anticoagulantes do plasma estiverem com suas atividades normais,
podem ocultar a impotncia da APC contra a forma ativa do fator V
Leiden, de modo que, em alguns pacientes, possvel que a mutao isolada no aumente o risco. Evidentemente, o risco maior quando a mutao est associada a outras: em que haja deficincias de AT, de protena S, ou da prpria protena C; ou ento, em que haja aumento da atividade da protrombina. Se, alm disso, a pessoa est exposta a situaes
especiais (uso de contraceptivos, gravidez etc.), o risco ainda maior.
Pode-se estudar laboratorialmente a resistncia APC, por meio de um
APTT modificado. Para tanto, distribui-se o plasma em dois tubos: um,
contendo APC exgena; outro, no. Resultados:
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nos indivduos com fator V normal: no tubo contendo APC o tempo estar aumentado, enquanto no tubo sem APC o tempo estar normal;
nos portadores do fator V Leiden: a APC no consegue promover o
mesmo bloqueio da coagulao que consegue no indivduo com fator V
normal, de modo que no haver diferena to ntida entre o tubo que
contm APC e o tubo que no contm APC. O grau do defeito varivel,
havendo formas homo e heterozigticas.
A interpretao pode se complicar em alguns pacientes, devido a: uso
de anticoagulantes; eventuais carncias de outros fatores; presena de
inibidores da coagulao etc. Nestes casos, o tempo tende a aumentar,
atrapalhando a interpretao do teste de resistncia APC. Por isto, em
lugar de usar plasma do paciente, prefervel utilizar mistura dele com
outro plasma que seja normal para os demais fatores. claro que este
plasma diluente s no pode conter o prprio fator V (tem que ser pobre em fator V); os demais fatores devem ser 100% normais. O recurso da
diluio do plasma do paciente com plasma pobre de fator V elimina grande parte das interferncias sobre o APTT: as que se devem a eventuais carncias de outros fatores; as que se devem ao uso de cumarnicos etc.
Assim, a diferena entre os dois tubos (com e sem APC) se torna mais caracterstica da presena de fator V Leiden. Mesmo com esta modificao,
um teste positivo no 100% especfico, embora torne quase certo o diagnstico da mutao responsvel pelo fator V Leiden. Seja como for, possvel confirm-lo laboratorialmente, pesquisando a mutao, por intermdio de tcnica de amplificao de cidos nuclicos, como a PCR (Polymerase Chain Reaction). Em cerca de 5% dos casos, a resistncia APC no
relacionada com o fator V Leiden. Inclui-se nestes 5% a eventual resistncia do fator VIIIa APC.
2. Outra mutao conhecida, que tambm constitui fator de risco de
trombose e que pode ser estudada laboratorialmente por tcnica de PCR,
a G20210A do gene da protrombina. Na posio 20210 do cido nuclico, a guanina (G) substituda por adenina (A). No se sabe, ainda,
se esta mutao leva a um aumento da produo heptica de protrombina
normal ou se produz uma protrombina anormal cuja atividade, por alguma
razo, maior. Freqentemente est associada a outras alteraes genticas (fator V Leiden, deficincia de AT, deficincia de protena C, defi Direitos reservados EDITORA ATHENEU LTDA.
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HS
COOH
HS
COOH
NH2
NH2
oxidao
oxidao
COOH
oxidao
COOH
COOH
NH2
NH2
HOMOCISTINA
CISTINA
COAGULAO INTERPRETAO CLNICA DOS TESTES LABORATORIAIS DE ROTINA
COOH
C
NH2
NH2
S
oxidao
HOMOCISTENA
CISTENA
COOH
NH2
COOH
NH2
CISTENA-HOMOCISTENA
Fig. 11.2 Converso da metionina em homocistena e cistena. As setas interrompidas com a marca (=) correspondem a simplificaes de caminhos que
so constitudos de mais de uma etapa. As setas no marcadas correspondem
a transformaes diretas de uma etapa em outra. MS: metionina-sintase;
MTHFR: metileno-tetra-hidro-folato-redutase; CBS: cistationina-beta-sintase.
