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Los tocolticos en el parto pretrmino: un dilema actual

Tocolytics in preterm delivery: a current dilemma

Dr.C. Danilo Npoles Mndez


Hospital General Docente "Dr. Juan Bruno Zayas Alfonso", Santiago de Cuba, Cuba.

RESUMEN
El parto pretrmino es un gran problema de salud a escala mundial, con impacto
directo en la morbilidad y mortalidad perinatal; por lo que actualmente el
tratamiento con tocolticos ha devenido un dilema. Ante tal situacin, el autor de
este artculo decidi revisar bibliografa actualizada sobre el tema, con vistas a
describir las diferentes drogas -- mecanismos de accin, reacciones adversas, dosis,
vas de administracin y tiempo de utilizacin -- que se aplican para inhibir el parto
pretrmino, as como los nuevos frmacos tocolticos en estudio; de manera que los
obstetras cuenten con la informacin necesaria que les permita seleccionar
adecuadamente la droga, que se debe emplear con carcter individual y no
poblacional.
Palabras clave: tocolticos, parto pretrmino, embarazadas.

ABSTRACT
Preterm delivery is a worldwide major health problem with direct impact on
perinatal morbidity and mortality, so currently tocolytic therapy has become a
dilemma. In such a situation, the author of this article decided to review current
literature on the subject in order to describe different drugs -- mechanisms of
action, side effects, dosage, route of administration and time of use -- administered
to inhibit preterm delivery, as well as new tocolytics under study, so that
obstetricians have the information necessary to enable them to properly select the
drug to be used individually and not in the population.
Key words: tocolytics, preterm delivery, pregnant women.

INTRODUCCIN
El parto pretrmino constituye uno de los principales retos de la atencin
perinatolgica actual, si se tiene en cuenta que, en los EE.UU., cada ao 12 % de
los nacimientos se produce con menos de 37 semanas de gestacin, lo cual
precisamente implica un costo de 26 billones de dlares anuales para enfrentar la
tragedia. Por otro lado, el parto pretrmino forma parte de 70 % de las muertes
neonatales y de 25-50 % de las lesiones neurolgicas a largo plazo, adems de
constituir 36 % de la mortalidad infantil. La cifra de frecuencia a escala mundial
est en el rango de 5-9 %.1,2
Igualmente la atencin en el parto pretrmino resulta un gran dilema para el
obstetra, si se tiene en cuenta su origen multifactorial, as como el nmero elevado
de pacientes con positivos falsos, que conduce a ingreso y gastos en atencin
hospitalaria; sin embargo, una vez diagnosticado, su teraputica es otro de los
puntos de cuidado; tambin objeto de mltiples contradicciones. La terapia con
agentes tocolticos es muy controvertida, porque los estudios realizados en la
actualidad no ofrecen grandes diferencias entre los agentes empleados en cuanto a
su eficacia y seguridad.3,4
La inhibicin farmacolgica del parto pretrmino ha mostrado sus beneficios en la
prolongacin del momento del parto, y adems posibilita la administracin de
corticosteroides, con demostradas ventajas, aunque en diferentes estudios con
control tambin se han expuesto los riesgos respecto al nmero de reacciones
adversas, que pueden poner en peligro a la madre y el feto.5,6
Con referencia a lo sealado anteriormente, mientras no se encuentren los mtodos
eficaces para prevenir el parto pretrmino debido a su origen multifactorial, la
inhibicin farmacolgica continuar siendo una teraputica que facilitar la toma de
otras decisiones que permitan asegurar una mejor evolucin neonatal.6,7
Se ha llegado al consenso de que no existe el tocoltico ideal, pues los ms usados,
como los -agonistas: sulfato de magnesio y bloqueadores del calcio, no han
logrado el equilibrio deseado entre eficacia y seguridad.1,6

DESARROLLO
Tocolticos -mimticos1,3,6,8-18
Constituyen las drogas ms empleadas como tocolticos en el parto pretrmino. Son
conocidos los diferentes efectos de estos medicamentos, que establecen la relacin
riesgo-beneficio cuando se utilizan para este fin. A pesar de los grandes esfuerzos
realizados en la bsqueda de actividad 2, todos los medicamentos conocidos
presentan una cierta actividad 1. Adems, se presentan efectos 2 diferentes de la
relajacin uterina, como la vasodilatacin, que puede llegar a ser marcada y poner
en peligro a la madre y el feto. En este grupo los frmacos ms utilizados son:
fenoterol, terbutalina, orciprenalina, ritodrine y salbutamol.
Los receptores 1 y 2 estn ubicados en la mayora de los sistemas orgnicos
corporales; los 1 producen efectos estimulantes y predominan en el corazn, el
intestino delgado y el tejido adiposo, mientras que los 2ocasionan efectos

relajantes e inhibidores y se ubican en el tero, los vasos sanguneos y bronquiales,


