CRYOGLOBULINMIES

23 fvrier 2009, par BROUET J.-C.

Sommaire

Cryoglobulinmies
1 - GNRALITS
2 - RETENTISSEMENT PSYCHOLOGIQUE ET INFORMATION AUX MALADES
3 - STRATGIES THRAPEUTIQUES
Liste des rfrences
1 - GNRALITS

1.1 - DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE

Une cryoglobulinmie est dfinie par la prsence, lorsque le srum est laiss
+4 C, dun prcipit qui a les proprits de se redissoudre lors du
rchauffement du srum. Lenqute biologique doit dfinir les protines
impliques dans la cryoprcipitation, le taux de cryoglobuline et la temprature
initiale de prcipitation. tant donn les corrlations qui existent entre la nature
immunochimique du cryoprcipit et les symptmes ou affections associs, le
diagnostic biologique est essentiel pour guider lenqute clinique.

Trois grandes catgories de cryoglobulines peuvent tre distingues [2] :

les cryoglobulines monoclonales composes dimmunoglobulines avec

uniquement une classe ou sous-classe de chanes lourdes et lgres ;

les cryoglobulinmies mixtes avec un constituant monoclonal qui sont

composes dIg appartenant deux classes diffrentes, lune dentre elles tant
monoclonale ;

les cryoglobulinmies mixtes polyclonales, qui sont composes dIg

polyclonales appartenant habituellement deux classes (ou plus) diffrentes.

Ces cryoglobulines peuvent parfois comporter dautres protines sriques,

notamment des constituants du complment. La signification de la prsence
dune cryoglobulinmie dpend des techniques utilises pour sa mise en
vidence. Ainsi la prsence dune cryoglobuline dans le srum de sujets sains

est-elle variable dun laboratoire lautre, et ce paramtre doit tre apprci

avant toute interprtation dune cryoglobulinmie. Lutilisation de techniques
immunochimiques trs sensibles telles que limmuno-fixation ou limmunoempreinte montre frquemment la prsence dIg oligoclonale dans les
cryoglobulinmies mixtes et ne permet souvent pas de les classifier dans lune
des trois catgories dcrites [9]. Lintrt clinique sinon physiopathologique de
ces techniques trs sensibles reste tablir.

Le taux dune cryoglobuline est trs variable, de 0,01 50 g/l. Il est habituel de
constater une absence de paralllisme entre limportance des signes cliniques et
la quantit de cryoglobuline prsente dans le srum. Les mthodes utilises pour
dterminer le taux de la cryoglobuline (cryocrite : centrifugation froid du srum
dans un tube hmatocrites ; dosage aprs isolement de la cryoglobuline des
protines prsentes dans le cryoprcipit obtenu partir dune quantit donne
de srum) sont souvent imprcises lorsque le cryoprcipit est peu important ;
aussi de franches variations du taux de la cryoglobuline doivent-elles tre
exiges pour juger de lefficacit dun traitement. Le taux srique des
cryoglobulines monoclonales est habituellement lev (1 30 g/l), et le prcipit
apparat rapidement au froid. Ce prcipit peut tre un flocculat ; ailleurs, il est
glatineux ou cristallin (ces cristal-cryoglobulinmies peuvent provoquer une
pathologie particulire). Les cryoglobulinmies mixtes avec constituant
monoclonal ont habituellement un taux srique lev, suprieur 1 g/l.
Cependant, le taux srique du constituant monoclonal est parfois trop faible pour
donner un trac lectrophortique vocateur, et son identification ncessite
ltude immunochimique complte de la cryoglobuline. Le taux des
cryoglobulinmies mixtes polyclonales, qui reprsente la majorit des
cryoglobulinmies, est habituellement bas (entre 0,01 1 g/l).

La temprature maximale de cryoprcipitation peut varier de 10 37 C. Il

nexiste pas de lien net entre la gravit des signes cliniques et la temprature de
prcipitation ; lorsque cette dernire avoisine la temprature de lorganisme, les
prlvements veineux peuvent tre contraris, et certains examens biologiques
(numration globulaire et contrle des protines sriques) peuvent tre
grossirement entachs derreurs.

1.2 - DIAGNOSTIC CLINIQUE

Les symptmes observs au cours des cryoglobulinmies peuvent tre

secondaires une obstruction mcanique des vaisseaux avec ischmie
daval. La prcipitation intravasculaire a t dmontre chez des malades ayant
subi une tude anatomique. Notons que ces dpts peuvent tre observs dans
les vaisseaux des viscres profonds (ne subissant donc pas de variation
thermique) ; le froid nest donc pas le seul facteur intervenant dans le dpt
intravasculaire de la cryoglobuline. Les symptmes sont en gnral bruyants
(syndrome de Raynaud ou rythrocyanose, gonflement douloureux des
extrmits exposes au froid, ncrose distale). De tels symptmes sont observs

essentiellement ou uniquement dans les cryoglobulines comportant un

constituant monoclonal (type I ou II), et sont lvidence dclenchs par le
froid ; le taux de la cryoglobuline est lev [2]. Les occlusions artrielles
viscrales sont rares ; les nphropathies glomrulaires caractrises par un
dpt exclusif de la cryoglobuline dans les anses glomrulaires sont possibles.

