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CONTENIDO
Colaboradores
xiii
Prefacio
xix
xxi
U N ID A D 1
M ich a el A. G allo
P R I N C I P IO S D E T O X IC O L O G A
D a v id L. E a to n y C u rts D. K laassen
M E C A N IS M O S D E T O X IC ID A D
23
50
U N ID A D 2
65
K a rl K. R o zm a n y C u rts D. K laassen
B IO T R A N S F O R M A C I N D E L O S X E N O B I T IC O S
77
A n d rew Parknson
T O X IC O C I N T I C A
105
U N ID A D 3
C A R C IN O G N E S IS Q U M IC A
117
H en ry C. P to t / / / e Ivo n ne P. D ragan
9.
T O X IC O L O G A G E N T IC A
137
T O X IC O L O G A D E L D E S A R R O L L O
Jo h n M. R o g ers y R o h ert J. K avlock
153
CON TENIDO
U N ID A D 4
E F E C T O S D E L O S T X IC O S S O B R E L A S A N G R E
171
E F E C T O S D E L O S T X IC O S S O B R E E L S IS T E M A I N M U N IT A R IO
184
E F E C T O S D E L O S T X IC O S S O B R E E L H G A D O
202
M a ry T reinen-M oslen
14
E F E C T O S D E L O S T X IC O S S O B R E E L R I N
216
E F E C T O S D E L O S T X IC O S S O B R E E L A P A R A T O R E S P IR A T O R IO
228
E F E C T O S D E L O S T X IC O S S O B R E E L S IS T E M A N E R V IO S O
241
E F E C T O S D E L O S I' X IC O S S O B R E E L O J O Y L A V IS I N
260
E F E C T O S D E L O S T X IC O S S O B R E E L S IS T E M A C A R D IO V A S C U L A R
274
E F E C T O S D E L O S T X IC O S S O B R E L A P IE L
295
E F E C T O S D E L O S T X IC O S S O B R E E L S IS T E M A R E P R O D U C T O R
309
E F E C T O S D E L O S T X IC O S S O B R E E L S IS T E M A E N D O C R IN O
324
C h a rles C. C apen
U N ID A D 5
E F E C T O S T X IC O S D E L O S P E S T IC ID A S
339
D onald J. Ecohichon
23
E F E C T O S T X IC O S D E L O S M E T A L E S
354
E F E C T O S T X IC O S D E L O S D IS O L V E N T E S Y L O S VAPORF^S
Jam es Vi B ruckner y D. A lan Warren
367
CON TKNIDO
25
xi
380
Naoini H. Ilarley
26
E F E C T O S T X IC O S D E L O S V E N E N O S Y T X IC O S D E L O S A N IM A L E S
391
Findlay E. Russeil
27
E F E C T O S T X IC O S D E LAS PLA N T A S
404
Stata Norton
U N ID A D 6
C O N T A M IN A C I N A T M O S F R IC A
415
D aniel L Costa
29
E C O T O X IC O L O A
428
U N ID A D 7
T O X IC O L O G IA D E L O S A L IM E N T O S
441
T O X IC O L O G A A N A L T IC A Y F O R E N S E
450
A lphonse Pokiis
32
T O X IC O L O G A C L N IC A
457
T O X IC O L O A L A B O R A L
463
Peter S. Thorne
34
T O X IC O L O G A R E G U L A D O R A
471
Richard A. M errill
Preguntas de autoevaluacin y respuestas
478
nd ice
499
HISTORIA Y ALCANCE
DE LA TOXICOLOGA
M ichael A. Gallo
H ISTO R IA DE LA TOX IC O LO G IA
E d ad A ntigua
E d ad M edia
L a Ilustracin
TO X IC O LO G A M ODERNA
D ESPU S DE LA SEGUNDA GUERRA
M U NDIAL
A S P E C T O S CLAVE
HISTORIA DE LA TOXICOLOGA
La toxicologa imxlema va ms all del estudio de los
cfectos perjudiciales de las sustancias exgenas, pues
adems asimila conocimientos y tcnicas de muchas
ramas de la bioqumica, la biologa, la qumica, la ge
ntica, las matemticas, la medicina, la farmacologa,
la fisiologa y la fsica, y aplica a la disciplina la valo
racin de la seguridad y el riesgo. En todas las ramas de
la toxicologa, los cientficos investigan los mecanis
mos por los que las sustancias qumicas ocasionan
efectos nocivos a los sistemas biolgicos.
Edad Antigua
Es prcticamente seguro que los venenos de animales
y los extractos de las plantas se utilizaban para cazar, y
tambin con fines blicos y homicidas mucho antes de
lo que indican las primeras crnicas de las que se tiene
constancia. Uno de los escritos ms antiguos que se co
nocen, el papiro de Ebers (alrededor de 1500 a. de C.),
contiene informacin sobre numerosos venenos reco
nocidos como tales, como la cicuta, el acnito, el opio
y metales como el plomo, el cobre y el antimonio. En
UNIDAD 1
P R IN C IPIO S
g i ';n p : r a lsx s d e l a
Kdad Media
Ven, amargo piloto; lani ahora de gol])e,
para que vaya a estrellarse contra las duras rocas,
tu maltrecho bajel, harto de navegar.
Brindo por mi amada. Oh, sincero boticario,
tus drogas son rpidas.
As muero, con un beso.
Romeo y Julieta, Acto V, Escena III
Entre los escritos de Maimnidcs (Moscs bcn Mai
mn, 1135-1204) existe un trabajo sobre el trata
miento de los envcnenatiiicntos por insectos, serpien
tes y perros rabiosos {Sobre los venenos y antidotas,
1198). Maimnidcs describi et concepto de la biodisponibilidad, mencionando que la leche, la mante
quilla y la nata podran retrasar la absorcin en el in
testino. Al principio del Renacim iento, con el
pretexto de alimentar a los enfermos y a los pobres,
Catalina de Medici prob pociones txicas y anot
minuciosamente la rapidez de la respuesta txica (latencia), la eficacia del compuesto (potencia), el grado
de respuesta de diferentes partes del cuerpo (especifi
cidad, lugar de actuacin) y las quejas de la vctima
(sntomas y signos clnicos).
La Ilustracin
Todas las sustancias son un veneno; no hay alguna que no lo
sea. I^ diferencia entre un veneno y un remedio est en la
dosis apropiada.
Paraceho
Philippus Aureolus Theophrastus Bombastus von Hohenheim-Paracclsus (1493-1541) marc la transicin
desde la filosofa y la magia de la antigedad clsica
hasta la filosofa y la ciencia que nos legaron las figu
ras de los siglos X V I I y xvttt. Paracclso, un mdico al
quimista. formul numerosas ideas revolucionarias
que hoy en da siguen integrando la toxicologa, la
farmacologa y la teraputica. Su atencin se centr
en la sustancia txica primaria como entidad qumica
y sostuvo lo siguiente: 1 ) la experimentacin es esen
cial a la hora de analizar la respuesta a las sustancias
qumicas. 2 ) hay que distinguir entre las propiedades
teraputicas y las propiedades txicas de los produc
tos qumicos, 3) a veces, estos efectos son indistingui
bles salvo por la dosis, y 4) se puede averiguar el
grado de especificidad de las sustancias qumicas y
sus efectos teraputicos o txicos. Estos principios
llevaron a Paracelso a defender la relacin dosis-res
puesta como un baluarte de la toxicologa.
Aunque Ellenborg (hacia el ao 1480) advirti de
la toxicidad del mercurio y el plomo procedentes de
la orfebrera y Agrcola public en 1556 un tratado
breve sobre las enfermedades de la minera, el princi
rO X IC O I.O G a
TOXICOLOGA MODERNA
La toxicologa evolucion rpidainente durante el si
glo X X . Para probar sus hiptesis, la toxicologa recu
rre a prcticamente todas las ciencias bsicas. Esta cir
cunstancia. junto con las normas sanitarias y laborales
que han ido impulsando las investigaciones toxicol-
C A P T III,() 1
DESPUS DE LA SE(UNDA
GUERRA MUNDIAL
Cn dos Icccioncs fciles, de diez aos cudu una, t tambin
puedes llegar a ser un toxiclugo
Arnold Lehman (alrededor de 1955)
A mediados de la dcada de 1950 se acrecent el
UNIDAD 1
P R IN C IPIO S GKNKRALES DE LA T O X IC O LO G IA
BIBLIOGRAFIA
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Hays HW: Socieiy ofToxicology Hisiory< I96I-986. Was
hington, DC: Socieiy ofToxicology. 1986.
PRINCIPIOS DE TOXICOLOG A
D avid L Eaton y Curts D. Klaassen
IN TR O D U CC I N A LA T O X IC O LO G A
Los diferentes cam pos de la toxicologia
E spectro de la dosis txica
CL A SIFICA C I N DE LAS SUSTANCIAS
TX ICA S
CA R A CTER STIC A S DE LA EX PO SICI N
Va y lu g ar de la exposicin
Duracin y frecuencia de la exposicin
E SPE C T R O DE LOS EFECTO S
IND ESEABLES
Reacciones alrgicas
Toxicidad selectiva
Reacciones idiosincrsicas
Diferencias individuales
TO LERAN CIA
RESPUF^STA A LA DOSIS
Sensibilizacin
P ruebas subcrnicas
O tras pruebas
P ruebas crnicas
UNIDAD 1
A S PE C T O S CLAVE
La toxicidad selectiva significa que una sustancia qumica ocasiona daos a un tipo de materia
viva pero no perjudica a otras formas de vida, incluso aunque sendos organismos coexistan en
estrecho contacto.
Las pruebas descriptivas de toxicidad en animales dan por supuesto que, cuando cumplen los
requisitos, los efectos ocasionados por una sustancia en los animales de laboratorio son
aplicables a los seres humanos, y que exponer a los animales de experimentacin a dosis altas
de las sustancias txicas es un mtodo necesario y vlido para de.scubrir posibles peligros para
el hombre.
INTRODUCCIN
TOXICOLOGA
La toxicologa es el estudio de los efectos nocivos que
ejercen las sustancias qumicas sobre los organismos
vivos. Un toxiclogo est preparado para investigar la
naturaleza de tales efectos (incluidos sus mecanismos
CA PITU LO 2
P R IN C IP IO S DE TO X IC O LO G IA
Dl-so. niR/kK*
Elano!
