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Investigacinbsica:
Losinhibidoresenzimticossonunaherramientatilpara
distinguirentrelosposiblesmecanismosquepuedeseguir
unareaccin,enespecialenelcasodelasmultisustrato.
Elestudiodelasafinidadesrelativasdedistintosinhibidores
competitivosdeunaenzimaproporcionainformacinsobrela
estructuradelcentroactivoycontribuyeacomprenderel
mecanismocataltico.
Lainhibicinenzimticaconstituyeunadelasformasde
regulacindelafisiologaydelmetabolismocelular,
fundamentalmentelainhibicinalostrica.
Investigacinaplicada:
Aplicacionescomerciales(agricultura):insecticidas,herbicidas.
Aplicacionesbiomdicas:frmacos,omedicamentos,engeneral.
Blancosmolecularesdelaaccindelosfrmacos
enzimas 47%
DNA 1%
integrinas 1%
otras dianas 2%
otros receptores 4%
GPCRs 30%
canales inicos 7%
transportadores 4%
receptores nucleares
de hormonas 4%
Distribucin por familias de los blancos de frmacos comerciales de pequeo tamao (<500 Da)
Nature Reviews Drug Discovery (2002)
2. INHIBICIN REVERSIBLE
Los inhibidores reversibles son sustancias que forman complejos dinmicos o
reversibles con la enzima ( interacciones de tipo dbil) y que presentan propiedades
catalticas diferentes a las de la enzima libre.
Inhibicin Reversible
COMPETITIVOS
Compuesto
Enzimablanco
Indicacinclnica
Estatinas
Captoprilo,enalaprilo
Saquinavir,indinavir
Viagra,levitra
Acetazolamida
Gleevec
Metotrexato(THF)
HMGCoA reductasa
ACE*
ProteasaVIH
FosfodiesterasaGMPc
Anhidrasa carbnica
BcrAblquinasa
Dihidrofolato reductasa
Hipercolesterolemia
Hipertensin
SIDA
Disfuncinerctil
Glaucoma
Cncer
Cncer
*enzimaconvertidoradeangiotensina
ACOMPETITIVOS
Compuesto
Enzimablanco
Indicacinclnica
cidomicofenlico
IMPdeshidrogenasa
Inmunosupresin,cncer
Finasterida
Metotrexato(NADPH)
cidovalproico
Campotecina
Ciglitazona
Esteroide5reductasa
Dihidrofolato reductasa
UDPglucuronosiltransferasa
Topoisomerasa I
15hidroxiprostaglandina
deshidrogenasa
Hiperplasiabenignadeprstata
Cncer,infeccionesbacterianas
Metabolismodexenobiticos
Cncer
Enfermedadesinflamatorias
Compuesto
Enzimablanco
Indicacinclnica
Nevirapina,efavirenza
TranscriptasainversaVIH
SIDA
TF505
Etopsido
Tacrina
PO0325901,CI1040
Esteroide5reductasa
Topoisomerasa II
Acetilcolinesterasa
MAPquinasa quinasa (MEK)
Hiperplasiabenignadeprstata
Cncer
EnfermedaddeAlzheimer
Cncer
MIXTOS
%inhibicin:
dependedeKi y[I]
[I ]
= 1 +
Ki
Vmax [ S ]
v=
K M + [S]
i:
[I ]
i =
[S ]
[I ] + K i 1 +
KM
Vi
a=
V
i = 1 a
Hanes-Woolf: rectas
paralelas inhibidor
competitivo
Km frente a [I]
Vmax
Km
Ki
Vmax
KI: constante de
disociacin del
complejo ESI
Hanes-Woolf: ordenada
en el origen comn
inhibidor acompetitivo
Representaciones secundarias:
Hanes-Woolf:
pendientes y
ordenadas en el
origen crecen con [I]
inhibidor mixto
Inhibidor mixto,
no-competitivo
Representaciones secundarias:
Cartoon Guide
Competitive
Non-competitive
Substrate
Compete for
Inhibitor active site
Uncompetitive
E
X
I
Different site
E + S
ES E + P
+
I
EI
E + S
ES E + P
+
+
I
I
EI + S EIS
E + S
ES E + P
+
I
EIS
Competitive
Non-competitive
Direct Plots
Vmax
vo
vo
I
Double Reciprocal
Km Km
[S], mM
Km = Km
Uncompetitive
Vmax
Vmax
Vmax
Vmax
[S], mM
Km Km
[S], mM
Vmax unchanged
Km increased
Vmax decreased
Km unchanged
1/vo
1/vo
1/vo
Intersect
at Y axis
1/Km
Two parallel
lines
1/ Vmax
1/[S]
Intersect
at X axis
1/Km
1/ Vmax
1/[S]
1/ Vmax
1/Km
1/[S]
http://www.wiley.com/college/pratt/0471393878/student/animations/
enzyme_inhibition/index.html
http://biology-animations.blogspot.com/2011/12/enzyme-inhibitionanimation.html