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Fibrosis heptica
Lupus
Enfermedad de kawasaki
osteoporosis
Diarreas agudas (tipo y mecanismo)
1. Orgnica, constituida en ms del 90% por fibras de colgeno tipo I, que se agrupan en
forma especializada para originar la "matriz sea" u osteoide. El resto, lo constituyen
protenas no colgenas tales como osteocalcina, osteonectina, sialoprotenas, etc.,
cuyas funciones no se conocen exactamente.
2. Inorgnica, representada por cristales de calcio y fsforo, conocidos como
hidroxiapatita [Ca10(PO4)6(OH)2]. Estos cristales se depositan sobre la matriz
orgnica, la cual adquiere as la dureza tpica del hueso. El 65% del peso seco del
hueso est dado por esta fase mineral.
En la osteoporosis, la masa sea por unidad de volumen disminuye, pero la relacin
entre ambas fases, orgnica y mineral, se mantiene. Esta relacin puede alterarse en
otras enfermedades seas metablicas; por ejemplo, en la osteomalacia el osteoide
est aumentado, pero con una mineralizacin insuficiente.
El ltimo componente propio del hueso son sus clulas, de las cuales existen tres tipos
principales:
1. Osteoblastos, de origen mesenquimtico, encargados de formar hueso a travs de la
sntesis del osteoide y de controlar su mineralizacin.
2. Osteoclastos, derivados de la lnea granuloctica-macrofgica de la hematopoyesis,
encargados de destruir hueso en sitios especficos.
3. Osteocitos, que son osteoblastos inactivos, incorporados en el osteoide mineralizado.
En el hueso de un adulto normal, observado por microscopia de luz polarizada, las fibras de
colgeno se disponen preferencialmente en capas, formando una estructura tpicamente
laminar. Ello permite la mayor densidad de colgeno por unidad de volumen y como
resultado de esta organizacin, el hueso laminar tiene una mejor competencia mecnica,
adaptndose a las fuerzas aplicadas. Cuando esta orientacin se pierde y el colgeno se
dispone en forma aleatoria, tal tipo de hueso se llama "hueso trenzado" (del ingls woven
bone). Este ltimo tipo seo es de menor resistencia al trauma y es tpico de observar en
situaciones de gran actividad metablica del hueso, como en la reparacin de fracturas,
enfermedades seas metablicas (osteognesis imperfecta, hiperparatiroidismo, enfermedad
de Paget) o tumores.
Respecto a su organizacin estructural, se reconocen dos tipos de hueso: cortical y trabecular.
Cada hueso est conformado por uno o ambos tipos de estructura. El hueso cortical es un
hueso denso o compacto, con gruesas capas de osteoide calcificado, que se ubica en la
difisis de huesos largos y en los platillos vertebrales. En contraste, el hueso trabecular est
compuesto de numerosas espculas seas que atraviesan las cavidades medulares de los
huesos planos y metfisis de huesos largos y abunda en los cuerpos vertebrales.
Aunque el 80% del esqueleto est constituido por hueso cortical, es el hueso trabecular el que
Remodelamiento seo
La formacin de hueso comienza in utero y contina durante la infancia y adolescencia hasta
la madurez esqueltica, a travs de los procesos de osificacin endocondral,
intramembranosa y subperiosteal. La osificacin endocondral determina el crecimiento
longitudinal del esqueleto, mientras que la amplitud del mismo deriva de los otros dos tipos
de osificacin. Es en estas etapas cuando la forma del hueso puede ser cambiada o modelada
en respuesta a estmulos mecnicos o fisiolgicos, acomodndose a las lneas de estrs a que
son sometidos.
Despus de la madurez esqueltica y durante toda la vida restante, el hueso es renovado a
travs de la destruccin continua de pequeas cantidades del mismo (resorcin sea) y
reemplazo de stas por hueso nuevo (formacin sea). Este proceso se denomina
remodelamiento seo y asegura la mantencin de la masa esqueltica, como tambin la
existencia de hueso mecnica y metablicamente competente, al reparar daos estructurales
(microfracturas) y permitir un flujo de iones con el espacio extracelular. Gracias a este
proceso, considerado como un programa de mantencin preventivo de la salud sea, un 10%
del esqueleto es renovado anualmente.