y el hgado. En el tero el efecto agonista acta en el interior de las membranas y
as lo relaja. La falta de su selectividad sobre los receptores de los -agonistas
explica su desfavorable perfil de seguridad.
Estos frmacos actan a travs de receptores especficos, que no son estructuras
fijas en la superficie celular, sino compuestos proteicos incluidos en una capa
lipdica; as, el complejo receptor -mimtico activa la adenilciclasa.
Por otra parte, los agonistas -adrenrgicos ejercen su efecto en la clula
miometrial, lo que incluye la actividad de la membrana, y en la parte externa de
ella se presentan los receptores. La conocida interaccin del receptor agonista
puede producir activacin de la adenilciclasa, la cual tiene como funcin convertir el
trifosfato cclico de adenosina (ATP) en monofosfato cclico de adenosina (AMP). El
incremento del AMPc intracelular activa la protena cinasa dependiente del AMPc,
que disminuye el calcio intracelular e inhibe la contraccin uterina.
Cuando los -mimticos se utilizan de forma continuada, puede aparecer un
proceso de desensibilizacin que produce el desacoplamiento receptor agonista,
para aumentar la actividad de la adenilciclasa, lo cual indica que a mayor uso del
agonista, disminuye el nmero de receptores -- proceso conocido como regulacin
descendente -- y a la vez se reduce el efecto del -agonista.
Determinados investigadores le conceden un efecto mediado por su accin
estimulante en la produccin de progesterona por la placenta. Por otro lado, la
progesterona reduce la formacin de puentes de unin que inhiben los impulsos de
una clula a otra. Tambin se le ha indicado cierta interferencia en la sntesis de
prostaglandinas, aunque sin relacin alguna con su degradacin, y se le atribuyen
cambios en las concentraciones de nucletidos cclicos intracelulares, los cuales
tienen participacin en el proceso de contractilidad.
Algunos efectos importantes
Aparato cardiovascular: causan un fuerte efecto inotrpico y cronotrpico positivo
sobre la funcin del corazn, que se relaciona con 2 factores: a) estimulacin beta
directa sobre el corazn y b) una correccin refleja como respuesta a la disminucin
de la resistencia vascular sistmica. Pudiera decirse que los efectos ionotropopositivos se crean de manera directa por accin 1 y como consecuencia de la
reduccin de la carga posterior. En general, los estudios aseveran que los efectos
inotrpico y cronotrpico positivos estn bsicamente mediados por la accin 1,
mientras que el efecto 2 de vasodilatacin ocupa una funcin secundaria.
Se ha observado que el tratamiento con -mimticos puede llegar a causar
secundariamente isquemia miocrdica o episodios de arritmias cardacas. Es
frecuente la presencia de alteraciones electrocardiogrficas, donde se manifiestan
ligeras depresiones del segmento ST y aplanamiento de la onda T en los pacientes,
durante el uso de -mimticos, aunque la gran mayora permanece asintomtica.
Se han evaluado los cambios y se ha demostrado que son transitorios, pues se
presentan en las primeras 2 horas de su administracin endovenosa, para
desaparecer a las 48 horas del tratamiento; de igual forma, se relacionan
bsicamente con la hipopotasemia e hipotensin, que son usuales en estos
afectados.
Adicionalmente, en ciertas observaciones se afirma que cuando estos cambios
elctricos asociados a dolor torcico, regresan con el uso de la nitroglicerina, se
evidencia la presencia de isquemia subendocrdica.

Cuando se utilizan los -mimticos, se producen cambios: disminucin de la presin


diastlica artica y acortamiento de la distole, que disminuyen la proporcin entre
el aporte y la demanda de oxgeno subendocrdico. En el caso de que aparezca
dolor, se recomienda bajar la dosis del medicamento, o descontinuarlo si es
necesario. Existen criterios controversiales respecto a las alteraciones
electrocardiogrficas si no hay presencia de sntomas, pero algunos autores
sugieren no suspender el tratamiento.
Los -mimticos pueden producir arritmias, puesto que aumentan la velocidad de
conduccin del nodo auriculoventricular (AV), adems de acrecentar el automatismo
y la excitabilidad de centros terciarios; esto se presenta con mayor intensidad en
pacientes con cardiopatas subyacentes.
Edema pulmonar: los -mimticos estn relacionados, a travs de varios
mecanismos, con la aparicin de edema pulmonar, el cual generalmente est
asociado a una causa no cardiognica. Entonces, es razonable sealar que la
infeccin como causa de parto pretrmino, facilita adems la presencia de edema
pulmonar de origen capilar. No obstante, los estudios en animales inferiores no han
podido demostrar que se origina edema pulmonar con el uso de -mimticos, si no
hay dao capilar; en muchos estudios experimentales este aumento de la
permeabilidad capilar ha sido producido con veneno de rata.
Tambin los estudios recientes han indicado que la infeccin del lquido amnitico,
la orina o el lquido de la cavidad peritoneal conforman la hiptesis de la aparicin
del edema pulmonar en pacientes durante la inhibicin del parto pretrmino,
aunque en muchos casos puede tratarse de una infeccin subclnica no identificada,
que puede presentarse por va vascular sea hematgena o linftica, lo que facilita
una mayor salida de agua y protenas.
Resulta oportuno recordar que el edema pulmonar es el cmulo de agua en el
alveolo o el intersticio, cuando el lquido rebasa la capacidad de drenaje de los
vasos linfticos. Si los capilares pulmonares tienen lesiones, an en presencia de
una presin hidrosttica dentro de los lmites admisibles, se producir la salida de
lquido a terceros espacios.
Generalmente el cuadro clnico caracterstico de edema no cardiognico est
vinculado al sndrome de dificultad respiratoria aguda. Pueden existir formas menos
graves o extensas de este cuadro, y en el parto pretrmino es posible que se
presente una lesin transitoria del epitelio capilar, aunque se han registrado casos
graves y muertes. La reversin ms rpida de estos pacientes puede relacionarse
con la correccin de la causa desencadenante y el control de presiones hidrostticas
en los lmites adecuados.
Mltiples informes asocian el edema pulmonar a la combinacin de -mimticos con
sulfato de magnesio, as como a un alto riesgo de complicacin cardiovascular.
Funcin renal: se asocia el uso de -mimticos con algunos cambios en el
funcionamiento renal, dado por la disminucin del riesgo sanguneo y del filtrado
glomerular; el componente del gasto cardaco dirigido al rin se encuentra
deprimido en 10 %. Se refiere que hay retencin de agua y reabsorcin de sodio
mediado por la actividad de receptores -mimticos en lo tbulos proximales, y un
aumento en la actividad de la hormona antidiurtica y de renina. Los estudios en
humanos aseveran que disminuye la orina, adems de la excrecin urinaria de
sodio y potasio, y la depuracin de creatinina en 50 %. El ritodrine con uso
prolongado se ha relacionado con la acidosis metablica producida por acumulacin
de lactato y dao renal.

