CAPITULO XXIII TRATAMIENTO FARMACOLOGICO DE LA ENFERMEDAD

DE ALZHEIMER
Anna Frank Garca
Servicio de Neurologa
Hospital Universitario La Paz, Universidad Autnoma de Madrid
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INTRODUCCIN
TRATAMIENTO PREVENTIVO DE LAS DEMENCIAS
TRATAMIENTO ESTABILIZADOR
TRATAMIENTO SINTOMTICO
CONCLUSIONES
BIBLIOGRAFA

INTRODUCCIN
El abordaje del tratamiento farmacolgico de la demencia desde una perspectiva amplia
nos conducira a tener que considerar el tratamiento de las demencias degenerativas
primarias y tambin el de las demencias secundarias. Puesto que los avances de los
ltimos tiempos han permitido abandonar las actitudes nihilistas con respecto al
tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (EA) y los ensayos clnicos con diversos
compuestos estn sentando las bases para continuar recorriendo un camino
esperanzador, vamos a circunscribirnos a comentar aqu las tendencias actuales en el
tratamiento farmacolgico de esta ltima. Como se puede apreciar en la tabla I, existen
ms de medio centenar de compuestos farmacolgicos involucrados en el tratamiento de
la EA. Algunos ya estn comercializados y su eficacia est reconocida, mientras que la
mayor parte de ellos estn todava en fase de estudio.
Es obvio que el tratamiento deber ser individualizado para cada paciente que se
presente en nuestra consulta en demanda de ayuda. Para ello ser necesario establecer
una estrategia global, donde el primer paso consistir en establecer un diagnstico
certero, no slo de la enfermedad, sino tambin del estado evolutivo y de la situacin
sociosanitaria [1, 4].
Es sabido que el diagnstico definitivo de la enfermedad, segn los criterios NINCDSADRDA, se basa en la constatacin histopatolgica de las lesiones cerebrales
caractersticas que permiten diferenciar la EA de otras demencias [5]. Las lesiones
comienzan, fundamentalmente, en los ncleos subcorticales colinrgicos: el ncleo
basal de Meynert, el septum medial y la banda diagonal de Broca, y se extienden
tambin al crtex entorrinal, sobre todo a la corteza hipocampal CA1, y a amplias zonas
de la corteza cerebral asociativa en regiones fronto-parieto-temporales [6]. Estas
lesiones, resumidamente, consisten en: la acumulacin de material amiloide en las
paredes vasculares, el depsito de protena b-amiloide formando placas seniles [7], la
degeneracin neurofibrilar a consecuencia de la hiperfosforilacin de la protena Tau de
los microtbulos neuronales, la degeneracin granulovacuolar hipocampal, los cuerpos
de Hirano y la prdida de neuronas y dendritas, con la consiguiente reduccin del
nmero de sinapsis [8]. La presencia de todas estas lesiones est relacionada con varios
procesos patognicos, an no bien conocidos, entre los que, sin duda, se encuentran el

depsito de protena -amiloide que juega un papel primordial, as como la

hiperfosforilacin de la protena Tau en los microtbulos neuronales, ciertos posibles
procesos inflamatorios en clulas microgliales, mecanismos de neurotoxicidad
secundaria a la presencia de radicales libres y otros posibles mecanismos de capital
importancia en el desarrollo global de la EA.
Desde un punto de vista simplificador, podemos dividir este complicado entramado de
factores etiolgicos y mecanismos patognicos en tres apartados: en primer lugar, las
causas primarias responsables, es decir, los mecanismos etiolgicos que son el punto
de partida de la EA; en segundo lugar, los mecanismos patognicos que provocan la
progresividad de la enfermedad y, por fin, las consecuencias derivadas de tales
lesiones una vez establecidas, es decir, de los mecanismos fisiopatolgicos
directamente involucrados en el desarrollo y empeoramiento de los sntomas de la EA:
dficit cognitivos (mnsicos, lenguaje, praxias, gnosias) y no cognitivos (trastornos
neuropsiquitricos, afectivos y neuroconductuales).
Todos ellos son la expresin final de la alteracin de mltiples sistemas de
neurotransmisin, de los cuales, sin duda, el ms caracterstico es el de la acetilcolina
(ACh), si bien tambin se alteran otros como los de la serotonina, noradrenalina,
somatostatina, etc. [9].
Es muy probable que el inicio de estos procesos etiolgicos y fisiopatolgicos ocurra en
unas etapas netamente preclnicas, cuando todava el sujeto no muestra ninguna
manifestacin de la EA. Su evolucin progresiva va a determinar, a partir de un
momento dado, el inicio de los sntomas que permitirn llegar al diagnstico clnico de
la EA, a ser posible en una etapa precoz. Posteriormente, los daos histolgicos y los
defectos en los sistemas de neurotransmisin cerebral sern los responsables de la
historia natural de la EA que conduce de un modo inexorable a la muerte.
As pues, a falta de un tratamiento curativo en el momento actual, el enfoque teraputico
de la EA podra clasificarse de una forma didctica en tres apartados: tratamiento
preventivo, estabilizador y sintomtico (tabla II).
TRATAMIENTO PREVENTIVO DE LAS DEMENCIAS
Sera aqul que lograse evitar la puesta en marcha de la enfermedad. Desde luego,
constituye todava un gran desafo ya que, en el presente, no existe ningn tratamiento
preventivo definitivo. Ello es lgico si nos detenemos a analizar el desconocimiento
que existe acerca de los factores etiolgicos de la EA.
Sin lugar a dudas, aparte de la edad avanzada, que constituye el principal factor de
riesgo conocido y condiciona mecanismos de apoptosis y de prdida neuronal, hay otros
factores que, probablemente, deben ejercer papeles causales importantes y/o
determinantes. Entre ellos cabe mencionar los mecanismos genticos subyacentes en
casos familiares de inicio temprano (mutaciones en genes de APP, PS-1, PS-2) y casos
espordicos de inico tardo (polimorfismos del gen APOE y otros, como el gen de la a2macroglobulina, gen del receptor de las protenas de baja densidad, etc.) [10, 13].

