ASSOCIAO DE AMPARO

MATERNIDADE E INFNCIA
RESIDNCIA MDICA EM GINECOLOGIA E OBSTETRCIA

FERNANDA MOREIRA FAUSTINO SBIO

VACINA QUADRIVALENTE RECOMBINANTE CONTRA HPV

Campo Grande MS
2011

ASSOCIAO DE AMPARO
MATERNIDADE E INFNCIA
RESIDNCIA MDICA EM GINECOLOGIA E OBSTETRCIA

FERNANDA MOREIRA FAUSTINO SBIO

VACINA QUADRIVALENTE RECOMBINANTE CONTRA HPV

Monografia apresentada Associao de
Amparo Maternidade e Infncia, como
requisito parcial para concluso de residncia
mdica, na rea de Ginecologia e Obstetrcia,
sob orientao do Dr. Mrio Katayama.

Campo Grande MS
2011
2

VACINA CONTRA HPV

FERNANDA MOREIRA FAUSTINO SBIO

Trabalho defendido e aprovado em _________ de ____________ de 2011, pela Banca

Examinadora constituda pelos professores:

___________________________________________

_____________________________________________

_____________________________________________

Campo Grande MS
2011
3

AGRADECIMENTOS

A Deus por ter me fornecido todas as oportunidades que tenho nesta

vida e a minha famlia que me ampara para que eu possa concretizar
estas oportunidades.

Deus nos concede, a cada dia, uma pgina de vida nova no livro do
tempo. Aquilo que colocamos nela corre por nossa conta.
Chico Xavier

RESUMO

Este trabalho apresenta uma reviso bibliografica sobre os benefcios promissores

da vacina quadrivalente recombinante contra papiloma-vrus humano (HPV) 6, 11, 16
e 18, dos estudos clnicos para a vida real.
Palavras-chave: Cncer de colo do tero, papiloma vrus, HPV.

ABSTRACT

This paper presents a brief survey of studies on the promising benefits of

GARDASIL against HPV 6, 11, 16 and 18, from clinical studies to real life.
Keywords: Cancer of the cervix, papillomavirus, HPV.

SUMRIO

INTRODUO............................................................................................................. 07
METODOLOGIA..........................................................................................................

10

ANATOMIA DO COLO UTERINO....................................................................

11

NEOPLASIA INTRAEPITELIAL CERVICAL (NIC).........................................

18

VACINA CONTRA O HPV: ATUAO E DEFINIO...................................

22

DOENAS RELACIONADAS COM O HPV....................................................

25

IDENTIFICANDO OS PADRES DAS VACINAS QUADRIVALENTE

RECOMBINANTE CONTRA HPV....................................................................

28

ESTUDO DE CASO: EXPERINCIA AUSTRALIANA DE BENEFCIOS DA

VACINA QUADRIVALENTE NA VIDA REAL.................................................

31

CONCLUSO.............................................................................................................

35

REFERNCIAS..........................................................................................................

37

INTRODUO

A infeco pelo papiloma-vrus humano (HPV) transmitida atravs do

contato sexual e os fatores de risco esto intimamente relacionados com o
comportamento sexual (por exemplo, nmero de parceiros sexuais, relao sexual
em idade precoce). Na maioria das mulheres, as infeces pelo HPV so
transitrias. A histria natural da infeco pelo HPV tem sido bastante reavaliada.
Embora a prevalncia da infeco pelo HPV varie em diferentes regies do mundo,
atinge em geral um pico de cerca de 20-30% das mulheres entre 20 e 24 anos de
idade, com uma diminuio posterior a aproximadamente 3% a 10% das mulheres
de mais de 30 anos de idade (Herrero et al., 1997a; Herrero et al., 1997b; Sellors et
al., 2000). Cerca de 80% das mulheres jovens que contraem o HPV tm infeces
transitrias que se resolvem em 12 a 18 meses (Ho et al., 1998; Franco et al., 1999;
Thomas et al., 2000; Liaw et al., 2001).
Os vrios tipos e subtipos so classificados, de acordo com a semelhana na
sequncia dos nucleotdeos, por meio de tcnicas de hibridizao molecular.
Quando h menos que 50% de semelhana com outros membros, definido um
novo tipo e atribui-se um novo nmero, na ordem da descoberta. Se a semelhana
for maior que 50%, caracteriza-se um novo subtipo e, se prxima de 100%, os vrus
so considerados variantes do mesmo tipo. Assim, os HPV so genotipados e no
sorotipados.
Um dos maiores problemas para a caracterizao e subtipagem dos vrus a
inexistncia de cultura celular especfica e de um modelo animal suscetvel ao HPV.
Portanto, seu diagnstico feito a partir de informaes da estrutura viral e da sua
interao com a clula.
Atualmente, mais de 150 tipos so reconhecidos e a importncia clnica disso
deve-se ao fato de que tipos diferentes tm stios de infeco distintos, podendo ser,
assim, separados em vrus cutneos e mucosotrpicos.
Mais de 35 tipos de HPV infectam a regio anogenital nos seres humanos e
podem causar desde as clssicas verrugas genitais ou condilomas at leses
displsicas de baixo e alto grau, dos quais cerca de 20 deles esto associados com
7

cncer de colo uterino. Os tipos de HPV podem ser separados em vrus de baixo,
intermedirio ou alto risco, de acordo com o tipo de leso a que esto mais
associados.
Os HPV dos subtipos 6, 11, 41, 42, 43 e 44 esto geralmente associados a
infeces benignas do trato genital, como o condiloma acuminado ou plano, e esto
presentes na maioria das infeces clinicamente aparentes causadas pelo vrus.
Normalmente, esses tipos no esto associados a displasias quando examinados
pela histopatologia.
Cada tipo viral apresenta maior ou menor potencial oncognico, sendo
encontrado com maior frequncia em leses benignas (vrus de baixo risco) ou em
leses neoplsicas (vrus de alto risco).
Tabela 1:
Tipos
Alto risco
Risco intermedirio
Baixo risco

