Nueva perspectiva para la enfermedad de

Parkinson
Los ltimos descubrimientos genticos y celulares permitirn desarrollar
mejores tratamientos para este trastorno del sistema nervioso, cuya
incidencia es cada vez mayor.
La enfermedad de Parkinson, descrita en los albores del siglo XIX por el mdico
britnico James Parkinson como una "parlisis temblorosa", se cuenta entre los
trastornos neurolgicos de mayor incidencia. Segn fuentes de las Naciones Unidas, la
padecen al menos 4 millones de personas en todo el mundo; en EE.UU., el nmero de
afectados se estima entre 500.000 y un milln, y se diagnostican 50.000 casos cada
ao. Las previsiones para 2040 indican que estas cifras se habrn duplicado, debido al
envejecimiento de la poblacin; de hecho, la enfermedad de Parkinson y otros
trastornos neurodegenerativos frecuentes entre los ancianos (como el Alzheimer y la
esclerosis lateral amiotrfica) van camino de superar al cncer como primera causa de
muerte. Pero la enfermedad no es exclusiva de las personas mayores: el 50 por ciento
de los pacientes la sufren a partir de los 60 aos; la otra mitad, antes. Las mejoras en
el diagnstico han revelado que la enfermedad afecta incluso a personas menores de
40 aos.
Se desconoce la forma de atenuar, interrumpir o prevenir la enfermedad de Parkinson.
Aunque existen tratamientos (farmacolgicos o basados en la estimulacin profunda
del cerebro), stos alivian slo los sntomas, no las causas. Con todo, en los ltimos
aos se han producido avances alentadores. Descubrimientos sobre las bases gnicas
de la enfermedad y su relacin con ciertas disfunciones protenicas infunden un
renovado optimismo ante la posibilidad de abrir nuevas vas teraputicas.
Tal como su denominacin decimonnica sugiere, la enfermedad se caracteriza por
transtornos de la motricidad: temblor de manos, brazos y otras zonas del cuerpo,
rigidez de las extremidades, lentitud de movimiento y alteraciones en el equilibrio y la
coordinacin. Algunos pacientes tienen problemas tambin para andar, hablar, dormir.
Orinar y mantener relaciones sexuales.
El origen de estos transtornos se halla en la muerte de neuronas, que afecta al cerebro
y, de modo particular. A las neuronas que producen dopamina( un neurotransmisor) en
la sustancia negra. Estas neuronas dopaminergicas son componentes fundamentales
de los ganglios basales, un complejo circuito ubicado en la zona profunda del cerebro
que coordina y afina los movimientos.
Al principio, conforme se van perdiendo las neuronas dopaminergicas de la sustancia
negra, el cerebro sigue operando con normalidad, a pesar de la incapacidad para
sustituir las clulas muertas. Pero cuando han desaparecido la mitad o mas de tales
clulas especializadas, el cerebro no alcanza a cubrir su funcin. Desde ese instante, el
dficit neuronal provoca el mismo efecto en el organismo que la perdida del control de

trafico areo en un aeropuerto. Retrasos, despegues abortados y cancelaciones

dominan la escena cuando las estructuras del cerebro implicadas en el control motor
(tlamo, ganglios basales y corteza cerebral) dejan de operar como una unidad
integrada y orquestada.
PROTEINAS ABERRANTES