En algunos estudios se han descrito episodios de isquemia cerebral durante el


tratamiento con -mimticos. Dado que la -estimulacin produce aumento del
riesgo sanguneo cerebral, parece razonable que se presente un vasoespasmo de
rebote; por tanto, los cuadros de migraa pueden empeorar en quienes la padecen,
al usar los -mimticos.
Hiperglucemia: Los -mimticos producen estados de hiperglucemia y, por ende, no
deben emplearse en gestantes diabticas. Estos estimulan la adenilciclasa, la cual
convierte el adenosintrifosfato (ATP) en adenosinmonofosfato (ADP), que causa el
aumento del AMPc y este, a su vez, activa la glucogenofosfatasa heptica e inhibe
la glucogenosintetasa, con el consecuente aumento en la liberacin de glucosa por
el hgado.
Recientemente se ha planteado que la sobreestimulacin de receptores 2adrenrgicos en periodos crticos del desarrollo prenatal, puede inducir cambios en
el balance del tono simptico-parasimptico. Este es un mecanismo producido
biolgicamente, por lo cual los agonistas 2-adrenrgicos pueden inducir
teratognesis funcional, lo que explica su relacin con el autismo, los trastornos
psiquitricos y la insuficiencia en la actividad cognitiva, la funcin motora y el
desempeo escolar, as como los cambios en la presin sangunea de la
descendencia.
Despus de revisar sus efectos, pueden exponerse, entonces, como
contraindicaciones: cardiopatas, hipertiroidismo, diabetes mellitus, corioamnionitis,
preeclampsia grave y sangrado obsttrico.
Por su disponibilidad en el medio obsttrico, solo se describen las dosis de
administracin del fenoterol (mpula de 0,5 mg) disuelto en 250 mL de dextrosa a
5 %. En esta concentracin, 10 gotas equivalen a 1 g; se debe reevaluar a los 20
minutos de aplicado y si no hay reaccin, se aumenta a 2 g. Si en los prximos 20
minutos la contractilidad no cesa, se aumenta la dosis, que puede llegar hasta 4 g,
y solo debe utilizarse despus de una rigurosa evaluacin.

Sulfato de magnesio1,4-6,9,11,13,14,19-21
Es uno de los tocolticos de mayor empleo en los EE.UU.; sin embargo, los estudios
le confieren eficacia limitada. Su mecanismo de accin no est bien esclarecido,
aunque se establecen varias teoras.
El magnesio puede actuar en 3 aspectos bsicos de la contraccin muscular: la
excitacin, el acoplamiento excitacin-contraccin y el mismo aparato contrctil.
El magnesio extracelular y de membrana puede modificar las contracciones
miometriales, puesto que modula captacin, unin y distribucin del calcio en la
clula del msculo liso.
Las concentraciones elevadas del magnesio bloquean la entrada de calcio a la
membrana por competencia en sitios de unin al calcio.
El magnesio activa la adenilciclasa y se produce la elevacin del AMPc intracelular,
que estimula la cinasa del AMPc enzima, la cual disminuye las concentraciones de
calcio intracelular en el miometrio.

