PROIECT

Substane cu aciune medicamentoas

-ANESTEZINA-

Introducere
Anestezina este esterul etilic al acidului p-aminobenzoic medicament cu
aciune anestezic local, reprezentant al clasei de esteri alchilici ai acidului paminobenzoic.
1

Anestezicele locale sunt un grup de substane care aplicate la nivelul

receptorilor periferici sau al fibrelor nervoase sunt capabile s diminueze sau s
ntrerup sensibilitatea regiunilor respective, prima fiind suprimat senzaia de
durere, aciunea lor fiind reversibil.

Capitolul 1. Prezentarea produsului

Prezentarea generala a produsului
Medicamente anestezice locale

Medicamentele anestezice locale sunt substante care aplicate la terminatia

unei fibre nervoase produc disparitia reversibila a sensibilitatii anumitor zone.
Aceaste proprietati determina marea valoare practica a medicamentelor cu
actiune anestezica locala, folosite in chirurgie.
Majoritatea ipotezelor elaborate pentru explicarea producerii anesteziei
locale, ca i a anesteziei generale, caut s lege suprimarea funciilor sistemului
nervos de o serie de proprietai fizico-chimice ale substanelor utilizate cum ar
fi: solubilitatea in lipide, tensioactivitatea, puterea absorbant etc. fr s explice
instalarea anesteziei prin modificri metabolice produse de anestezice.
Teoria cea mai acceptat astzi arat c anestezicele generale i locale
intervin n procesele de oxidare din celula nervoas, producnd n felul acesta
suprimarea funciilor sistemului nervos. Ptrunderea i localizarea anestezicelor
locale n fibra nervoas periferic se explic prin solubilitatea lor n lipide.
Anestezicele locale sunt n general substane cu caracter bazic, insolubile n ap,
solubile in solveni organici si grasimi. Datorit caracterului lor bazic formeaz
uor cu acizii sruri solubile n ap, acestea fiind forma lor de utilizare n
terapeutic.
Soluiile apoase ale srurilor anestezicelor locale, ajunse n contact cu
esuturile (care au un uor caracter alcalin), pun n libertate baza solubil n
lipide.
Aciunea anestezicelor locale poate fi mrit n durat i intensitate.
Pentru mrirea duratei se adaug anestezicului substane vasoconstrinctoare
(adrenalin). Acestea sunt foarte necesare, pentru c majoritatea anestezicelor
locale sunt vasodilatatoare. Ca atare, n urma creterii fluxului sanguin,
anestezicul ramne un timp la locul administrrii, iar aciunea lui este
determinat de concentraia n esutul respectiv.
Cutnd s precizeze care sunt elementele din formula de structur a
cocainei de care este legat aciunea farmacocinetic R. Heinz (1897) a emis
ipoteza ca orice ester al oricrui acid aromatic poate avea proprieti anestezice
locale. Dei ipoteza nu a putut fi confirmat de faptele experimentale totui a
fost constructiv.
O atenie deosebit a fost acordat esterilor acidului p-aminobenzoic al
cror reprezentant tipic este esterul etilic al acidului p-aminobenzoic numit i
ANESTEZIN. Dei au o structur simpl, au aciune anestezic pronunat.
Ei nu pot fi folosii sub form de sruri cu acizi minerali, deoarece grupa
aminic le confer o bazicitate slab, i n soluie aceste sruri sunt imediat
hidrolizate. faptul c nu pot fi preparate soluii injectabile constituie un
inconvenient i face ca utilizarea lor s fie limitat la aplicaii locale
superficiale.
Structura chimica
Anestezina are urmtoarea structur chimic:
3

COOC2H5

C9H11NO2

NH2

Produsul se mai poate gsi sub urmtoarele denumiri:

-benzocain
-esterul etilic al acidului p-aminobenzoic
-p-aminobenzoat de etil.
Anestezina este un ester cristalin, folosit drept anestezic local. Aceasta
este utilizata in mod obisnuit pentru atenuarea durerii si mai ales mancarimea
pielii. Este ingredientul activ al multor anestezice.
Are proprietati vitaminice, o puritate biologica ridicata, putand fi obtinuta,
izolata si extrasa fara agenti sintetici. Cu toate acestea, majoritatea preparatelor
farmaceutice cu anestezina sunt sintetice sau semisintetice.
Acest compus nu prezinta proprietati narcotice, deci poate fi administrat si
copiilor.
Istoric
Benzocaina a fost pentru prima oara sintetizata de catre o intreprindere
chimica germana, numita Ritsert, in orasul Eberbach.

Clasa de medicamente
MEDICAMENTE ANESTEZICE LOCALE NATURALE
Din aceast clas fac parte alcaloizi cu nucleu tropanoic.
4

Tropanul este un produs lichid, miscibil cu apa. Este format din doi
heterocicli condensai, unul pirolidinic si altul piperidinic avnd comun atomul
de azot, de care este legat o grup metil i poate exista n forma de baie si
scaun.
H3C

CH2

tropanul

Aceste doua forme trec uor una n alta si pentru c nu au putut fi izolate separat
s-a ajuns la concluzia existenei unui singur tropan.
Cocaina este cel mai important anestezic local natural. A fost izolat din
frunzele de Eritroxilan coca familia Linaceae. Cocaina se gsete n procesul
vegetal alturi de ali compui cu structura chimic apropiat: benzilecgonin,
cinamilcocain, etc. este o substan cristalizat, anhidr incolor, cu gust amar,
foarte solubil n cloroform, etanol uleiuri, greu solubil n ap.
Cocaina are urmtoarea structur chimic:
H3C

CH

O
C

C2H5

cocain

Acest produs are o aciune anestezic local puternic. Acioneaz ca

excitant al simpaticului fiind vasoconstrictor i hipertensiv. Acioneaz asupra
sistemului nervos central, mai nti ca stimulent apoi ca depresiv. n doze mici
excit centrii bulbari i activeaz centri respiratorii i produce cocainomanie. n
organism cocaina se descompune repede i se elimin parial prin urin sub
forma de ecgonin i acid benzoic.

