Gros plan sur

LES CANAUX POTASSIQUES

Moins connus que les diffrents canaux calciques (voir AIM 17), les canaux potassiques voient leur importance crotre en raison de nouvelles recherches thrapeutiques, en particulier dans lhypertension, le diabte ou
les troubles du rythme.

Pr Jean-Robert Rapin (Universit de Bourgogne)

Plusieurs types de mdicaments ont pour cible les canaux K+

Le canal potassique, modulateur de la rponse calcique

L
Les canaux ioniques,
PE
P
A
lments
essentiels
R
du fonctionnement cellulaire
Les transferts dions travers la membrane cellulaire
crent une dpolarisation lorigine dun courant lectrique, principal moyen de communication de la cellule
avec son environnement. Ces transferts se font par
lintermdiaire de protines insres dans la membrane
cellulaire, les pompes et canaux ioniques.
Les canaux ioniques comprennent principalement
les canaux sodiques, les canaux potassiques et les
canaux calciques. Ce sont des pores, ferms au repos
et qui souvrent lorsquils sont activs. Ouverts, ils permettent le passage des ions entre le milieu extrieur et
la cellule en fonction du gradient de concentration et
du gradient lectrique (ils sont tous sens unique).
Ils sont activs par dpolarisation (canaux voltagedpendants, VOC), ou lorsquun ligand se lie son
rcepteur (canaux rcepteurs-dpendants, ROC).
Les pompes ioniques sont des transporteurs actifs
qui permettent de rtablir ou de modifier les concentrations intracellulaires de ces ions : pompe sodium
(Na +/K + ATPase), pompe calcium (Ca ++ ATPase),
pompe protons (H+/K+ ATPase).

La membrane cellulaire est naturellement positive

lextrieur et ngative lintrieur. Ca++ et Na+ ont tendance entrer dans la cellule, crant ainsi une dpolarisation. Inversement, la sortie des ions K+ de la cellule
renforce la polarisation de la membrane, ou la repolarise
si elle tait dpolarise. Ainsi, la polarisation de la cellule
dpend tout instant des influences contraires des courants sodiques et calciques entrants, dpolarisants, et
des courants potassiques sortants, hyperpolarisants.

LOUVERTURE DES CANAUX K+,

en hyperpolarisant la membrane cellulaire,
entrane la fermeture des canaux calciques
VOC. La diminution de la concentration intracytosolique de calcium dclenche une rponse
cellulaire, par exemple, la relaxation des cellules musculaires lisses par dcouplage des
filaments dactine et de myosine ou linhibition de la scrtion dinsuline par les cellules bta des lots de Langerhans.
LA FERMETURE DES CANAUX K+
limite la sortie dions K+. Llvation de la
concentration de ces ions dans la cellule cre
une dpolarisation qui ouvre les canaux calciques VOC. Lentre de Ca++ augmente sa
concentration intracytosolique et provoque
une rponse biologique : contraction cellulaire ou scrtion dinsuline.
Ainsi, les canaux potassiques modulent
indirectement les concentrations intracellulaires de lion calcium.
Or, le calcium est le principal inducteur
des activits cellulaires. En effet, pour accomplir des activits biologiques aussi diffrentes
que la contraction dun muscle, la scrtion
dune hormone ou lactivit neuronale, la cellule a besoin dun relais entre le signal qui
arrive la surface de sa membrane et le systme biologique intracellulaire. Dans tous les
cas, cest une trs faible quantit dions calcium qui sert de second messager . Leur
passage trs rapide de lextrieur lintrieur
de la cellule, ou leur libration directement
dans le milieu intracellulaire par le rticulum
sarcoplasmique, dclenche une grande varit
de rponses biologiques.
Notons cependant que le canal K+ nest
quun des nombreux mcanismes de la modulation de la concentration intracellulaire de
Ca++.

Schma 1 Dans les myocites myocardiques, louverture du canal calcique engendre une dpolarisation qui ouvre le canal K+ voltage-dpendant, ce qui repolarise la cellule, refermant le canal calcique. Ce phnomne permet lautomatisme cardiaque.