En muchas de las autopsias realizadas a enfermos de Parkinson, el dao se

observa en forma de amasijos de protenas en el interior de las neuronas
dopaminergicas de la sustancia negra. Estas masas proteicas aparecen
tambin en la enfermedad de Alzheimer y en la enfermedad de Huntigton,
pero ej el caso de la enfermedad de Parkinson reciben el nombre de
cuerpos de Lewy, en referencia al patlogo alemn que los descubri en
1912. son estos amasijos proteicos los causantes de la destruccin
neuronal o, por el contrario, su efecto limpiador de molculas toxicas
resulta protector? Aunque se trata de una cuestin controvertida, los
expertos coinciden en que estas acumulaciones de protenas resultan clave
para comprender la enfermedad de Parkinson.
Dos procesos celulares ocupan un destacado lugar en esta exposicin
emergente: el plegamiento y la eliminacin de protenas. Las clulas
sintetizan protenas (cadenas de aminocidos) a partir de las instrucciones
escritas en el ADN de sus genes.
A medida que avanza la sntesis, las chaperonas cumplen un doble
cometido: pliegan las protenas en la conformacin que les corresponde y
se encargan de forzar de nuevo el plegamiento de protenas que han
sufrido un proceso de desnaturalizacin.
Por si alguna razn el sistema de chaperonas falla, las protenas que por si
solas no alcanzan su conformacin nativa acaban marcadas para su
eliminacin por el sistema ubiquitina-proteosoma. En primer lugar, la
ubiquitina, una protena de tamao reducido, se une a la protena con
conformacin defectuosa mediante un proceso de ubiquitinacion. Este
marcaje se repite hasta que la protena malograda queda cubierta por
cadenas de ubiquitina de longitud variable. Como un beso de la muerte,
estas cadenas advierten al proteosoma, un sistema de eliminacin de
residuos, de la existencia de la protena sealada. Por fin , el proteosoma
la digiere hasta descomponerla en aminocidos.
En los ltimos aos, ha ganado aceptacin la hiptesis de que la
enfermedad de Parkinson surge cuando fracasan los sitemas de chaperonas
y ubiquitina-proteosoma. En el marco de esa explicacin, se da algn tipo

de lesin en las neuronas de la sustancia negra que desencadena una

cascada de procesos de estrs celular. El estrs provoca la
desnaturalizacin de abundante cantidad de protenas, que forman
agregados. En principio, estos cmulos ofreceran proteccin, ya que
amontonan todas las protenas aberrantes, evitando asi que causen
problemas en otro lugar de la celula.
A continuacin, las chaperonas se ocupan de restablecer el plegamiento y
el sistema de eliminacin comienza a destruir las protenas que no logran
recuperar su conformacin nativa.
Sin embargo, cuando la desnaturalizacin supera la capacidad de la celula
para reparar las protenas descarriadas surgen los problemas: el sistema
ubiquitina-proteosoma se bloquea, las chaperonas desaparecen y las
protenas toxicas se acumulan. A ello sigue la muerte de la neurona.
Los partidarios de esta hiptesis sostienen que podra explicar las dos
formas de la enfermedad de Parkinson: la espordica y la heredada. Se
estima que el 95 por ciento de los pacientes que padecen la forma
espordica, como resultado de una compleja interaccion entre los genes y
el entorno. Cuando alguien con un transfondo gentico susceptible se
enfrenta a plaguicidas, contaminantes u otros factores ambientales, las
clulas de la sustancia negra sufren un mayor estrs y acumulan un mayor
numero de protenas aberrantes que el sujeto exento.

En el 5 por
ciento
restante
de
los
pacientes, la
enfermedad
de
Parkinson parece estar controlada casi exclusivamente por la gentica. Los
descubrimientos de los ltimos ocho aos han puesto de manifiesto que la
acumulacin de protenas defectuosas y los fallos en la maquinaria de
proteccin de la celula estn relacionados con mutaciones gnicas. Se trata
de los avances mas apasionantes que se han producido en este campo en
los ltimos aos.
LA FRONTERA GENETICA
En 1997, el equipo que dirige Mihael H. Polymeropoulos, identifico una
mutacion dl gen que codifica la roteina alfa-sinucleina en familias italianas y
griegas que padecan una forma heredada de la enfermedad de Parkinson.
Se trata de una mutacion autosmica dominante, lo que quiere decir que
una nica copia ( bien de la madre o del padre) desencadena la
enfermedad.
Las mutaciones en el gen alfa-sinucleina son extremadamente raras e
insignificanes si consideramos la cifra total de enfermos de Parkinson en el
mundo, pero la identificacin de una conexin entre la protena codificada y
la enfermedad de Parkinson ha originado una explosin de actividad
investigadora.