MEDICAMENTE ANESTEZICE LOCALE DE SINTEZ

Esteri amioalchilici ai acidului benzoic:

Nr.crt.

Denumire
produs

Amilein

-H

R1
C2H5
CH3
N

C2H5

CH2

CH3

Piperocain

-H
N

CH3

(CH2)3

Procain

-NH2

Butocain

-NH2

H2
C

H2
C

H2C

Tutocain

-NH2

Leucinocain

H2
C

C
H

-NH2

C
H

H2
C

H
C
H2C

Hexilcain

N(C2H5)2

N(C2H5)2

CH3
H3C

H2
C

-H
CH

H2
C NH
CH3

Amide cu actiune anestezica locala:

lidocaina ;
trimecaina;
grovocaina;
hostocaina ;
carbocaina.
Proprieti fizice, chimice i biologice
Proprieti fizice
6

H2
C

N(C2H5)2

N(C2H5)2
CH(CH3)2

Anestezina se prezint sub form de cristale incolore sau pulbere alb,

fr miros, cu gust slab amar, producnd pe limb anestezie trectoare. Este
insolubila in apa rece, usor solubila in apa calda, solubila in alcool, cloroform,
uleiuri, eter.
Benzocaina este stabila, combustibila, incompatibila cu agentii puternic
oxidanti.
Anestezina este insolubil n glicol i incompatibil cu glucoza i
sulfamidele.
Punctul de topire al anestezinei este cuprins intre 88-90C, iar cel de
fierbere este de 310 C. Densitatea anestezinei este de 1.17 g/cm 3 , iar masa
moleculara este 165.
Proprieti chimice
Benzocaina este un ester ce poate fi obtinut din acidul p-aminobenzoic si
etanol, conform esterificarii Fischer.
Reacia de recunoatere :
-reacie de colorare: se diazoteaz anestezina n mediu acid, condensnd
apoi produsul reaciei cu -naftol n mediu alcalin, se obine o coloraie roieportocalie:
N

O
C

H 2N

C2H5

+ NaNO2 + 2HCl

-NaCl
-2H2O
COOC2H5

Cl N

NC10H6OH

+ C10H7OH
-HCl
COOC2H5

COOC2H5

clorur de diazoniu

colorant

-anestezina tratat cu soluie de KOH diluat, la distilare, se descompune

n acid p-aminobenzoic i alcool etilic, alcoolul se determin prin proba formrii
de iodoform
7

-dac soluiei clorhidrice de anestezin i se adaug o soluie de clorur de

var se vede apariia unui precipitat rosu aprins. Introducerea de fenol face s
apar o coloraie verde a lichidului trecnd n albastru prin adiia de amoniac
-o soluie apoas, uor acidulat cu HCl diluat, d un precipitat cu iodul,
dar nu are acelai rezultat cu iodomercuratul de potasiu, ceea ce l difereniaz
de clorhidratul de procain.
Proprietai biologice
Anestezina este folosit numai ca anestezic de suprafa n aplicarea pe
plgi, se recomand pentru calmarea pruritului, combaterea durerii, inepturi de
insecte, ulcere cutanate, arsuri etc.
n cazul unor leziuni ale mucoasei bucofaringiene se poate administra ca
tablete pentru suport (5-10 mg) sau soluie pentru gargar sau spalturi bucale
(0.5-1%). ntern se administrez n gastralgii, ulcere 250-300 mg/zi. Efectul
dureaz 1-3 ore. Anestezina inhib activitatea sulfamidelor, nu se administreaz
la copii mici, pentru ca apare riscul de methemogloinurie. Nu prezint toxicitate
i nu irit esuturile.
Modul de acionare
Medicamentele cu actiune anestezica locala sunt substante aplicate in
anumite concentratii la terminatia ueni fibre nervoase periferice sau in
apropierea unui trunchi nervos, blocheaza reversibil transmiterea influxului
nervos producand o disparitie a sensibilitatii. Durerea este cauzata de stimularea
terminatiilor nervoase. Cand terminatiile sunt stimulate, sodiul intra in neuron,
cauzand un potential electric in nerv. Cand potentialul electric devine destul de
mare, semnalul este propagat de-a lungul nervului spre sistemul nervos central,
care il interpreteaza drept durere. Esterii acidului p-aminobenzoic lucreaza ca o
bariera chimica, stopand sodiul sa intre in terminatia nervului.
Efecte secundare
Reactiile alergice apar, in cazul anestezicelor locale, precum benzocaina,
din cauza structurii acidului p-aminobenzoic.
Benzocaina duce la formarea metemoglobinomiei, caz in care oxigenul
transportat de sange este redus. Aceasta afectiune apare la copiii de pana la 2
ani. Deoarece poate fi utilizata in creme produse actual in concentratie de pana
la 20%, administrarea unei doze nu poate duce la aparitia acestei probleme.
Anestezina poate creste riscul de aspiratie pulmonara, prin relaxarea
anumitor muschi, ce permit regurgitarea continutului stomacal sau intrarea
secretiilor in caile respiratorii.
8