Cloruro sdico
Sulfato ferroso
Sulfato de morfina
Fenobarbtal sdico
Picroloxina
Sulfato de estricnina
Nicotina
^'Tubocurarna
Hemicolina-3
Tetrodotoxina
Dioxina (TCDD)
Toxina botulnica
10000
4000
1500
900
150
5
2
1
0.5
0 .2
0 .1 0
0.tX)l
0 .0 0 0 0 1
10
UNIDAD I
P R IN C IPIO S G EN ER A LES DK LA T O X IC O LO G A
CLASIFICACIN
DE LAS SUSTANCIAS TXICAS
Los agentes txicos se ordenan en funcin de los in
tereses y las necesidades de quien los clasifica. Las
categoras se establecen tomando como criterios los
rganos afectados, el uso, el origen y los efectos de
las sustancias. En general, el trmino toxina hace re
ferencia a las sustancias toxicas que son producidas
por sistemas biolgicos tales como las plantas, los ani
males, los hongos y las bacterias. Al hablar de los
agentes txicos que tienen como origen las actividades
antropognicas (humanas), o que son un subproducto
de tales actividades, se utiliza la palabra txico. Todas
estas sustancias tambin se pueden clasificar segn su
estado fsico, su estabilidad o reactividad qumicas, su
estructura qumica general o su potencial txico.
CARACTERSTICAS
DE LA EXPOSICIN
Para que una sustancia qumica provoque efectos txi
cos .sobre un biosistema es necesario que dicha sustan
cia o sus metabolitos (biotransformacin) alcancen, en
el lugar apropiado del cuerpo y durante un tiempo ade
cuado, una concentracin suficiente como para produ
cir una manifestacin txica. El que tenga lugar o no la
respuesta txica depender de las caractersticas qumi
cas y fsicas de la sustancia, del lugar de exposicin, de
la metabolizacin del agente por parte del sistema y de
la sensibilidad del propio biosistema o individuo.
Va y lugar de la exposicin
Las principales vas por las que las sustancias txicas
acceden al cuerpo son el tubo digestivo (ingestin),
los pulmones (inhalacin), la piel (tpica, percutnea
o drmica) y otras vas parenterales. En general, el
efecto mds intenso y la respuesta ms rpida a los t
xicos se produce cuando stos se introducen directa
mente en el torrente sanguneo (va intravenosa). Un
orden de eficacia descendente aproximado para las
dems vas sera el siguiente: inhalacin, intraperitoneal, subcutnea, intramuscular, intradrmica, oral y
drmica. El vehculo (medio en el que est disuelta
la sustancia) y otros factores de la formulacin pue
den influir de manera considerable en la absorcin.
La va de administracin tambin repercute en la to
xicidad de los agentes.
Duracin y frecuencia
de la exposicin
Los toxiclogos suelen dividir la exposicin de los
animales de experimentacin a las sustancias qumi
C A PTU I.O 2
P R IN C IP IO S DE TO X IC O LO G A
Dosis nica
Tiempo
Dosis repetidas
Tiempo
figura 2-1. Kepresenbtcin esquemtica de la relacin entre la dosis y la concentracin en el lu(;ar de accin con inter
valos de administracin y velocidades de eliminacin diferentes. Unea A. Sustancia con una eliminacin muy Icnla (p. cj
scmivida de 1 ao). Lnea B. Sustancia cuya velocidad de eliminacin es igual al intervalo de administracin (p. ej.. 1 dfa). L
nea C. La velocidad de eliminacin es mayor que el intervalo de administracin (p. cj 5 horas). El rea sombreada representa
la concentracin de la sustancia que es necesario alcau7.ar en el lugar de accin para desencadenar una respuesta txica.
Reacciones alrgicas
La alergia a una sustancia qumica es una reaccin
adversa que consiste en una respuesta inmunitaria
desencadenada por una sensibilizacin anterior a esa
sustancia o a otra con una estructura similar. Para des
cribir esta situacin se utili/jin los trminos hipersensibilidad. reaccin alrgica y reaccin de sensibilivt-
12
UNIDAD 1
Reaccione.s idiosincr.sicas
I-a idiosincrasia qumica hace referencia a una reactivi
dad anormal, de origen gentico, fronte a una sustancia
qumica. La respuesta observada suele ser cualitativa
mente parecida a la que presentan todos los individuos,
pero pueble manifestarse coino una sensibilidad ex
trema a las dosis bajas de dicha sustancia o como una
insensibilidad exagerada a las dosis elevadas.
INTIRACCIONES
DE LAS SUSTANCIAS QUMICAS
El hecho de que exista un gran nmero de sustancias
qumicas diferentes con las que una persona puede
entrar en contacto en un momento determinado (me
dio laboral, medicamentos, dieta, aficiones, etc.) hace
necesario tener en cuenta las posibles interacciones
entre ellas. Existen varios mecanismos de interaccin
posibles que afectan a la absorcin, a la fijacin a las
protenas o a la biotransformacin y la excrecin de
tmo o los dos txicos. Adems de estos tipos de inter
accin, existe la posibilidad de que la reaccin del or
ganismo a las combinaciones de txicos sea mayor o
menor en fimcin de las respuestas txicas en el lugar
de accin.
CAP riJIX ) 2
P R IN C IP IO S DE T O X IC O I.O A
13
TOLERANCIA
La tolerancia es la disminucin de la sensibilidad al
efecto txico de una sustancia que se produce como
consecuencia de una exposicin anterior a dicha sus
tancia o a otra estructuralmente semejante. Dos son
los principales mecanismos re.sponsables de la tole
rancia: uno es la reduccin de la cantidad del agente
txico que alcanza el lugar donde se produce el efecto
(tolerancia farmacocintica) y el otro consiste en la
disminucin de la respuesta de un tejido al txico.
RESPUESTA A LA DOSIS
Las caractersticas de la exposicin y el espectro de
los efectos se enmarcan en una relacin correlativa
denominada habitualmente relacin dosis-respuesta.
Sea cual sea la respuesta elegida para su medicin, la
relacin entre el grado de respuesta del sistem a biol
gico y la cantidad de sustancia txica administrada
adopta una forma tan constante que hace que sea con
siderada como el concepto ms importante y general'
de la toxicologa.
De.sde un punto de vista prctico, existen dos tipos
de relaciones entre la dosis y la respuesta: I) la rela
cin entre dosis y efecto, que describe la respuesta de
un tnico organismo a dosis variables de una sustancia
qumica y que a menudo se denomina gradual por
que el efecto medido es continuo a lo largo de un in
tervalo de dosis y 2 ) la relacin entre dosis y respuesta,
que representa la distribucin de las respuestas a dosis
diferentes en u m poblacin de organismos.
Relacin dosis-efecto
(individiiiil, gradual)
relacin entre la dosis y el efecto provocado en un
individuo se caracteriza por un incremento en la mag
nitud de la respuesta en relacin con la dosis. Por
ejemplo, en la Figura 2-2 se muestra la relacin entre
dosis y efecto entre diferentes dosis, presentes en la
dieta, del in.secticida organofosforado clorpirifos y la
magnitud de la inhibicin de dos enzimas distintas del
cerebro: la acetilcolinesterasa y la carboxilcsterasa.
En el cerebro, el grado de inhibicin de am bas enzi
mas guarda una relacin evidente con la dosis y abarca
un intervalo amplio, si bien la magnitud de la inhibicin
por tuiidad de dosis es diferente para cada cnz.ima. De
las distintas formas de estas dos curvas de dosis-efecto
14
L M I)A D 1
Dosis, mg/kg
Dosis, m gAg
C A PTU LO 2
P R IN C IP IO S I)K TO X IC O LO G A
o
a
15
o
5
10 20 50
100
200
800
Dosis (mg/kg)
Dosis (mg/kg)
16
tN I I M I ) 1
Cuadro 2-2
Comparacin de la dasis .segn el peso y la superficie corporal
PhXSO
CORPORAI.
(8 )
Ratn
Raui
Cobaya
Conejo
Gato
Mono
Perrx)
Hombre
IKWIS
(mg/kg)
IK>SIS
(mg/aninial)
20
100
200
100
20
400
500
100
40
150
100
2000
100
200
4000
100
400
12000
100
1200
70 000
100
7000
-Sl'lKRHCIK
CORPORAI.
(cni^)
IXXSIS
(nig/cm)
46
325
565
1270
1380
2980
5770
18000
0.043
0.061
0.071
0.118
0.145
0.134
0.207
0.388
Dosis
Figura 2-S. Relacin entre do.sis y cfccto individual para
una sustancia nutritiva esencial, como una vitamina o un
oligoclcmcnto. En general, se admite que la mayora de
las respuestas txicas presentan un umbral por debajo del
cual no se aprecia toxicidad. En el caso de los nutrientes
esenciales, las dosis inferiores a las necesidades diarias m
nimas y las dosis superiores al umbral de seguridad se aso
cian a efectos txicos.
/.ona sombreada representa la
regin de homeostasis. es decir, el intervalo de dosis en
el que no existe carencia ni toxicidad.
C A PTU I.O 2
P R IN C IP IO S I)K lO X IC O L O G A
17
18
UNIDAD 1
P R IN C IP IO S G E N E R A IJS DE LA TOXICOLOC.fA
Evaluacin de la relacin
cuantal dosi.s-re.spuesta
Com paracin de las respuestas a las dosis. En la
Figura 2-7 se repre.senta una curva de dosis-respuesta
hipottica para el efecto deseable de una dosis efec-
<i>
3
C A PTU LO 2
P R IN C IP IO S D E TO X IC O I.O A
19
Diferencias individuales
Dentro de una misma especie puede haber importan
tes diferencias interindividuales en la respuesta a una
sustancia, causadas por sutiles diferencias genticas
denominadas polimorfismos genticos. Estos poli
morfismos .son responsables de las reacciones idiosin
crsicas y de las diferencias interindividuales en las
respuestas a los txicos.