Una mejor comprensin de como la mutacion sa lugar a la enfermedad de

Parkinson arrojara luz, asi se espera, sobre el mecanismo que subyace bajo
la formacin de cuerpos de Lewy en las clulas productoras de dopamina de
la sustancia negra de pacientes con la forma espordica de la enfermedad.
El gen alfa-sinucleina codifica una protena de solo 144 aminoacidos de
longitud. Se sospecha que esta interviene en la comunicacin
interneuronal. Su secuencia aminoacidica sufre leves alteraciones
originadas por mutaaciones. Estudios realizados en la mosca de la fruta,
nematodos y ratones han demostrado que la produccin de grandes
cantidades de alfa-sinucleina mutada provoca la degeneracin de las
neuronas dopaminergicas y dficits motores.
Otros trabajos han revelado que la alfa-sinucleina mutada no se pliega
correctamente y se acumula en el interior de los cuerpos de Lewy. La alfasinucleina alterada inhibe tambin el sistema ubiquitina-proteosoma y
resiste a la degradacin por parte del proteosoma. Adems, en fecha
reciente se ha demostrado que la presencia de un exceso de copias del gen
alf-sinucleina normal causa la enfermedad de Parkinson.
En 1998, un ao despus del descubrimiento de la mutacion del gen alfasinucleina, Yoshikuni Mizuno y Nobuyoshi Shimizu, identificaron un segundo
gen, parkina, que aparece mutado en otra variante heredada de la
enfermedad de Parkinson. Esta mutacion se observa con mayor frecuencia
en los individuos diagnosticados antes de los 40 aos; cuanto menor es la
edad a la que se manifiesta, mayor es la probabilidad de que la enfermedad
se deba a una mutacion de parkina.

TERAPIAS ACTUALES
Dos enfoques, el farmacolgico y el quirrgico, subyacen bajo el
tratamiento actual de la enfermedad de Parkinson. Notables mejoras pero
conllevan tambin efectos adversos, razn por la cual, mdicos y pacientes
esperan ansiosos el desarrollo de nuevas vas teraputicas.
FARMACOS
Los tratamientos principales se basan en la administracin de frmacos
mimticos de la dopamina, precursores de la dopamina (como la levodopa)
o inhibidores de la degradacin de la dopamina. Otros actan sobre algunos
sistemas no dopaminergicos afectados por la enfermedad de Parkinson.
Incluidos los sistemas mediados por acetilcolina y glutamato. Entre los
efectos adversos observados a largo plazo, el de mayor importancia es la
alternancia impredecible entre periodos con motricidad normal y periodos
con paralisis, temblores y rigidez. Adems algunos frmacos provocan
contorsiones involuntarias discapacitantes y llamativas en pacientes
jvenes.
ESTIMULACION PROFUNDA DEL CEREBRO

En los albores del siglo pasado, se descubri que la destruccin de algunas

clulas en las rutas motoras del cerebro reducia los temblores asociados a
la enfermedad de Parkinson. Aunque el procedimiento provocaba con
frecuencia debilidad muscular, los pacientes la preferan a los temblores.
Mas tarde en 1938, se observo que la lesin de los ganglios basales
aportaba a los enfermos de Parkinson mejoras tosavia mas notables.
Pareca que la eliminacin de las clulas que no operaban de forma correcta
facilitaba el funcionamiento normal del resto del cerebro. Pero la induccin
de lesiones no constituia la solucin perfecta: si no se producan en el lugar
preciso o si afectaban a ambos hemisferios, infligan graves daos,
alterando el habla y las facultades cognitivas.