Subtipos
16,18,45 e 56
31,33,35,39,51 e 52
6,11,41,42,43 e 44

Apesar de no existir um levantamento consolidado dos casos de papilomavrus humano (HPV) no pas, os mdicos estimam que a doena j afetou ou vai
afetar 75% da populao sexualmente ativa do pas. Um estudo recm publicado
pela Secretaria de Estado da Sade de So Paulo avaliou os 56.803 casos de
doenas sexualmente transmitidas (DSTs) notificados entre janeiro de 2007 e junho
de 2009 e constatou que um em cada trs registros era relacionado ao HPV
(32,6%).
Os tipos de HPV relacionados ao cncer do colo do tero normalmente no
so os tipos que causam as verrugas genitais; estas ltimas costumam ser
causadas por tipos de "baixo risco".
8

Um pequeno nmero de tipos de HPV chamados de "alto risco" esto

relacionados ao desenvolvimento de cncer do colo do tero, vagina, vulva, pnis e
nus. Todos estes cnceres possuem tratamento e podem ser detectados
precocemente atravs de exames simples e peridicos, ou seja, em consulta mdica
de rotina (Portal Preveno de Cncer).1
As projees do Instituto Nacional do Cncer (Inca) tambm reforam a
perigosa disseminao do papiloma-vrus humano. At o final de 2010, o Brasil
acumulou 18.430 novos casos de cncer de colo de tero. Ele o segundo tipo de
cncer que mais mata a populao feminina, atrs apenas da neoplasia de mamas.
O problema do HPV que, apesar do esforo das autoridades e do corpo
mdico em divulgar informaes sobre a infeco causada pelo vrus do papiloma
humano e suas consequncias, o assunto ainda um mero desconhecido para a
maioria das pessoas e isso faz com que exista a estimativa de que 25 a 50% da
populao feminina mundial esteja infectada e que 75% das mulheres venham a
contrair a infeco durante algum perodo das suas vidas.
No Brasil a vacina contra o HPV est disponvel para as jovens do sexo
feminino de 9 a 25 anos. (portal gestante).

A Agncia Nacional de Vigilncia

Sanitria (Anvisa) estuda liberar a aplicao da vacina contra a doena para

mulheres com idades entre 26 e 40 anos.

10

METODOLOGIA

Foi realizado uma reviso bibliogrfica nas bases de dados da European

Research Organization on Genital Infection and Neoplasia (Eurogin), 2010.
Os critrios de incluso foram: artigos publicados nos idiomas ingls e
portugus, no ano de 2010, na revista Eurogin 2010, especificamente sobre vacina
quadrivalente recombinante contra HPV.

10

11

1 ANATOMIA DO COLO UTERINO

O colo uterino a poro fibromuscular inferior do tero. de formato

cilndrico ou cnico e mede 3 cm a 4 cm de comprimento e 2,5 cm de dimetro. A
metade inferior do colo uterino, denominada de poro vaginal, se projeta na parede
anterior da vagina e a metade superior permanece acima da vagina (figura 1). A
poro vaginal se abre na vagina atravs de um orifcio denominado de orifcio
cervical externo.

Figura 1: Anatomia do colo uterino

Fonte: IARC Manual de colposcopia

11

12

O colo uterino varia de tamanho e formato dependendo da idade da mulher,

paridade e estado hormonal.
A poro do colo que se encontra na parte externa do orifcio cervical externo
denominada de ectocrvix. Esta a poro do colo uterino que facilmente visvel
ao exame especular. A poro proximal ao orifcio cervical externo denominada de
endocrvix. A ectocrvix recoberta por um epitlio escamoso estratificado rseo
(Figura 2), consistindo de vrias camadas de clulas e epitlio colunar avermelhado
com uma nica camada de clulas reveste o endocrvix (Figura 3). As camadas de
clulas intermedirias e superficiais do epitlio escamoso contm glicognio.

Figura 2: Epitlio escamoso estratificado (20x)

Fonte: IARC Manual de colposcopia

Figura 3: Epitlio colunar (40x)

Fonte: IARC Manual de colposcopia

12

13

A juno escamocolunar (figuras 4 e 5) apresenta-se como uma linha bem

definida com um degrau, devido diferena de altura dos epitlios escamoso e
colunar. A localizao da juno escamocolunar com relao ao orifcio cervical
externo varivel durante a vida da mulher e depende de fatores como idade,
estado hormonal, trauma ao nascimento, uso de anticoncepcionais orais e certas
condies fisiolgicas como gravidez (figuras 4, 5 e 6).

Figura 4: Juno escamocolunar (JEC) (x 10).

Figura 5: Localizao da juno escamocolunar (JEC).

Fonte(Figura 4 e 5): IARC Manual de colposcopia.

13

14

Figura 6: Localizao da juno escamocolunar (JEC) e zona de transformao; (a) antes da

menarca; (b) depois da puberdade e no incio da vida reprodutiva; (c) em uma mulher na casa dos 30
anos; (d) em uma mulher na perimenopausa; (e) em uma mulher na ps-menopausa.
Fonte: IARC Manual de colposcopia.

14

15

O ectrpio corresponde everso do epitlio colunar sobre a ectocrvix,

quando o colo uterino cresce rapidamente e este aumenta sob a influncia do
estrgeno, depois da menarca e durante a gravidez.
A metaplasia escamosa do colo uterino indica a substituio fisiolgica do
epitlio colunar evertido na ectocrvix por um epitlio escamoso recm-formado de
clulas subcolunares de reserva. A regio do colo uterino onde metaplasia
escamosa ocorre denominada de zona de transformao (Figura 6 e 7).

Figura 7: Diagrama esquemtico da zona de transformao.

Fonte: IARC Manual de colposcopia.

Figura 8: Epitlio escamoso metaplsico que recobre as aberturas de criptas, com a formao de
cistos de Naboth.
Fonte: IARC Manual de colposcopia.