PRUEBAS DESCRIPTIVAS
DE TOXICIDAD EN ANIMALES
Todas las pruebas descriptivas de toxicidad que se lle
van a cabo con animales se basan en dos principios
fundamentales. El primero es que cuando se cumplen
los requisitos adecuados, los efectos producidos por
.t:
o
Figura 2-8. Representacin esquemtica de la diferencia en las curvas de dosis-respuesta de cuatro sustancias qumi
cas (A-D) que permite lustrar la diferencia entre la potencia y la eficacia (vase el texto).
20
UNIDAD 1
Letalidad aguda
La primera prueba de toxicidad realizada sobre una
su.stancia qumica nueva es la de la toxicidad aguda.
Se determinan la DL 50 y otros efectos txicos agudos
despus de una o ms vas de administracin (siendo
una de ellas la va oral o la va de exposicin prevista)
en una o ms especies, habitualmcnte el ratn y la
rata, y en ocasiones el conejo y el perro. Durante un
perodo de 14 das despus de una dosis tnica se exa
minan los animales a diario y se registra el nimero de
animales que mueren. Las pruebas de toxicidad
aguda: 1 ) proporcionan un clculo cuantitativo de la
toxicidad aguda (D L^), 2) identifican los rganos
diana y otras manifestaciones clnicas de toxicidad
aguda, 3) establecen la reversibilidad de la respuesta
txica y 4) orientan en cuanto al intervalo de dosis
para otros estudios.
Cuando exista una probabilidad razonable de que
la va drmica o la inhalacin logren una exposicin
sustancial al compuesto, se llevarn a cabo estudios
de exposicin aguda por sendas vas. Si los animales
son expuestos a las sustancias presentes en el aire que
respiran o en el agua donde viven (peces), lo habitual
es determinar la concentracin letal 50 (CLy,) para un
tiempo de exposicin conocido, es decir, la concen
tracin de la sustancia qumica en el aire o en el agua
que provoca la muerte del 50% de los animales. La
Seasibiiizacin
Para todos aquellos compuestos que puedan entrar en
contacto con la piel repetidamente, adems de las prue
bas de irritacin se necesita informacin sobre su capa
cidad para sensibilizar la piel. En general, la sustancia
investigada se administra por va tpica o intradrmica,
o por ambas, sobre la piel rasurada de un cobaya y du
rante un perodo de 2 a 4 semanas. Entre 2 y 3 sema
nas despus del lltimo tratamiento, los animales son
expuestos a una concentracin no irritante de la sustan
cia inve,stigada y se evala la formacin de eritema.
C A PTU LO 2
P R IN C IP IO S DE TO X IC O LO G A
Pruebas subcrnicas
I.a exposicin subcrnica suele durar 90 das. Los
objetivos principales de un estudio subcrnico son
establecer el nivel de mnimo efecto adverso obser
vable (LOAEL: lowest observed adverse effect le
ve!), determinar el NOAEL, adems de identificar y
caracterizar el rgano u rganos especficos afecta
dos por la sustancia investigada despus de su admi
nistracin repetida.
lx)s estudios subcrnicos suelen realizarse en dos
especies (ratas y perros para la PDA; ratn y rata para
la Environmental Protection Agency) y por la va de
exposicin prevista. Se emplean al menos tres dosis:
una dosis alta que produce toxicidad pero con una
mortalidad inferior al 1 0 %, una dosis baja que no pro
duce efectos txicos evidentes y una dosis intermedia.
Los animales deben observarse una o dos veces al da
en busca de signos de toxicidad. Todas las muertes
prematuras deben anotarse e investigarse con una ne
cropsia. Los animales agonizantes se sacrifican inme
diatamente para pre.servar los tejidos y reducir el su
frimiento innecesario. Al cabo de 90 das habr que
sacrificar a los supervivientes, recogiendo sangre y te
jidos para su anlisis posterior. Las anomalas ma
croscpicas y microscpicas de los rganos y tejidos
se anotan y se estudian. Habitualmente, los anlisis
hematolgicos. bioqumicos y urinarios se llevan a
cabo antes de la exposicin, en una etapa intermedia
y al final de la exposicin. Los anlisis hematolgicos
abarcan la concentracin de hemoglobina, el hematocrito, el hemograma, la frmula leucocitaria, la cifra
de plaquetas, el tiempo de coagulacin y el tiempo de
protrombina. Las determinaciones bioqumicas en
sangre comprenden la glucosa, el calcio, el potasio, el
nitrgeno ureico. las enzimas alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST), gammaglutamil transferasa (GGT), sorbitol deshidrogenasa. lactato deshidrogenasa y fosfatasa alcalina, la
creatinina, la bilirrubina, los triglicridos, el colcsterol, la albmina, las globulinas y las protenas totales.
El anlisis de orina abarca la determinacin de la den
sidad especfica y la osmolaridad, el pH. las prote
nas, la glucosa, los cuerpos celnicos, la bilirrubina y
el urobilingeno, as como el examen microscpico
21
Pruebas crnicas
Los estudios de exposicin crnica o prolongada se
llevan a cabo de forma parecida a los estudios sub
crnicos, pero el perodo de exposicin oscila entre 6
meses y 2 aos. Las pruebas de toxicidad crnica es
tn concebidas para valorar tanto la toxicidad acumu
lada como el potencial carcingeno de las sustancias
qumicas. Los estudios anatomopatolgicos macros
cpicos y microscpicos se practican no slo en los
animales que sobreviven a la exposicin crnica sino
tambin en aquellos que mueren prematuramente.
La eleccin de la dosis es esencial para garantizar
que la mortalidad prematura secundaria a la toxicidad
crnica no limita el nmero de animales que alcanz.a
la esperanz.a de vida normal. La mayora de las dispo
siciones reglamentarias exigen que la dosis mxima
administrada sea la dosis mxima tolerable (DMT),
que corresponde a la dosis que inhibe ligeramente el
aumento de peso corporal en un e.studio subcrnico
de 90 das. Generalmente se investigan una o dos do
sis ms, habitualmente un cuarto y la m itad de la
DMT, y un grupo de control.
Los ensayos de toxicidad crnica suelen evaluar
la capacidad cancergena de las sustancias. Hay que
comunicar tanto los tumores benignos com o los tu
mores malignos. Para que los estudios crnicos de
carcinognesis estn convenientemente diseados, es
necesario que dispongan de un grupo de control si
m ultneo con una edad, dieta y condiciones de vida
equiparables.
Otras pruebas
La mutagnesis es la capacidad que tienen las su.stancias qumicas para alterar el material gentico del n
cleo celular de manera que tales alteraciones se trans
miten durante la divisin celular. Este concepto se
describe detalladamente en el Captulo 9. En los
Captulos 15 y 28 se proporciona informacin sobre
los mtodos de estudio, conceptos y problemas en re
lacin con los txicos inhalados. En el Captulo 16 se
describe la toxicologa del comportamiento.
22
UNIDAD 1
PR IN C IPIO S GENERAI,I-:S DE LA T O X IC O LO G IA
BIBLIOGRAFA
Calabrese EJ. Baldwin I,A: Chemical homicsis: Its historical foundalions as a biological hypolhcsis. Toxicol Pallwl
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MECANISMOS DE TOXICIDAD
Zoltn Gregus y Curts D. Klaassen
T E R C E R PASO: DISFUNCIN C E LU LA R
Y E FE C T O S T X IC O S RESULTANTES
Absorcin
Eliminacin presistmica
Trastorno de la regulacin
de la expresin de los genes
Trastorno de la regulacin
de la actividad celular continua
Deterioro del mantenimiento del
medio celular interno: mecanismos
de la muerte celular por txicos
Excrecin
Reabsorcin
Bioactivacin frente a bioinactivacin
Bioactivacin
R eparacin m olecular
Reparacin de las protenas
Reparacin de los lpidos
Bioinactivacin
Unin no covalente
Unin covalente
Sustraccin de hidrgeno
Transferencia de electrones
Reacciones enzimticas
Efectos de los txicos sobre las m olculas
diana
Disfuncin de las molculas diana
Destruccin de las molculas diana
Formacin de nuevos antgenos
Necrosis tisular
Fibrosis
Carcinognesis
C O N CLU SIONES
23
tN ID A D I
24
PU N TO S CLAVE
F.n la toxicidud parlicipnn el apone de un producto txico hasta su lugar o lugares de accin
y las interacciones con las molculas diana endgenas que desencadenan las perturbaciones de
la funcin y la estructura celulares, o que ponen en marcha los mecanismos de reparacin en
los niveles molecular, celular y tisular.
CAP'I'UI-O 3
25
< T X IC (^
26
U N ID A I
P R IN C IPIO S GENERALI':S DE LA TO X IC O LO G IA
Distribucin hacia
el lugar de accin
desde
CA PTU LO 3
M EC A N ISM O S DE TOXICIDAD
mullirrcsisleiicia a frmacos (mdr, de multidrug resisumce) extrae las sustancias qumicas del interior de
las clulas.
Bioactivacin
frente a bioinactivacin
Bioactivacin. La biotransformacin a productos
nocivos se denomina bioactivacin o aclivacin metablica. En algunos xenobiticos, la bioactivacin
27
28
UNIDAD 1
NO
O NO O "
-------------- 0 \
------ ----------
2H*
CO2
HOOH
REACCIN DE FENTON
FE(III), Cu(ll), Mn(III), Cr(VI), Nidll)
[H O O H l-
ONOOCO;
1
col
NO,
HO-
-O H
Figura 3-3. Dos vas para la bioactivacin dcl radical anin supcrxido (O,) a productos radicales ('NO,, CO,'. y HO*)
a travs de productos no radicales (ONOO" y HOOH). En una va, la conversin del 0" a HOOll es esponinea o est
catalizada por la supcrxido disinulasa (SOD).
divisin homollica del HOOH en radical hidroxilo e in hidroxilo se de
nomina reaccin de Fenton y est catalizada por los iones de los metales de transicin mostrados en la Tigura. La formacin
dcl radical hidroxilo es la bioactivacin final de los xcnobiticos que forman 0* o del HOOH, los iones de metales de tran
sicin enumerados y algunas sustancias qumicas que forman complejos con dichos iones. En la otra va, el 0" reacciona
vidamente con el monxido de nitrgeno (*NO). el producto de la *N0 sita.sa (NOS), para formar pcroxinitrito (0N(X) ).