As pues, no es imposible que en un futuro ms o menos cercano puedan desarrollarse

frmacos capaces de corregir tales defectos y sentar las bases del tratamiento preventivo
de la EA. Estos tratamientos podran consistir en terapias gnicas que permitan sustituir
el gen mutante por otro sano, o bien, anular el efecto del polimorfismo regulador del
gen APOE sobre su expresin. Sin embargo, no hay que olvidar que, seguramente,
existen otros factores genticos y ambientales todava desconocidos y debemos
remarcar que, hoy dia, estos planteamientos teraputicos no pasan de ser meras hiptesis
de trabajo de investigacin. En definitiva, en el momento presente todava no podemos
hablar de existencia de tratamiento preventivo contra la EA.
TRATAMIENTO ESTABILIZADOR
Podramos definirlo como aqul que lograse detener o enlentecer los procesos
patognicos responsables de las lesiones histopatolgicas y, por lo tanto, de la muerte
neuronal y la prdida de las conexiones sinpticas interneuronales.
El tratamiento estabilizador tambin constituye otro gran desafo, y existe un enorme
inters por su consecucin, como lo demuestra el gran nmero de ensayos clnicos que
se estn llevando a cabo en la actualidad y cuyos enfoques son diversos (tabla III). A
continuacin mencionamos algunos ejemplos:
Frmacos anti-amiloide
Estudios recientes, in vitro y con ratones transgnicos (manipulados genticamente con
protenas mutantes humanas de protena precursora del amiloide (APP) o de
presenilinas y desarrollan un modelo de enfermedad parecido al de la EA) estn
aportando interesantes evidencias sobre el efecto neurotxico que el depsito de
protena -amiloide es capaz de ejercer sobre las neuronas. En este contexto, tal vez se
puedan producir avances teraputicos, en un futuro a medio plazo, mediante la
utilizacin de frmacos que impidan el depsito de esta sustancia, reduciendo la
formacin de las placas seniles. Parece ser que el mecanismo por el cual la APP se
transforma en pptido -amiloide, es a travs de la accin de proteasas especficas
(secretasas). Cuando la que interviene es la -secretasa, la APP se transforma en pptido
soluble, que no da lugar a efectos perjudiciales. Sin embargo, cuando actan la - y la secretasa, el pptido -amiloide resultante es ms largo (40-42 aminocidos) y, al
acumularse, es responsable de la formacin de placas seniles y del efecto neurotxico.
Por lo tanto, una diana teraputica consistir en desarrollar inhibidores de - y secretasas con el fin de desplazar la accin enzimtica hacia la a-secretasa. En esta
misma lnea de investigacin tambin se estn estudiando los efectos de la aplicacin
crnica de agonistas colinrgicos en cultivos de clulas, ya que parece que stos son
capaces de potenciar la va enzimtica de la -secretasa [14]. Asimismo, como parece
que la acumulacin de protena ApoE ejerce por s misma tambin un efecto
neurotxico y facilita el del pptido -amiloide, otra posible diana teraputica consistira
en buscar frmacos capaces de inhibir el acmulo de protena ApoE.
Recientemente se han llevado a cabo experimentos con ratones transgnicos, a los que
se les inmuniz con fragmentos de protena -amiloide. Al cabo de unos meses se
observ que estos roedores no haban desarrollado placas amiloides, a diferencia de un