15

16

Os cistos de Naboth so cistos de reteno que se desenvolvem como

resultado da ocluso de uma abertura ou desembocadura de criptas endocervicais
pelo epitlio escamoso metaplsico suprajacente (Figura 8).
Usa-se o termo epitlio escamoso metaplsico imaturo quando h pouca ou
nenhuma estratificao neste epitlio metaplsico fino recm-formado. As clulas do
epitlio escamoso metaplsico imaturo no produzem glicognio e, portanto, no
adquirem colorao castanho-clara ou preta com a soluo de Lugol. Com o avano
do processo, as clulas escamosas metaplsicas imaturas se diferenciam em
epitlio metaplsico estratificado maduro. Para fins prticos, este se assemelha ao
epitlio escamoso estratificado original (Figura 9).

Figura 9: Diagrama esquemtico do avano da maturao da metaplasia escamosa imatura.

Fonte: IARC Manual de colposcopia.

16

17

Em uma minoria bem pequena de mulheres, pode se desenvolver um epitlio

atpico displsico. Certos tipos de papilomavrus humano oncognico (HPV) podem
infectar de modo persistente as clulas metaplsicas escamosas basais imaturas e
transform-los em clulas atpicas com anomalias nucleares e citoplasmticas. A
proliferao e expanso descontrolada dessas clulas atpicas podem levar
formao de um epitlio displsico anormal que pode regredir ao normal, persistir
como displasia ou progredir para neoplasia invasiva depois de vrios anos.

17

18

2. NEOPLASIA INTRAEPITELIAL CERVICAL (NIC)

O conceito de leses precursoras da neoplasia do colo uterino remonta ao fim

do sculo XIX, quando reas de alteraes epiteliais atpicas no invasivas foram
identificadas em amostras teciduais adjacentes s neoplasias invasivas (William,
1888). O termo carcinoma in situ (CIS) foi introduzido em 1932 para indicar as
leses em que as clulas carcinomatosas indiferenciadas ocupavam a espessura
total do epitlio, sem ruptura da membrana basal (Broders, 1932). A associao
entre o CIS e a neoplasia invasiva do colo uterino foi posteriormente verificada. O
termo displasia foi introduzido no final da dcada de 1950 para designar a atipia
epitelial cervical intermediria entre o epitlio normal e o CIS (Reagan et al., 1953). A
displasia recebeu uma categorizao adicional em trs grupos leve, moderada e
grave dependendo do grau de comprometimento da espessura epitelial por clulas
atpicas.
O termo neoplasia intraepitelial cervical (NIC) foi introduzido em 1968 para
indicar uma ampla gama de atipia celular limitada ao epitlio. A NIC foi dividida em
graus 1, 2 e 3 (Richart 1968). A NIC 1 correspondia displasia leve, a NIC 2
displasia moderada e a NIC 3 displasia grave e CIS (Quadro 1).
Nos anos 80, as alteraes anatomopatolgicas tais como a atipia coiloctica
ou condilomatosa associada infeco do papilomavrus humano (HPV) foram cada
vez mais identificadas. Coilcitos so clulas atpicas com uma cavitao ou aurola
perinuclear no citoplasma que indica alteraes citopticas devidas infeco pelo
HPV. Isto levou ao desenvolvimento de um sistema histolgico simplificado de dois
graus. Assim, em 1990, foi proposta uma terminologia histopatolgica baseada em
dois graus da doena: NIC de baixo grau que compreendia anomalias compatveis
com atipia coiloctica e leses NIC 1 e NIC de alto grau que compreendia a NIC 2 e
3. As leses de alto grau foram consideradas como genunas precursoras da
neoplasia invasiva (Richart 1990).

18

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Quadro 1: Correlao entre displasia/carcinoma in situ, neoplasia

intraepitelial cervical (NIC) e terminologia de Bethesda.

As neoplasias invasivas do colo uterino de clulas escamosas so precedidas

por uma longa fase de doena pr-invasiva, conjuntamente denominada de
neoplasia intraepitelial cervical (NIC).
Estudos epidemiolgicos identificaram vrios fatores de risco que contribuem
ao desenvolvimento de leses precursoras da neoplasia do colo uterino e a prpria
neoplasia do colo uterino. Estas incluem infeco por certos tipos oncognicos de
papilomavrus humano (HPV), relao sexual precoce, mltiplos parceiros sexuais,
multiparidade, uso prolongado de anticoncepcionais orais, tabagismo, baixo nvel
socioeconmico, infeco por Chlamydia trachomatis, deficincia de micronutrientes
e uma dieta deficiente em vegetais e frutas (IARC, 1995; Bosch et al., 1995;
Schiffman et al., 1996; Walboomers et al., 1999; Franco et al., 1999; Ferenczy e
Franco, 2002).

19

20

O HPV tipos 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 e 68 so
significativamente associados com NIC e neoplasia invasiva (IARC, 1995;
Walboomers et al., 1999).
Apesar da exposio frequente das mulheres ao HPV, o surgimento da
neoplasia cervical pouco comum. A maioria das anomalias cervicais causadas pela
infeco do HPV tem pouca probabilidade de progredir a NIC ou neoplasia do colo
uterino de alto grau, visto que a maioria regride espontaneamente. A longa durao
entre a infeco inicial e a doena manifesta indica que vrios cofatores (por
exemplo, diferenas genticas, efeitos hormonais, deficincias de micronutrientes,
tabagismo ou inflamao crnica) podem ser necessrios para a progresso da
doena. A regresso espontnea da NIC tambm pode indicar que muitas mulheres
no esto expostas a esses cofatores.
Considera-se uma infeco persistente por um ou mais dos tipos oncognicos
mencionados anteriormente uma causa necessria da neoplasia cervical (IARC,
1995).
O DNA do HPV foi detectado em 99,7% das 1.000 amostras avaliveis de
bipsia de neoplasia do colo uterino obtidas em 22 pases (Walboomers et al., 1999;
Franco et al., 1999).
O HPV 16 e 18 so os principais gentipos virais encontrados em neoplasias
do colo uterino em todo o mundo.
Vrios

estudos

de

coorte

(seguimento)

revelaram

uma

associao

significativa entre a infeco persistente pelo HPV oncognico e alto risco de

desenvolver NIC (Koutsky et al., 1992; Ho et al., 1995; Ho et al., 1998; Moscicki et
al., 1998; Liaw et al., 1999; Wallin et al., 1999; Moscicki et al., 2001; Woodman et al.,
2001; Schlecht et al., 2002).
Acredita-se que a infeco pelo HPV comece nas clulas basais ou
parabasais do epitlio metaplsico. Se a infeco persiste, pode ocorrer a integrao
do genoma viral ao genoma celular do hospedeiro. A diferenciao e a maturao
normal do epitlio escamoso metaplsico imaturo em maduro so interrompidas
como resultado da expresso de oncoprotenas E6/E7 e da perda do controle de
crescimento normal. Isto pode levar ao desenvolvimento de epitlio displsico
20