1j reaccin espontnea del ON(X)' con el dixido de carbono (C0) da lugar a nitrosoperoxicarboxilato (ONOOCO), el cual
se divide espontneamente en dixido de nitrgeno (*NO) y radical anin carbonato (CO,). Los tres radicales sealados en
esta figura son oxidantes, mientras que el 'NO, es tambin un pniducto nitrantc.
2GSH
OI
GSSG
O2
,S O D ^
O
2H"
C A PITU LO 3
29
Tipos de reacciones
El txico final puede unirse a las molculas diana me
diante enlaces covalcntes o no covalentes y alterarlas
mediante una sustraccin de hidrgeno, una transfe
rencia de electrones o una reaccin enzimtica.
Unin no covalcnte. Las interacciones apolares, o
formacin de puentes de hidrgeno o inicos, son las
habituales en la interaccin de las sustancias txicas
que tienen como lugar de accin los receptores de
membrana, los receptores intracelulares, los canales
inicos y algunas enzimas. La unin no covalente
suele ser reversible porque la energa del enlace es re
lativamente baja.
30
UNIDA!) 1
C A P IT U L O S
M EC A N ISM O S D E TOXICIDAD
31
LA M O L E C U L A D IA N A
como determinante
del efecto
In a p ro p ia d a
D i v i s i n c e lu l a r ^ n e o p l a s i a , t e r a t o g n e s i s
A p o p t o s is
>
i n v o l u c i n t is u la r . t e r a t o g n e s i s
S n t e s i s d e p r o t e n a s - >
p . e j ., p r o l if e r a c i n d e
p e ^ ^ is o m a s
P. e).< a c t i v i d a d n e u r o m u s c u l a r i n a p r o p i a d a
T e m b lo r , c o n v u ls io n e s , e s p a s m o s , a rr itm ia s c a rd a c a s j
N a r c o s i s , p a r l i s i s , p a r e s t e s ia s
D e te rio ro d e :
S n t e s is d e A T P
* R e g u l a c i n d e l c a lc i o
S n t e s i s d e p r o t e n a s
L e s i n /
m u e rte c e lu la r
F u n c i n d e lo s m ic r o t b u lo s
F u n c i n d e la m e m b r a n a
D e t e r i o r o d e la f u n c i n d e l o s s i s t e m a s i n t e g r a d o s
p . e j ., h e m o s t a s ia >
h e m o r r a g ia
Figura 3-6. Tercer paso del proceso de la toxicidad: alteracin de la funcin reguladora o de conservacin de la clula.
Trastorno de la regulacin
celular provocado por un txico
32
UNIDAD 1
C A P IT t'L O 3
e O O
N.-4
PRL
EPO
TN Fa
IL-1 Trombina
LM
o
CM
EG f
NGF
TOGF
o o
33
O
TGF6
-u....
fwrorts
K TRAMSCnraN
NOCL>UtfS
Figura 3-7. Vas de (ransduccin de la seal desde los receptores de la membrana celular hasta los factores de Iranscrpcin nucleares activados por una seal, y su influencia en la transcripcin de los genes implicados en la regulacin
del ciclo celular. 1 ^ smbolos de los receptores de la membrana celular cst*in numerados del 1 al 9, y se indican algunos de
sus ligandos activadores. Lx>s crculos representan las protenas G, los smbolos ovales las protena cinasas. los rectngulos los
factores de transcripcin, las lneas onduladas los genes, y los rombos las protenas inhibidoras, como las proiena fosfatasas
(PTP. PP2A), la prolena GAP activadora de la GTPasa, y la prolena de unin inhibidora IkB. Las puntas de flechas indican
estimulacin o formacin de segundos mensajeros (p. ej., DAG, IPj. AMPc. Ca^*). mientras que las flechas romas indican in
hibicin. La fosforilacin y desfasforilacin se indican como +P y -P, respectivamente. 1-as abreviaturas de las sustancias qumi
cas que interfieren aparecen en negrita (As = arseniato; CALY = caliculina A; FA = cidos grasos; TOl = fumonisina B; MCLR = microcistina-LR; OKA = cido ocadaico; MMS = sulfuro de metilmeiano: PMA = acetato de forbol miristalo; liRO =
especies reactivas del oxgeno; SHR s: sustancias qumicas reactivas del SH. como la yodoacetamida; STAU = estaurosporina).
En el centro del circuito representado est la va activada por los factores de crecimiento tales como el EGF. el cual acta so
bre un receptor tirosina cinasa (#6 ) que utiliza protenas adaptadoras (Shc. Grb2 y SOS; no se muestran) para convertir la Ras
unida a GDP. que es inactiva, en Ras activa unida a GTP. Esta ltima activa la cascada de la fosforilacin de la MAP-cinasa (Raf,
MAPKK, MAPK). 1^ MAPK fosforitada entra en el ncleo y fosforla los factores de transcripcin, posibilitando la unin de es
tos ltimos a las secuencias correspondientes de las regiones promotoras de los genes pani facilitar la transcripcin. Bxisten nu
merosas interconexiones entre las vas de transduccin de la seal. Algunas de estas conexiones permiten a otros receptores (p. ej..
4. 5. 7) utilizar la autopista del receptor del factor de crecimiento (#6 )-MAPK para enviar las seales mitgenas. Por ejemplo,
el receptor (#4) participa a travs de las subunidades fila de la protena G y la tirosina cinasa Src; el receptor de la integrna (#5).
cuyos ligandos son componentes de la matriz extracehilar (ECM), conecta posiblemente a uavs de la prolena G Rho (no mos
trada) y la cinasa de adhesin focal (FAK); y el receptor (#7) acoplado a la protena G a travs de la formacin de segundos men
sajeros catalizada por la fosfolipasa C (PLC) y de la activacin de la protena cinasa C (PKC). El estmulo mitgeno transmitido
a lo largo del receptor del factor de crecimiento (#6 )-eje MAPK se puede amplificar, por ejemplo, mediante la fosforilacin de la
IfcB catalizada por la Raf, la cual libera NK-kB de su protena inhibidora, y mediante la fosforilacin inhibidora de la Smad. que
es catalizada por la MAPK y que bloquea la seal del receptor (#9) de la TGP-p que detiene el ciclo celular, activacin de las
protenas cinasas (PKC. CaMK, MAPK) por el calcio tambin desencadena la sea! mitgena Diversos xenobiticos sealados
en la figura pueden alterar la regulacin de este circuito. Algunos estimulan la proliferacin celular mediante la activacin de las
protenas cinasas mitgenas (p. ej., PKC) o la inhibicin de las protenas inactivadoras, como las protenas fosfatasas (P'PP, PPM),
la GAP o la Ik'B. Oux)s, como los inhibidores de las PKC. se oponen a la mitosis y facilitan la apoptosis.
Este esquema es demasiado simple y provisional en varios detalles. Prcticamente todos los componentes del circuito de
transmisin de seales (p. ej., las protenas O. las PKC y las MAPK) estn presentes en numerosas fonnas funcionalmente di
ferentes cuya distribucin puede ser especfica de cada clula. Las vas representadas no tienen la misma importancia en todas
las clulas. Asimismo, estas vas de regulacin de la expresin de los genes no slo determinan el destino de las clulas sino
que tambin regulan ciertos aspectos de la actividad celular continua. As por ejemplo, la NK-kB estimula la sntesis de las pro
tenas de la fase aguda.
34
UNIDAD 1
CAP r t I , ( ) 3
1.52
M EC A N ISM O S DE TOXICIDAD
35
36
UNIDAD 1
- 5
l i l
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C A PTU l-O 3
Sustratos:
GLU CO SA
CIDOS
G R AS O S
Oj
Pi ADP
Productos:
Piruvato Acil-CoA graso
Inhibidores:
38
UNIDAD 1
C u ad ro 3-2
S ustancias que alteran la sntesis de ATP en la m tocondra*
A.
Inhibidores del aporte de hidrgeno a ia cadena de transporte de electrones que actan sobre/como:
1. Gluciisis (fundamental en las neuronas): hipoglucemia; yodoacctaio y NO* en la GADPH
2. Gluconeogncsis (fundamental en las clulas de los tbuios renales): consumidores de coen/.ima A (vase
ms adelante)
3. Oxidacin de cidos grasos (fundamenlal en el msculo cardaco): hipoglicina, cido 4-pentenoico
4. Piruvato deshidrogenaba: arseniio. EXTVC, />-benzoqunona
5. Ciclo del citrato
(a) Aconiiasa: fluoroaceiato. ONOO
(b) Isocitrato deshidrogenasa: DCVC
(c) Succinato deshidrogenasa: mulonato. DCVC, PCBD-cys, 2-bromohidroquinona. cido 3nilropropinico, fungicidas m -crolonalida
6. Consumidores de TPP (inhiben la PDH y la a-KGDH dependientes TPP): ctanol
7. Consumidores de coen/.ima A: 4-(dimetilamino) fenol. /?-benzoquinona
8. Consumidores de NADH
(a) Vase el grupo A.V.I. en el Cuadro 3*3
(b) Activadores de la poli (ADP-ribosa) polimerasa: sustancias que alteran el ADN (p. ej.. MNNG.
perxido de hidrgeno. ONOO )
B.
C.
I).
K.
Sustancias qum icas que alteran el ADN de las mitcKondrias y la transcripcin de las protenas
m tocondriaies fundamentales:
1. Antivirales: zidovudina. /alcitabina. didanosina, fialuridina
2. Etanol (consumo prolongado)
* Los lugares de accin fin a lu de estas sustancias se sealan en la Figura .V8. DCVC = Uiclorovinil-cstena: GAPDH s jliccraldchdo 3fosfato deshidrogenasa; a-K (iD H = a-cclogluiarato deshidrogenasa; MNNG = A'-nKtil-W'-niiro-niiroM>guanidir.i; MPP+ = 1.ineiil-4fcnllpiridinio; PCBD-cys s pcnlaclorobutadicnil-cislcna: PDH = piruvalo deshidrogenasa; TPP s fosfato de liainina.
mente ERO y KRN (Hig. 3-3). I^i hipercalcemia iniracelular puede causar una hiperproduccion de ERO y
ERN porque el calcio ayuda a generar una o ambas
especies mediante la activacin de las deshidrogenasas del ciclo del cido ctrico y de la sintasa de monxido de nitrgeno. En el caso de las deshidrogenasas,
C A PTU LO 3
39
Cuadro 3-3
Sustancias qum icas que provncan un aum ento del calcio en el citoplasm a
A.