grupo control de ratones igualmente transgnicos, que no haban sido inmunizados [15].
Estos experimentos sugieren que la inmunizacin con protena -amiloide podra
constituir una posible va teraputica contra la EA, pero no debemos olvidar que todava
esto no es aplicable en humanos, aparte de que tambin ignoramos hasta qu punto el
depsito de amiloide es causa o efecto de un proceso etiopatognico ms complejo.
Frmacos anti Tau
Aparte del depsito de pptido -amiloide, otro punto clave en la patogenia de la EA lo
constituyen los ovillos neurofibrilares. De hecho, se ha hallado una fuerte correlacin
entre el nmero de ovillos neurofibrilares corticales y la intensidad del deterioro
cognitivo, mientras que tal relacin no se ha evidenciado con el nmero de placas
seniles.
Sabeluzol, un derivado del benzotiazol, se encuentra entre los frmacos que bloquean in
vitro la hiperfosforilacin de la protena Tau y que, por lo tanto, podran interferir con la
formacin de los mismos. Algunos estudios han hallado mejora en la memoria de
pacientes con epilepsia tratados con este frmaco y, aunque ello ha abierto ciertas
expectativas sobre su posible utilizacin en la EA, no hay datos concluyentes que
aporten evidencia de su posible efecto beneficioso y, segn parece, se han interrumpido
los estudios con este frmaco en EA.
Frmacos antiinflamatorios
Agentes antiinflamatorios no esteroideos (AINES)
Observaciones de estudios epidemiolgicos, en los que se constataba que la prevalencia
de EA entre pacientes con enfermedades reumatolgicas tratados crnicamente con
AINES era significativamente inferior a la de la poblacin general [16], sirvieron de
punto de partida para llevar a cabo algunos ensayos teraputicos con indometacina, sin
lograr demostrar claros beneficios y, por el contrario s un alto nmero de efectos
secundarios [17]. No obstante, se siguen hallando evidencias que parecen demostrar
ciertos mecanismos inflamatorios en la patogenia de la EA, por lo que estudiar los
efectos de este tipo de tratamiento contina siendo motivo de inters [18] y en una
publicacin reciente de un metaanlisis de 17 estudios epidemiolgicos, se demuestra
que el riesgo relativo de desarrollo de EA se reduce hasta en un 50% en algunos de ellos
[19].
Actualmente se est investigando el posible papel preventivo de una nueva generacin
de AINES, los inhibidores selectivos de la ciclo-oxigenasa 2 (COX-2). Se sabe que la
ciclo-oxigenasa, tambin llamada prostaglandina sintetasa, presente en la inflamacin,
posee dos isoformas, la COX-1 y la COX-2. Esta ltima es de origen neural y de capital
importancia en el proceso inflamatorio; adems, se encuentra sobreexpresada en
cerebros de pacientes con EA en comparacin con cerebros de sujetos control y se
postula que podra desempear un papel decisivo en la neurodegeneracin [20]. Por
ello, la inhibicin selectiva de la COX-2 podra ejercer una accin neuroprotectora en la
EA. Es muy importante resaltar el hecho de que los inhibidores de la COX-2, al ser
selectivos y no modificar la accin de la COX-1, no producen muchos menos efectos
secundarios gastrointestinales, a diferencia de los AINES tradicionales. Hay varios
estudios en marcha que analizan la eficacia de inhibidores de COX-2 para frenar la
evolucin de EA y tambin para retrasar su inicio en pacientes con trastorno cognitivo
leve.

Corticoesteroides
Tambin se est investigando la accin de la prednisona, al suponer que sta puede
actuar contra las citokinas y la activacin del complemento y la microgla ms
eficazmente que los AINES. Hace escaso tiempo que se ha finalizado un estudio con
prednisona, sin que por el momento estn disponibles los resultados [21].
Frmacos antioxidantes
Deprenilo y vitamina E
Es sabido que en la EA existe un considerable incremento de actividad de la
monoaminooxidasa-B (MAO-B) cerebral, claramente superior al que cabra esperar por
efecto simple de la edad. Este aumento de MAO-B origina un incremento de la
deaminacin oxidativa de monoaminas, con la subsiguiente formacin de perxidos de
hidrgeno y otros radicales libres resultantes de la peroxidacin lipdica, que daan la
membrana neuronal, rompiendo su integridad [22]. El sistema nervioso central (SNC) es
particularmente vulnerable a la peroxidacin lipdica, debido a su elevada concentracin
de lpidos, y estudios in vitro han demostrado que la protena -amiloide es capaz de
generar radicales libres en clulas en cultivo.
La vitamina E (-tocoferol) es una vitamina liposoluble capaz de bloquear la
peroxidacin lipdica, y el l-deprenilo (selegilina) es un IMAO-B. Ambos frmacos
poseen, por lo tanto, accin antioxidante.
En estudios in vitro se han logrado paliar los efectos neurotxicos del pptido amiloide mediante la modulacin de los efectos oxidantes de los radicales libres con
frmacos como la vitamina E, entre otros. Es ms, la vitamina E promueve un aumento
de la supervivencia de neuronas hipocmpicas in vitro y puede restaurar la funcin de
neuronas colinrgicas de cerebros de ratas [23], por lo que tambin ejercera una accin
neuroprotectora.
Estudios con l-deprenilo han suscitado un inters creciente en el tratamiento de la EA.
Hay numerosos ensayos clnicos y se puede decir que, en general, los resultados han
sido modestos [24, 25].
Hay que destacar un ensayo teraputico a doble ciego, controlado con placebo, de dos
aos de duracin, en pacientes con EA moderada o severa llevado a cabo con ldeprenilo en dosis de 10 mg/da y vitamina E en dosis de 2000UI/da. Los resultados
demostraron que la eficacia de cada frmaco por separado o en combinacin era
superior a la del placebo y eran capaces de mejorar la supervivencia global de los
pacientes, de retrasar su institucionalizacin y retrasar la prdida de habilidades para
actividades bsicas de la vida diaria, aunque en ausencia de claros beneficios sobre las
funciones cognitivas [26]. La publicacin de este estudio ha modificado la prctica
clnica en los Estados Unidos de Amrica y muchas personas con EA son tratadas con
vitamina E. Actualmente hay estudios en marcha para evaluar la eficacia de la vitamina
E en el retraso de la conversin del trastorno cognitivo leve en demencia.
Lazabemida
La lazabemida es otro IMAO-B que ejerce accin antioxidante y que se estudi en un
ensayo clnico, sin que se pudiera demostrar su eficacia para alterar el curso de la EA,
por lo que al parecer los resultados no han llegado a publicarse [27].
Rifampicina