21

anormal. Se o processo neoplsico segue ininterrupto, com o tempo as leses

precoces de baixo grau podem ocupar a espessura total do epitlio. Posteriormente,
a doena pode atravessar a membrana basal e converter-se em neoplasia invasiva,
estendendo-se aos rgos adjacentes. A invaso atinge o sangue e vasos linfticos
e a doena se dissemina aos gnglios linfticos e rgos distncia.
Parece que o intervalo mdio para a progresso de leses precursoras
cervicais neoplasia invasiva de uns 10 a 20 anos (Tabela 3).

Tabela 3: Probabilidade de regresso, persistncia e progresso da NIC.

Categoria da NIC

Regresso

Persistncia

Progresso

Progresso

NIC 3

neoplasia invasora

NIC 1

57%

32%

11%

1%

NIC 2

43%

35%

22%

1,5%

NIC 3

32%

56%

12%

Fonte Melinkow et al., 1998

21

22

3 VACINA CONTRA O HPV: ATUAO E DEFINIO

O papilomavrus humano (HPV) no pode crescer grandes quantidades em

culturas; portanto, no possvel produzir vacinas virais tradicionais desenvolvidas a
partir de vrus vivos ou mortos (Figura 10).

Figura 10 Papilomavrus Humano (HPV).

Fonte:?????????????????

As vacinas profilticas contra o HPV so subunidades compostas de

protenas L1 do capsdeo viral integradas a partculas semelhantes aos vrus (viruslike particles, VLP), que so clulas vazias quase idnticas partcula viral (Olsson
et. al, 2010).
As vacinas VLP L1 contra o HPV so altamente imunognicas, pois geram
resposta de anticorpos com pico de 10 a 10.000 vezes maior que aquela ocasionada
pela infeco natural. Alm disso, os anticorpos neutralizantes persistem at 9,5
anos depois da imunizao.
Aps a administrao da vacina VLP L1, ocorre a produo de anticorpos
neutralizantes dirigidos tanto contra os tipos de HPV includos na vacina quanto aos
22

23

outros tipos especficos (reao cruzada). No se identificou, at agora, o nvel de

anticorpos que pode ser considerado correlato imunolgico de proteo clnica
contra o HPV.
A infeco natural pelo HPV caracteriza-se pelo pouco acesso do vrus aos
ndulos linfticos, uma vez que se trata de infeco de ciclo eminentemente
intrapitelial, sem viremia, disseminada a partir da superfcie mucosa.
Ao contrrio, as vacinas baseadas em VLP so administradas por via
intramuscular e associam-se ao rpido acesso dessas partculas aos vasos
sanguneos e aos ndulos linfticos locais. Por este motivo, tais vacinas so
imunognicas, inclusive quando administradas sem adjuvante, ativando fortemente a
imunidade inata e adaptativa e gerando resposta importante e integrada.
Dessa maneira, induz-se boa reao das clulas T-helper sobre as clulas B,
aspecto fundamental para a produo de forte imunidade de memria.
Cerca de um ms depois da terceira dose da vacina, atinge-se o pico de
anticorpos, que declina progressivamente, mantendo-se durante muito tempo em
nvel intermedirio. A continuidade dessa resposta sustentada de anticorpos
responsabilidade das clulas plasmticas de longa vida, localizadas principalmente
na medula ssea e formadas por subpopulaes heterogneas que sobrevivem por
diferentes perodos.
Segundo a European Research Organization on Genital Infection and
Neoplasia (Eurogin 2010), essas clulas plasmticas so responsveis pela
persistncia de anticorpos no longo prazo. Quando ocorre nova exposio ao vrus,
gera-se elevao imediata e expressiva do nvel de anticorpos. Essa resposta rpida
de 24 a 72 horas, que chega inclusive a nveis superiores aos da resposta primria,
funo das clulas B de memria, localizadas principalmente no bao e em
numerosos nichos extraesplnicos, embora tambm exista pequena populao
circulante. Esses dois componentes de clulas B de memria e clulas plasmticas
so independentes entre si e participam de distintas fases da resposta imunolgica.
Questionam-se, frequentemente, como os anticorpos neutralizantes sricos
protegem contra a infeco pelo HPV no trato genital. Para responder esta pergunta