El magnesio tambin propicia la activacin de la ATP ASA dependiente del calcio,


que promueve la captacin de este in calcio por el retculo endoplsmico.
El exceso de magnesio produce disminucin del calcio disponible para la
fosforilacin de la cadena ligera de la miosina y, por tanto, altera el proceso de
contractilidad.
Se ha referido que los niveles de magnesio llegaron a utilizarse con fines
pronsticos de la amenaza de parto pretrmino. En el primer trimestre el magnesio
se presenta con niveles descendidos, que se recuperan en el segundo y tercer
trimestres a valores de 2,6 mg/100 mg, y descienden a valores de 1,79 mg/100 mg
en el parto; en contraste, en el parto pretrmino se evidencian valores ms bajos
de 1,31 mg/100 mg, con lo cual se infiere, adems, que su administracin antes de
la dilatacin cervical, demostraba ser ms efectiva.
Diferentes estudios han permitido comparar el sulfato de magnesio con los mimticos, y se ha indicado que el primero posee una eficacia similar y menos
efectos adversos al contrastarlo bsicamente con la terbutalina y el ritodrine;
adems, la comparacin tambin incluy la prolongacin del embarazo y las
complicaciones neonatales. Igualmente se realizaron otras comparaciones con los
bloqueadores del calcio y la indometacina y se obtuvo similitud en trminos de
eficacia, aunque no se notaron diferencias en los resultados perinatales.
El sulfato de magnesio se asocia a la presencia de cefalea, visin borrosa, nuseas,
diplopa, calores que predominan en el trax, el cuello y la cabeza, nistagmo, mareo
y sequedad de la boca. Tambin pueden presentarse el leo paraltico, la
hipocalcemia y el edema pulmonar.
La eliminacin del magnesio por el rin lleva a la precaucin de vigilar la funcin
renal. Si se utiliza el magnesio cuando la funcin renal est afectada, la
magnesemia consecuente provocar una disminucin mantenida de la respuesta
muscular, la frecuencia respiratoria, que puede llegar al paro respiratorio, y las
alteraciones electrocardiogrficas, que manifiestan alteraciones de la conduccin.
Est contraindicado en la miastenia gravis y la enfermedad cardaca.
Abolicin de reflejo tendinoso: concentraciones de 4 mEq/L
Cambios electrocardiogrficos: concentraciones de 6-12 mEq/L
Parlisis respiratoria: con concentraciones de 15 mEq/L
Paro cardaco: con concentraciones de 25 mEq/L
Como cambios elctricos ms frecuentes se presentan los aumentos del intervalo
PR, la duracin del complejo QRS y la altura de la onda T.
Durante la administracin del sulfato de magnesio se exige un grupo de cuidados,
debido a su potente efecto vasodilatador perifrico. De hecho, los efectos adversos
son ms frecuentes durante la aplicacin de la dosis de carga; por tanto, es
recomendable la administracin en bomba de infusin, con lo cual disminuyen
dichas reacciones.
Dosis como tocoltico: de 4-6 g en 100 mililitros de solucin salina, con una
administracin en un intervalo de 20-30 minutos, y luego continuar 2 g por hora,

hasta lograr el control de la actividad uterina. Se debe vigilar la frecuencia


respiratoria, el ritmo diurtico y el reflejo rotuliano.
Se sabe que el sulfato pas a travs de la placenta, luego de ser administrado de
forma parenteral, porque puede alcanzar concentraciones en el cordn umbilical
similares a las maternas. Los efectos sobre el feto se relacionan frecuentemente
con tratamientos prolongados, entre los cuales pueden aparecer: depresin del
sistema nervioso central, disminucin de la variabilidad de la frecuencia cardaca
fetal e hipotona. En el recin nacido se debe tener en cuenta que, por lo general,
se afecta la puntuacin de Apgar, bsicamente por la toma del tono; adems, la
excrecin del sulfato de magnesio es ms lenta que en el adulto, y la resolucin de
la magnesemia puede ocurrir en las primeras 48 horas.
Estudios recientes indican que el uso continuo de dicha sustancia puede traer
aparejadas malformaciones esquelticas, por lo que se han realizado advertencias
al respecto, como la que se describe a continuacin.
Segn la Administracin Norteamericana para Alimentos y Droga (FDA), el empleo
prolongado de sulfato de magnesio puede causar dao al feto. Dicha sociedad
seal, el 30 de mayo de 2013, que no debe administrarse sulfato de magnesio a
gestantes para una indicacin no prevista en el prospecto, como es la detencin del
parto pretrmino por ms de 5 a 7 das, a fin de que este tratamiento no produzca
bajos niveles de calcio y anomalas fetales. La FDA bas su advertencia en 18 casos
comunicados al Sistema de Reporte de Eventos Adversos de anomalas esquelticas
en nios nacidos de mujeres que recibieron inyecciones de sulfato de magnesio
para detener el trabajo de parto pretrmino.
La exposicin fetal a la droga dur un promedio de casi 10 semanas. De acuerdo
con los estudios, los neonatos presentaron osteopenia y fracturas seas.
Conforme a lo publicado por la agencia, las investigaciones epidemiolgicas tambin
apoyan que existe una asociacin entre la administracin materna de sulfato de
magnesio por ms de 5 a 7 das y la hipocalcemia neonatal y las anomalas
esquelticas. Dado que muchos de las observaciones epidemiolgicas carecen de
datos de seguimiento, no estn claros los efectos por la exposicin a la droga. En
otro estudio, los problemas seos identificados al nacimiento, no aparecieron en las
radiografas de nios a las edades de 1 y 3 aos. La FDA plante que se desconoce
si pueden manifestar problemas seos fetales como resultado de la exposicin al
sulfato de magnesio por perodos menores de 5 a 7 das.
Recientemente se ha referido la posible relacin entre las dosis teraputicas del
sulfato de magnesio y el aumento de la mortalidad fetal, lo que aceler la
suspensin de estudios como el del MagNET; por otro lado, se ha evidenciado que
las concentraciones altas de la sustancia en el cordn umbilical se asocian al
aumento de la mortalidad, la hemorragia intraventricular (HIV) y la leucomalasia.
Los estudios The Australasian Collaborative Trial of Magnesium Sulphate (ACTO
MgSO4) y el Beneficial Effects Antenatal Magnesium (BEAM), realizado por
NIH/NICHD (Maternal- Fetal Medicine Units Network), indican que las dosis altas se
relacionan con hemorragia intraventricular HIV y mortalidad; sin embargo, las dosis
bajas son consideradas como neuroprotectoras y pueden prevenir la parlisis
cerebral.
El uso de sulfato de magnesio est recomendado actualmente para prevenir la
parlisis cerebral (PC) en los partos pretrmino de menos de 34 semanas de
gestacin. La prevalencia de parlisis cerebral en este grupo es de 25 % de la
totalidad de la afeccin. De igual modo, se ha demostrado que la PC se presenta

con mayor frecuencia en los recin nacidos pretrmino y que es inversamente


proporcional a la edad gestacional. La tasa de PC en los neonatos de muy bajo peso
es de 4 a 8 %.
Se ha sealado que por cada 52 pacientes tratadas con sulfato de magnesio por
parto pretrmino, se reduce una parlisis cerebral. El xito en reducir la PC se
relaciona con la utilizacin de dosis bajas, de modo que se recomienda no exceder
la ventana teraputica de 4 a 10,5 g.

