INTEGRINAS

GENERALIDADES
Tradicionalmente los sistemas bioqumicos estudiados desde el punto de vista
farmacolgico comprendan un receptor con uno o varios pequeos ligandos bien definidos.
Las razones de esto eran varias: por un lado fueron los receptores que se descubrieron
primero, por otro las acciones estaban claramente definidas y la qumica era relativamente
sencilla.1
Durante la ltima dcada, debido a los avances en las tcnicas para estudiar los receptores,
se han incorporado un nuevo grupo: los receptores peptdicos o protenicos, llamados as
por la naturaleza de sus ligandos. A priori este estudio puede resultar tedioso; los ligandos
tienen miles de aminocidos y muchas veces la secuencia de aminocidos de la unin (o
binding) no es lineal sino que sta se debe a la estructura tridimensional de la protena.
Existen muchas familias de receptores protenicos, pero las ms estudiadas como
potenciales dianas teraputicas en DrugDiscovery han sido las INTEGRINAS debido
principalmente a la clara implicacin de muchas de ellas en un gran nmero de procesos
patolgicos. Las integrinas forman la principal familia de los receptores de adhesin
celular. Se encuentran en la superficie celular y son el principal recurso que tienen las
clulas para interaccionar con la matriz extracelular o entre las mismas clulas. 7
Las reacciones de adhesin constituyen funciones celulares de gran importancia para llevar
a cabo ciertos procesos fisiolgicos tales como la migracin celular, la proliferacin, la
diferenciacin, y la activacin celular. As, la adhesin celular interviene en procesos como
el desarrollo embrionario, la angiognesis o la agregacin plaquetaria y est implicada en
procesos patolgicos, como son la inflamacin y la metstasis. Las integrinas estn
ampliamente distribuidas e interaccionan con todas las protenas claves de la matriz
extracelular (colgeno, fibronectina, fibringeno, laminina, virtronectina, etc) que
constituyen sus ligandos. 7
Algunos receptores son muy especficos para un solo ligando, como la 51 ( VLA-5) con
la fibronectina, mientras que otros como la V3 tienen al menos 9 ligandos. Muchas veces
esta especificidad por el ligando del receptor depende del tipo de clula en la cual est

presente. Las integrinas son receptores protenicos que consisten en dos subunidades, una
glicoprotena transmembrana y otra que forman un complejo no covalente. Cada
subunidad contiene un gran dominio extracelular y otro pequeo citoplasmtico. Ambas
subunidades contienen centros activos y contribuyen a la unin. Actualmente se conocen 16
tipos de subunidades y 8 de tipo , la combinacin de las cuales genera las 22 integrinas
conocidas. 2
La primera integrina considerada como diana en DrugDiscovery fue la IIb3 o
glicoprotena GPIIb-IIIa, debido a su claramente establecido papel mediador en la
agregacin plaquetaria y consecuentemente en la trombosis arterial y sus patologas
relacionadas. 2
El siguiente receptor que despert inters fue la V3 que participa en diversas funciones
biolgicas tal y como ha sido demostrado. Estas se podran englobar dentro de las
siguientes reas: biologa vascular (reparacin de heridas y angiognesis), crecimiento
tumoral y metstasis, y resorcin sea mediada por osteoclastos. La 41 ( VLA-4, very
late antigen 4, CD49d/CD29) ha sido otra de las integrinas ms ampliamente estudiada en
los ltimos aos, dada su implicacin en funciones reguladoras de procesos inflamatorios
en enfermedades autoinmunes. 2
Otras integrinas validadas como dianas teraputicas han sido la 47 y la L2 ( LFA-1)
que ya se encuentran en fases iniciales de desarrollo. 2

INTEGRINA IIb3 (GPIIb-IIIa)

La IIb3 es la integrina mejor estudiada y sus antagonistas fueron los primeros en

aparecer debido principalmente a que fue determinado inequvocamente su papel esencial
en el proceso de agregacin plaquetaria.16