23

24

preciso lembrar como o HPV infecta as clulas basais do epitlio e como e quando
os anticorpos previnem essa infeco.3
No entanto, essa questo no pode ser respondida com base em pesquisas
feitas em seres humanos; portanto, necessrio encontrar um modelo animal
adequado e um agente especial.
Por esse motivo, desenvolveram-se estudos que investigaram a entrada viral
com a utilizao de pseudovrions do HPV como partculas virais substitutas. Esses
pseudovrions so VLP L1/L2 que envolvem o plasmdeo de DNA que codifica
molcula reprter, que age como marcadora, consistindo de enzima ou protena
fluorescente. Essa molcula reprter permite rastrear os pseudovrions ao longo das
clulas e dos tecidos, agindo como se fosse um GPS.????????????????
O modelo desenvolvido por Roberts et. al, baseou-se em fmeas de
camundongos tratadas previamente com progesterona durante quatro dias,
ocasionando microleses mecnicas ou qumicas na juno escamocolunar do colo
do tero. Posteriormente, as fmeas de camundongos foram inoculadas com
pseudovrions HPV L1/L2 que expressavam protenas fluorescentes vermelhas. Por
microscopia fluorescente, foi possvel seguir o trajeto dos pseudovrions,
observando-se que o vrus se unia membrana basal por meio de alterao
conformacional produzida na protena L1.
A partir dessa alterao, a protena L2 foi exposta e clivada para se unir aos
queratincitos. Assim, o receptor L1 do vrus tambm foi exposto e penetrou na
membrana basal.
Estima-se que todo este processo seja lento, demorando cerca de 12 a 14
horas. Para atingir a clula da membrana basal submucosa, o HPV necessita da
presena de microtraumas no epitlio, isso expe a membrana basal, onde o HPV
se une antes de entrar nos queratincitos.
Essas microleses resultam imediatamente em resposta imunolgica por
meio da exsudao serosa, que permite rpido acesso das Imunoglobulinas G (IgG)
sricas s partculas virais e rpido encontro com as clulas B de memria
circulantes.

24

25

A vacina bivalente contra infeco do Papilomavrus humano (HPV)

composta por partculas semelhante a vrus (VLPs-L1) dos HPV tipos 16 e 18.
necessrio o esquema completo (3 doses) para que se obtenha a proteo esperada
pela vacinao.
O esquema consiste na aplicao de trs doses, assim distribudas: a primeira dose
na data escolhida, a segunda dose um ms aps a primeira e a terceira, cinco
meses aps a segunda dose.
A vacina bivalente recombinante contra Papilomavrus humano, tipos 16 e 18, uma
vacina que mostrou eficcia de 100% para leses precursoras do cncer do colo de
tero (NIC) para os tipos contidos na vacina, assim como proteo em nveis
significativos para infeces incidentes e persistentes causadas pelos HPV 31 e 45;
esses 4 tipos de HPV (16,18, 31 e 45) so responsveis por aproximadamente 80%
dos casos de cncer do colo uterino na mulher.

25

26

4 DOENAS RELACIONADAS COM O HPV

A infeco por HPV a doena sexualmente transmissvel (DST) mais

frequente. Em dois estudos dinamarqueses de base populacional, analisou-se a
prevalncia de DNA de tipos de HPV de alto risco no colo do tero de mais de
40.000 mulheres e em aproximadamente 2.500 homens, constatando-se que a
maior proporo de casos ocorreu em indivduos com menos de 25 anos de idade,
ou seja, em poca prxima do inicio da atividade sexual. (Kjaer, S. K, 2010) 4
Entre as diferentes leses clnicas causadas pelo HPV, as verrugas genitais
so extremamente frequentes. Mais de 90% dos casos so ocasionados pelos tipos
6 e 11. Entretanto, no h muitos dados populacionais que permitam conhecer a
frequncia dessa entidade.
Estudo amplo realizado na Dinamarca, Islndia, Noruega e Sucia incluem
mais de 70.000 mulheres, mostrando prevalncia mdia de 12% de casos
clinicamente diagnosticados, com algumas variaes segundo a idade. Na Islndia,
por exemplo, verificou-se maior prevalncia em mulheres jovens (14% a 16% na
faixa etria de 18 a 25 anos).
Outro estudo realizado na Dinamarca, com mais de 23.000 homens, mostrou
prevalncia mdia de cerca de 8% de verrugas genitais clinicamente diagnosticadas
que se revelaram um pouco mais frequentes nos indivduos com mais de 40 anos de
idade (prevalncia de 10%) do que naqueles com menos de 20 anos (2%).
Sabe-se que a presena de leses pr-neoplsicas no colo do tero est
fortemente associada ao antecedente de infeco pelo HPV nesse local. As leses
de menor risco, embora no se relacionem com o cncer, sem dvida so
acompanhadas de alta carga de ansiedade e estigmatizao social dos indivduos
afetados, alm de custo econmico elevado para a sociedade.

A alta prevalncia da infeco por HPV no s observada nas leses prneoplsicas do colo do tero como tambm est presente em outros tipos de leses
26

27

pr-cancerosas (vaginal, vulvar e anal) e, entre os homens, no pnis. Em todos os

casos, o tipo viral dominante o HPV 16.
Em 100% dos casos de cncer do colo do tero h positividade para DNA do
HPV (Figura 11) e, em 70% deles, os tipos causadores so o 16 e o 18. O cncer da
vulva associa-se a infeco por HPV em 40% dos casos, sendo os tipos 16 e 18
responsveis por 80%. No cncer de vagina, a associao com o HPV verificada
entre 64% e 91% dos casos, sendo 80% deles pelos tipos 16 e 18. No cncer anal a
prevalncia de infeco atinge 90% dos casos, com elevada proporo dos tipos 16
e 18 (75% a 90%).

Figura 11: Colo do tero

Fonte:???????????????

A infeco por HPV tambm est associada ao cncer de pnis (40% dos
casos), principalmente pelos tipos 16 e 18 (60%). No cncer orofarngeo, encontramse DNA do HPV entre 33% e 72% dos casos, sendo os tipos 16 e 18 responsveis
por 90% do total.
A incidncia de cncer do colo do tero monitorada na Dinamarca desde
1943 e, a partir dos anos 1960, tambm na Noruega, Sucia e Finlndia. A anlise
das taxas mostra que, desde a introduo do rastreamento do cncer do colo do
tero, registrou-se, nos quatro pases, queda pronunciada e sustentada do nmero
de casos. No entanto, nos ltimos anos, a incidncia se manteve instvel. Isso
27

28

provavelmente no foi conseguido apenas com o rastreamento, sendo tambm

associado vacinao.5
O restante dos cnceres ginecolgicos no passa por rastreamento, portanto
a situao pode ser diferente. A incidncia de cncer de vulva aumentou claramente
nos ltimos 20 anos, em especial entre as mulheres com menos de 60 anos.
No mesmo perodo, a incidncia de cncer anal entre os homens tambm
aumentou, assim como entre as mulheres, particularmente em relao elevao
do nmero de casos de cncer de clulas escamosas. Da mesma maneira, os
relatos mostram aumento da incidncia de cncer peniano, cncer de cabea e
pescoo e de cncer de amgdalas, relacionados com o HPV.
Em resumo, a carga da doena pelo HPV muito elevada. Estima-se que, a
cada ano, ocorram mais de 500.000 casos de cncer relacionados com esse vrus,
sendo a grande maioria relacionada aos tipos 16 e 18, para os quais j h vacinas
disponveis.
No entanto, a distribuio da carga no equitativa, j que a maior parte dos
casos ocorre nos pases em desenvolvimento, o que representa verdadeiro desafio
para todos.