rigoso quanto a acidentes tromboemblicos. Analisando a Fig. 11.2, fcil concluir que, se houver defeito da remetilao ou da transulfurao, haver tendncia de a homocistena se acumular. Teoricamente, esse acmulo
pode resultar de defeitos genticos diretamente ligados sntese das
enzimas metionina-sintase, cistationina-beta-sintase ou cistationase. Mais
freqentemente, os defeitos esto ligados a co-fatores destas enzimas. Os
co-fatores podem estar deficientes por carncia (m absoro ou deficincia de ingesto) ou por defeito gentico relacionado com as respectivas
ativaes dos co-fatores. Um bom exemplo de defeito gentico o da
MTHFR. Foi visto que se trata de enzima envolvida com a ativao metablica do folato, e que o produto desta ativao um co-fator (doador
de grupos metila) da metionina-sintase (catalisadora da remetilao da
homocistena). Outro exemplo o da vitamina B12. A integrao do Nmetil-tetra-hidro-folato com a vitamina B12 (mais especificamente, com a
metilcobalamina) indispensvel a tal processo. Portanto, um defeito de
sntese da metilcobalamina (como acontece no dficit gentico de MTHFHT:
metil-tetra-hidro-folato-homocistena-transmetilase) provoca efeitos semelhantes aos do dficit de MTFHR. Devido decisiva influncia dos co-fatores nos respectivos papis das enzimas, os defeitos podem estar ligados exclusivamente a eles com base apenas no padro alimentar , sem que haja
comprometimento gentico das enzimas. Suplementos dietticos com folato
(co-fator da MTHFR) e, eventualmente, vitaminas B 6 (co-fator da
cistationina-beta-sintase) e B12 (co-fator da metionina-sintase) melhoram
o nvel plasmtico de homocistena, mesmo quando o aumento de carter gentico. As alteraes esto relacionadas com vrios genes. Todos estes podem sofrer mutaes capazes de prejudicar a utilizao dos co-fatores
pelas enzimas, provocando aumento da homocistena. Algumas das mutaes homozigticas, por serem mais graves, costumam ser detectadas na
infncia (homocistinria), enquanto as outras no tm a mesma gravidade, podendo passar despercebidas at a vida adulta, embora na maioria
das vezes causem elevaes da homocistena plasmtica.
Alteraes plasmticas relacionadas com a homocistena
A hiper-homocisteinemia tem sido muito relacionada com doena arterial oclusiva. Ao que parece, h dois efeitos: aterosclerose e tromboem Direitos reservados EDITORA ATHENEU LTDA.
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Mutaes de genes
das snteses das enzimas MS, CBS
e cistationase catalisadoras
do escoamento metablico
da homocistena. Esses
mecanismos so menos
freqentes do que o outro
Baixa atividade de
co-fatores das enzimas MS,
CBS e cistationase. Um dos
mecanismos possveis o de
mutaes genticas de
metablitos do co-fator
Tabela 11.1
Valores Referenciais da Homocistena Plasmtica
Homocistena Plasmtica Total (Reduzida + Oxidada)
Concentrao desejvel: at 10 micromoles/L
Concentraes de interpretao duvidosa: entre 10 e 15
micromoles/L
Hiper-homocisteinemia:
leve: 15 a 25 micromoles/L
moderada: 25 a 50 micromoles/L
grave: >50 micromoles/L
Aparentemente, pode-se concluir: a) embora as estatsticas sugiram fortemente a correlao entre doena cardiovascular e homocistena plasmtica
elevada, nem todos os estudos prospectivos permitem concluso inequvoca;
b) ainda no se pde demonstrar que a reduo do teor plasmtico da
substncia por dietas apropriadas ou uso de vitaminas especficas reduza o risco de doena cardiovascular; c) a chamada estratgia de alto risco inclui o pedido protocolar do exame nas seguintes condies clnicas:
Histria pessoal ou familiar de doena cardiovascular prematura
Desnutrio
Sndromes de malabsoro
Hipotireoidismo
Insuficincia renal
Lpus eritematoso
Medicamentos de certos tipos. Exemplos: cido nicotnico, teofilina,
colestiramina, metotrexato e L-dopa.
Percebe-se que no so poucas as condies que se inserem na estratgia de alto risco. Por esse motivo, e tambm pela eventualidade de tais
condies poderem existir sem estar diagnosticadas, no seria absurda a
conduta de incluir, em princpio, a dosagem da homocistena no check up
laboratorial de rotina de todos os pacientes.
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bre em plaquetas ou livre de plaquetas (neste caso, o nico fosfolipdio presente o das lipoprotenas). Com esta providncia, no caso de presena de
LA, os aumentos se tornam mais detectveis do que no APTT clssico. O tempo de coagulao do plasma recalcificado e ativado uma adaptao de um
teste hoje abandonado o teste simples do tempo de coagulao do plasma
recalcificado, no qual o nico reagente era um sal de Ca++. A diferena
entre este antigo teste e o teste de pesquisa de LA que, no segundo, os
experimentos se fazem com adio de um ativador do sistema contato
(caulim ou outro, da mesma forma que no APTT). Mais difcil do que explicar as ocorrncias in vitro explic-las in vivo. Ainda no se esclareceu
o porqu de os portadores de LA terem tendncia a trombose. J se sabe que
a superfcie fosfolipdica das plaquetas serve como local chave para a ativao das protenas da coagulao in vivo. Em partes anteriores do texto,
foi referido o papel das superfcies fosfolipdicas na ativao da protrombina.