Estos receptores, tambin llamados

glicoprotenas IIb-IIIa o abreviadamente GPIIb- IIIa, se hallan principalmente en la

membrana externa de las plaquetas aunque tambin se han detectado en sus precursores
megacariticos. El fibringeno, una protena plasmtica divalente, es el ligando natural de
la GPIIb-IIIa y su unin a esta integrina provoca que las plaquetas se adhieran a los vasos
sanguneos y luego entre s para detener las hemorragias, o en casos patofisiolgicos
provocar la trombosis. As pues, la agregacin plaquetaria juega un papel crucial, no slo

en los procesos hemostticos, sino tambin en varias patologas cardiovasculares donde se

produzca una alteracin del endotelio vascular como la angina inestable, el infarto de
miocardio, accidentes cerebrovasculares o reestenosis post-angioplastia. 2
Dentro de la secuencia de procesos en la hemostasis, la unin del fibringeno a la GP IIbIIIa tiene lugar al final de la cascada. Por lo tanto, esta es la caracterstica bsica de los
antagonistas de los receptores (GPIIb-IIIa) del fibringeno que pueden bloquear el proceso
de agregacin plaquetaria independientemente de cual sea el agente agregante.

Los

antagonistas de los receptores del fibringeno podran superar dos de los problemas de los
antiagregantes actuales: - Son especficos para la plaqueta, en cambio por ej. la aspirina
acta a otros niveles y tiene efectos secundarios como la ulceracin gstrica. - Inhiben el
paso final de la agregacin plaquetaria independientemente de cual sea el inductor. La
aspirina acetila la COX-1 plaquetaria lo que produce una inhibicin de la produccin de
tromboxanos pero esta es nicamente una de las muchas vas existentes. 2

INTEGRINA 41 ( VLA-4)

En el sistema inmune, las integrinas se ven envueltas en el transporte, adhesin e

infiltracin de los leucocitos durante los procesos inflamatorios. Las integrinas VLA-4 y
LFA-1 han demostrado ser esenciales en la adhesin de los leucocitos al endotelio, paso
imprescindible para la migracin de estas clulas al rea de inflamacin. La subunidad 4
se combina exclusivamente con las subunidades 1 y 7 dando lugar a las integrinas 41
y 47. 2
La integrina 41 ( VLA-4) es un receptor de membrana que se expresa constitutivamente
en alto grado en leucocitos mononucleares, monocitos, linfocitos, eosinfilos, basfilos y
macrfagos. Aunque no se expresa en neutrfilos o PMN (polimorfonucleares) estudios
recientes sugieren que pueden ser expresadas bajo ciertas condiciones estimulatorias.22
Esta integrina media la adhesin clula-clula a la molcula de adhesin de clulas
vasculares (VCAM-1), as como la adhesin clula-matriz extracelular mediante la unin a
la fibronectina, ms concretamente al residuo CS-1. Estudios recientes indican que tambin
se une al fragmento N-terminal de una matriz recientemente descubierta, la osteopontina,

una fosfoprotena con funciones mltiples derivada de la rotura de la trombina. La VLA-4

se ve involucrada en dos vas de transduccin de seales. Por

un lado el pequeo

fragmento citoplasmtico de la VLA-4 se une a las protenas intracelulares del

citoesqueleto, como las quinasas. Pero si bien los detalles de ese proceso de trasduccin no
es muy conocido, lo que s sabemos es que la afinidad de la VLA-4 por sus ligandos puede
ser modulada mediante cascadas intracelulares conectadas a interacciones entre
quimioquinas con receptores protenicos G- acoplados en los leucocitos en un proceso
llamado transduccin de seal "dentro- fuera ". Por otra parte la unin de los leucocitos al
VCAM-1 o a la fibronectina produce cambios significativos en la morfologa celular y es
crucial en la regulacin de la movilidad (seal fuera-dentro). Mediante el tratamiento
directo con anticuerpos monoclonales contra la VLA-4 o el VCAM-1, se ha descrito con
claridad el papel central de la VLA-4 en modelos animales de enfermedades inflamatorias
crnicas como la enfermedad pulmonar alrgica, lo que sugiere que podra ser una diana en
el tratamiento del asma humano, en artritis reumatoidea y en la enfermedad inflamatoria del
intestino. Adems se abren otras posibilidades teraputicas como la esclerosis mltiple.
I.

