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Dr.

EDISON MORALES ROMERO


RESIDENTE 1 AO MEDICINA INTERNA
UNIVERSIDAD METROPOLITANA 1-2015

ESTRUCTURA DE LA MITOCONDRIA
La mitocondria es un organelo apenas visible al
microscopio ptico, formado por dos membranas, interna
(cardiolipina) y externa (porina) que determinan la
existencia de dos compartimientos, de los cuales el
mayor y ms interno se conoce como matriz mitocondrial
La membrana interna presenta mltiples reticulaciones o
invaginaciones
llamadas
crestas
mitocondriales
(lamelares, tubulares o reticulares), que permiten
aumentar la superficie para realizar diversas reacciones y
que se encuentran tapizadas de pequeos salientes
llamados partculas elementales, que corresponden a
molculas de sintetasa de ATP
Las mitocondrias poseen su propio material gentico
(ADN mitocondrial o ADNmt) y sus propios ribosomas, en
particular, es de destacar que, aunque pueden
presentarse algunas copias en forma lineal, el ADNmt es
generalmente circular y no se relaciona con protenas de

tipo histona y se presenta en pequeos acmulos


puntiformes de 4-5 copias que se conocen como
nucleoides.
Dada la alta tasa de mutacin del ADNmt, a veces se
produce una condicin conocida como heteroplasmia,
con coincidencia de genomas salvajes y mutantes.
El transporte de protenas (estrictamente hablando, de
precursores) hacia la matriz requiere la accin
concertada de varios mecanismos translocadores:
o Complejo TOM (Translocator outer membrane):
situado en la membrana mitocondrial externa y
compuesto por al menos seis protenas de membrana.
o Complejos TIM (Translocator Inner Membrane): TIM23
y TIM22, situados en la membrana mitocondrial interna,
con cooperacin dinmica en la traslocacin de
preprotenas.
Es importante destacar que, aunque gran parte del
material proteico requerido para la formacin y/o
funcin de las mitocondrias tiene origen en el ADN
nuclear, este, por s slo, no es suficiente para producir
estos organelos, por lo que las mitocondrias slo pueden
originarse de mitocondrias preexistentes
La mitocondria es capaz de dividirse, en un proceso que
remeda ligeramente a la mitosis, con formacin de un
tabique a partir de la membrana interna, perpendicular
al eje mayor del organelo.

cuando las mitocondrias se tornan demasiado grandes,


replican su material gentico, pasando luego por un
proceso de fisin, que afecta primero a la membrana
interna y luego a la externa, con produccin de dos
mitocondrias hijas
La replicacin mitocondrial ocurre en el proceso normal
de recambio de los componentes celulares, pero tambin
en conjuncin con losprocesos mitticos.

FUNCIONES DE LA MITOCONDRIA
La funcin ms caracterstica que se asocia a estos
organelos es la de la produccin aerbica de la energa, a
travs de la oxidacin completa del AcetilCoA (ciclo de
Krebs) y una subsecuente cascada de reacciones de

oxido-reduccin y transporte electrnico conocidas como


fosforilacin oxidativa, las cuales generan un gradiente
de protones en la membrana mitocondrial interna que se
utiliza como fuerza motriz para la sntesis de ATP
En segundo lugar, aparte de mantener el flujo de energa
necesario para mantener el intercambio de calcio con el
medio extracelular y mantener la concentracin
intracelular a niveles relativamente constantes, la
mitocondria participa directamente en la homeostasis de
este in, por medio de intercambiadores con protones.
Como consecuencia del transporte electrnico, la
mitocondria es el principal sitio celular de origen de
especies reactivas de oxgeno, las que pueden participar
en el desencadenamiento de la muerte en las clulas
necrticas. Adems, las mitocondrias tienen una
participacin muy activa en el proceso de muerte celular
programada, la apoptosis
Papel de las Mitocondrias en la Obtencin de Energa:
Ciclo de Krebs - Fosforilacin Oxidativa.
El producto ms importante de la degradacin de
carbohidratos, lpidos y protenas es el acetil-CoA, que
contina su proceso de oxidacin hasta convertirse en
CO2 y H2O, mediante un conjunto de reacciones que
constituyen el ciclo de Krebs, punto central donde
confluyen todas las rutas catablicas de la respiracin
aerobia. Este ciclo se realiza en la matriz de la
mitocondria. En este ciclo se consigue la oxidacin total
de los dos tomos de carbono del resto acetilo, que se
eliminan en forma de CO2

Papel de las Mitocondrias en la Homeostasis del Calcio.