28

29

5 IDENTIFICANDO OS PADRES DAS VACINAS QUADRIVALENTE

RECOMBINANTES CONTRA HPV

Os estudos clnicos que avaliam a eficcia das vacinas contra HPV devem ser
desenhados considerando-se criteriosamente a populao a ser analisada. Assim, a
populao includa nesses estudos deve ser composta por mulheres sob alto risco
de adquirir a infeco por HPV e/ou de desenvolver neoplasia intra-epitelial cervical
de alto grau (NIC 2 ou 3), ou seja, mulheres jovens.
A vacina quadrivalente recombinante contra HPV 6, 11, 16 e 18 mostrou
claramente sua eficcia na preveno de NIC 2, NIC 3 ou adenocarcinoma in situ
pelos tipos de HPV 6, 11, 16 e 18 em mulheres de 16 a 26 anos de idade. (Giuliano
A. 2010)
Da mesma forma, constatou-se eficcia igualmente elevada na preveno de
neoplasia intrapitelial vulvar (NIV) grau 2, neoplasia intrapitelial vaginal (NIVA) grau 2
e de condilomas pelos tipos de HPV includos, em mulheres adultas.
Tambm se empregou o mesmo raciocnio para o desenho de estudos
clnicos que tentaram demonstrar a eficcia da vacina quadrivalente recombinante
contra HPV 6, 11, 16 e 18 na preveno de cncer anal em homens. A incidncia de
cncer anal aumentou significativamente nos ltimos anos, tanto em homens quanto
em mulheres, segundo demonstrado por numerosos estudos desenvolvidos em
diversos pases.
Os estudos de eficcia das vacinas contra o HPV no podem ser realizados
em adolescentes e crianas, primeiramente por motivos ticos e legais. H ainda,
motivos de natureza cientfica, com baixa taxa de exposio dessas populaes ao
HPV e os longos perodos que podem transcorrer entre a infeco e o
desenvolvimento da doena, via de regra, superiores a dez anos.
possvel, contudo, comparar a imunogenicidade da vacina em adolescentes
com a observada em adultos, o que constitui estratgia comum aceita pelas
autoridades de sade. Essa estratgia consiste em construir a ponte imunolgica
entre a eficcia da vacina em adultos e em adolescentes.
29

30

A hiptese que sustenta o conceito de ponte imunolgica a de que, se

determinarmos nveis de anticorpos associarem-se proteo nos estudos clnicos,
muito possivelmente, ttulos maiores tambm proporcionaro proteo. Outro
aspecto extensamente analisado nos estudos clnicos o perfil de segurana da
vacina quadrivalente contra HPV, observando-se proporo similar de eventos
adversos em crianas de ambos os sexos em comparao com mulheres adultas
jovens. H relatos de proporo semelhante de eventos adversos em mulheres e
homens adultos. Os eventos adversos mais comuns foram dor no local da injeo e
febre baixa.
Administraram-se at o momento, mais de 55 milhes de doses em todo o
mundo e o perfil de segurana relatado nos estudos clnicos foi confirmado pelas
autoridades de sade globais por meio da vigilncia ps-comercializao. De
qualquer maneira, ainda se realiza, atualmente, a vigilncia da segurana da vacina
quadrivalente recombinante contra HPV 6, 11, 16 e 18. Como ocorre com todas as
vacinas novas, a proteo a longo prazo s pode ser demonstrada com a
experincia na prtica clnica e a realizao de estudos com longos perodos de
acompanhamento. Tanto a Organizao Mundial da Sade, quanto diversos pases,
tem desenvolvido sistemas de vigilncia de longo prazo para estimular a durao da
proteo conferida pela vacina quadrivalente recombinante contra HPV. No entanto,
ainda no se estabeleceu a extenso da proteo fornecida por essa vacina.
Estudo desenvolvido nos pases nrdicos, realizado por Kruger Kjaer, avaliou
a proteo a longo prazo da vacina quadrivalente recombinante contra HPV 6, 11, 16
e 18 em 5.500 mulheres de 16 a 23 anos de idade que participaram do estudo
FUTURE II, com acompanhamento de 14 anos. Outro estudo publicado por
Rowhani-Rahbar mostrou que a eficcia protetora, 9,5 anos aps a administrao da
vacina monovalente de HPV 16, foi de 96% na preveno de infeco e de 100% na
preveno do aparecimento de NIC 1 e NIC 2.
A demonstrao da memria imunolgica medida de proteo de longo
prazo, como foi estabelecido por Olsson, que mostrou que, diante da nova
provocao antignica nas mulheres vacinadas, produziu-se resposta de memria
causadora de gerao de anticorpos neutralizantes com maior rapidez e maiores
ttulos.
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31

A partir desses dados clnicos, diversos pesquisadores desenvolveram

modelos matemticos que do idia da durao esperada da proteo contra a
infeco por HPV. O relato de Fraser estimou que a vacina quadrivalente pode
proporcionar proteo durante pelo menos 30 anos, o que compreende a maior
parte do perodo de risco de infeco por HPV na maioria das mulheres.
Obviamente, so necessrios dados de acompanhamento de longo prazo para
verificar essas previses.
Em concluso, os estudos sobre vacinas precisam incluir indivduos que
nunca foram infectados pelo HPV, mas que estejam sob risco de contrair a infeco
e desenvolver a doena durante o perodo de estudo. A vacina quadrivalente
recombinante contra HPV 6, 11, 16 e 18 eficaz na reduo de doena causada
pelo HPV tanto em mulheres quanto em homens. Os estudos de ponte imunolgica
so oportunidades de inferir os resultados em populaes nas quais no possvel
realizar estudos sobre eficcia. A vacina tem perfil de segurana bem estabelecido. A
proteo de longo prazo foi determinada por estudos de vigilncia realizados depois
da implementao da imunizao.