Alte utilizari
Benzocaina se mai foloseste drept tranchilizant pentru pesti. Datorita
slabei solubilitati in apa, solutia poate fi facuta cu etanol de concentartie 95%.
25 g de benzocaina la 200 mL de etanol va realiza o solutie suficient de
puternica pentru a tranchiliza pestii de apa sarata timp de 2-4 minute. Acestia isi
vor reveni dupa 10-15 minute.
Benzocaina este utilizata drept ingredient cheie in fenazona, un
antiinflamator, fiind utilizata si in unele medicamente pentru urechi, pe baza de
glicerol, ce trateaza otita medie.
Benzocaina mai este folosita si pentru suprimarea apetitului, in diete.
Variante tehnologice
Metode de obinere
n majoritatea metodelor se pornete de la p-nitrotoluen, care este obinut
n urma reaciei de nitrare a toluenului cu HNO3 i H2SO4.
La baza obinerii anestezinei stau reaciile de oxidare, esterificare i
reducere.
Reacia de oxidare poate fi realizat n diferite variante:
1) p-nitrotoluenul se oxideaz n doua etape, n prima se oxideaz cu
KMnO4 n mediu de H2SO4 cu obinerea p-nitrobenzaldehidei n amestec cu acid
p-nitrobenzoic, dup care n etapa a doua se perfecteaz oxidarea cu K 2Cr2O7 la
acid p-nitrobenzoic. Oxidarea are loc la temperatura de 80-90 0C timp de trei ore,
dup care masa de reacie se rcete, se filtreaz oxizii metalici rezultai, iar
soluia ce conine sarea de sodiu a acidului p-nitrobenzoic se aciduleaz cu HCl
pn la pH 6.5 cnd precipit acidul liber care se filtreaz i se usuc (1 pg.
348).
COOH

CH3

+3/2 O2

KMnO4

+ H 2O

H2SO4
NO2

NO2

p-nitrotoluen

acid p-nitrobenzoic

2) p-nitrotoluenul se oxideaz n mediu apos cu K 2Cr2O7 i H2SO4.

exotermicitatea reaciei impune introducerea succesiv a unei cantiti mici de
reactani pentru a se putea prelua cldura de reacie i a menine temperatura
sub 700C. Cantitile mici de p-nitrotoluen neoxidat se separ prin solubilizarea
acidului n mediu carbonat alcalin si filtrare. La acidulare filtratul se obine un
acid p-nitrobenzoic purificat.
9

NO2

NO2

Na2Cr2O7
H2SO4

CH3

COOH

Reacia de esterificare:
1) acidul p-nitrobenzoic uscat se supune procesului de esterificare cu
alcool etilic in cataliz omogen (catalizator H2SO4.) sau eterogen (catalizatori
sulfocationii Dawex-50 sau CS3).
n acest caz esterificarea are loc n raport molar acid : alcool =1:48 la
temperatura de 780C.
Raportul este datorat solubilitii reduse a acidului p-nitrobenzoic n
alcool etilic. Durata procesului de esterificare dureaz 10 ore, dup care masa de
reacie se rcete i se trece prin coloana de anionit pentru retinerea acidului
nereacionat. Soluia purificat se supune concentrrii unde va cristaliza i
esterul acidului p-nitrobenzoic obinut.

COOC2H5

COOH
C2H5OH

NO2
p-nitrobenzoat de etil

NO2

Reacia de reducere:
1) esterul acidului p-nitrobenzoic se supune reducerii cu Zn sau Fe i acid
acetic la 700C. Reducerea are loc n condiii obinuite iar dup terminarea
procesului i filtrarea lamului, soluia apoas de acetat de anestezin se
neutralizeaz la pH 7 cu amoniac i se extrage n benzen. Extractul benzenic se
concentreaz iar prin rcire cristalizeaz anestezin care se recristalizez din
alcool etilic (1 pg. 348)
2) esterul acidului p-nitrobenzoic se poate reduce cu catalizator Ni-Raney

10

COOC2H5

COOC2H5
H2

Ni-Raney

NO2

NH2
p-aminobenzoat de etil

p-nitrobenzoat de etil

3) acidul p-nitrobenzoic purificat se poate reduce cu pan de font i ap.

Cantiti mici de electrolit rezult pe seama acidului p-nitrobenzoic i cu mici
cantiti de alcool etilic. Reacia este exoterm, temperatura este de 80 0C, se
realizeaz prin ritmul de introducere a panului de font i rcire exterioar.
Reducerea este terminat cnd la acidularea precipitatului de acid paminobenzoic acesta se dizolv complet n HCl diluat. Cum o parte din acid
ramne n lam, sunt necesare extracii succesive cu ap a lamului filtrat.
Oxidarea are loc in reactorul 1, emailat, la temperatura de 90C, timp de 3
ore, dupa care masa de reactie se raceste, se filtreaza oxizii metalici rezultati, iar
solutia ce contine sarea de sodiu a acidului p-nitrobenzoic se aciduleaza cu acid
clorhidric pana la pH 6,5, cand precipita acidul liber care se filtreaza si se usuca
in uscatorul 8, la 40-45C. Acidul uscat se supune procesului de esterificare cu
alcool etilic in cataliza omogena sau eterogena, preferabil fiind procesul de
esterificare in cataliza eterogena, deoarece separarea acidului nereactionat se
face cu anioniti. Esterificarea are loc la un raport molar acid-alcool de 1:48 la
78C, folosind catalizator CS3 sau Dawex. Raportul acesta este determinat de
solubilitatea redusa a acidului p-nitrobenzoic in alcool etilic.