Les cryoglobulinmies mixtes tmoignent habituellement de complexes immuns

circulants et peuvent entraner une vascularite par un mcanisme similaire
celui du phnomne dArthus ou de la maladie srique [7]. Les donnes
anatomiques confirment cette hypothse : au niveau des vaisseaux cutans, on
constate un gonflement de la cellule endothliale, une extravasation des
globules rouges et une infiltration privasculaire comportant des lymphocytes et
des polynuclaires avec leucocytoclasie. Ltude en immunofluorescence de
biopsies cutanes montre un dpt dIgM et dIgG, parfois de complment. De
mme, au niveau du rein, il est habituel de trouver des dpts dIg comportant
uniquement des classes dIg dceles dans le cryoprcipit. Le taux du
complment est frquemment anormal dans les cryoglobulinmies mixtes, les
anomalies les plus constantes tant une diminution des premires fractions du
complment et notamment du C4. La physiopathologie de labaissement du
complment est complexe puisquil existe la fois une diminution de la synthse
du C4 et une augmentation du catabolisme de cette protine.

Le purpura vasculaire est le symptme habituel des cryoglobulinmies mixtes

qui touchent habituellement les membres infrieurs, stend rarement
labdomen, aux fesses, parfois aux membres suprieurs et aux muqueuses. Il
saccompagne dautres signes cutans en particulier de nodules, de lsions
bulleuses ou vsiculeuses, de taches rythmateuses. Le froid ne semble un
facteur important dans la survenue des symptmes que dans moins du tiers des
observations. Plus souvent, leffort ou la station debout dclenchent les pousses
purpuriques. Un livedo, une urticaire sont observs dans moins de 10 p. 100 des
observations. Le syndrome de Raynaud des cryoglobulinmies mixtes est
habituellement modeste, rduit une sensation de doigts morts au froid.

Une nphropathie glomrulaire est observe chez environ le tiers des malades
ayant une cryoglobulinmie mixte symptomatique (avec purpura vasculaire) [2].
La nphropathie peut tre rvlatrice, dcouverte lors dun bilan initial, ou bien
apparatre 6 mois 10 ans aprs les examens initiaux. Chez les deux-tiers des
malades, la nphropathie est prolifrative, diffuse avec dpts
endomembraneux, prsence parfois de polynuclaires neutrophiles ou dune
vascularite touchant les petits vaisseaux. Les dpts sont souvent discrets mais
parfois, de manire caractristique, ils sont trs importants et occupent toute la
lumire capillaire. Il nexiste pas de corrlation vidente entre le type
immunochimique de la cryoglobuline et laspect histologique.

Dautres symptmes ont t rapports une cryoglobulinmie, notamment des

neuropathies, mais il est souvent difficile de discerner la responsabilit de la

cryoglobuline ou celle dune affection sous-jacente. La diffusion de lsions de

vascularite explique la possibilit de symptmes cardiovasculaires, articulaires,
pulmonaires ou neurologiques centraux.

1.3 - ENQUTE TIOLOGIQUE

La nature immunochimique des cryoglobulines (cryoglobulinmies monoclonales

ou complexes immuns des cryoglobulinmies mixtes) dtermine la frquence des
hmopathies lymphodes ou plasmocytaires et celle des affections auto-immunes
et des maladies infectieuses. Les symptmes lis la cryoglobuline peuvent
prcder de longue date ceux de laffection associe ; ainsi les explorations
initiales doivent-elles tre trs compltes afin de ne pas mconnatre, par
exemple, une hmopathie maligne latente. Les cryoglobulinmies mixtes
symptomatiques idiopathiques saccompagnent constamment dun purpura
vasculaire, parfois de lsions viscrales, rnales ou neurologiques. Les
cryoglobulines mixtes IgM-IgG dominent trs largement ce groupe de maladies et
lanticorps IgM est polyclonal dans les deux-tiers des cas. Le taux de la
cryoglobuline est faible, habituellement 1 g/l [2, 7].

Cette enqute est dautant plus difficile quil nexiste gure daffection aigu ou
chronique o la prsence dune cryoglobuline nait t signale. Elle a souvent la
mme signification que la dtection de complexes immuns circulants, et sa
prsence dans le srum est transitoire, saccompagnant rarement du symptme
le plus vocateur des cryoglobulinmies mixtes cest--dire le purpura
vasculaire. On ne peut cependant pas carter que, au mme titre que dautres
complexes circulants, la cryoglobuline puisse contribuer la physiopathologie de
certaines lsions viscrales, rnales notamment. Ces cryoglobulines offrent la
possibilit, par la simplicit de leur isolement, dune recherche attentive dun
ventuel antigne circulant, permettant ainsi un abord tiopathognique, voire
thrapeutique, des maladies avec complexes circulants.

Une cryoglobuline mixte est frquemment associe une infection par le virus
de lhpatite C [1, 3]. Dans plusieurs tudes, une cryoglobuline mixte est note
chez 5 50 p. 100 de malades prsentant une infection chronique par le virus de
lhpatite C. Les anticorps anti-virus C et lARN viral sont concentrs 10 100
fois dans le cryoprcipit purifi. Ces cryoglobulines mixtes sont
symptmatiques chez moins de 10 p. 100 des malades. En revanche, une
hyperplasie lymphode, monoclonale chez le tiers des malades, peut tre dcele
par une biopsie mdullaire [10].