En primera instancia, las mitocondrias tienen
participacin en la homeostasis celular del Calcio por
medio del aporte de energa para los intercambiadores
de la membrana plasmtica y del retculo endoplsmico.
Sin embargo, tambin pueden tener un papel directo en
la homeostasis del in, ya que la mitocondria puede
acumular Calcio gracias a la presencia de un
unitransportador, cuya energa viene aportada por un
adecuado potencial de membrana.
Papel de las Mitocondrias en la Termorregulacin.
Las mitocondrias en el tejido adiposo pardo se comportan
de manera diferente a las de otros tejidos, ya que sus
membranas internas son especialmente permeables a los
protones, por la presencia de protenas desacopladoras
(UcP); esto hace que parte de la energa almacenada por
el transporte electrnico y almacenada como potencial
de membrana se libere en forma de calor al regresar los
protones a la matriz mitocondrial.
Papel de las Mitocondrias en la Apoptosis.
la apoptosis estdividida en cuatro fases principales:
1.

2.

Inicio de seales de estrs, proceso que incluye la


sensibilizacin de un arreglo muy diverso de molculas
regulatorias que ulteriormente transmitirn esas
seales hacia la mitocondria.
Decisin a nivel molecular en la mitocondria acerca
de la muerte o no de la clula; este paso est mediado
por el grupo especial de protenas de la familia Bc1-2 La
Es irreversible

3.

4.

Ejecutores de la apoptosis, las caspasas, que inducen


cambios morfolgicos y bioqumicos que a su vez
originan una sealizacin mltiple que permite a las
clulas vecinas el reconocer a la clula apopttica
como material fagocitable.
Remocin de la clula apopttica, producida sin
desencadenar respuesta inflamatoria.

La apoptosis puede desencadenarse por procesos


inductores , como la liberacin de mediadores (TNF-alfa,
corticoides, neurotransmisores como la glutamina y el
NMDA), el shock trmico, infecciones, activacin de
oncogenes y diversos efectos txicos de drogas
(quimioterpicos diversos, etanol, pptido betaamiloide); tambin puede inhibirse por factores
mltiples, como factores de crecimiento o de hormonas
sexuales, la accin de algunos genes virales (adenovirus
E1B, Baculovirus) y ciertos agentes farmacolgicos.
Los mecanismos generales por los cuales las
mitocondrias median la muerte celular son los siguientes:
1.

2.

Disrrupcin del transporte electrnico y del


metabolismo energtico: esto implica la cada de la
produccin de ATP, aunque es un evento relativamente
tardo en la apoptosis, ocurriendo mucho despus de
la disrrupcin propiamente dicha
Liberacin de protenas activadoras de caspasas: entre
otras, el citocromo C, que formar parte luego de los
apoptosomas (cuerpos citoslicos vesiculares), que
adems contienen Apaf-1 (factor 1 activador de
proteasas antiapoptticas) y procaspasa-9. La liberacin
masiva de Citocromo c es el punto de no retorno de

3.

la apoptosis.
Alteracin del potencial redox celular: lo que incluye el
aumento de la generacin de especies reactivas de
oxgeno.

PATOLOGA MITOCONDRIAL
Si demasiada mitocondria falla, no hay nada que
se
pueda hacer para prevenir la
muerte. Cualquier tratamiento exitoso puede ser
slo para evitar que fallen demasiadas
mitocondrias.
Las mutaciones en el ADNmt causan enfermedades, ya
que es una secuencia muy corta con alta densidad de
informacin. Generalmente, el efecto de mutaciones
puntuales puede diluirse por la presencia de cientos de
mitocondrias y miles de copias del genoma. As, los
rganos ms afectados seran los ms dependientes del
metabolismo aerbico, lo que sera menos notable en
personas jvenes
Las enfermedades mitocondriales tienen gran variedad
de patrones de herencia: materno, mendeliano, o su
combinacin; adems, los fenotipos de estas
enfermedades son muy diversos y de amplio
solapamiento: las mismas mutaciones pueden producir
distintos fenotipos, mientras que mutaciones diferentes
pueden generar fenotipos similares.
Las neuronas son particularmente sensibles a la disfuncin
mitocondrial porque, de hecho, la fosforilacin oxidativa las
provee de ATP y la mitocondria, al participar en la
homeostasis celular del Ca2+, interviene decisivamente en la

modulacin de la excitabilidad neural y la transmisin


sinptica. La disfuncin de las mitocondrias por estrs
oxidativo puede generar convulsiones epilpticas. La
epilepsia aparece comnmente en las enfermedades
mitocondriales, particularmente en los sndromes MERRF
(epilepsia mioclnica con fibras rojas rasgadas) y MELAS
(encefalomiopata mitocondrial, acidosis lctica y episodios
parecidos al accidente vascular enceflico)

Las manifestaciones ms comunes de los trastornos


mitocondriales incluyen las siguientes

1.