LES CANAUX POTASSIQUES SONT ACTIVS DE PLUSIEURS MANIERES SELON LEUR TYPE.
Certains sont voltage-dpendants : louverture du canal calcique engendre une dpolarisation qui ouvre le canal K+, permettant de repolariser la cellule et ainsi de refermer le canal calcique.
Cest ce phnomne qui, au niveau des myocite myocardiques, permet lautomatisme cardiaque (schma 1).
Certains sont activs par le calcium et par consquent contrls par la concentration cytosolique en calcium.
Schma 2 Dans la cellule de Bta pancratique, cest larrive du glucose et son activation mtabolique intracellulaire qui lve
le rapport nergtique ATP/ADP de la cellule. Il sensuit la fermeture des canaux K+ ATP, une dpolarisation de la membrane et

Dpolarisation

dpolarisant)

3
2 Ouverture
du canal
sodique

Ouverture
dun canal
calcique
VOC
n 4
o
ati
s
i
r
a
ol
Dp

ATP

1 ENTRE DE
GLUCOSE

Schma 3 En cas dischmie, la concentration dATP dans les

cellules musculaires lisses diminue du fait de la rduction du mtabolisme arobie. Les canaux K+ ATP souvrent alors, hyperpolarisant

9 Repolarisation

la membrane et donc, empchant louverture des canaux calciques

VOC : il sensuit une relaxation de la cellule vasculaire et une vasodilatation locale, permettant une meilleure survie du tissu ischmi.

4 Fermeture dun canal

calcique VOC

Ca++

3 Ouverture

dun canal K+ATP

ATP

6 Dcouplage
actine/myosine

6
Rponse biologique :
ici, activation de linteraction
actine/myosine et contraction
cellulaire

Le diazoxide favorise l'ouverture des canaux

potassiques des cellules vasculaires, provoquant
leur relaxation, mais aussi des cellules du pancras, inhibant la libration d'insuline. Il est utilis ponctuellement sous forme injectable dans le traitement de
certaines crises hypertensives, mais aussi, per os, dans
le traitement de certaines hypoglycmies. Lorsque le
diazoxide est utilis comme hypotenseur, l'hypoglycmie peut tre un effet indsirable (2).
Dans ltude IONA mene avec le nicorandil,
un des critres de non inclusion tait la prise de sulfonylures : les deux types de mdicaments ayant
des effets thoriques exactement contraires sur les
canaux K+ ATP cardiaques et vasculaires, les investigateurs craignaient des interactions prjudiciables
lefficacit du nicorandil.
De nombreux travaux, pharmacologiques et
cliniques, tudient les actions des sulfonylures sur
les canaux K+ ATP vasculaires ou myocytaires et
leurs consquences possibles. Les rsultats sont
contrasts selon les protocoles et les molcules tudies : absence deffets dltres dans certaines tudes,
mais aussi perturbation de la fonction ventriculaire
gauche en situation dischmie (3), abolition de leffet
protecteur du prconditionnement ischmique (4), interaction avec le nicorandil (5), excs de mortalit cardiovasculaire aprs angioplastie (6) etc.

Cur : ANTI-ARYTHMIQUES : OUVRIR

OU FERMER ?
Un blocage des canaux potassiques du tissu
conducteur cardiaque serait impliqu dans le mcanisme daction des anti-arythmiques du groupe III
de Vaughan-Williams : le brtylium, lamiodarone (avec
des proprits alpha- et btabloquantes) et le sotalol
(qui a aussi des proprits btabloquantes). Ces substances prolongent la dure du potentiel daction et
la priode rfractaire effective. Elles sont actives dans
les arythmies surtout ventriculaires, mais contreindiques en cas de bradycardie ou bloc de conduction auriculo-ventriculaire. Les anti-arythmiques de
la classe Ib inhibent l'entre de sodium dans la cellule et acclrent la repolarisation en favorisant la sortie de potassium.

ATP des cellules musculaires lisses vasculaires. Les

7 INSULINOSCRTION

2
Entre
dions
Na+

Les sulfonylures (antidiabtiques oraux : gliclazide,

glipizide, glibenclamide, glimpiride) augmentent la
sensibilit de la cellule bta de Langerhans en agissant sur le canal K+ ATP. Ces mdicaments possdent un groupement sulfamide et/ou benzamide qui
leur permet de se fixer sur des sites correspondants du canal K+ des cellules bta pancratiques.
Le rpaglinide et le natglinide ne sont pas des sulfonylures, car ils ne possdent pas de groupement
sulfamide. Cependant, ils agissent aussi en fermant
le canal K+ ATP en se fixant un autre site de liaison
par un groupement benzamide.

Coronaires : OUVRIR LE CANAL K+ATP

POUR VASODILATER
6 Exocytose

Sortie
dions K+

K+

DES EFFETS UBIQUITAIRES

INATTENDUS ?