31

32

ESTUDO

DE

CASO:

EXPERIENCIA

AUSTRALIANA

DE

BENEFCIOS DA VACINA QUADRIVALENTE NA VIDA REAL

A experincia da Austrlia comeou com o anncio feito em 29 de novembro

de 2006 no qual se indicava que, a partir de 2007, o governo financiaria a campanha
de imunizao com a vacina quadrivalente recombinante contra HPV 6, 11, 16 e 18,
para a preveno de cncer de colo de tero, dirigida a meninas e mulheres de 12 a
26 anos de idade. Este anncio constituiu um verdadeiro desafio.
A campanha foi integrada ao programa com enfoque escolar, desenvolvido
entre abril de 2007 e dezembro de 2008 e apresentava dois componentes: um
programa de vacinao de recuperao, para meninas de 13 a 16 anos, e outro,
voltado vacinao de todas as meninas de 12 a 13 anos, que ainda est em
andamento.
Por outro lado, iniciou-se um programa com enfoque nos mdicos
generalistas, realizado entre junho de 2007 e final de 2008, no qual foram vacinadas
mulheres jovens de 18 a 24 anos e meninas de 12 a 18 anos que perderam as
doses do programa escolar.6
At agora, distriburam-se mais de 5 milhes de doses da vacina
quadrivalente contra o HPV. Tambm se estabeleceu o Registro do Programa
Nacional de Vacinao Contra o HPV, que realiza campanhas recordatrias dirigidas
a meninas e mulheres jovens, elabora relatrios sobre o estado de vacinao da
populao e realiza pagamentos aos mdicos generalistas que notificam casos a
esse rgo.
O registro fornece informaes importantes sobre o andamento do programa
de imunizao, o que permite contar com elementos objetivos para tomar decises,
como a necessidade de doses de reforo e possibilita a anlise das informaes de
maneira cruzada com outros registros.
O programa nacional australiano de combate ao HPV foi o primeiro do seu
tipo no mundo e o maior plano de vacinao realizado at agora. Esse programa
foi implementado em perodo bastante curto, entrando em operao apenas dez
32

33

meses depois da aprovao da vacina quadrivalente e menos de cinco meses aps

a noticia do financiamento.
A Austrlia tem programa bem sucedido de rastreamento de colo de tero, o
que torna interessante a anlise do impacto do esquema de vacinao. Obviamente,
esse plano desencadeou numerosas controvrsias, mas h unanimidade sobre o
mais importante, ou seja, a educao da populao.
A educao foi feita por meio de folhetos e outros materiais distribudos entre
meninas, mulheres jovens, pais e mdicos generalistas, todos sob o ttulo H boas
noticias sobre o cncer. Mais informaes esto contidas na pgina da internet do
Departamento

de

Sade

Envelhecimento

do

Governo

Australiano:

www.cancerscreening.gov.au.
Quanto aos resultados, o programa com enfoque na escola teve muito
sucesso: dentre as meninas, 75% a 80% receberam pelo menos a primeira dose da
vacina. A cobertura foi maior entre as meninas de 12 a 14 anos do que entre as de
15 a 17 anos.
Do total de meninas que tomaram a primeira dose, 96% receberam tambm a
segunda dose e 87% concluram o esquema de trs doses. Esses dados permitiram
que o programa se qualificasse como o mais bem sucedido esquema de vacinao
de adolescentes da histria da Austrlia.
Obviamente, h pontos que precisam ser melhorados, como a cobertura das
reas rurais que foi substancialmente menor (70% receberam a primeira dose, taxa
similar registrada na vacinao contra a hepatite B).
O programa de vacinao de recuperao de mulheres de 18 a 26 anos teve
caractersticas

muito

diferentes.

total

da

populao

elegvel

foi

de

aproximadamente 1,2 milho de mulheres e o objetivo era garantir a vacinao de

pelo menos 45% delas.
Foi preciso superar muitas barreiras: essa populao no tem esquema
regular de consultas ao mdico generalista e tampouco a percepo do risco de
cncer de colo do tero, j que esta doena considerada caracterstica das
mulheres mais velhas, e, entre suas prioridades, no figura o controle da sade
33

34

porque se tratam, em geral, de pessoas muito ocupadas com o trabalho, estudo e

lazer.
Por isso, a estratgia adotada foi o desenvolvimento de campanha de
promoo de alto perfil dirigida a essa faixa etria, com intenso apoio educativo aos
mdicos generalistas, na tentativa de motivar as mulheres jovens a se proteger.
Recorreu-se a personagens conhecidos da indstria do entretenimento,
realizando-se intensas campanhas nas revistas de maior circulao. Os resultados
foram avaliados em estudo de pesquisa de mercado, observando-se que mais de
90% das mulheres jovens e mais de 80% dos pais conheciam o Programa de
Vacinao para uma Austrlia livre do HPV, dirigido s jovens de 12 a 26 anos de
idade.
O que a cobertura do programa de vacinao de recuperao atingiu foi
surpreendente: aps pouco mais de um ano, o objetivo da vacinao de 45% da
populao alvo j havia sido superado. No final de 2008, a cobertura atingiu 65% a
70% e, em junho de 2009, j era cerca de 80%, dando ensejo extenso do
programa at dezembro de 2009.
Simultaneamente, iniciou-se o programa de vigilncia do HPV, para avaliar a
eficcia da vacina, que tinha como objetivos: verificar a taxa de cobertura tanto do
programa com enfoque na escola (para faixa de 12 a 13 anos) quanto do programa
de vacinao de recuperao, avaliar a segurana da vacina, registrar a prevalncia
dos diferentes tipos de HPV, monitorar a taxa de cobertura do rastreamento do
cncer de colo do tero e a prevalncia de suas anormalidades, verificar a incidncia
e a mortalidade do cncer de colo de tero e a incidncia de verrugas genitais
externas e avaliar a prevalncia da papilomatose respiratria recorrente.
As verrugas genitais externas, em mais de 90% dos casos, so provocadas
pelos tipos 6 e 11 do HPV. Tm perodo mdio de incubao de 2,8 meses, com
faixa de variao de trs semanas a oito meses.
Constituem a entidade mais frequente no atendimento dos servios de sade
sexual, que tratam aproximadamente 17% do total de casos registrados na Austrlia.
Essas verrugas se apresentam comumente em adultos jovens, cuja mdia etria
de 23,2 anos entre as mulheres e de 26,8 anos entre os homens.
34