La rifampicina es otro frmaco que tal vez resulte eficaz porque posee propiedades
antioxidantes al ser un eliminador de radicales libres in vitro [28].
Idebenone y coenzima Q
Se ha podido comprobar en algunos estudios que estos frmacos son capaces de
estimular in vitro la accin del factor neurotrfico neural o "Nerve Grow Factor"
(NGF), por lo que han sido objeto de algn ensayo teraputico sin que los resultados
hayan demostrado beneficios de un modo concluyente [29].
Idebenone es una benzoquina relacionada estructuralmente con la coenzima Q, cuyo
mecanismo de accin se desconoce, aunque se especula que puede ser un antioxidante al
eliminar los radicales libres y al inhibir la peroxidacin lipdica. En un estudio con este
frmaco, los enfermos con EA que recibieron entre 90 y 360 mg parecan mejorar en
ciertas escalas clnicas. Los efectos secundarios consistieron en trastornos
gastrointestinales, cefalea e irritabilidad [30]. Actualmente se estn llevando a cabo
estudios en fase III en los Estados Unidos.
Ms recientemente se ha propuesto otro compuesto similar, el AIT-082 [31], sin que
hasta ahora se conozcan sus resultados.
Acetil-L-carnitina (ALCAR)
ALCAR es un agonista colinrgico parcial, supuestamente capaz de estabilizar la
membrana neuronal modificando la funcin mitocondrial mediante la eliminacin de la
acumulacin txica de cidos grasos de cadena larga. Posee tambin accin antioxidante
al mitigar el dao producido por la accin de los radicales libres.
Su accin teraputica tambin ha sido estudiada y, los resultados no slo no fueron
concluyentes, sino que, incluso, en los pacientes de ms de 65 aos, se apreci un
mayor empeoramiento entre los tratados que entre el grupo control y slo en un
subgrupo de pacientes en los que la EA se inici a edad ms joven y que presentaban
una progresin clnica ms rpida el tratamiento result eficaz [32].
Gingko biloba
El gingko biloba es un extracto derivado del rbol subtropical que lleva este nombre y
se cree que posee accin antioxidante. Hay unos pocos estudios que sugieren que podra
ser beneficioso en el tratamiento de la EA, pero la mayora estn realizados en muestras
con escaso nmero de pacientes. El estudio ms amplio [33] present un excesivo
nmero de abandonos, por lo que se cuestionan sus resultados.
Factores neurotrficos y frmacos neuroprotectores
Los factores neurotrficos son esenciales para el desarrollo y el mantenimiento de las
neuronas. Pueden rescatar neuronas tras axonotoma y atenan los efectos de ciertos
txicos in vitro. Por ello se han propuesto como potenciales agentes teraputicos contra
una gran variedad de enfermedades del SNC, includa la EA.
Factor de crecimiento neural (NGF)
El factor de crecimiento neural o "Nerve Grow Factor (NGF)" ha acaparado la atencin
en los ltimos aos como posible tratamiento de la EA porque, segn parece, mejora la
supervivencia de las neuronas colinrgicas [34]. No obstante, es bastante difcil de
administrar por el momento, ya que requiere la va intraventricular o en forma de
"spray" nasal y se han producido algunas complicaciones muy serias con su uso, como

engrosamiento leptomenngeo y dolores en extremidades inferiores.