11

Schema instalatiei de fabricare a anestezinei:

1-reactor oxidare; 2, 3, 9,20- vase de masura; 4-condensator; 5,7,14,16,20filtre nuce; 6-cristalizor; 8-uscator; 10- reactor; 11- filtru cu manta; 12-coloana
cu rasina; 13- aparat distilare; 15- reactor reducere; 17-rezervor; 18- vas
neutralizare-extractie; 19- cristalizator.
Durata procesului de esterificare este de 10 ore, dupa care masa de reactie
se raceste si se trece peste coloana cu anionit pentru retinerea acidului
nereactionat. Solutia purificata se supune concentrarii in aparatul 13 unde va
avea loc cristalizarea si esterul p-nitrobenzoic obtinut. Acesta se fixeaza si se
supune reducerii cu Zn sau Fe si acid acetic la 70C. Reducerea are loc in
conditii obisnuite, iar dupa determinarea procesului si filtrarea slamului, solutia
apoasa de acetat de anestezina se neutralizeaza la pH 7 cu amoniac si se extrage
in benzen. Extractul benzenic se concentreaza in aparatul 19, iar prin racire
cristalizeaza anestezina, care se recristalizeaza din alcool etilic.
Reducerea p-nitrobenzoatului de etil la anestezina cu fier sau zinc
genereaza cantitati mari de slam, iar randamentul procesului nu depaseste 90%
in produs tehnic. Din aceste motive s-a studiat si reducerea electrochimica a pnitrobenzenului, atat in prezenta de acid clorhidric in etanol cat si in prezenta
acidului sulfuric in mediu de izopropanol. Performanta ultimului proces de
reducere poate fi descrisa prin ecuatia:
12

Y=88,4+2,32X1+0,71X2+3,94X3-0,54X1X2
In care: X1,X2,X3- codifica densitatea curentului (A/dm2), temperatura (C) si
concentratia acidului p-nitrobenzoic (%) din masa de reactie.
Reducerea electrochimica permite realizarea unor randamente de 95-96%, iar
aplicarea ei industriala depinde de existenta resurselor de energie electrica,
deoarece randamentul in proces tehnic functie de energia electrica consumata
este de 54%.

13

Capitolul 2. Tehnologia de fabricaie

Consideraii teoretice
Chimismul reactiilor i mecanismul reaciei
CHIMISMUL PROCESULUI I MECANISMUL REACIEI DE
OXIDARE
Oxidarea are loc dup urmtoarea schem de reacie:

2KMnO4 +3H2SO4

K2SO4 + 2MnSO4 + 3H2O + 5 O

K2Cr2O7 + 4H2SO4

K2SO4 + Cr2(SO4)3 + 4H2O + 3 O

CH3

COOH

+ H2O

+3O

NO2

NO2

p-nitrotoluen

acid p-nitrobenzoic

AGENI DE OXIDARE I CATALIZATORI

Dintre numeroii ageni de oxidare testai, oxigenul ocup o poziie
predominant datorit avantajelor tehnologice ct i a celor economice.
Folosirea oxigenului prezint de asemenea riscuri mai mari datorit
pericolului de explozie. Oxidarea cu aer se poate conduce n faz gazoas sau
lichid. n procesele de oxidare pentru produsele de mare tonaj se lucreaz
numai cu aer sau oxigen, n timp ce n procesele de sintez fin i n studiile de
laborator se folosesc ali oxidani.
Unul dintre cei mai utilizai oxidani cu aplicabilitate n sinteza organic
este KMnO4 a crui activitate oxidant difer n funcie de pH-ul mediului.
Alegerea riguros tiinific a catalizatorului adecvat pentru un anumit proces de
oxidare este posibil numai cu cunoaterea exact a mecanismului de
interaciune al acestuia cu reactanii.
14

Stadiul actual al cunoaterii n acest domeniu nu permite stabilirea unor

criterii universal valabile pentru alegerea catalizatorului potrivit. Se pot face
aprecieri cu caracter general care permit restrngerea sferei de investiie i
studiul comparativ al eficacitii diverilor catalizatori.
Pentru oxidarea p-nitrotoluenului se folosete un amestec sulfonitric n
absena catalizatorului, obinndu-se acid p-nitrobenzoic.
CHIMISMUL PROCESULUI I MECANISMUL DE REACIE
Procesul de esterificare decurge dup urmtoarea schem de reacie:

COOH

COOC2H5

H2SO4
+

C2H5OH

NO2

NO2

p-nitrobenzoatului de etil

Mecanismul reaciei de esterificare este urmtorul:

15

H2O

H
O
H

rapid

+ H-OSO3H

+ HSO4-

NO2

NO2
H
O

OH

C2H5

H
O

+ C2H5OH

rapid
lent

NO2

NO2
H
O
C2H5

O
C2H5

+ HSO4-H2O

rapid
-H2SO4

NO2

NO2

CHIMISMUL PROCESULUI I MECANISMUL REACIEI DE

REDUCERE
16

Aminele aromatice se pot obine n principal prin amonoliz i reducere.n

aminarea prin reducere, amina se obine ca rezultat al reaciei unui compus nitric
cu un agent reductor. Obinerea aminelor prin reducerea se poate realiza prin
mai multe procedee, a cror alegere depinde de natura substratului i a
produsului dorit.
Reducerea grupei nitrice urmeaz o succesiune de trepte, conform
urmatoarei scheme:
+ H2

ArNO2

-H2O

nitroderivat

+H2

ArNO

nitrozoderivat

Ar-NH-OH

ArNH2

hidroxilamin

amin.