Talvez o papel dos PL eletricamente carregados seja exercido, na coagulao,
por pelo menos dois caminhos: um, ligado condio de PL constituinte
da membrana da plaqueta; outro, independente da membrana (ligado, talvez, sua condio de PL integrante das lipoprotenas plasmticas). Este
ltimo parece ser o que prevalece in vitro (plasma desprovido de plaquetas).
In vivo, o complexo formado com o LA se ligaria superfcie fosfolipdica
de um modo tal (ainda desconhecido) que no antagonizaria as interaes
dela com os fatores da coagulao e sim, ao contrrio, favoreceria tais interaes. Nada disto est comprovado. Tudo ainda duvidoso, inclusive o papel dos LA na patogenia da trombose, admitindo-se a possibilidade de eles
serem secundrios a ela. J foi admitido que os LA apenas coexistam com
outros anticorpos, ainda desconhecidos, os quais seriam os verdadeiros
responsveis pela tendncia a trombose. Outra possibilidade terica a de
os PL serem mais eficazes na ativao dos anticoagulantes naturais do que
na ativao dos fatores da coagulao, de modo que os LA teriam um saldo
de efeitos favorecedor da trombose. Tambm j foi admitido que os LA
atrapalhem principalmente a fibrinlise. A nica concluso a de que o
mecanismo de interao entre os LA e a trombose ainda obscura.
5. Dosagens de outras protenas especficas, como os anticoagulantes naturais, cujas quedas resultam em tendncia a trombose. Exemplos: AT,
protena S, protena C.
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Protena
apo(a)
N
S
C
Protena
apo B-100
S
C
Frao
lipdica
N
lipoprotena LDL-like
Lp(a)
Inibio da fibrinlise
EFEITO ATEROTROMBOGNICO
DE
CHECK UP
As provas laboratoriais destinadas ao estudo da trombofilia e da hipofibrinlise tm sido valorizadas em clnica nos ltimos anos. Mas ainda
no h critrio definitivo sobre as vantagens da incluso delas no
check up de rotina. As tcnicas laboratoriais correspondentes so onerosas, comparativamente com os exames de rotina. Por outro lado, no estudo da relao custo/benefcio, preciso considerar que a maioria dos
exames se faz uma nica vez na vida, sendo incorreto calcular seus custos com base nas despesas relativas aos exames de rotina includos no
check up anual. Cada uma das mutaes, uma vez diagnosticada, dispensa avaliaes laboratoriais repetitivas. Na hiptese de uso teraputico de
anticoagulantes, ser necessrio apenas o controle habitual por meio do
PT ou do APTT. A mutao gentica que se expressa clinicamente sob forma de aumento da homocisteinemia a nica que exige abordagem especial: tendo em conta que o aumento pode ser antagonizado por medicao (uso teraputico de certas vitaminas), ser vantajoso, em alguns
casos, repetir a dosagem da homocistena, para fins de controle de tratamento.
Os eventos cardiovasculares ou correlatos so conseqncia da aterotrombose. Hoje se sabe que a aterotrombose no apenas uma doena de
acmulo de lipdio, mas tambm um distrbio inflamatrio crnico, o
qual se segue a leses do endotlio provocadas por diferentes mecanismos
(LDL, diabetes mellitus, infeces etc.). Se h tantos fatores envolvidos,
torna-se intuitivo que o check up no possa continuar limitado ao lipidograma. No estudo da predio de riscos, o estudo laboratorial tem de
ser ampliado. Se fosse possvel deixar de lado a preocupao com o quo Direitos reservados EDITORA ATHENEU LTDA.
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Esta enzima, para a qual se dispe atualmente de um imunoensaio especfico, foi alvo de anlise no encontro anual do American College of
Cardiology, em 2003. Tem um papel ativador sobre as plaquetas, no processo inflamatrio. Supostamente, quando sua atividade est aumentada,
o risco de eventos cardiovasculares ou associados est aumentado, ao que
parece, como fator de risco isolado, ou melhor, independente de LDL, de
CRP e de outros fatores de risco (tabagismo, alcoolismo, DM, obesidade,
sedentarismo etc.). A experincia internacional ainda pequena para definir o seu valor clnico. No Brasil, os reagentes ainda no esto disponveis com facilidade.
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