Propentofilina
Tambin podemos mencionar dentro del apartado de las terapias neuroprotectoras a la
propentofilina (derivado de xantina), que ejerce una posible accin beneficiosa en
demencia vascular y en EA al inhibir la formacin de radicales libres y reducir las
concentraciones de otro agente neurotxico, el glutamato [35]. Este frmaco parece que
tambin mejora la liberacin de ACh y estimula la accin del NGF in vitro. Finalmente
se ha descartado como frmaco activo.
Estrgenos
La terapia estrognica es otra va de investigacin actual que, en base a las
observaciones epidemiolgicas de mujeres postmenopasicas, ha hecho suponer que los
estrgenos pueden tener efecto neurotrfico e incrementar la transmisin de ACh en las
clulas piramidales de la regin CA1 del hipocampo [36]. Cada vez parecen existir ms
evidencias que ponen de manifiesto que los estrgenos juegan un papel importante en el
funcionamiento cognitivo. En localizaciones especficas de los cerebros tanto de
hombres como de mujeres hay neuronas sensibles a estrgenos. En ncleos del cerebro
basal anterior, cuyas neuronas degeneran en el curso de la EA, se han hallado receptores
para estradiol circulante. Tambin se ha visto que receptores estrognicos co-localizan
con receptores de baja afinidad para el NGF en neuronas colinrgicas del cerebro basal
anterior [37]. Tambin se ha comunicado que los estrgenos regulan los receptores de
N-metil-D-aspartato (NMDA) en el hipocampo [38].
En algunas mujeres postmenopusicas se producen sntomas psicolgicos que incluyen
trastornos de atencin, concentracin, memoria, alteraciones emocionales como
irritabilidad y depresin. Varios estudios han demostrado el efecto beneficioso del
tratamiento con estrgenos, revirtiendo la depresin en dichas pacientes
postmenopusicas. Por otra parte, mujeres con EA que reciban tratamiento hormonal
sustitutivo (THS) puntuaron mejor en pruebas cognitivas que otras mujeres de su misma
edad tambin con EA, pero sin THS [39]. As, se piensa que el descenso de estrgenos
relacionado con la edad podra empeorar el proceso de prdida neuronal y reducir el
umbral para la expresin clnica de los sntomas.
Los estudios que se han llevado a cabo en mujeres han sido heterogneos en lo que se
refiere tanto a dosis, como combinaciones con progesterona, duracin, etc. Asimismo,
los resultados son muy variables, ya que unos estudios sealan claros beneficios
mientras que otros no. Adems, el tamao de la muestra ha sido, en general, escaso.
Existen varios ensayos clnicos con tratamiento estrognico en EA en los que los
resultados sealan mejora en aspectos cognitivos y emocionales, concretamente, en
atencin, orientacin, memoria, clculo, nimo e interaccin social [40]. No obstante, es
obvio que slamente son aplicables a mujeres postmenopusicas y, adems, todava no
est determinado con exactitud el riesgo de neoplasias a largo plazo derivado de su uso
prolongado. Hay actualmente dos estudios en marcha que prometen resultados ms
fiables que los que hasta ahora ha habido. Uno de ellos est subvencionado por el
Instituto Nacional de Salud estadounidense y consiste en la administracin de premarin
en dosis de 0,625 mg o 1,25 mg a mujeres postmenopusicas histerectomizadas. Se va a
determinar tras un seguimiento de 1 ao si la THS mejora la cognicin y si puede
reducir la proporcin de pacientes que tras ese tiempo sufre deterioro cognitivo. El
segundo estudio es muy interesante y tiene por objetivo evaluar la eficacia de la THS en

la prevencin primaria de la EA. Incluye ms de 8.500 mujeres mayores de 64 aos que

no presentan ningn indicio de trastorno cognitivo y se les va a realizar un seguimiento
clnico de un mnimo de 5 aos [41].

En definitiva, todava no se pueden establecer recomendaciones

especficas sobre la indicacin de la terapia estrognica para el
tratamiento de la EA, aunque los indicios que apuntan hacia un
beneficio son cada vez ms consistentes.

Restauracin de la hemostasis del calcio

Antagonistas del calcio
Se postula que uno de los posibles mecanismos de neurotoxicidad del depsito del
pptido -amiloide sera a travs de la alteracin de la homeostasis del calcio neuronal.
Con el fin de rescatar a estas neuronas de dicho efecto, surgi la idea de utilizar
antagonistas del calcio. Los resultados de estas terapias son poco concluyentes y hay
datos contradictorios. Unos estudios in vitro parecen demostrar un efecto protector de la
neurotoxicidad provocada por el depsito de pptido -amiloide cuando a las neuronas
en cultivo se las trata con bloqueantes de los canales del calcio voltaje-dependientes
[42]; sin embargo, otros estudios no ofrecen resultados favorables [43].

Por su parte, los ensayos clnicos llevados a cabo con nimodipino

en EA tampoco han logrado demostrar ningn enlentecimiento de la
progresin de la enfermedad [44].

Modulacion de la excitotoxicidad
Antagonistas de receptores de glutamato (NMDA)
Varios estudios han tratado de averiguar si se puede paliar la neurotoxicidad del
depsito de pptido -amiloide mediante la modulacin de la excitotoxicidad
dependiente de los receptores de glutamato. Existe alguna evidencia favorable basada en
datos de estudios preclnicos, que apoyan un posible efecto con Memantine en modelos
animales de enfermedades neurodegenerativas, includa la EA. As, varias compaas
farmacuticas estn actualmente interesadas en proseguir estos estudios y en desarrollar
frmacos que sean bien tolerados [45].
Sin embargo, otros resultados son escasamente alentadores, ya que en clulas de
hipocampo en cultivo, expuestas a la accin neurotxica de pptido b amilode, no se
logr reducir la tasa de muerte neuronal al suministrar antagonistas de receptores
NMDA, tales como APV y MK 801 [27]. As pues, aunque en la EA se postula un
efecto excitotxico todava son escasos los ensayos clnicos que utilizan antagonistas de
receptores NMDA / AMPA, por lo que los posibles beneficios de estas terapias estn
an por demostrar.
As pues, en sntesis, podemos considerar que la eficacia real de todas estas medidas
teraputicas englobadas en este apartado bajo el nombre genrico de terapias