B.
Sustancias qum icas que inhiben la exportacin del calcio desde el citoplasm a (inhibidores de la bomba de
ATPasa de Ca en la membrana celular, en el retculo endoplism ico o en ambos)
I. Mediante uniones covalentes: paracetamol. bromobenceno. CCI.. cloroformo. DCE
II. Mediante oxidacin del tiol: cistamina (formacin de disulfuro mixto), diamida. r-BHP. menadiona. dicual
III. Otros: vanadato. Cd
IV. Sustancias que alteran la sntesis del ATP en la mitocondria (vase Cuadrt> 3-.^)
c iA V E : D C E = 1.1 -d ic lo r o c tile n o ; ( - B H P = h id r o p c r x id o d e r -b u l i lo : U C H
N A P B Q I = y V -a c c til-/ -b c n 7.o q u in o n c im in a .
40
UNIDAD 1
C m ito c o n d n a ^1
A g r e s i n a la
i
A TP
s u p r v iv e c a
Ca**
R O (N )
C A P IT tIX ) 3
M K CANISM OS DE TOXICIDAD
41
Caspasas do seaUzacin
Caspasas efectoras
HIDRLISIS DE P R O TE N A S C E LU LA R ES ESPECFICAS
{p. e., PARR DFF, a-fodrina, actina, laminas, FAK, SERBP)
Figura 3-10. Vas de la apoptosis desencadenadas por una aKrcsin a la mtocondra, por una agresin ai ADN nuclear
y por una estiniulacin de Fas y del receptor-i del TNF. La figura es un esquema sencillo de las tres vas de la apoptosis.
1) La agresin a la mitocondria (vase el texto) termina abriendo el poro de penncabilidad que atraviesa las dos capas de la
membrana mitocondrial y j^ovoca la liberacin del citocromo c (cit c) de la mitocondria. [.as protenits Bax o Bid facilitan la
liberacin del cit c, y la protena Bcl-2 la obstaculiza. 2)
agresin al ADN, en especial las roturas bicatenarias, activa la pro
tena p53, la cual aumenta la expresin de Bax (que acta como intermediaria en la liberacin del cit c) y del receptor de mem>
brana Fas. 3) Hl ligando Fas o el factor de necrosis tumoral se unen y activan a sus respectivos receptores, los receptores de Fas
y de TNh'l. listos receptores unidos a sus ligandos y el cit c liberado interaccionan con las protenas adaptadoras especficas
(es decir. FADD. RAIDD y Apaf-I), a travs de las cuales las procaspasas (PC) se transforman en caspasas (C). Kstas ltimas,
a su vez. dividen y activan otras protenas (p. ej., el precursor de Bid. P-Bid) y la PC-3, una procaspasa efectora fundamental.
El efector ca-spasa-3 activa otras procaspasas efectoras (PC-6 . PC-7). Finalmente, la C-3, la C- 6 y la C-7 recortan determinadas
protenas celulares por las cuales se produce la apoptosis. Kstas vas no tienen la misma trascendencia en lodos los tipos de
clulas. Adems, existen otras vas, como las que emplean el TGF-^ conu) molcula transmisora de la seal extracelular y la
ceramida como molcula transmisora de la seal intracelular. DFF = factor de fragmentacin del ADN; FAK = ciniisa de adhe
sin focal; PARP = poli (ADP-ribosa) politnerasa; SREBP = protena de unin al elemento regulador esterol.
42
UNIDAD 1
P R IN C IPIO S
g e n p : r a i , i -:s d e l a t o x i c o i . o g a
Reparacin molecular
Las molculas daadas pueden repararse por vas di
ferentes. Algunas alteraciones qumicas, como la oxi
dacin de los grupos tiol de las protenas y la metilacin del ADN, sencillamente se invierten. En el ca.so
del ADN alterado qumicamente y de los lpidos peroxidados, a veces se eliminan las unidades daadas
de las molculas mediante hidrlisis y se introducen
unidades neosintetizadas. En otras ocasiones se pro
cede a la degradacin completa de la molcula alte
rada, que se sintetiza de nuevo.
R eparacin de la.s protenas. U)s grupos tiol son
esenciales para numerosas protenas. La oxidacin de
estos grupos se invierte mediante una reduccin enzimtica catali/.ada por la tiorredoxina y la glutarredoxina. Una vez oxidados, los rupos tiol catalticos de
estas protenas se reciclan mediante una reduccin
con NADPH.
La reparacin de la hemoglobina oxidada (metahemoglobina) se logra por medio de una transferencia
de electrones desde el citocromo b, el cual se rege
nera a continuacin a travs de una citocromo h reductasa dependiente de NADH. Las carabinas mole
culares, como las protenas de respuesta al calor, se
sintetizan en grandes cantidades en respuesta a la des
naturalizacin de las protenas y cumplen una funcin
importante en el repliegue de las protenas alteradas.
Las protenas daadas tambin se eliminan mediante
degradacin proteoltica. Adems, el sistema proteoltico dependiente del complejo ATP/ubiquitina est
especializ.ado en el control del nivel de las protenas
reguladoras (p. ej., p53, U B , ciclinas) que eliminan
las protenas intracelulares daadas o muladas.
Reparacin de los lpidos. Los lpidos peroxidados se
reparan mediante un complicado proceso que consta de
una .serie de reductores, glutatin peroxidasa y glutatin
reductasa. Para recicliu los reductores que se oxidan du
rante el pr<x;eso hace falta di,sponer de NADPH.
R eparacin del ADN. A pesar de su gran reactivi
dad con los electrfilos y los radicales libres, el ADN
nuclear es notablemente estable, debido en parte a
que est empaquetado en la cromatina y porque exis
ten varios mecanismos de reparacin que corrigen las
anomalas. El ADN mitocondrial. sin embargo, carece
de histonas y de mecanismos de reparacin eficientes
y por lo tanto es ms proclive a sufrir alteraciones.
C A PTU LO 3
M K CANISM OS DE TOXICIDAD
Reparacin directa. Algunas modificaciones covalentes del ADN se invierten directamente mediante
enzimas, como la ADN fololiasa que separa las pirimidinas adyacentes dimerizadas por la luz UV. Esta
enzima est equipada con eromforos y funciona so
lamente en las clulas expuestas a la luz. Los aductos
menores, como los grupos metilo, que estn unidos en
la posicin ( / de la guanina se eliminan mediante la
/ -alquilguanina-ADN-alquiltransferasa.
Reparacin por escisin. La escisin de bases y de
nucletidos son dos mecanismos que eliminan las ba
ses daadas del ADN (Caps, 8 y
Normalmente, las
anomalas que no causan una distorsin importante de
la hlice se eliminan mediante la escisin de bases. La
base alterada es reconocida por una ADN glicolasa
relativamente especfica para el sustrato que hidroliza
el enlace /V-glucosdico, liberando as la base modifi
cada y creando un punto apurnico o apirimidnico
(AP) en el ADN. El punto AP es reconocido por la endonucleasa AP, que hidroliz.a el enlace fosfodister
adyacente a la zona que carece de bases. Despus de
su eliminacin, el azcar sin bases es sustituido por el
nucletido correcto mediante la ADN polimerasa; el
nucletido se ensambla en su sitio mediante la ADN
ligasa.
Los aductos voluminosos se eliminan mediante la
e.scisin de nucletidos. L'na nucleasa dependiente
del ATP reconoce la doble hlice distorsionada y es
cinde varios nucletidos intactos a ambos lados de la
lesin, junto con el nucletido que contiene el aducto.
La seccin escindida de la cadena se reconstruye m e
diante la insercin de nucletidos en el hueco gracias
a la AD.N polimerasa y la ADN ligasa, utilizando
como plantilla la cadena complementaria.
La poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP) parece
ser un colaborador importante en la reparacin por es
cisin. Cuando se produce una alteracin de una base
o una rotura monocatenaria, la PARP se une al AD.N
daado y se activa. La PARP activa divide el NAD* y
utiliza el fragmento ADP-ribosa de este cofaclor para
insertar cadenas largas de ADP-ribosa polimrica a
las protenas nucleares. Una unidad ADP-ribosa con
tiene dos cargas negativas, por lo que las protenas
poli (ADP-ribosil) polimeradas acumulan negatividad. La repulsin elctrica resultante entre las prote
nas cargadas negativamente y el ADN hace que la
cromatina pierda densidad. Se ha formulado la hip
tesis de que la fluidez de la cromatina terciada por la
PARP permite el acceso de las enzimas reparadoras al
ADN.
I
43
Reparacin tisular
En los tejidos cuyas clulas son capaces de multipli
carle, el dao se invierte mediante la apoptosis o la
44
UNIDAD 1
CA Pf rU I-O 3
45
t.-citrulina + *NO
ONO
+ CO2 -> O N O O CO ,
ONOOCO,
^ N O j + C O j*
Los granulocitos vacan la mieloperoxidasa lisosmica hacia el espacio extracelular captado dentro
de las vacuolas fagocticas. Esta enzima cataliz.a la
formacin de cido hipocloroso (HOCl) a partir de
perxido de hidrgeno (HOOH) e in cloruro:
HOOH
H + Cl-
HOH + HOCl
O j -I-
Cl- + HO*
46
UNIDAD I
P R IN C IPIO S C.ENKRALKS DE LA TO X IC O LO C A
Toxicidad re.sultante
de una reparacin anmala
Se puede producir una reparacin anmala, a nivel
tanto molecular como celular y tisular. Algunos efec
tos txicos abarcan una reparacin anmala en un
nico nivel, como una enzima concreta o un proceso
especfico. Otros, como la necrosis, la fibrosis y la
carcinognesis, comprenden niveles diferentes.