Antagonistas del calcio4-6,22-28


Teniendo en cuenta la funcin del calcio en el fisiologismo de la actividad uterina
por medio de su accin en la formacin de actina y miosina, se puede inferir con
facilidad que su bloqueo inhibe la actividad contrctil.
Se ha demostrado que impide la entrada de calcio extracelular a travs de la
membrana celular mediante la corriente de ingreso lento de calcio al potencial de
accin.
Hay 2 vas: a) la potencial sensible, que se activa por despolarizacin (dependiente
del voltaje), y b) la operadora de receptores. La primera es considerada ms
efectiva para lograr el proceso de relajacin muscular.
Los frmacos de este grupo son: nifedipino, verapamilo, prenilamina y
diltiazem. Dos metaanlisis realizados en los que se compararon el nifedipino y el
ritrodine, presentaron similares resultados en cuanto a la prolongacin de la
gestacin por ms de 48 horas, y la prevencin de la mortalidad neonatal, la
dificultad respiratoria en los recin nacidos y los ingresos en las unidades de
neonatologa. Los estudios concluyeron que son tocolticos de primera lnea. Su
comparacin con el sulfato de magnesio muestra una reaccin teraputica ms
rpida y con menos efectos adversos en la madre; adems, no se requiere
monitorizacin.
Se conoce su rpida absorcin sublingual con actividad plasmtica en 5 minutos. Su
empleo oral lleva concentraciones plasmticas mximas en 15-90 minutos, con un
promedio de 30 minutos, una vida media de 2-3 horas y efecto superior a las 6
horas; su disponibilidad despus de su ingestin es de 60-68 %; se elimina por el
rin en 70 % y por las heces fecales en 30 %, con una media de eliminacin de
2,5 horas.
Dosis: de 10 a 30 mg de entrada, o 10 mg cada 20 minutos, hasta completar los 30
mg y seguir con 20 mg cada 8 horas por 3 das.
Entre sus efectos secundarios se encuentra la vasodilatacin con disminucin de la
resistencia vascular perifrica, por lo que no es recomendable su uso combinado
con sulfato de magnesio ni con -mimticos; se puede manifestar hipotensin
marcada y edema pulmonar.
Algunos estudios en animales preadas sugieren que estos frmacos disminuyen el
flujo sanguneo uterino y la oxigenacin fetal; ms recientemente se ha
documentado el paso del nifedipino por la placenta y se han hallado
concentraciones de este en el lquido amnitico, la sangre del cordn umbilical y del
feto; adems, se ha notificado hipotensin aguda asociada a sufrimiento y muerte

fetales. Cuando se utilicen estos frmacos, se recomienda el seguimiento con


ecografa Doppler.
En estos momentos se cuestiona la calidad de los estudios que le atribuyen tanta
seguridad a los bloqueadores del calcio, aunque recomiendan su uso con cautela.
Mientras que algunas agencias de medicamentos americanas y europeas no
aprueban su aplicacin en el parto pretrmino, otras contraindican su uso como
tocolticos en el embarazo. El Colegio Royal de Obstetricia y Ginecologa (RCOG)
responsabiliza a quien lo prescribe.