estabilizadoras, no est demostrada en la actualidad, por lo que su utilizacin slo es

justificable dentro de protocolos teraputicos controlados.
TRATAMIENTO SINTOMTICO
Frmacos destinados a mantener las funciones cognitivas
Los resultados de los estudios de neurotransmisores en los ltimos aos demuestran la
importancia crucial que el dficit de la transmisin colinrgica ejerce sobre las
alteraciones de la memoria en la EA, hasta el punto de considerar a la "hiptesis
colinrgica" como el eje central de la enfermedad [46]. Esto explica que los frmacos
que palan este defecto son los que han generado, hasta la fecha, las mayores
esperanzas. Existen varios grupos de frmacos que intentan restaurar la
neurotransmisin colinrgica (tabla IV).
El uso de frmacos que pretenden mejorar el rendimiento cognitivo plantea mltiples
cuestiones complejas. Por ejemplo, cules deben ser los sntomas diana para poder
considerar que un tratamiento es verdaderamente eficaz; cul debe ser el diseo del
estudio, la dosis ptima de frmaco, etc. Hasta ahora los ensayos clnicos, en general, se
han centrado sobre todo en los sntomas cognitivos y, de ahora en adelante, seguramente
se tendr que poner ms nfasis en evaluar si enlentecen realmente la evolucin
(analizando si existe retraso significativo en la necesidad de institucionalizar a los
pacientes tratados) y tambin en la evaluacin de prevenir o, al menos, retrasar el inicio
de la enfermedad. Los estudios que se diseen con tales fines debern analizar los
efectos de estos frmacos a largo plazo, durante largos perodos de tiempo, con series
muy amplias de pacientes. Esto har que dichos estudios sean costosos, complicados y
largos. No obstante, sern imprescindibles para continuar ganando nuevas batallas en
esta guerra que enfrenta a la comunidad cientfica internacional y a los pacientes y sus
familias contra la enfermedad de Alzheimer.
Inhibidores de acetilcolinesterasa (IAChE)
Los IAChE estn siendo ampliamente utilizados para intentar preservar la cognicin en
la EA desde que se comercializ el primero de ellos tacrina hace ya ms de cuatro
aos.
Hasta hace no mucho, afirmbamos que su utilidad quedaba restringida a las etapas
iniciales de la enfermedad una vez comenzados los sntomas, puesto que en estadios
ms avanzados carecan de eficacia, al no haber suficientes neuronas colinrgicas
indemnes. Sin embargo, existen ciertos indicios que abren la posibilidad de que tambin
ejerzan accin en etapas ms avanzadas porque parece que tambin pueden tener otros
mecanismos de accin. Adems, se ha podido constatar que estos frmacos no slo
ejercen accin sobre la cognicin, sino que tambin mejoran sntomas conductuales
reduciendo la agitacin la ansiedad y la apata [47].
Hoy disponemos ya de tres frmacos comercializados, tacrina, donepezilo y
rivastigmina, que contrarrestan, en parte, tales dficit colinrgicos y pueden lograr un
enlentecimiento en la progresin del deterioro, tal y como han demostrado los diferentes
estudios al comparar sus efectos con placebo [18, 49, 50].
Aparte de ellos, estn en desarrollo muchos otros frmacos que tambin mejoran la
transmisin colinrgica, como otros anticolinestersicos (metrifonate, galantamina,
fisostigmina, eptastigmina, huperizina) (tabla IV).

En la mayora de ensayos con estos frmacos la variable primaria de

eficacia ha sido la demostracin de mejora en las funciones
cognitivas y, en general, los estudios se han basado en dos tipos de
escalas: la "Alzheimers Disease Assessment Scale-Cognitive
portion" (ADAS-Cog) y otra escala de Impresin Clnica Global de
cambio. La diferencia promediada entre los grupos de pacientes que
recibieron frmaco activo con respecto a los que recibieron placebo
al cabo de 6 meses result de 3-5 puntos ms favorable al frmaco
activo en la ADAS-Cog. Estas diferencias indican que los IAChE
proporcionan aproximadamente un retraso de la curva evolutiva de
la EA en torno a unos seis meses, lo que implica una modesta
estabilizacin de la enfermedad.