C A PTU LO 3
MIOCAMSMOS UE TOXICIDAD
47
48
U N ID A 1
P R IN C IP IO S G IC N U R A I) I)K LA TOXICOIXM IA
CONCLUSIONES
La toxicidad selectiva o alterada puede ser debida a
una diferencia o modificacin en los siguientes pasos:
I) exposicin, 2 ) administracin, dando lugar a una
concentracin diferente del txico final en el lugar de
accin, 3) molculas dianas, 4) procesos bioqumicos
desencadenados por la reaccin de la sustancia quinica con las molculas dianas. S) reparacin en los
niveles molecular, celular o tisular, o 6 ) mecanismos
tales como los reflejos circulatorios y termorreguladores que permiten al organismo afectado adaptarse a
los efectos txicos. Aunque el proceso de la toxicidad
puede explicarse con un esquema sencillo (vase Fig.
3-1), la va seguida suele ser considerablemente ms
variada y complicada. Un organismo tiene mecanisinos que I ) contrarrestan el aporte de txicos, como la
bioinactivacin, 2 ) invienen la lesin txica, como los
mecanismos reparadores, y 3) compensan algunas
disfunciones, como las respuestas de adaptacin. As
pues, la toxicidad no es una consecuencia inevitable
de la exposicin a un txico porque se puede impedir,
invertir o compensar a travs de estos mecanismos.
Los efectos txicos aparecen si el txico agota o de
teriora los mecanismos protectores o supera la capa
cidad de adaptacin del sistema biolgico.
C A PTU LO 3
M EC A N ISM O S D E TOXIC:il)AI)
49
BIBLIOGRAFIA
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IN TR O D U CC IO N Y CO N TE X TO
H IST R IC O
DEFIN ICIO N ES
TOM A DE D ECISIO N ES
N'aloracin de la exposicin
Variacin de la susceptibilidad
FUEN TES DE IN FO RM A CI N
P E R C E PC I N DEL R IE SG O Y ANLISIS
COM PARATIVO DEL R IE SG O
RESUMEN
A S PE C T O S CLAVE
INTRODUCCIN Y CONTEXTO
HISTRICO
CA PTU LO 4
EVALUACIN D E L RIESGO
51
T ---------------------------
Investigacin
Idntmceein
(M peUtfro
Provoca U sustancie
efectos oocvos?
Estabiecintiemo de las
opciones normativas
A n iK s U d asiructura
y actividad
Prueba* m vrtre
Sioonsayos n animales
Epidemiologta
sobre le m * cn m o
d la toxkd*d
Caracterizacin
deiriesso
CuAiee on tas
caracteristicas y >a
incidencia estimada d
los efecto* nocivo* en
una poblacin
detrn>in*da?
Qu consistencia tienen
las pruebas?
CuM es la certidumbre
de la evaluacin?
expoeitOo o y l
terreno. Pobieclones
x p u tM
I
'
I
Control
SusUtuto
Informe
I
I
I
I
I
I
hJKM ncU
I Eva
turntivM M n t n M .
I flcontnicu. so cialM ,
poJtiCM. Contx1o p r
I Ktoocondali
gt6nde1 resso
D6cisionv
ccion* potIticM
Figura 4-1. Rsqucma para la evaluacin y la gestin del riesgo. Itle csqucmu muestra en negrita los cuatro pasos clave
de la evaluacin del riesgo: identificacin del peligro, estudios de dosis y respuesta, valoracin de la exposicin y caracteri/^cin del riesgo. Se trata de un proce.so interactivo bidireccional en el que las necesidades de investigacin surgidas del proCC.SO de evaluacin del riesgo impulsan nuevos esludios cuyos datos modificarn los resultados de la evaluacin del riesgo.
DEFINICIONES
La evaluacin del riesgo es la caracterizacin cient
fica y sistemtica de los posibles efectos nocivos para
la salud ejercidos por la exposicin humana a produc
tos o situaciones peligrosas. El riesgo se define como,^
(la probabilidad de que se prodiTzca un efecto nocivo.)
n Estados Unidos y Canad, el trmino lejigtjp se
utiliza para referirse a las''caractersticas txicas in
trnsecas, pero internacionalmente se define como la
posibilidad de que se produzxa un efecto daino. Para
evaluar el riesgo es necesario disponer de informa
52
t NlDAO 1
TOMA DE DECISIONES
C uadro 4-1
Objetivos de la evaluacin del riesgo
1. Equilibrar riesgos y beneficios
Frmacos
Pesticidas
2. Establecer objetivos para los niveles de riesgo
Contaminantes alimenticios
Contaminantes del agua
3. Establecer prioridades para las actividades del
programa
Organismos reguladores
Fabricantes
Organizaciones medioambientales y de
consumidores
4. Calcular los riesgos residuales y el grado
de disminucin del riesgo una vez adoptadas
las medidas para reducir los riesgos
CA PTU LO 4
lVALUACIN I)E I- R IE SC O
53
54
fN ID A D 1
(Cuadro 4-2
Kjenipto de trc.s ti|M>s de diseos de esludios epidem iolgicos
77/w de esnuiio
CAKAcrri'.Rs ncAS
MKTODO I/KIICAS
Ciusifcacn inicial
Secuencia temporal
Composicin
de la muestra
Comparacin
Tasas
ndice de riesgo
Ventajas
Inconvenientes
COIIORTICS
CASOS Y CONTROl.hX
TRANSVER.SAI.
Expuestos-no expuestos
Prospectivo
Individuos sanos
Enfermos-sanos
Retrospectivo
Casos y controles
Cualquiera
Momento actual
Supervivientes
Proporcin de expuestos
con enfermedad
Incidencia
Riesgo relativo-riesgo
atribuible
Falta de sesgo en la exposi
cin; aporta tasas de in
cidencia y de riesgo
Proporcin de casos
expuestos
Fraccionadas (%)
O JJs relativo
Cualquiera
Resultados rpidos
Prevalencia
Prevalencia
CA PTU LO 4
EVALUACIN D EL R IF :S (;0
55
56
UNIDAD 1
P R IN C IP IO S G EN ER A LES DE LA T O X IC O L O d lA
CA PTU LO 4
EVALUACIN D E L RIESG O
57
cr
Figura 4-4. C onsideraciones toxicocinticas y toxicodinm icas aplicaliles a las extrapolaciones inlcrespecies e inlraespccie. La toxicocintica abarca los procesos de absorcin, dislribucin, eliminacin y melaboiismo de una sustancia t
xica. La toxicodinmica se refiere a las acciones e interacciones del txico dentro de un organismo y describe los procesos
orgnicos, tisulares, celulares y moleculares. Esta figura muestra cmo la incettidunibre de la extrapolacin, tanto entre es
pecies com o intraespccic, puede deberse a dos factores fundamentales: un componente cintico y un componente dinmico.
Para una explicacin ms detallada consltese el texto.
Modelos derivados
de las hiptesis mecanicistas
Estos modelos disean una ecuacin matemtica para
describir las relaciones entre la dosis y la respuesta
que son compatibles con los mecanismos biolgicos
58
UNIDAD 1
P R IN C IPIO S GENICRALRS DK LA T O X IC O LO G IA
Perfeccionamiento de los
modelos en toxicologa
Tres campos de investigacin ejemplares han mejo
rado los modelos que se utilizan para la extrapolacin
del riesgo. stos son el momento de la informacin
del tumor, los modelos toxicocinticos fisiolgicos
(descritos en Cap. 7) y los modelos biolgicos de do
sis y respuesta. El modelo biolgico de dosis y res
puesta intenta que los modelos mecanicistas genera
les, descritos en la seccin previa, reflejen con mayor
claridad los procesos biolgicos especficos. En las
ecuaciones mecanicistas. los valores predeterminados
u obtenidos por medios informticos son sustituidos
por ndices que han sido medidos.
Se han creado pocos modelos biolgicos de dosis y
respuesta para variables distintas del cncer; en toxi
cologa del desarrollo, sin embargo, se han explorado
diversos enfoques en los que se utilizan como varia
bles la cintica del ciclo celular, la actividad enzimtica. los efectos camada y la citotoxicidad como crite
rios de valoracin decisivos. Por desgracia, la falta de
informacin biolgica cuantitativa y especfica para la
mayora de las sustancias txicas y de las variables li
mita el estudio y la aplicacin de estos modelos.
Uno de los retos principales para los toxiclogos
que se dedican a la evaluacin del riesgo consiste en
interpretar e interrelacionar los datos obtenidos con
Valoracin de la exposicin
Los objetivos principales de la evaluacin de la exposi
cin son determinar el origen, el tipo, la magnitud y la
duracin del contacto con la sustancia de inters.
Obviamente, un elemento clave del proceso de evalua
cin del riesgo, el peligro, no existe en ausencia de ex
posicin. A menudo, sin embargo, los datos de la expo
sicin constituyen el campo clave de la incertidumbre
en la determinacin del riesgo global.
aplicacin de
los datos de la exposicin disponibles a la evaluacin
cuantitativa del riesgo persigue no slo determinar el
tipo y la cantidad de la exposicin total sino tambin
averiguar especficamente la cantidad de sustancia que
puede llegar a los tejidos afectados. Es fundamental dctenninar qu vas de exposicin son relevantes para el
riesgo que se est analizando. Los pasos siguientes
consisten en cuantificar cada va identificada como una
exposicin potencialmente importante y a continua
cin reunir estas exposiciones especficas de cada va
para calcular la exposicin global.
C A PTU LO 4
Variacin en ia susceptibilidad
La toxicologa ha tardado en darse cuenta de la nota
ble variabilidad existente entre los seres humanos. En
general, los resultados de los anlisis y los modelos toxicocinticos utiliz.an medias y desviaciones estndar
para medir la variabilidad, o incluso los errores estn
dar de la media para reducir el intervalo al mximo po
sible. Los valores atpleos rara vez se investigan. De
este modo, es importante saber si un paciente corre un
riesgo mayor que los dems y en qu<5 medida. Cuando
los investigadores centran su atencin en los indivi
duos ms susceptibles, las probabilidades de identifi
car y aclarar los mecanismos responsables aumentan.