Neurolgicas: ptosis, oftalmopleja, intolerancia al


ejercicio, fatiga, miopata, ataxia, convulsiones,
demencia, neuropata.

2.

Manifestaciones sistmicas: cardiomiopata, talla


baja, cataratas, retinopata, acidosis metablica,
hepatopata,
nefropata,
seudoobstruccin
intestinal,
pancitopenia,
diabetes,
hipoparatiroidismo, etc.

Entre los sndromes mitocondriales


encuentran los siguientes:
1.
a)

especficos

se

Mutaciones de ADNmt
Grandes rearreglos de ADNmt, con delecciones
parciales mltiples y, a veces, duplicaciones
parciales:
Sndrome
de Kearns-Sayre: oftalmopleja
progresiva externa producido por un gran
reordenamiento de ADN, con delecciones

b)

parciales mltiples.
Oftalmopleja progresiva externa espordica.
Sndrome pancretico-medular de Pearson.
Mutaciones puntuales del ADNmt:
Encefalopata mitocondrial
Epilepsia mioclnica con fibras rojas rasgadas

Debilidad neurognica, ataxia, retinitis


La neuropata ptica de Leber (degeneracin
del nervio ptico, con ceguera progresiva)
Defectos de la sealizacin ncleo-mitocondrial:
a) Alteraciones cualitativas:
Deleccin mltiple familiar.
b) Alteraciones cuantitativas:
Deplecin de ANDmt.
Defectos genticos nucleares:
a) Sndrome de Leigh: encefalopata necrotizante
subaguda

2)

3)

El diagnstico de estos trastornos se basa en


consideraciones clnicas, morfolgicas, bioqumicas y
estudios genticos moleculares; el hallazgo de
transmisin materna debe ser un indicio importante para
sospechar estas enfermedades cuando existan sndromes
clnicos.
Las neuronas son particularmente sensibles a la disfuncin
mitocondrial porque, de hecho, la fosforilacin oxidativa las
provee de ATP y la mitocondria, al participar en la
homeostasis celular del Ca2+, interviene decisivamente en la
modulacin de la excitabilidad neural y la transmisin
sinptica. La disfuncin de las mitocondrias por estrs
oxidativo puede generar convulsiones epilpticas. La
epilepsia aparece comnmente en las enfermedades

mitocondriales, particularmente en los sndromes MERRF


(epilepsia mioclnica con fibras rojas rasgadas) y MELAS
(encefalomiopata mitocondrial, acidosis lctica y episodios
parecidos al accidente vascular enceflico)

REFERENCIAS

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Mitochondrial Disorders. Medic

ANEXOS:

Defectos enzimticos
Deficiencia del complejo I
(NADH ubiquinona
oxidorreductasa)

Presentacin
Forma neonatal severa, con muerte en los primeros das de
vida
Sndrome de Leigh con miocardiopata (el ms frecuente) o
sin ella Presentacin con hepatopata y tubulopata renal,
cardiomiopata, catarata y lactacidemia (menos comn

Deficiencia del complejo II


(succinato-uquinona
oxidorreductasa)

Casos asociados con sndrome de Leigh para glanglioma


autonmico dominante y feocromocitoma (familiar y
espordico)

Deficiencia del complejo III


(succionato-citocromo C
oxidorreductasa) y del V (ATP
sintetasa)

No se han informado casos relacionados con su deficiencia


aislada.

Deficiencia de coenzima Q10 (enPacientes con mioglobinuria recurrente, alteraciones del


el msculo esqueltico)
sistema nervioso central (ataxia, epilepsia, retraso mental) y
fibras rojas rasgadas (RRF).
En la biopsia muscular se encuentra aumento de los
lpidos.
Pacientes con ataxia cerebelosa, signos piramidales y
epilepsia
Deficiencia del complejo IV
(citocromo C oxidasa)

Forma neonatal con hipotona, insuficiencia respiratoria y


aumento del cido lctico. Fallecen en los primeros das de la
vida.
Forma donde se combinan cardiopata y encefalopata en
nios

ADNmt anormal por defectos de Sndrome de Alpers-Huttenlocher, caracterizado por


genes nucleares
encefalohepatopata rpidamente progresiva en nios
Sndrome de delecin mltiple del ADNmt autonmico
dominante, caracterizado por oftalmopleja progresiva
externa, debilidad muscular progresiva y catarata bilateral
Sndrome mioneurogastrointestinal (MNGIE), caracterizado
por episodios de seudoobstruccin intestinal, oftalmopleja
externa, polineuropatia