En una revisin sobre la eficacia con donepezilo se objetiv una mejora significativa
con la dosis de 5 mg durante 24 semanas de 2,6 [1, 8, 3, 5] puntos en la escala ADASCog y una odds ratio de 2,4 [1, 6, 3, 4] en la Impresin Clnica Global [51]. En otro
estudio llevado a cabo con rivastigmina se indica que, con las dosis mximas (entre 6 y
12 mg/da), la mejora al cabo de 26 semanas fue de 2,4 [1, 6, 3, 8] puntos en ADASCog y la odds ratio result de 2,4(1,6-3,8) en la impresin clnica global de cambio. En
este grupo de pacientes hubo bastantes abandonos a causa de los efectos secundarios
[52].
En la tabla V se recogen algunas de las caractersticas farmacolgicas de los IAChE.
Cabe destacar, adems, que tanto tacrina como donepezilo y rivastigmina precisan un
perodo de ajuste de dosis al inicio del tratamiento para evitar, en lo posible, la aparicin
de efectos secundarios, en su mayora de tipo muscarnico, tales como nuseas y
vmitos, episodios diarreicos, calambres musculares, etc. Si se utiliza tacrina se debe
vigilar exhaustivamente la funcin heptica mediante la realizacin seriada de anlisis
de transaminasas. Estadsticamente es a la sexta semana del inicio, cuando se debe
esperar la mxima elevacin plasmtica de estas enzimas. En el caso de tacrina, existe
una contraindicacin absoluta de uso en pacientes con insuficiencia heptica, y en todos
los IAChE, en general, su uso est contraindicado en casos de ulcus gastroduodenal
activo, asma, enfermedad pulmonar obstructiva reagudizada y arritmias y otros
trastornos de la conduccin cardaca, como la enfermedad del seno.
Aunque no pueden ni deben establecerse normas rgidas para el uso de estos frmacos,
ya que su manejo debe hacerse de forma individualizada, podemos destacar algunos
aspectos comunes a todos ellos y en la tabla VI se recogen algunas recomendaciones
que pueden ser de utilidad prctica.
La evidencia presente demuestra que los tratamientos basados en esta hiptesis
colinrgica son esencialmente tratamientos sintomticos [53] y se pueden plantear las
siguientes reflexiones:
Los efectos son modestos, aunque en algunos pacientes son ms notorios.
Hasta ahora no se han hecho estudios en estadios muy precoces o en los ms
tardos de la enfermedad.

 Qu traduccin real tienen los resultados favorables en las escalas cognitivas o

en la impresin clnica del investigador, sobre la situacin real, cotidiana del
enfermo?
Debern establecerse grupos de trabajo de mbito internacional para unificar
criterios y proponer guas teraputicas, estudios de farmacoeconoma, y, tal vez,
seleccionar variables primarias de eficacia ms "robustas", como es el tiempo que
transcurre hasta la institucionalizacin o hasta la dependencia extrema.
Agonistas de receptores muscarnicos postsinpticos
Lgicamente, los agonistas de receptores muscarnicos postsinpticos deberan
considerarse como los sucesores naturales de los IAChE, puesto que estos ltimos
actan estimulando no slo a los receptores muscarnicos postsinpticos, sino tambin a
los presinpticos. El estmulo de tales receptores presinpticos provoca una inhibicin
de la liberacin de la acetilcolina. As pues, los agonistas de receptores postsinpticos
M1 poseen, en teora, un perfil mejor desde el punto de vista farmacolgico, que los
IAChE [54]. Adems, existen ciertas evidencias de que la estimulacin selectiva de
receptores M1 interfiere con el procesamiento de APP y reduce la secrecin de pptido
-amiloide [55].
Sin embargo, aparte de estos planteamientos tericos favorables, la realidad es que su
utilizacin en ensayos clnicos no ha demostrado la eficacia esperada. Dos ensayos
clnicos, uno con xanomelina [56] y otro con SB202026 [57], no han resultado
favorables, debido al elevado nmero de efectos adversos, sobre todo cuadros
sincopales en el primero (hasta en un 12,6% de las personas que recibieron dosis altas
de este frmaco) y, a la ausencia de un claro beneficio por parte del segundo, que no
mostr diferencias estadsticamente significativas con respecto al placebo.
Es posible que en el futuro se desarrollen agonistas muscarnicos desprovistos de
efectos secundarios perifricos, aunque de forma especulativa se podra vaticinar una
escasa eficacia debido a la naturaleza fsica y no tnica del funcionamiento de los
sistemas de proyeccin colinrgica [54]. De todos modos, si realmente interfieren con el
procesamiento de APP, todava no se debe desestimar su posible eficacia en EA. De
hecho, hay varios ensayos clnicos en curso, cuyos resultados proporcionarn mayor
informacin.
Agonistas de receptores nicotnicos
El papel de la transmisin colinrgica nicotnica en la EA no es tan bien conocida como
la muscarnica. Debido a que la activacin de receptores nicotnicos parece que aumenta
la supervivencia de las neuronas colinrgicas, se puede especular que podran resultar
tiles en el tratamiento de la EA [58]. Adems, estudios experimentales indican que el
IAChE Galantamina tambin posee estas propiedades de agonista nicotnico. Hasta el
momento todava no se disponen de resultados de ensayos clnicos.
Frmacos para el control de sntomas neuropsiquitricos, afectivos y conductuales
Entre los los sntomas neuropsiquitricos, afectivos y de conducta podemos mencionar
depresin, agitacin, agresividad, insomnio, alucinaciones, vagabundeo, ideas
paranoides, entre otros, y stos suelen ser mucho peor tolerados por los familiares que
los trastornos puramente cognitivos. Por lo tanto, es imprescindible adquirir un
adecuado manejo en el uso de todos estos frmacos sintomticos, cuya administracin
debe individualizarse en cada caso y ser rigurosamente supervisada (tabla VII) [59, 60].