35

A carga psicossocial gerada pelas verrugas genitais muito elevada: em

estudo do qual participou o grupo de Pirotta M. et al, concluiu-se que, entre as
entidades associadas ao HPV, o impacto global causado por essas verrugas foi
semelhante ao gerado pela neoplasia intrapitelial cervical (NIC) grau 2 ou 3 e
superior ao dos demais tipos de leso relacionados ao HPV.
A vigilncia nacional de verrugas genitais rede constituda por dez servios
de sade sexual que visa monitorar as taxas de diagnstico e avaliar o impacto da
vacinao sobre as verrugas genitais em diversas populaes.
Essa vigilncia permitiu observar o fato de que, depois do incio do programa
de imunizao contra o HPV, houve reduo significativa do nmero de casos novos
de verrugas genitais em mulheres com menos de 28 anos de idade.
A anlise dos dados da vigilncia mostrou resultados muito interessantes:
reduo significativa do nmero de casos em mulheres com menos de 28 anos,
declnio importante do nmero de novos casos e leve queda dos casos registrados
em homens heterossexuais.
Os benefcios sobre as taxas dos casos de verrugas genitais foram o primeiro
indicador do sucesso do programa.
Em resumo, um programa bem sucedido de vacinao necessita de boa
organizao e forte apoio do governo, de modo que se possa atingir alta taxa de
cobertura.
O sucesso do programa pode ser avaliado, no curto prazo, por meio da queda
das consultas devidas a verrugas genitais registradas nos servios de sade sexual.
imprescindvel a realizao de vigilncia para medir a efetividade do programa.

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36

CONCLUSO

No h dvidas de que a vacina contra o HPV tem grande eficcia quando

administrada antes do incio da atividade sexual.
Foram desenvolvidas duas vacinas contra os tipos mais presentes no cncer
de colo do tero (HPV-16 e HPV-18). Mas o real impacto da vacinao contra o
cncer de colo de tero s poder ser observado aps dcadas. H duas vacinas
comercializadas no Brasil. Uma delas quadrivalente, ou seja, previne contra os
tipos 16 e 18, presentes em 70% dos casos de cncer de colo do tero e contra os
tipos 6 e 11, presentes em 90% dos casos de verrugas genitais. A outra especfica
para os subtipos 16 e 18.
A maioria dos pases europeus incorporou-as em suas recomendaes
habituais, ainda que com certas diferenas quanto idade de administrao. A
implementao de campanhas de vacinao de recuperao alm da faixa de 15 a
16 anos de idade, at 26 anos, pode ser muito benfica para o sucesso dos
programas.
Especificamente com relao vacina contra o HPV, preciso levar em conta
a percepo dos pais sobre a preveno do cncer do colo do tero e do HPV como
doena sexualmente transmissvel. Para tanto, necessrio considerar aspectos
culturais, sentimentos religiosos e tradio.
preciso ainda considerar o fato de que alguns adolescentes podem ter a
falsa idia de estarem protegidos tambm contra outras doenas sexualmente
transmissveis. Portanto, necessrio que os mdicos conversem com eles sobre a
vacina contra HPV.
Em resumo, a segurana das vacinas assunto muito controlado tanto pelas
empresas quanto pelas organizaes oficiais.

Entre a aprovao de vacina j

avaliada em estudos clnicos e a recomendao baseada em dados epidemiolgicos

de eficcia e de efetividade, h diversas etapas: o controle de qualidade dos
procedimentos de fabricao e comercializao, vigilncia ps-comercializao,

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37

avaliao de possveis causalidades de medidas eventuais se houver dvidas sobre

o desempenho da vacina.
necessrio analisar a percepo de risco da vacina e a forma como essa
percepo deve ser comunicada comunidade. Para comear, tais assuntos sempre
precisam ser tratados com boas prticas: transparncia, clareza e honestidade
intelectual.
Finalmente, muitos especialistas salientam a importncia da credibilidade das
mensagens sobre imunizao. Nesse sentido, no caso de todas as vacinas, a atitude
dos mdicos influencia muito na deciso dos pais sobre a vacinao dos filhos.
Em concluso, para conquistar a confiana dos indivduos, da opinio pblica
e dos polticos, preciso ser ativo, emitir mensagens consistentes contra as
doenas, avaliar em que medida os riscos so percebidos, envolver-se em debates
e discusses, ser claro e utilizar linguagem simples, prestando ateno nas
objees.
O papel dos profissionais de sade na vacinao contra o HPV o de
demonstrar a eficcia dessa vacina, convencer as pessoas da validade das
recomendaes de imunizao contra o HPV, gerar confiana geral emitindo
comunicaes transparentes, claras e que demonstrem honestidade intelectual para
com os indivduos, a opinio pblica e os polticos.

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REFERENCIAS

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DELAS. Sade da Mulher. Disponvel

em:<http://delas.ig.com.br/saudedamulher/vacina+contra+hpv+para+adultas/n123754438121
7.html>. Acesso em: 18 jan 2011.
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25 Internacional Papillimavirus Conference. May 8-14 2009, Malmo, Sweden, Abstract 025.01.
5

PIROTTA M ET AL. The psychological burden of HPV-related desesa and screening

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6