Entre los factores del husped que influyen en la
susceptibilidad a las exposiciones ambientales estn
las caractersticas genticas, el sexo y la edad, las en
fermedades preexistentes, los hbitos de conducta
(sobre todo tabaquismo y el consumo prolongado de
alcohol), las exposiciones coexistentes, la medica
cin, el consumo de vitaminas y las medidas de pro
teccin. Los estudios genticos son de dos tipos: 1)
las investigaciones de los efectos de las sustancias
qumicas y la radiacin sobre los genes y los cromo
somas (Cap. 9), y 2) los estudios ecogenticos, que
identifican las variaciones hereditarias de la suscepti
bilidad (predisposicin y resistencia) a exposiciones
concretas que abarcan productos farmacuticos (farmacogentica), pesticidas, contaminantes alimenta
rios inhalados, alim entos, aditivos alim entarios,
estmulos sensoriales, sustancias alergenas y sensibi
lizantes, y microorganismos infecciosos. Para todos
estos agentes externos se ha demostrado la existencia
de variaciones hereditarias en la susceptibilidad.
f u f ;n t e s d e i n f o r m a c i n
El Toxicology Data NetWork (TOXNET) de la National
Library of Medicine (http://sis.nlm.nih.gov/sisl/) pro
porciona el acceso a una base de datos sobre toxicolo
59
PERCEPCION
Y ANLISIS COMPARATIVO
DEL RIESGO
Las personas, al igual que los grupos sociales y la so
ciedad en su conjunto, responden de manera diferente
a la informacin sobre las situaciones y las sustancias
peligrosas. Para lograr que la comunicacin del riesgo
sea provechosa y evaluar las alternativas de la gestin
del riesgo es sumamente importante com prender las
conductas de respuesta. En un estudio clsico se pidi
a estudiantes, miembros de la League o f Women
Voters, miembros de una asociacin activa y expertos
cientficos que ordenara 30 actividades o sustancias
segn su contribucin a la mortalidad anual. Para los
miembros de la asociacin, los pesticidas, los nebulizadores y la energa nuclear eran ms inocuos que
para los profanos. Los estudiantes calificaron a los
anticonceptivos y a los conservantes alimenticios
como ms peligrosos y al alpinismo como m s seguro
que los dems grupos. Los expertos asignaban a la
energa elctrica, la ciruga, la natacin y los rayos X
un riesgo mayor que los legos, mientras que a la eiierga nuclear y al trabajo de la polica les otorgaban un
riesgo ms bajo. Entre los toxiclogos tam bin haba
diferencias en cuanto a la percepcin del riesgo atri
buido a las sustancias qumicas. Tales diferencias
guardaban relacin con su actividad laboral, ya fuera
industrial, docente o administrativa.
Los factores psicolgicos como el tem or, la sen
sacin de que una situacin es inevitable y la exposi-
60
UNIDAD I
NOOeSERVABU
0 6 SCON OCICX >PO RLOS
E X P U ES TO S . E FE CTO TAftOO.
RIESG O N U EV O . RIESGOS OES
CO N O CIO O S PAftA L A O E N O A
M AN IPULACI N OEL A D N
HO R N O S M ICRO ON DA S
FLU O R AC iC N DEL A G U A
N ITRITOS
SA CARIN A
CLO RACIN DEL A G U A
CLORURO
D C P O t M N t lO *
RA YO S X
D IA G N O STICO S
DIAZEPAM
CAM PO S ELECTRICOS
DICTILESTILBESTROL
FER TILIZAN TES N ITR O G E N AD O S
RESIDUO S RAD IO A CTIVO S
ACC ID EN TES
DE REACTORES N UCLEARES
^
M IN AS DE URANIO
PESTICIOAS
M P flCU R IO * W FENILOS
M ERCURIO poLICLORAOO S
C O N T D O tA B U
N O T i M O A N O C A TA S TR O FIC O EN
GENERAL. CO N S E C U EN C IA S N O
M O R TA LES . E QU IU BRADO . BAM
RIESGO PARA LAS GEN ERACION ES
F U TU R A S . F A O L 0 REDUCIR
RIESG O DECRECIENTE.
VO LU N TA R IO ___________ ___________
CIDO ACETH. ^ 0 ^ 0
A CIDO A C E T ll y^^;rO M VILES)
SA LIC lU CO
PIN TUR A
VACUNAS
CO N PLOM O
M O N O P A TIN
T A B A Q U IS M O (E N F ER M ED A D )*
,
M O TO N A V E S *
S EG ADO RAS M O TO R IZA D AS
TRAM POLINES #
TRACTOfl
M O TO S IER R A S
PISCINAS
P A R T IC U L A R E S .
- A5U:f n SOR
* S N S O H
ES Q U ALPINO
EM BARCACtON ES OE RECREO
BICICLETAS
M O TO C IC LETA S
RADIACIN PO R AR M AS
N U C IF > R S S
iNcormraLASU
A ISLA M N TO S CADAS
CON ASecSTO
oe S A T lfTE S
TE M O R C A T A S T R f ICO EN
CO N TA M IN A C I N POR H U M O
O E TA R S N
G E N E R A L CO NS ECUEN C IAS
M O R TA LE S . DESEQUILIBRADO,
RIESGO ELE V A D O PARA LAS
M O N X IO O D E
C A R B O N O (C O C H ES )* ^ ^ T ^
G EN E R ACIO N E S F U TV R A S . D If iCIL
DE R E D U C IR RIESGO CRECIENTE.
A M T R A C O S IS .
IN V O LU N TA R IO
EM BALS ES
l IOUIOO
G RAN OeS
E S C A P E S
IN C E N ttO S
N EUR O T XICO
EN RASCACIELOS
TSI
CO NS TR U CCI N
S U B A C U TIC A
AR M AS NUCLEARES (G U E R R A S )
PARACAIDISMO
DEPORTIVO
M IN AS DE CARBN
AVIACIN
GENERAL
C O N S T R U C C I N E N ALTU R A
CH O O U E S D FERROCARRIL
AVIACIN COMERCIAL
ACC ID EN TES
DE COCHE
CARRERAS OC CO CHES
OBSERVABLE
C O N O C ID O POR LOS EXP U ES
T O S . E fE C T O IN M ED IATO.
RIESGO A N T IG U O . RIESGOS
CO N O CIO O S POR LA CIENCIA
PISTOLAS
DIN AM ITA
Figura 4-5. Percepciones de riesgo represeiiladas mediante un diagrama de ejes del espacio de riesgo. El espacio de
riesgo tiene unos ejes que se corresponden a grandes rasgos con el temor que causa el peligro y con el grado en el que el
peligro es conocido u observable. Los riesgos .situados en el cuadrante superior derecho de e.ste espacio tienen ms probabi
lidades de provocar la peticin de normativas oficiales.
RESUMEN
I ^ s esquemas de la National Research Council and
Risk Commission para la evaluacin y la gestin del
riesgo proporcionan un buen mtodo con la informa
CA P rU L O 4
61
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INTRO DU CCIN
EX C R E C I N
E xcrecin u rin aria
Excrecin fecal
Ingesta no absorbida
Excrecin biliar
Excrecin intestinal
Pared y flora intestinal
E xhalacin
O tra s vas de elim inacin
Lquido cefalorraqudeo
Leche
Sudor y saliva
CO N CLU SI N
D IS IR IB U C I N
\ olum en de distribucin
A lm acenam iento d e las sustancias txicas
en los tejidos
A S PE C T O S CLAVE
La absorcin es la transferencia de una sustancia qum ica desde el lugar de
exposicin, normalmente una superficie corporal externa o interna, hasta la
circulacin general.
65
66
UNIDAD 2
INTRODUCCIN
I,a toxicidad de una suslancia depende de la dosis. La
concentracin de un compuesto en su lugar de accin
suele ser proporcional a la dosis, pero las diferencias
en la cintica de los compuestos hacen que una
misma dosis de dos o ms sustancias puedan dar lu
gar a concentraciones sumamente diferentes en un r
gano concreto.
La disposicin de una sustancia abarca la absor
cin, la distribucin, la biotransformacin y la excre
cin. En la Figura 5 -1 se muestran los diferentes fac
tores que afectan a estos procesos. Por ejemplo: I) si
la fraccin de absorcin o la velocidad de absorcin
son bajas, la sustancia nunca alcanzar una concentra
cin lo suficientemente alta como para causar toxici
dad en un potencial lugar de accin, 2) la distribucin
de una sustancia qumica puede hacer que sta se con
centre en un tejido que no es la diana, disminuyendo
as la toxicidad, 3) la biotransformacin de un com
puesto qumico puede dar lugar a la formacin ms o
menos rpida de metabolitos de menor o mayor toxi
cidad, con consecuencias obvias para la concentra
Ingestin
Inhalacin
Intravenosa
Intraperitoneal
Figura 5-1. Vas de absorcin, distribucin y excrecin de las sustancias txicas en el cuerpo.
C A PTU LO 5
67
[no ionizado]
(ionizado]
[ionizado]
[no ionizado)
MEMBRANA PLASMTICA
Los productos txicos atraviesan la membrana de mu
chas clulas, como las del epitelio estratificado de la
piel, las de las delgadas capas celulares de los pulmo
nes o el tubo digestivo, el endotelio capilar y las de las
clulas diana tisulares. Las protenas se encuentran
insertas en la bicapa lipdica y algunas incluso la atra
viesan, permitiendo la formacin de poros acuosos.
Una sustancia qumica puede pasar a travs de una
membrana mediante un transporte pasivo, en el que la
clula no consume energa, o mediante un transporte
especializado en el cual la clula proporciona la ener
ga necesaria para trasladar la sustancia txica a tra
vs de su membrana.
TVansporte especializado
TVansporte pasivo
Difusin sim ple. La mayora de los txicos atravie
san la membrana mediante difusin simple. Las mol
culas hidrfilas de pequeo tamao (hasta un peso
molecular prximo a 600) cruzan a travs de los poros
acuosos, mientras que las molculas hidrfobas difun
den a travs del dominio lipdico de la membrana. La
mayora de los productos txicos son molculas org
nicas ms grandes que tienen una liposolubilidad va
riable. La velocidad de su transporte a travs de la
membrana est en relacin con su liposolubilidad.
Los cidos o bases orgnicas dbiles en su forma
ionizada suelen ser poco lipo.solublcs y no traspasan
fcilmente el dominio lipdico. Por el contrario, las
formas no ionizadas son ms liposolubles y difunden
a travs de la membrana con una velocidad que es
L'NIDAI) 2
68
ABSORCIN
El proceso por el cual los txicos atraviesan las mem
branas del cuerpo y entran en el torrente sanguneo se
denomina absorcin. Los principales lugares de ab
sorcin son el tubo digestivo, los pulmones y la piel.