n paralel nitrozoderivatul poate reaciona cu derivatul hidroxil aminic:

Ar

ArNO + HO-NH-Ar

Ar

Ar
OH

-H2O

Ar

HO

azoxiderivat

+ H2

-H2O

Ar

Ar

+ H2

Ar

azoderivat

H
H
N
N
Ar
hidrazoderivat

+H2

2Ar-NH2

Produsul cel mai stabil al acestor reacii este amina primar dar, prin
alegerea adecvat a agentului de reducere i controlul riguros al condiiilor de
reacie procesul poate fi oprit la una din etapele intermediare.
Principalele metode de reducere sunt urmtoarele
-reducerea cu fier n mediu de electrolit
-reducerea cu metale n mediu alcalin
-reducerea cu sulfuri
-hidrogenarea catalitic
-reducerea electrochimic
n procesul de obinere a anestezinei se folosete reducerea catalitic.
Reducerea catalitic cu hidrogen a cptat o importan primar ca metod de
obinere a aminelor aromatice de mare tonaj, nlocuind n multe cazuri procedeul
Bchamp. Procedeul de hidrogenare catalitic prezint avantajul accesibilitii
materiilor prime, randamentelor ridicate i lipsei produselor secundare.
Reducerea catalitic n vederea obinerii anestezinei are loc dup reacia:

17

COOC2H5

+3H2

COOC2H5

Ni-Raney

+ 2 H 2O

NO2

NH2

p-nitrobenzoatului de etil

p-aminobenzoatului de etil

Studiul cinetic
Analiza cinetica a procesului de esterificare
Pentru esterificarea acidului benzoic cu metanol, n prezena acidului
sulfuric, valorile constantelor din ecuaia (1) difer funcie de valoarea
raportului molar alcool/acid.
Ecuaia (1) a fost propus de Zahed Hussire i Kamath i arat corelaia
dintre constanta de vitez i variabilele de proces:
kT=[a+bw+c(B/A)w] 10f-(e/T)

(1) n care:

kT-reprezint constanta de vitez, l /mol h

w-concentraia H2SO4, % de greutate
B/A-raport molar alcool / acid
T-temperatura de reacie, K
a, b, c ,e ,f-constante empirice
Viteza de esterificare a acidului benzoic cu metanol n prezen de
cationii poate fi exprimat prin relaia:
(-rA)=k(CACB-CDCE/K) n care:
CA-concentraia acidului benzoic, mol/l
CB-concentraia metanolului, mol/l
CD-concentraia benzoatului de metil, mol/l
CE-concentraia apei, mol/l
K-constanta de echilibru
Constanta de vitez k este corelat cu raportul molar metanol/acid
benzoic, B, cantitatea de catalizator, w, i temperatura T, prin relaia:
k=[-0.00708+0.1118lgB] 100.004915w-1.858/T
S-a remarcat c n relaiile dintre acizii aromatici i alcoolul benzilic n
prezen de Zeocarb 225, vitezele de esterificare se situeaz n ordinea:
18

acid benzoic>acid o-hidroxibenzoic >acid o-clorbenzoic >acid

aminobenzoic
Curbele cinetice pentru procesul de esterificare a acidului p-nitrobenzoic
cu etanol superior reprezentat n figura II.1 iar dependena constantei de vitez
cu temperatura n figura II.2., din figura II.1 rezult c energia de activare la
formarea esterului este de 70kJ/mol, iar cldura de reacie este de 80 kJ/mol.
x
0.8 kJ/mol

0,2
2000 4000

10000

18000

28000

Fig. II.1 Curbele cinetice la esterificarea acidului p-nitrobenzoic cu etanol n

cataliz omogen cu catalizator CS3
lg k
-4.4
2
-4.8
-5.5
-5.4
-5.6
-5.8
1

-6
2.9

3.0

3.1

1/T 1000

Fig. II.2. Dependena constantei de vitez la esterificarea acidului pnitrobenzoic cu etanol

1-pentru formarea esterului
2- pentru hidroliza acestuia n reacie reversibil( 1 pg. 350)
Analiza cinetica a procesului de oxidare

19

Se folosete oxidarea toluenului pentru exemplificare. Din punct de

vedere cinetic, procesul de oxidare a toluenului, prezint o schem de reacie
complex, posibil termodinamic, care implic reacii complexe. Factorii
cinetici sunt natura i propriettile catalizatorului i temperatura determin
selectivitatea procesului i implicit, desfurarea sa dup un anumit mecanism.
Astfel pentru oxidarea toluenului n strat fluidizat, pe catalizator V2O5 pe
silicagel, n intervalul de temperatur 325-3700C s-a propus schema de reacii
consecutive:
toluen
k4

k1

k2

benzaldehid

acid maleic

k5

acid benzoic

k3

benzochinon

k4

CO2

Pentru a stabili treapta determinant de proces s-a calculat de asemenea,

factori de eficacitate pentru mai multe dimensiuni ale granulelor de catalizator.
Valorile ridicate obinute indic drept treapt determinant reacia chimic. Din
valorile obinute reiese c transformarea toluenului n benzaldehid este treapta
determinant de vitez. Analiza a 17 mecanisme postulate, pe baza conceptelor
Langmuire, a evideniat ca cel mai probabil mecanismul ce corespunde reaciei
pe suprafaa ntre oxigenul absorbit i toluen. Ecuaia cinetic global propus
pentru acest caz este:
R