Le nicorandil est un ouvreur des canaux K+

sation
7
Dpolari
Ouverture
du canal
potassique
VOC

5 Entre dions Ca++

dun canal
calcique

5 Entre dions Ca++

10
8

4 Ouverture

dun canal
K+ATP

Sortie dions K+

Fermeture du
canal calcique

louverture des canaux calciques VOC. Un flux massif dions Ca++

pntre dans le cytosol, o ils dclenchent lexocytose des vsicules
de scrtion de linsuline.

3 Fermeture

9 Repolarisation
1 Stimulus (influx

Dautres, coupls des rcepteurs muscariniques, sont sans

doute responsables de lhyperpolarisation des cellules pace-makers
du nud sinusal : leur ouverture a donc un effet chronotrope ngatif.
Les canaux potassiques rguls par lATP (canal K+ ATP) se
ferment quand la concentration en ATP slve et inversement. Les
cellules du pancras et les cellules musculaires lisses donnent deux
exemples dhomostasie mdie par ces canaux (schmas 2 et 3).

Pancras : LES INSULINOSCRTEURS

FERMENT LE CANAL K+ATP

1 ISCHMIE

7 RELAXATION CELLULAIRE

activateurs des canaux K+ ATP entranent une ouverture continue de ces canaux, donc une hyperpolarisation membranaire. Cette hyperpolarisation se traduit
par une dsactivation des canaux calciques VOC, ce
qui rduit la concentration intracellulaire en calcium et
entrane une relaxation des muscles lisses. Le nicorandil possde, de plus, un effet NO-mimtique qui
participe la vasodilatation coronaire. Il est utilis dans
le traitement prophylactique des crises d'angine de
poitrine et il est apparu comme le premier anti-angoreux diminuer la morbimortalit coronarienne dans
une tude grande chelle (tude IONA (1)).

CEPENDANT,
1/ Il existe de nombreux types de canaux K+,
qui ont une grande spcificit tissulaire, et cest ce
qui a permis empiriquement une utilisation cible
des thrapeutiques. Les progrs de la biologie molculaire ou des techniques dtudes des courants
ioniques vont plus loin. Ainsi, pour les canaux K+ ATP,
on distingue aujourdhui ceux des myocytes cardiaques
(SUR 2A), des cellules musculaires lisses vasculaires
(SUR 2B) et des cellules bta pancratiques (SUR 1).
2/ Il apparat aujourdhui que les sulfonylures
ne forment pas un groupe homogne et ont, en fonction de leur structure chimique, des affinits diffrentes pour ces diffrents rcepteurs : certaines
(gliclazide, tolbutamide) seraient plus slectives de
la cellule pancratique (5). Ces diffrences, si leur
pertinence clinique est confirme, pourraient tre
des critres de choix thrapeutique.

PERSPECTIVES
Compte tenu de la grande diversit fonctionnelle
des canaux K+, on les trouve impliqus dans de
nombreuses pathologies, ouvrant autant de perspectives thrapeutiques. Par exemple :
Les ouvreurs de canaux potassiques pourraient galement tre utiliss pour entraner une
relaxation de muscles lisses autres que vasculaires, comme les muscles bronchiques. Mais
pour le moment, il n'y a pas de mdicament bronchodilatateur de ce type (2).
Des modificateurs de l'ouverture des canaux
potassiques peuvent inhiber la prolifration cellulaire, celle du mlanome par exemple, ce qui
laisse entrevoir des applications thrapeutiques
nouvelles. Des aminopyridines telles que la 4-amidopyridine et la 3-4-diamidopyridine inhibent les
canaux potassiques voltage-dpendants au niveau
des terminaisons synaptiques, ce qui entrane une
dpolarisation, une entre de calcium et une aug-

mentation de la libration d'actylcholine. Ils pourraient avoir un intrt dans le traitement de certains troubles de la transmission
neuromusculaire, notamment d'origine toxique (2).
Des mutations de gnes codant pour des
canaux potassiques ont t identifies dans certaines pathologies et pourraient dboucher sur
des stratgies thrapeutiques nouvelles : syndrome du QT long, certaines pilepsies, lhypoglycmie hyperinsulinique, peut-tre le diabte de
type 2, lobsit familiale, etc.

(1) The IONA Study Group. Lancet 2002 ; 359 : 1269-75.

(2) Cit par P. Allain. Les Mdicaments. CDM ditions.
(3) Sconamiglio et al. Diabetes 2002 ; 51 (3) : 808-12.
(4) Klepzig et al. Eur Heart J 1999 ; 20 (6) : 439-46.
(5) Reimann et al. Diabetes 2001 ; 50 (10) : 2253-9.
(6) Garrat et al. J Am Coll Cardiol 1999 ; 33 : 119-124.