Inhibidores de la ciclooxigenasa4-6,8-10, 12, 27, 29, 30-32


Este grupo de frmacos son inhibidores de la ciclooxigenasa y, en consecuencia, de
las prostaglandinas. Dos ciclooxigenasas participan en la sntesis: COX-1 y COX-2.
El inhibidor ms utilizado ha sido la indometacina, que adems presenta actividad
antiinflamatoria, analgsica y antipirtica, y se le considera un inhibidor no selectivo
de las ciclooxigenasas. Los anlisis demuestran que tanto los inhibidores selectivos
de la COX-2 como los no selectivos de las COX, inhiben la actividad contrctil en el
tero, aunque se afirma que los inhibidores selectivos COX-2 son ms potentes,
pues a diferencia de los inhibidores COX-1, actan en el miometrio, el crvix y las
membranas inhibiendo la actividad contrctil durante el trabajo de parto, debido a
su mayor concentracin durante este periodo. Se notifica que en el parto
pretrmino de causa infecciosa, la mayor actividad de las prostaglandinas est
mediada por el sistema enzimtico COX-2, ms que de la COX-1.
Dichos medicamentos generalmente producen inhibicin de la sntesis de la
prostaglandina G que es el primer paso de la formacin de las prostaglandinas; por
tanto, se plantea que todas disminuyen de forma global. A la indometacina se le
atribuye la disminucin de puentes de unin intracelulares, as como de las
concentraciones de calcio intracelular, lo que inhibe la actividad uterina. Los
frmacos de este grupo se clasifican en: a) cido acetilsaliclico y b) derivados de la
pirozolona; entre estos ltimos se encuentran los derivados de los cidos
indolactico, fenilpropinico, benzoico y fenilactico.
En su distribucin se seala que pasa a la placenta, y logra concentraciones sricas
fetales de 50 % de las maternas a los 120 minutos de su administracin; las
concentraciones en el lquido amnitico son menores que en el feto y alcanzan su
nivel mximo en 60 minutos. El rango para la actividad es de 2,6 a 11,2 horas, con
un promedio de 5,8. Tiene un metabolismo de naturaleza heptica y se elimina por
el rin.
Se utiliza generalmente en dosis inicial de 50-100 mg, seguida de 25 mg cada 4-6
horas durante 24-48 horas. No debe utilizarse despus de las 34 semanas de
gestacin, por su efecto sobre el cierre del ductus arterioso, pues la inhibicin de
las prostaglandinas produce cierre del ductus, sobre todo en fetos a trmino, lo que
puede producir hipertrofia de la capa muscular de la arteria pulmonar y, en
consecuencia, facilitar la aparicin de trombosis y el aumento de la resistencia e
hipertensin pulmonar.
Asimismo en algunos estudios se ha demostrado que disminuye la tasa de filtrado
glomerular con la posible aparicin de oligoamnios, leucomalasia, insuficiencia
cardaca derecha y muerte fetal. Recientemente se ha introducido el sulindaco y el
mimesulide, a los que se les atribuyen ventajas sobre la indometacina, pero los
trabajos no son concluyentes; tambin se les sealan menos efectos indeseables

por la disminucin del paso de metabolitos activos al compartimiento fetal, con


similar eficacia.

Progesterona6,33-36
Por otro lado, se ha sealado la funcin de la progesterona en el desarrollo y
mantenimiento de la gestacin, al bloquear la accin de otras sustancias
uteroestimulantes; sin embargo, en algunos estudios no se ha podido concluir su
utilidad en el tratamiento del parto pretrmino, pero ms recientemente se aprob
su uso en esta indicacin como resultado de los metaanlisis y del pronunciamiento
reciente de la FDA.
Debe destacarse el metaanlisis de Papiernick, llevado a cabo desde 1953 hasta
2003, en el que se evidencian los diferentes estudios realizados por Levine,
Johnson, Yemini, Fonseca, Meigs y Noblat; todos usaron progesterona y obtuvieron
un RR menor de 1 para el parto pretrmino.
La FDA de EE.UU. aprob, el 4 de febrero del 2011, la inyeccin de caproato
hidroxiprogesterona (Makena) para reducir el riesgo de parto prematuro antes de
las 37 semanas de embarazo en mujeres con embarazo nico y antecedentes
obsttricos de, por lo menos, un parto prematuro espontneo.
Con referencia a lo anterior, la droga, una forma sinttica de la hormona
progesterona, no est diseada para su uso en mujeres con embarazo mltiple o
con otros factores de riesgo de parto prematuro.
"El nacimiento prematuro es un problema importante de salud pblica en los
Estados Unidos", dijo Sandra Kweder, directora adjunta de la Oficina de Nuevos
Medicamentos de la FDA para la evaluacin de drogas e Investigacin, quien
agreg: "Este es el primer medicamento aprobado por la FDA que est indicado
para reducir especficamente este riesgo".
Por su parte, Alan R. Fleischman, director mdico de March of Dimes, expres: "La
aprobacin de este nuevo tratamiento es un gran avance en nuestra lucha contra el
nacimiento prematuro. Aunque EE.UU. ha hecho grandes esfuerzos en el cuidado de
los bebs prematuros, no se han mostrado grandes avances".

Aprobacin acelerada
La FDA aprob el uso de Makena bajo las regulaciones de la agencia de aprobacin
acelerada, que permiten que los medicamentos prometedores sean aprobados
respecto a un beneficio variable de evaluacin alternativa (en este caso, la
reduccin del riesgo de parto prematuro), que adems probablemente permita
predecir un beneficio clnico. A tales efectos, el fabricante deber realizar estudios
adicionales para demostrar que la droga, de hecho, tiene un beneficio clnico.
Atendiendo a las regulaciones, la FDA revis los datos sobre la seguridad y la
eficacia de Makena en un ensayo multicntrico aleatorizado con anonimato doble,
patrocinado por los institutos nacionales de salud, en el que participaron 463
mujeres embarazadas con un feto nico, quienes tenan antecedentes de un parto
prematuro espontneo. De las mujeres tratadas con Makena, 37 % present el