P T P0 2
r

a bP0 2 cPT dPb

n care:
r-reprezint viteza de reacie, mol/g cat. h
P02, PB, PT- presiunea parial a toluenului , benzenului i respectiv a
oxigenului
a,b,c,d-constante, care se gsesc n literatur.
Lucrnd pe un catalizator foarte selectiv, oxid de molibden i oxid de
tungsten pe alumin, Reddy i Doraiswamy stabilesc ca modelul de reacii
paralele corespunde cel mai bine rezultatelor experimentale. Se presupune c
dioxidul de carbon se formeaz exclusiv prin oxidarea direct a toluenului,
oxidarea benzaldehidei fiind neglijabil:
toluen

k1

benzaldehid

k2
CO2+H2O

Din calcule se remarc scderea brusc a valorilor energiei de activare att

pentru reacii paralele ct i pentru reacia global.
20

ntr-un studiu recent, pentru oxidarea tolenului pe molibdat de bismut se

propune o schem de reacii paralele consecutive:
benzaldehid

k1

k3

k2

toluen

CO2

Admind c viteza reaciei de oxidare pentru fiecare dintre direciile

schematizate se supune unei ecuaii de ordinul unu, sau obinut urmtoarele
rapoarte ale constantei de vitez:
k1: k2: k3 = 0.55:0.45:3
Ecuaiile de vitz propuse sunt urmtoarele:

n care:

dPT
(k1 k 2 ) PT
d
dPB
(k 3 PB k1 Pt )
d
dP02
k 4 P02 (1 )
d

-timpul de contact

PT, PB, P02-presiunea parial a toluenului, benzaldehidei i a

oxigenului
-fracia de centri oxidai de pe suprafaa catalizatorului
k4-constanta vitezei de oxidare a suprafeei catalizatorului
Valorile medii ale constantei de vitez, la 5000C sunt:
k1=0.2 s-1 k2=0.17 s-1 k3=1 s-1 k4=2.6 s-1
pentru toate cele trei recaii din schema de reacie energiile de activare sunt
egale, 16 kcal/mol.
Analiza cinetica a procesului de reducere catalitica
Prima meniune asupra ecuaiei vitezei reaciei de hidrogenare a
nitrobenzenului la anilin n faz de vapori aparine lui Wilson:
r 5.79 10 4 c 0.578 e 2.958 / 7

(1) n care:

c-reprezint concentraia benzenului, mol/cm3 ;

T-temperatura, K.
21

Aceast ecuaie a fost stabilit pentru reducerea pe catalizator de cupru la

temperatura de 2040C. Pentru determinarea unui mecanism plauzibil al reaciei
de hidrogenare a nitrobenzenului, Rihani, Narayanan i Doraiswamy au adoptat
o abordare Houghen-Watson. Mecanismele considerate au inclus prezena ca
treapt determinant de vitez a
-absorbiei reactanilor;
-reaciei de suprafa;
-desorbiei produselor.
De asemenea au fost luate n considerare alte combinaii bazate pe
disocierea hidrogenului i nitrobenzenului, dar nici unul dintre mecanismele
considerate nu au concordat satisfactor cu rezultatele experimentale.
Ecuaia care a corespuns cel mai bine cu rezultatele experimentale este de
forma:
/2
r k p 1ArNO
p 1H/22
2

Constanta de vitez k, a fost corelat cu temperatura prin relaia :

k 4.104 10 4 e 8240 / T

Dependena constantei de vitez cu temperatura este reprezentat n figura

II.3
k 102

14
12
10
8
6
4
2
1.6

1.8

1.95

1/T 103

Fig. II.3. Dependena de temperatur a constantei de vitez pentru

hidrogenarea benzenului la anilin
Determinrile au fost efectuate n prezena unui sistem catalitic alctuit
din (Cu+Ni 20%) pe suport de azbest cu adaos de cadmiu ca promotor, n
proportie de 15% din cantitatea total de cupru i nichel.
Rezultatele cinetice experimentale obinute la hidrogenarea
nitroderivailor aromatici pe catalizator de paladiu i rhodiu coloidali au indicat
urmtoarele:
22

-comportarea catalitic a paladiului fa de compuii studiai este n esen

similar cu cea a rhodiului
-n domeniul situat al presiunilor hidrogenului reacia este de ordinul 1 n
raport cu presiunea hidrogenului
-cinetica reaciei este influenat de natura solventului i cantitatea de
catalizator
-energiile de activare se situeaz n domeniul 12-15 kcal/mol
Studiul cinetic al hidrogenrii p-nitrofenolului a fost efectuat pe catlizator
Ni-Raney.

Studiul termodinamic
Termodinamica studiaza fenomenele chimice si fizice la scara
macroscopica folosind marimi ce pot fi masurate direct (presiunea,
temperatura, volum) si marimi ce deriva din principiile termodinamicii
(energia interna si entropia).
Majoritatea proceselor fizico-chimice au loc in practica in sisteme
neizolate, motiv pentru care a fost introdusa functia termodinamica,
denumita si energia libera Gibbs, care joaca rolul de potential
temodinamic.
R G T0

= R H T0 T R S T0

in care:
R G T0 -enatalpia libera Gibbs (kJ/mol);
R H T0 -enatalpia de reactie (kJ/mol);
R S T0 - entropia (J/mol K).
T- temperature la care se desfasoara procesul, exprimata in K.
La echilibru, energia libera trebuie sa aiba o valoare minima la presiune si
temperature constanta. Astfel se disting trei situatii :
r GT , p 0 ,

din punct de vedere termodinamic procesul este posibil;

R G 0 , din punct de vedere termodinamic procesul este imposibil.
R G T0 =0, procesul este la echilibru.
La temperatura si presiune constante decurg spontan numai acele procese
in decursul carora entalpia libera scade.