El remodelamiento seo ocurre en mltiples sitios de las superficies de hueso trabecular y
cortical a lo largo del esqueleto. El grupo de clulas involucradas en estos sitios se denomina
"unidad de remodelamiento seo". En cualquier momento coexisten en el hueso sitios de
remodelamiento en diferentes etapas de desarrollo. Cada ciclo de remodelamiento es iniciado
por la activacin de precursores osteoclsticos, que fusionndose forman osteoclastos
multinucleados maduros. Luego, stos forman un borde plegado en su membrana, se
adhieren a la superficie sea y crean un microambiente aislado del espacio extracelular. En
este espacio, los osteoclastos resorben hueso gracias a la liberacin de enzimas proteolticas,
iones hidrgeno y radicales libres. Esta fase inicial del remodelamiento demora entre 2 a 4
semanas, al cabo las cuales los osteoclastos desaparecen, ya sea por diferenciacin a clulas
mononucleares o por apoptosis. Posteriormente, el rea es invadida por preosteoblastos que
se diferencian a osteoblastos maduros, los cuales sintetizan osteoide y tambin son
responsables de la mineralizacin del mismo. Cuando la cavidad de hueso previamente
resorbido ha sido reemplazada por hueso nuevo, los osteoblastos cesan su actividad,
diferencindose hacia clulas de revestimiento y osteocitos. El ciclo de activacin, resorcin
y formacin sea que involucra el remodelamiento seo, dura en el adulto normal entre 3 a 4
meses.
Normalmente, las fases de resorcin y formacin sea estn acopladas, por lo que al final de
cada ciclo la masa sea se mantiene. Este acoplamiento es fruto de un complejo control del
remodelamiento, en el cual intervienen tanto factores genticos como locales del hueso, as
como sistmicos (hormonales, nutricionales, neurales, mecnicos). A la inversa, el
desacoplamiento del remodelamiento seo, con predominio de la resorcin sobre la
formacin, conducir a una prdida de masa sea. Dependiendo de la intensidad y
prolongacin en el tiempo de este desacoplamiento, entre otros factores, se agregan
alteraciones de la microarquitectura sea, por prdida de la continuidad trabecular y aumento
de la porosidad cortical. Ambos factores, determinan, independiente de la prdida sea
asociada, aumento de la fragilidad sea y del riesgo de fractura.
En las Tablas 1 y 2 se anotan los principales factores fisiolgicos, farmacolgicos y de otro
tipo que pueden afectar directamente la actividad osteoblstica (formacin sea) y
osteoclstica (resorcin sea).
Tabla 1.
FACTORES QUE AFECTAN LA FORMACION OSEA.
Aumentan
Disminuyen
A. Endocrinolgicos
1. Glucocorticoides
1. Calcitriol
2. Esteroides gonadales
(andrgenos y
estrgenos)
3. GH / IGF
4. PTH
B. Farmacolgicos
1. Ciclosporina
1. Flor
C. Paracrinos /
Autocrinos
D. Otros
1. Factores de
crecimiento (TGF ,
FGF, PDGF)
2. Protenas
morfogenticas seas
3. Prostaglandinas
(PGE2)
1. Ejercicio1. Alcohol
2. Inmovilizacin /
Ingravidez
3. Tabaco
Patogena de la osteoporosis
En una perspectiva amplia, este tema requiere referirse a la resultante ltima de la
osteoporosis, la fractura y no atenerse exclusivamente a la definicin operacional de la
misma (baja masa sea). El caracter multifactorial de la osteoporosis es mejor comprendido
al analizar la Figura 1, la cual representa la relacin entre el riesgo de fractura, especfico
para distintas edades, y la masa sea determinada en el antebrazo. Tres conclusiones derivan
de este estudio:
Factores esquelticos
Masa sea disminuida. La masa o densidad sea es el determinante del riesgo de fractura
mejor estudiado y da cuenta de la mayor parte de la resistencia sea al trauma. Es necesario
considerar que en este artculo masa sea y densidad sea son utilizados como sinnimos
desde el punto de vista clnico. En estricto sentido ello no es vlido, ya que masa sea se
refiere a cantidad de hueso por unidad de volumen y la densidad sea se desprende de la
exploracin bidimensional (rea) de un sitio esqueltico especfico. Aunque la importancia
relativa de la masa sea ha disminuido en el ltimo tiempo, estimndose actualmente que
explica alrededor del 50% del riesgo observado de fractura, su determinacin es todava la
principal herramienta para el manejo clnico de la osteoporosis. La disminucin de la masa
sea puede resultar de una menor masa sea mxima alcanzada durante el crecimiento
esqueltico o de una prdida sea aumentada, en etapa adulta.