parto antes de las 37 semanas, en comparacin con 55 % de las mujeres


correspondientes al grupo de control.
Makena se administra una vez a la semana por inyeccin intramuscular. El
tratamiento debe comenzar a las 16 semanas -- a ms tardar a las 21 semanas -del embarazo y continuar hasta las 37 semanas completas de gestacin o el parto.
Los efectos secundarios ms comunes informados en los ensayos fueron dolor,
hinchazn o picazn en el lugar de la inyeccin, urticaria, nuseas y diarrea. Las
reacciones adversas graves resultaron raras.
Mecanismo de accin de la progesterona
- Bloquea la degradacin de la matriz extracelular.
- Contrarresta las seales inflamatorias.
- Disminuye el acortamiento del cuello uterino.
- Inhibe la sntesis de receptores de oxitocina.
- Disminuye los receptores de estrgenos.
- Aumenta la sntesis de -receptores (potencializa la toclisis).
- Disminucin del calcio intracelular.
- Aumenta las concentraciones de calcio en el retculo endoplsmico.
Challis ha sealado su accin sobre las prostaglandinas al activar en las membranas
la liberacin de la 15 hidroxilprostaglandina deshidrogenasa, que se encuentra en
mltiples rganos y es la enzima bsica que interviene en la degradacin de las
prostaglandinas.
En adicin, Misrechi asegura que los efectos fisiolgicos de la progesterona son
mediados por la accin sobre receptores especficos intracelulares de esta hormona.
Se seala que el gen humano para el receptor de progesterona est en el
cromosoma 11q-22-23.
Cabe agregar que se han realizado diferentes modalidades de tratamiento, como las
de Fonseca con cpsulas micronizadas de 100-200 mg. Otros estudios han
combinado progesterona ms atosiban, con reduccin del parto pretrmino RR
0,15.

Atosiban (Tractocile)6,24,37-41
La droga ha sido registrada en mltiples pases del mundo, siendo desarrollada por
la compaa farmacutica Ferring, en Malloe (Suecia), en colaboracin con obstetras
de la Universidad de Lund.
Despus de un congreso internacional sobre parto pretrmino, celebrado en
Montreal, donde fue evaluada la eficacia del atosiban comparada con otros

tocolticos, quedaron definidas sus acciones y ventajas, a saber:


- Reduce el parto pretrmino y la necesidad de usar otro tocoltico.
- Disminuye los efectos adversos, tanto en la madre como en el feto.
- No implica riesgo para la seguridad, independientemente del momento en que sea
utilizado.
El atosiban es una solucin inyectable para uso endovenoso. Siendo un excelente
antagonista de los receptores de oxitocina en el tero, tiene, adems, la funcin de
incrementar el nmero y la afinidad por los receptores en el miometrio, la decidua y
el feto; por tanto, inhibe las contracciones uterinas inducidas por la oxitocina, al
competir con esta por los mencionados receptores.
Al igual que la oxitocina, el Tractocile tambin muestra gran afinidad con los
receptores de la vasopresina, debido a su homologa qumica. El atosiban se une a
los receptores de oxitocina y de vasopresina VIa, que se presentan principalmente
en el miometrio, y su accin se considera rgano-especfica; este es el fundamento
de su accin y de la reducida aparicin de reacciones adversas.
En otras investigaciones se ha referido su unin a los receptores y un efecto sobre
los mensajeros intracelulares, al bloquear las elevaciones de calcio inducido por la
oxitocina y sus fluctuaciones espontneas. Debido a su efecto sobre los receptores
de vasopresina, se producen resultados como la reabsorcin renal de agua y la
estimulacin de corticotropina.
Se atribuye al atosiban una fuerte inhibicin de contracciones producidas a travs
del procedimiento inductivo con oxitocina.
Composicin qumica del atosiban: es un nonapptido cclico sinttico C43 H67 N11
O12 S2, con peso molecular de 993,5 daltones; resulta altamente soluble en agua,
disponible en acetato en polvo blanquecino liofilizado.
En 1960, Law demostr un antagonismo parcial al modificar la molcula de
oxitocina en la posicin 288. Posteriormente se fueron realizando diferentes
cambios, hasta que se concretaron las modificaciones en la posicin 1, 2,4 y 8 en la
molcula de oxitocina. Por su parte, el atosiban es considerado un potente
antagonista de la oxitocina, sin efecto agonista.
No se han descrito efectos significativos del atosiban sobre el sistema nervioso
central, y los sistemas cardiovascular, respiratorio, urinario y metablico.
De hecho, las investigaciones sobre sus efectos metablicos muestran ausencia de
estos sobre el metabolismo de los lpidos y los carbohidratos. Respecto a su
farmacocintica, se producen concentraciones plasmticas mximas a los 2 minutos
de su administracin, lo que propicia una inhibicin inmediata de la actividad
contrctil. En un estudio farmacocintico, se observ que su vida media despus de
la aplicacin endovenosa fue de 17 minutos. El grado de transferencia al feto es de
12 %, con 45 % de unin a las protenas.
Atosiban (Tractocile): vial de 0,9 mL (6,75 mg) para uso en bolo y vial de 5 mL
(37,5 mg = 7,5 mg/mL).
Dosis
- Primer paso: iniciar la inyeccin endovenosa (EV) en bolo de un mpula de 0,9 mL
(cuadro), con duracin de 1-2 minutos (dosis de 6,75 mg).

- Segundo paso: se realiza en infusin de 2 mpulas de 5 mL por va endovenosa.


Se prepara generalmente en una bolsa de 100 mL, a la cual se le extraen 10 mL y
se aaden las 2 mpulas de atosiban. Velocidad de 24 mL/hora (18 mg/hora).
- Tercer paso: solucin en infusin igual a la anterior, pero con cambio de velocidad:
8 mL/hora (dosis de 6 mg/hora).