23

Pentru studiul termodinamic al procesului de sinteza a anestezinei se calculeaza

pentru fiecare reactie variataia entalpiei libere . Calculul entalpiei reactantilor si
produsilor de reactie se realizeaza astfel :
R H 0 H f produsi H f reac tan ti i H fi

i - coeficient stoechiometric a compusului i;

Hfi- entalpia de formare a compusului i.
Entalpia de formare se gaseste tabelata sau se calculeaza in diferite moduri:
1. Din caldura de combustie
Hc 52.3 x, kcal / mol

2. Din caldura de neutralizare

Hn=13,7-13,9 (se alege).
Variatia energiei de reactie ofera informatii referitoare la modul de desfasurare a
reactiei din punct de vedere energetic. In cazul in care reactia nu are loc in
conditii standard atunci entalpia reactiei se calculeaza cu relatia:
RHT=RH298 +

dT

Calculul entropiei in conditii standard ofera informatii asupra spontaneitatii

reactiei si se calculeaza cu relatia:
n

0
S 298
( j S 0 f j 298 ) p ( i S i0298 ) R

0
R S T S 298

298

Cp
dT
T

Entropia standard se calculeaza cu relatiile:

Pentru produse solide:
0
S 298
4.6 Cp, [ J / mol K ];
0
S 298
1.1 Cp, [cal / mol grad ].

Pentru produse lichide:

0
S 298
1.4 Cp, [ J / mol K ];
0
S 298
5.9 Cp, [cal / mol grad ].

Cunoscand valorile entropiei si entalpiei se calculeaza energia libera

Gibbs in conditii standard , valoarea stabilita daca procesul este posibil sau nu in
conditii standard sau la o temperatura data.
24

In urma calculelor termodinamice putem sti care dintre reactii este endoterma
sau exoterma, lucru necesar in stabilirea tehnologiei de obtinere a anestezinei.
Reactia de oxidare are loc la temperatura de 900C (363 K):

p-nitrotoluen

acid p-nitrobenzoic

R G363 R H 363 T R S 363

R H 363 R H 298

363

298

R H 298

RH

298

H fi

Cp dT

produsi

H fj

reac tan ti

H f C7 H 5O4 N H f H 2O H f C7 H 7O2 N 3 H f [ O ]

H f H 2O 68.32 kcal / mol (p 124, Niac)

H f [ O ] 0

C7H5O4N + 12.5 [O] 7CO2 + 2.5H2O + 0.5N2

H C 52.2 x 52.2 12.5 652.5 kcal / mol

H C 7 H f CO2 2.5 H f H 2O 0.5 H f N 2 H f C7 H 5O4 N 12.5 H f [ O ]

H f CO2 94.05 kcal / mol (p 122, Niac)

H f N 2 0
H f C7 H 5O4 N 7 H f CO2 2.5 H f H 2O H C
H f C7 H 5O4 N 7 ( 94.05) 2.5 ( 68.32) 652.5 176.65 kcal / mol

C7H7O2N + 15.5 [O] 7CO2 + 3.5H2O + 0.5N2

H C 52.2 x 52.2 15.5 809.1 kcal / mol

H C 7 H f CO2 3.5 H f H 2O 0.5 H f N 2 H f C7 H 7O2 N 15.5 H f [ O ]

H f C7 H 7 O2 N 7 H f CO2 3.5 H f H 2O H C
H f C7 H 7 O2 N 7 ( 94.05) 3.5 ( 68.32) 809.1 88.37 kcal / mol

R H 298
176.65 68.32 88.37 156.6 kcal / mol

Cp i Cp i produsi j Cp j reac tan ti

Cp Cp H 2O Cp C7 H 5O4 N 3Cp[ O ] Cp C7 H 7O2 N

Cp H 2O 18 cal / mol K (p 124, Niac)

Cp o 4 cal / mol K

Cp C 1.8 cal / mol K

Cp H 2.3 cal / mol K

25

Cp N 2.7 cal / mol K

Cp C7 H 5O4 N 7CpC 5Cp H 4Cp O Cp N

7 1.8 5 2.3 4 4 2.7 42.8 cal / mol K

Cp C7 H 7O2 N 7Cp C 7Cp H 2Cp O Cp N

7 1.8 7 2.3 2 4 2.7 39.4 cal / mol K

Cp 18 42.8 3 4 39.4 9.4 cal / mol K 9.4 10 3 kcal / mol K

R H 363 156.6 9.4 10 3 ( 363 298) 155.989 kcal / mol K

363

C p

298

R S 363
R S 298

R S 298

RS

298

S 298

C7 H 5O4 N

produsi

H 2O

dT

S 298

C7 H 7 O2 N

S H 2O 16.75 cal / mol K

C7 H 5 O4 N

reac tan ti

S [O ]

(p 124, Niac)

1.1 Cp 1.1 42.8 47.08 cal / mol K

S C 7 H 7O2 N 1.1 Cp 1.1 39.4 43.34 cal / mol K

S [O ] 0

R S 298
47.08 16.75 43.34 20.49 cal / mol K 20.49 10 3 kcal / mol

R S 363
20.49 9.4 (ln 363 ln 298) 22.344 cal / mol K 22.344 10 3 kcal / mol K

R G363 155.989 363 22.344 10 3 164.099 kcal / mol K

R G363 164.099 4.19 687.57 kJ / mol K

Reacia de esterificare are loc la temperatura de 351 K

26

COOH

COOC2H5

H2SO4
+

C2H5OH

NO2

NO2

C9H9O4N+18.5[O]9CO2+ 9/2H2O +1/2N2

R H 298

fi

j H fj reac tan ti

produsi

Hc=9HfCO2+9/2HfH2O+1/2HfN2-HfC9H9O4N-18.5Hf[O]
Hc= -52.2 X= -52.2 18.5= -967.7 kcal/mol
HfCO2= -94.05 kcal/mol;
HfH2O= -68.32 kcal/mol;
HfN2=0;
Hf[O]=0.
HfC9H9O4N= -967.7+9 (-94.05)+9/2 (-68.32)= -188.19 kcal/mol.