La masa sea mxima se alcanza en un 90% al final de la pubertad y en un 10% restante en la
dcada siguiente. Su principal determinante es la herencia, la cual explica casi el 70% de la
variabilidad entre los sujetos. Polimorfismos en los genes que codifican para el receptor de
vitamina D y colgeno tipo 1 explican parte de la influencia gentica. En todas las razas, la
masa sea mxima del varn es mayor que la de la mujer, lo que se debe a la edad ms tarda
en que el hombre completa la pubertad y a la existencia en ste de mayor aposicin sea
subperistica, especfica de andrgenos. Estas diferencias condicionan el riesgo tambin
distinto de sufrir osteoporosis entre ambos sexos. Sujetos de raza negra alcanzan mayor masa
sea mxima que asiticos y stos a su vez mayor que los caucsicos.
Los determinantes no genticos de la masa sea mxima son factores relacionados al
crecimiento, necesarios para que se exprese a cabalidad el potencial gentico de la masa sea
mxima e incluyen influencias endocrinolgicas, nutricionales y mecnicas. As, por
ejemplo, una ingesta nutricional adecuada, no slo en nutrientes como calcio y vitamina D,
sino tambin en protenas, caloras, zinc y otros, como tambin el ejercicio regular, son
fundamentales para el objetivo mencionado. Por otro lado, la ocurrencia de enfermedades
crnicas, tales como hipogonadismo, tratamiento esteroidal prolongado, enfermedad celaca,
insuficiencia renal y otras, afectarn la posibilidad de obtencin de la masa sea mxima.
Mientras ms tempranamente en el desarrollo sean corregidos los dficit en estos
determinantes no genticos, mayor ser la posibilidad de contrarrestar su influencia negativa
sobre el esqueleto.
Una vez alcanzado el mximo de masa sea, se asiste a un perodo de estabilidad de la
misma, producto de un remodelamiento seo acoplado, que perdura hasta poco antes de los
40 aos. Posteriormente, las mujeres sufren dos fases de prdida sea, mientras que los
hombres slo una. En mujeres, en la dcada siguiente a la menopausia se asiste a una prdida
acelerada y autolimitada de hueso, que involucra prdida desproporcionada de hueso
trabecular (20-30%) versus el cortical (5-10%). Esta prdida se relaciona directamente con el
hipoestrogenismo de la postmenopausia y fue denominada inicialmente, por el grupo del Dr.
Riggs de la Clnica Mayo, como "osteoporosis involutiva tipo I". El hipoestrogenismo
condiciona prdida de la masa sea por mecanismos directos e indirectos, los cuales se
explican en detalle en el artculo sobre teraputica de este Boletn. Concomitante a esta
prdida acelerada de masa sea, se inicia una fase continua y lenta de prdida de hueso, que
perdura indefinidamente, comn a ambos tipos de hueso e involucra prdida adicional del 2030% de la masa sea, de similar proporcin en hueso trabecular y cortical respectivamente.
Esta fase, lenta y continua, es similar para ambos sexos y se relaciona con falla de la
actividad osteoblstica, hiperparatiroidismo secundario a menor absorcin intestinal de
calcio, deficiencia nutricional de vitamina D, etc. En la mujer, la fase lenta y tarda de
prdida sea se denomin "osteoporosis involutiva tipo II".
Recientemente, el mismo grupo del Dr. Riggs ha propuesto un modelo unitario para la
fisiopatologa de la osteoporosis involutiva, que identifica al hipoestrogenismo como la causa
de ambas fases de la prdida sea y como causa contribuyente tambin a la prdida sea del
varn (Figura 3). As, se considera que la fase lenta de disminucin de la masa sea resulta
de la prdida de la accin estrognica sobre efectos extraesquelticos de la homeostasis
clcica: disminucin de la absorcin intestinal de calcio, aumento de la excrecin renal de
calcio y quizs tambin disminucin de la sntesis de vitamina D y prdida de un efecto
directo supresor de la secrecin de PTH.
La visin inicial, que la declinacin de la funcin renal con la edad causa elevacin de PTH,
es desestimada en este modelo. Estas alteraciones extraesquelticas llevan a prdida neta de
calcio que requieren de aumento en la ingesta clcica para prevenir el desarrollo de
hiperparatiroidismo secundario e incremento consiguiente del remodelamiento seo. De esta
forma, el hipoestrogenismo, por mecanismos variados, es la causa ms importante para la
prdida de masa sea en la mujer postmenopusica a toda edad. En el varn, observaciones
recientes sugieren que los estrgenos son al menos tan importantes como testosterona en
determinar su masa sea mxima y que en relacin al envejecimiento disminuyen los valores
biodisponibles tanto de testosterona como de estrgenos.