Para el manejo de la depresin, que frecuentemente ocurre en etapas iniciales de la

EA, los nuevos antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina
(sertralina, paroxetina, etc.) parecen ofrecer una alternativa interesante frente a los
tricclicos en pacientes con EA, al carecer de efectos anticolinrgicos.
Los neurolpticos son requeridos, en ocasiones, para el control de la agitacin y
cuadros de confusin mental, de reacciones catastrficas, de ideas paranoides y crisis
psicticas, y de las conductas agresivas e, incluso, violentas que pueden presentar
estos pacientes durante el curso evolutivo de su enfermedad.
Pueden resultar tiles tanto el haloperidol y la clorpromazina, como la tioridazina o la
risperidona, aunque los nuevos, como estos ltimos, ofrecen la ventaja de interferir en
menor grado con los receptores D2, por lo que sus efectos extrapiramidales son
significativamente menores. En cualquier caso, siempre debern usarse en las dosis
mnimas eficaces y de forma puntual, no ms de dos semanas seguidas, dado que
pueden provocar serios efectos secundarios y desencadenar un incremento del deterioro
cognitivo.
Por su parte, los ansiolticos e hipnticos, que en ocasiones sern necesarios, tambin
deben utilizarse siempre con precaucin en pacientes con demencia, puesto que
pueden ocasionar efectos paradjicos e inducir mayor agitacin como resultado de una
excesiva sedacin y confusin.
Por este motivo, las benzodiacepinas suelen ser mal toleradas, y resulta preferible la
buspirona. En caso de usar benzodiacepinas, para los trastornos del sueo, deben
elegirse las de vida media corta, como por ejemplo triazolam o loracepan y, en su
defecto, otros frmacos tiles pueden ser el clometiazol o pequeas dosis de
neurolpticos sedantes [61]. No es recomendable utilizar contra el insomnio
antihistamnicos por sus efectos anticolinrgicos. El hidrato de cloral, que es una
alternativa con escasos efectos adversos y que podra ser de utilidad, no se encuentra
disponible en nuestro pas. De todos modos, el primer paso para corregir los trastornos
del ritmo vigilia-sueo, antes de instaurar ningn tratamiento farmacolgico, consiste en
evitar los perodos diurnos de siestas.
CONCLUSIONES
En un futuro, esperemos que no muy lejano, cuando todos los tipos de medidas
teraputicas que hemos comentado estn disponibles, el tratamiento se realizar,
lgicamente, combinando varias de ellas segn las caractersticas de cada paciente.
Seguramente, el uso conjunto de varios frmacos consiga tener un efecto sinrgico en el
tratamiento, por lo que no ser extrao suministrar simultneamente antioxidantes,
como la vitamina E con AINES, como los inhibidores de COX 2, y un frmaco
anticolinestersico.
En cualquier caso, es preciso sealar la importancia de llevar a cabo un cuidadoso
seguimiento clnico, vigilando cualquier posible proceso intercurrente y tratable que

pudiera presentarse en el curso de la enfermedad y determinar una peor evolucin [62,

63]. De hecho, la llamada "regla de las mitades" ha sido ampliamente reconocida al
demostrar que el adecuado diagnstico y tratamiento de enfermedades concomitantes,
como son la diabetes, las cardiopatas o las broncopatas crnicas que ocurren en ms
de la mitad de los casos de pacientes con demencia, hace que el dficit cognitivo
mejore en la mitad de los pacientes adecuadamente tratados y que dicha mejora persista
al menos un ao en la mitad de ellos [64].
Tambin hay que recordar la importancia de revisar cuidadosa y pormenorizadamente
todos los frmacos que el paciente est tomando para otros procesos (no hay que olvidar
que la mayora de enfermos de EA superan los 65 aos de edad y es muy frecuente que
padezcan enfermedades concomitantes que requieran medicaciones mltiples). Es
preciso evitar, en la medida de lo posible, frmacos que produzcan efectos deletreos
sobre la cognicin, especialmente los que posean efectos anticolinrgicos y, siempre que
se pueda, se debern suprimir todos aqullos que no estn verdaderamente indicados
[65]. Es de extraordinaria importancia poder ofrecer a los mdicos de atencin primaria
y a otros profesionales implicados en el tratamiento de la EA un programa educacional
polifactico que incluya seminarios con neurlogos y con lderes de opinin en
demencia, para mejorar la adhesin de las guas teraputicas que se establezcan en
reuniones de consenso [66].
Para concluir, deseamos insistir en la importancia de proporcionar a los familiares,
sobre todo al cuidador principal, una clara informacin sobre la EA y las limitaciones
actuales de su tratamiento, evitando la confusin y la creacin de falsas expectativas
basadas exclusivamente en el deseo de contentar a los afectados. Adems, es preciso
proporcionar un correcto asesoramiento acerca de los cuidados generales y del manejo
domiciliario que estos pacientes requieren.
Todos los que estamos involucrados en el tratamiento de las demencias debemos ofrecer
el mximo apoyo posible a los pacientes y a sus familiares, ya que no se debe olvidar la
gran carga social, econmica y emocional que estn obligados a soportar.
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