En el estudio CAP-001 realizado en Europa, Canad y Australia fue comparado el


atosiban con los -mimticos en 749 pacientes, para evaluar su efectividad y
seguridad. El resultado del anlisis global defini superioridad del atosiban con los
agentes analizados.
Otros antagonistas de la oxitocina
El antagonista no pptido de uso oral del receptor de vasopresina VIa nombrado SR
49059 se fija tambin al receptor de oxitocina; tiene efectos inhibitorios en la
actividad contrctil uterina en mujeres gestantes y no gestantes. Al respecto, se
deben efectuar ms estudios, pues se ha observado que produce efectos adversos,
dados por el aumento de las enzimas hepticas.
Otro antagonista no pptido es el OPC-21268, que tambin acta sobre los
receptores de la oxitocina y vasopresina. El anlogo de la oxitocina denominado
barusiban, provoca efecto de inhibicin de la actividad contrctil en los fetos a
trmino y pretrmino. Resulta un inhibidor selectivo de los receptores de oxitocina,
pero no de vasopresina.

xido ntrico6,10
Se le considera un potente relajante muscular liso, de vida media muy corta. Los
trabajos de Lees ofrecen ms aportes sobre el uso de este como tocoltico, incluso
en forma de parches. Los estudios de comparacin con el ritodrine mostraron
resultados similares en cuanto a la efectividad, aunque en el xido ntrico las
reacciones adversas fueron mayores.
El mecanismo aceptado para el xido ntrico se fundamenta en la unin al grupo
hemo de la guanilatociclasa, que la activa y aumenta la produccin de cGMP, el cual
incrementa la actividad de la protena kinasa, y esta, a su vez, inhibe la entrada de
calcio desde el espacio extracelular y, consecuentemente, disminuyen los depsitos
intracelulares. Lo anterior activa tambin la bomba de calcio al incrementar la salida
de calcio de la membrana plasmtica, con su incorporacin al retculo
sarcoplsmico. El xido ntrico tambin inhibe los canales de calcio dependientes del
voltaje.

Resulta oportuno sealar que el etanol y los inhibidores de la fosfodiesterasa


tambin constituyen modalidades de tratamiento tocolticos, que no sern descritos
en este artculo por su falta de empleo en los momentos actuales.

Expansin volumtrica1,3,7,10
Es uno de los mtodos empleados en la actualidad para detener el parto
pretrmino. Se conoce que en 60 % de las pacientes con parto pretrmino se
produce una disminucin del volumen plasmtico inferior a 3 desviaciones estndar
de su promedio, por lo que se considera la expansin volumtrica del plasma y flujo
uterino como un elemento bsico para producir el bloqueo central en la liberacin
de vasopresina y oxitocina.
La expansin volumtrica, el edema de permeabilidad, que se presenta en el parto
pretrmino debido a un proceso sptico; el descenso de la presin onctica, que
aparece en el tercer trimestre; y el uso de -mimticos, pueden causar edema
pulmonar. Segn las evidencias actuales, la expansin volumtrica sistemtica no
ha sido una prctica beneficiosa.
Cuando la actividad uterina alcanza un patrn regular, es mucho ms factible la
progresin a un parto pretrmino, por lo que iniciar el tratamiento tocoltico ahorra
tiempo y se alcanza mayor efectividad; mientras que la expansin volumtrica
puede reservarse para la aparicin de un patrn irregular sobre una base de riesgo,
lo que permite la remisin del cuadro contrctil en un grupo de pacientes. En estos
casos el diagnstico diferencial se efecta con una descarga transitoria a la
oxitocina, que lleva a elevar el nmero de positivos falsos.

Consideraciones generales para el uso de tocolticos1-3,6,8,15


Se ha llegado al consenso de que no existe el tocoltico ideal.
No son recomendables las combinaciones de tocolticos.
Se considera peligroso combinar los -mimticos con el sulfato de magnesio o los
bloqueadores del calcio.
La resistencia a una toclisis "de ataque" es expresin de infeccin del medio
interno.
El consenso de la ACOG de 2012 recomienda la toclisis por 48 horas, que
permita bsicamente la teraputica antenatal con corticosteroides y sulfato de
magnesio (nivel de evidencia A).
La terapia con sulfato de magnesio, como ventana teraputica para reducir PC, es
en dosis bajas (nivel de evidencia A); por ello se recomienda en estos casos la
toclisis con otras drogas, de preferencia alejada del momento de utilizacin del
sulfato.
No es recomendable la toclisis prolongada ni recurrente, despus de alcanzados
los objetivos iniciales del tratamiento.

La seleccin del tocoltico deber basarse en las circunstancias especiales de cada


paciente, y se tendrn en cuenta: edad gestacional, estado de la madre, afecciones
inherentes o asociadas al embarazo, familiarizacin y efectividad de la droga, as
como sus efectos perjudiciales por aparatos.
Los tocolticos se usarn si hay contracciones uterinas regulares, crvix dilatado
en cierto periodo de observacin, crvix dilatado desde el inicio y fibronectina
positiva con longitud cervical inferior a 25 mm.
No se deben usar los tocolticos cuando el estado materno o el fetal indican la
terminacin del embarazo, si no existen beneficios con la administracin de
esteroides, si aparecen efectos adversos o hay progreso de la dilatacin = 5 cm.
Se debe recordar que solo un mnimo de pacientes son candidatas al uso de
tocolticos.

CONCLUSIONES
Los tocolticos siguen teniendo utilidad en el tratamiento del parto pretrmino, pero
solo en un grupo seleccionado de pacientes, a fin de alcanzar el beneficio de otros
mtodos que mejoran la supervivencia neonatal, como el uso de esteroides; de
modo que resulta esencial la seleccin correcta de la droga por medio de un juicio
clnico adecuado en cada caso.