Factores extraesquelticos
Para la ocurrencia de fracturas de tipo osteoportico, como las de cadera y de Colles,
la presencia de alteraciones intrnsecas al hueso ya comentadas son necesarias, pero
insuficientes. La mayora de las veces deben acontecer tambin otros eventos
desfavorables y ajenos al hueso, para que ste se fracture. Entre stos se cuentan una
propensin aumentada a las cadas y la disminucin en los mecanismos de defensa
respecto de stas.
Si bien slo 2 a 5% de las cadas en el adulto mayor terminan en fracturas, ms del
90% de las fracturas no vertebrales se deben a cadas. Adems, mientras a los 60 aos
slo el 20% de las mujeres habr tenido una cada/ao, a los 85 aos dicha cifra
aumenta al 30% y la mitad de stas se caer dos o ms veces por ao. El deterioro en
la estabilidad postural, marcha, fuerza muscular y capacidades sensoriales como
consecuencia de enfermedades asociadas, frmacos (especialmente hipotensores y
psicofrmacos) explica esta mayor incidencia de cadas (Ver artculo al respecto en
este nmero del Boletn).
Tanto o ms importante que lo anterior es la forma como el paciente osteoportico
cae y como absorbe la energa de esta cada. A diferencia de lo que ocurre en el joven,
en que al caerse responde cayndose hacia adelante y apoyando primero las manos,
en el adulto mayor la cada ms frecuente es hacia lateral, contactando primero la
cadera antes que las manos. Estimaciones de biomecnica muestran que este tipo de
cada puede resultar en fractura incluso con masa sea normal. Tambin se ha
demostrado que mientras mayor sea el espesor de los tejidos blandos sobre la cadera,
mejor ser distribuida la energa de la cada y menor la probabilidad de fractura. Esta
es en parte, la causa de la relacin inversa entre peso corporal y riesgo de fractura de
cadera, incluso despus de ajustar por la talla.
Las estrategias dirigidas al control de estos factores son de igual importancia que
aquellas intervenciones farmacolgicas dirigidas a mejorar la masa o el
remodelamiento seo. As, el procurar que el ambiente cotidiano no presente riesgo
aumentado de cadas (pisos seguros, barras de sostn en bao), evitar frmacos como
los mencionados y otras medidas en este mismo sentido, han sido exitosas en algunos
estudios para disminuir el riesgo de fractura. Muy promisorios son algunos estudios
en los cuales la cadera es cubierta con protectores blandos, que frente a cadas
disminuyen la absorcin de la fuerza de impacto sobre el hueso.
En suma, la osteoporosis es en s una enfermedad heterognea y cuya consecuencia
final es la fractura. El nivel de masa sea y la eficiencia de su remodelamiento
continan siendo, desde el punto de vista clnico, los principales determinantes del
riesgo de fractura, as como el blanco de las estrategias de tratamiento. Sin embargo, a
medida que avanza el conocimiento de esta enfermedad, factores no relacionados con
la masa sea e incluso otros ajenos al hueso mismo, emergen como factores
significativos para su manejo.
DEFINICIONES.
FIBROSIS: Como consecuencia de variadas noxas, aumenta en el hgado la
produccin y el depsito de fibras de colgeno. Este depsito exagerado de
colgeno distorsiona la arquitectura y con ello la funcin del rgano. La fibrosis
es uno de los componentes fundamentales del dao heptico crnico, cuya fase
final es la cirrosis.
FIBROGENESIS: Proceso que produce la acumulacin anormal de colgeno y
que resulta de la alteracin del mecanismo homeostsico entre las distintas
estirpes celulares del hgado y de ellas con la matriz extracelular.
CIRROSIS: Es la etapa final de las enfermedades crnicas del hgado, en la cual
existe una distorsin generalizada del rgano:
ndulos de regeneracin, con hepatocitos agrupados en
forma anormal.
gran aumento del colgeno que forma bandas fibrosas que
rodean los ndulos de regeneracin.
distorsin de la estructura vascular.
EXPRESION DE LA FIBROSIS
Semiolgica: La fibrosis marcada del hgado es la causa del
endurecimiento del rgano en el dao heptico crnico
avanzado (cirrosis), lo cual puede ser percibido por la
palpacin de su borde bajo el reborde costal.
Clnica: La distorsin de la arquitectura heptica que
produce la fibrosis se traduce en la clnica por las
manifestaciones de insuficiencia heptica y de la
hipertensin portal.
Imgenes: La fibrosis avanzada se traduce en cambios de
densidad del tejido heptico y en la distorsin de la
configuracin del hgado, que puede ser apreciados por
ultrasonido (ecotomografa), rayos X (tomografa axial
computada) o resonancia nuclear magntica. Estos medios
no son sin embargo tiles para determinar las etapas
iniciales de la fibrosis.