R H 298
= -188.19-68.32+176.65-66.35= -13.51 kcal/mol
Cp=CpC9H9O4N+CpH2O-CpC2H5-OH-CpC7H5O4N
CpC=6.19 cal/molK;
CpH=6.89 cal/molK;
CpO=5.24 cal/molK;
CpN=6.96 cal/molK.
CpH2O=18 cal/molK;
CpC2H5OH=26.63 cal/molK;
CpC7H5O4N=7 6.19+5 6.89+4 5.24+6.96= 110.95 cal/mol K;
CpC9H9O4N=9 6.94+9 6.89+4 5.24+6.96= 152.39.
Cp=152.39+18-110.95-26.63=15.81 cal/molK.
R H 351 =-13.5 +15.81

R S 298

10^-3(351-298)=-12.662 kcal/mol K

S
i

j S 298
reac tan ti

298 produsi

R S 298
= R S C9H9O4N+ R S H20- R S C7H5O4N- R S C2H5OH

R S C9H9O4N= 1.1 152.39=167.629 cal/mol K

R S H2O=1.4 18=25.2 cal/mol K

R S C7H5O4N=1.1 110.95= 122.045 cal/mol K

R S C2H5OH= 1.4 157.117=219.9638 cal/mol K

R S 298
=167.629+25.2-(122.045+219.9638)=-149.179 cal/mol K
363

C p

298

R S 351
= R S 298

dT

10^-3( ln351-ln298)=-149.176 kcal/mol

=-12.662+351 (-149.176)=-52.373 kcal/mol

R H 351 +T R S 351

R S 351
=-149.179+ 15.81

R G351

K<0

REACIA DE REDUCERE
27

H2O

Reacia de reducere are loc la temperatura de 700C (343 K).

COOC2H5

COOC2H5

Ni-Raney

+3H2

+ 2 H2O

NO2

NH2

p-nitobenzoat de etil

p-aminobenzoat de etil

(din reactia de esterificare)

C9H11O2 +21 ,5O 9CO2 + N2 +11/2 H2O
Hc=-52 ,2 X=-52,2 21,5=-1122,3kcal/mol=-4702,437kJ/mol
Hc=9

1/2

HfH2O= -285,84kJ/mol
HfCO2= -110,5kJ/mol

+11/2

21,5

(Niac, p130)

kJ/mol
RH298 =
RH343

kJ/mol =

kcal/mol

Cp=CpC9H9O4N +3CpH2-CpC9H11O2N-2CpH2O
CpC9H9O4N=9CpC+9CpH+4CpO+CpN=233,1+259,47+87,6+21,1=609,27J/molK
CpC9H11O2N=9CpC+11CpH+2CpO+CpN=233;1+317,13+43,8+29,1=623,13J/molK
CpH2O=2CpH+CpO=18J/molK
CpH2=28,83J/molK
Cp=609,27+86,49-623,13-36=36,63J/molK
28

RH343= -199,717kJ/mol
343

C p

298

R S 343
R S 298

dT

RS298= SC9H11O2N+ 2SH2O SC9H9O4N 3SH2

J/molK
J/molK
J/molK
J/molK
RS298= 2866,398+50,4-2802,642-391,8=-277,644J/molK=-277,6444
RS343=RS298 +

dT= -276,83

kJ/molK

kJ/molK

R G343 R H 343 T R S 343

RG343 = -199,717 + 343 0,27683 = -104,7643kJ/mol < 0, deci reactia este posibila din punct
de vedere termodinamic .

RGT

Observatii

Oxidare

Temperatura,
K
363

kJ/mol
-687.57

RGT<0

Esterificare

351

-219.442

RGT<0

Reducere

343

-104.764

RGT<0

Reactia

29

Elaborarea schemei de fabricaie

A,...,L reprezint randamentele proceselor astfel:
Nr.crt.
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12

Simbol Randament
%
A
87
B
100
C
100
D
98
E
99
F
92
G
100
H
100
I
100
J
98
K
95
L
99

30

31

32

Cuprins
Introducere.......................................................................................2
Cap. 1 Prezentarea produsului..............................................................................3
Clasa de medicamente........................................................5
Proprietati fizice, chimice si biologice......................................................7
Variante tehnologice..................................................................................9
Cap. 2 Tehnologia de fabricatie
Consideratii teoretice................................................................................14
Studiul cinetic................................................................................18
Studiul termodinamic.....................................................................23
Elaborarea schemei tehnologice si cea a schemei de fabricatie................30

Bibliografie..........................................................................................................33

33

BIBLIOGRAFIE
1 C.Oniscu "Chimia i tehnologia medicamentelor" Editura Tehnic Bucureti,
1988
2 V. Zotta "Chimia farmaceutic" Editura medical Bucureti, 1985
3 Gh. Niculescu "Farmacodinamie pentru Facultatea de Farmacie" Editura
Didactic i Pedagogic, Bucureti, 1965
4 Cristea Aurelia Nicoleta (red.) - Tratat de farmacologie, ediia I,
Editura Medical, Bucureti 2005

34