RECEPTORES DE ADHESION CELULAR BIDIRECCIONALES DE LAS

INTEGRINAS

El agarre de las clulas a la o a otras clulas vecinas mediante molculas de adhesin como
las matriz extracelular integrinas, cadherinas, selectinas o las inmunoglobulinas, no sirve
slo para sujetarse o para resistir fuerzas de compresin o de estiramientos. Estas protenas
no tienen una misin con consecuencias nicamente mecnicas para la clulas, sino que
tambin actan como mecanotransductores. Cuando se unen a sus "ligandos"
extracelulares, los dominios citoslicos de las protenas de adhesin pueden desencadenar
procesos internos que afectan a la fisiologa celular. As, pueden interactuar con ciertas vas
de sealizacin interna, afectar a la movilidad celular, provocar cambios en la expresin de
genes, alterar el ciclo celular, incluso pueden determinar la supervivencia de la propia
clula. Asimismo, defectos en la adhesin celular provocan numerosas patologas en los
organismos que en algunos casos son letales. De hecho la mayora de las clulas no se
diferencian, proliferan o sobreviven si no estn adheridas correctamente a un sustrato, y la
metstasis en los procesos cancerosos necesita un cambio previo de adhesin celular. Se
produce por tanto un flujo de informacin desde el exterior celular que se transmite al
citoplasma gracias a las protenas de adhesin, similar al que se da en los receptores
clsicos de la membrana plasmtica. Es decir, la clula necesita anclarse al medio donde se
encuentra y adems saber a qu tipo de molculas est sujeta.2

Tambin ocurre al contrario, cambios en la fisiologa celular afectan a la adhesin

celular. Se produce entonces un flujo de informacin en sentido contrario, es decir,
determinadas molculas citoslicas pueden afectar al dominio intracelular de las
protenas de adhesin que a su vez provoca cambios en la afinidad por sus ligandos. As,
las molculas de adhesin se comportan como receptores tradicionales o, segn muchos
autores, se pueden considerar como verdaderos receptores ya que constituyen una va
bidireccional de comunicacin entre el exterior y el interior celular. A las integrinas, por
ejemplo, se le han asignado multitud de procesos de modulacin de la sealizacin
interna de la clula, un repertorio tan amplio que se puede comparar con algunos
receptores tpicos de la membrana plasmtica. 3

Esta

comunicacin

bidireccional de las molculas de

adhesin

es

posible

porque

son protenas integrales. Tienen un

dominio externo con el cual se
adhieren

las

molculas

extracelulares, un dominio hidrfobo

que se situa entre las cadenas de los
cidos grasos de la membrana
plasmtica y otro intracelular que
interacciona
protenas

con

numerosas
citoslicas.

Independientemente del sentido en el

que viaje la informacin lo har
mediante cambios conformacionales
en la estructura tridimensional de la protena de adhesin. Existe otro mecanismo
mediante el cual las clulas pueden alterar su capacidad de adhesin: alteracin del
nmero y del tipo de molculas de adhesin que estn presentes en la membrana
plasmtica. Estas dos variables, nmero y tipo, son controladas por la clula segn sus
necesidades fisiolgicas. 4
REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

1. Rodrguez M. Clases de Farmacologa sobre el sistema nervioso autnomo. [citado

el

14/02/15].Disponible

en:

http://www.telmeds.org/wp-

ontent/uploads/2013/04/Autoreceptores-y-Heteroreceptores-Copy.pdf
2. BRAY D. Introduccin a la biologa celular. 3 ed. Medica
panamericana.Mxico.2004.pp:417-419
3. KOOLMAN R. Bioqumica las. 3 ed. Mdica panamericana. Mxico.2004.pp:222
223,225-227.
4. SADAVA C. Vida la ciencia de la biologa. 8ed. Mdica panamericana.
Mxico.2009.pp: 377-378