La administracin enteral comprende todas las vas
propias dcl tubo digestivo (sublingual, oral y rectal),
mientras que la administracin parenteral abarca las
dems vas (intravenosa, intraperitoneal, intramuscu
lar, subcutnea, etc.).
Cuadro 5-1
Distribucin de los sistem as de tran.sporte especializado en el intestino de los seres hum anos y los animales
LocaUzjacin de la cayadad de absorcin
nleslino delgado
SUSrRATOS
FROXIMAI.
INTKK.MKIHO
++
+++
++
++
+++
++
++
++
++
++
+++
>
0
)
DtSTAL
COLON
>
++
++
+++
++
--++
--++
+++
++
++
+++
++
++
>
+++
++
+++
++
>
0
+++
njEmii: Adaptado de Wilson TH: M ecluinisms o f A bsoquion. Philadelphia: Saunders. 1962, pgs. 40-68.
CA PTU LO 5
69
70
UNIDAD 2
Nasofaringe
Traqueobronquial
Alveolar
Linfa
C A P T U .O 5
71
DISTRIBUCIN
72
UNIDAD 2
Volumen de distribucin
El agua corporal total puede dividirse en tres compar
timentos distintos: 1) agua plasmtica, 2) agua inters
ticial, y 3) agua intracelular. El agua extracelular est
constituida por el agua plasmtica ms el agua inters
ticial. La concentracin de una sustancia txica en la
sangre depende en gran medida de su volumen de dis
tribucin. Si la sustancia se distribuye tnicamente en
el agua plasmtica, la concentracin plasmtica ser
elevada, mientras que si se distribuye en un depsito
grande, como el agua corporal total, la concentracin
alcanzada .ser mucho menor.
La distribucin de los txicos suele ser compleja y
depende de factores decisivos tales como su unin a
otros compuestos o su disolucin en diferentes dep
sitos corporales, como son el tejido adiposo, el hgado
y el hueso.
Algunos compuestos no atraviesan fcilmente la
membrana plasmtica y por ello su distribucin es li
mitada. mientras que otros cruzan la membrana con
rapidez y se distribuyen por todo el cuerpo. La unin
a las protenas, el transporte activo o la elevada liposolubilidad en el tejido adiposo hacen que algunos t
xicos se acumulen en determinadas zonas del cuerpo.
El lugar donde se acumula un frmaco puede ser tam
bin el lugar donde ejerce su accin txica principal,
aunque lo ms frecuente es que esto no sea as. Si un
compuesto se deposita en rganos o tejidos distintos
de su diana, la acumulacin acta como un meca
nismo de proteccin por el cual disminuye la concen
tracin plasmtica y, en consecuencia, se reduce la
concentracin del txico en su lugar de accin. No
obstante, toda sustancia qumica almacenada est en
equilibrio con la fraccin libre en el plasma, por lo
que se va liberando a medida que se elimina la frac
cin libre.
Las protenas plasmticiis com o depsitos de alm accnaiiiiento. Diversas protenas plasmticas se
unen a xenobiticos as com o tambin a algunos
constituyentes fisiolgicos del organismo. Como se
muestra en la Figura 5-4, la albmina, la transferrna,
las globulinas y las lipoprotenas .se pueden unir a un
gran nmero de compuestos diferentes.
Las interacciones entre las protenas y los ligandos
se establecen principalmente a travs de fuerzas hi
drfobas, puentes de hidrgeno y fuer/s de van der
Waals. Debido a su elevado peso molecular, las pro
tenas plasmticas y las sustancias txicas unidas a
ellas no pueden atravesar las paredes de los capilares.
En consecuencia, la fraccin del txico unida a las
protenas plasmticas no est i nmediatamente dispo
nible para su distribucin hacia el espacio extravascular o para su filtracin en los riones. La interaccin
de una sustancia qumica con las protenas plasmti
cas, sin embargo, es un proceso reversible. A medida
que la sustancia libre difunde fuera los capilares, la
fraccin que est unida a las protenas va disocin
dose de stas hasta que la fraccin libre alcanza el
equilibrio entre los espacios vascular y extravascular.
A su vez, la difusin por el espacio extravascular ale
jndose de los capilares prosigue, y el gradiente de
concentracin resultante provoca una disociacin
continua de la fraccin libre en el plasma.
Si un txico es desplazado de las protenas plas
mticas por otro agente, el consiguiente aumento de
la fraccin libre del txico en el plasma puede dar lu
gar a reacciones txicas graves secundarias al incre-
tiroxioa.
tMft^rkoa
Fe**
itra n s f e rr in a )
C A PT U I.O 5
La barrera heniatoenceflica
1.a barrera hematoenceflica no supone un obstculo
absoluto para el pa.so de sustancias txicas hacia el
sistema nervioso central (SNC), pero es menos per
meable que la mayora de las dems zonas del cuerpo.
Existen cuatro razones anatmicas y fisiolgicas fun
damentales por las que algunos txicos no acceden
fcilmente al interior del SNC. En primer lugar, las
clulas del endotelio capilar del SNC estn estrecha
mente unidas, dejando entre ellas pocos poros o nin
guno. Segundo, las clulas endoteliales de los capila
73
74
UNIDAD 2
LCE
EXCRECIN
Ij3s txicos se eliminan del cuerpo por varias vas di
ferentes. Muchos xenobiticos necesitan transfor
marse en sustancias ms hidrosolubles antes de poder
ser excretados por la orina (Cap. 6). Todas las secre
ciones corporales parecen tener la capacidad de ex
cretar sustancias qumicas; se han encontrado txicos
en el sudor, en la saliva, en las lgrimas y en la leche.
Excrecin urinaria
Los txicos se excretan por la orina gracias a los mis
mos mecanismos que utiliza el rin para eliminar del
cuerpo los productos finales del metabolismo inter
mediario: filtracin glomerular, excrecin tubular por
difusin pasiva y secrecin tubular activa. Los com
puestos de un peso molecular de hasta 60 000 se fil
tran en los glom<5rulos. El grado de unin de las pro
tenas plasmticas influye en la filtracin glomerular,
ya que los complejos formados entre protenas y xe
nobiticos son demasiado grandes como para atrave
sar los poros de los glomrulos.
n txico filtrado en los glomrulos puede perma
necer en el lumen del tbulo y excretarse con la orina,
o bien reabsorberse a travs de las clulas tubulares
de la nefrona y volver al torrente sanguneo. I ^ s sus
tancias que tienen un elevado coeficiente de reparto
entre lpido y agua se reabsorben eficientemente,
mientras que los compuestos polares y los iones se
excretan por la orina.
Algunos xenobiticos tambin se excretan por la
orina mediante secrecin activa. La Figura 5-5 ilustra
las diferentes familias de transportadores presentes en
Figura 5-5. M odelo esquem tico que muestra los si.stcmas de tran.sporte en el tbulo proximal del rin, I^s
familias de transportadores abarcan a los transportadores de
aniones orgnicos (cal), los transportadores de cationes or
gnicos (oci), las protenas de la inultirresistencia (mdr y
nirp) y los transportadores de p<!ptidos (PEP). LEC = lquido
extracelular.
Excrecin fecal
La excrecin fecal es la otra gran va para eliminar del
cuerpo los xenobiticos.
C A PTU LO S
75
76
UNIDAD 2
Exhalacin
S u s t a n c ia q u m ic a
I A b s o rc i n
CONCLUSIN
BIBLIOGRAFIA
Fricdinan G, jacobson ED: G asirointestinal Pharmm-ology and Therapeutics. Philudclphia: Ijppincott-Raven.
1997.
Goodman LS. Hardman JG. Linibird LL, Gilmyn AG:
BIOTRANSFORMACIN
DE LOS XENOBITICOS
Andrew Parkinson
PR IN C IP IO S GENERAI.KS
Propiedades bsicas de las enzim as
b io tran sfo rm ad o ras
de los xenobiticos
B iotransrurm acin fren te a m etabolism o
Aspectos estereoqum icus
de la biotransform acin
B iotransform acin de fase I y de fase II
D istribucin de las enzimas
77
UNIDAD 2
78
A S PE C T O S CLAVE
PRINCIPIOS GENERALES
Propiedades bsicas de las enzimas
biotransformadoras de los xenobiticos
1.a biotransformacin de los xenobiticos es compe
tencia de un nmero pequeo de enzimas que tienen
una especificidad de sustrato amplia. Algunas de es
tas enzimas se sintetizan en respuesta al xenobitico
(a travs de un proceso de induccin enzimtica),
pero en la mayora de los casos se trata de enzimas
Biotransformacin
frente a metabolismo
Los trminos hioiransfonnacin y metaholismo se
emplean a menudo como sinnimos, sobre t<xio
cuando se aplican a frmacos. Como metabolismo se
suele describir el destino total de un xenobitico,
abarcando su absorcin, distribucin, biotransforma
cin y eliminacin. Sin embargo, es frecuente utiliz.ar
la palabra metaholismo como sinnimo de biotrans
formacin, lo cual es comprensible porque los pro
ductos de la biotransformacin de los xenobiticos se
denominan metabolitos. Asimismo, los portadores
con un defecto enzimtico de origen gentico que al
tera la biotransformacin de los xenobiticos son ca
talogados como metaholizadores lentos, y no como
biotransformadores lentos.
C A PTU LO 6
79
Aspectos estercoquniicos
de la biotransforniacin
Muchos xcnobilicos, y en especial los frmacos,
contienen uno o ms centros qutales y constan de dos
estercoismeros especulares o enantimeros. La bioIransformacin de algunos xcnobilicos quiraics es
estereoselecliva, lo que significa que un enantimero
(eslereoismero) se biotransforma ms rpidamente
que su antpoda.
Biotransformacin de fase I
y de fase II
Las reacciones catalizadas por las enzimas que biotransforman xcnobilicos se dividen en dos grupos,
denominados fase I y fase II (Cuadro 6-1). La fase I
abarca la hidrlisis, la reduccin y la oxidacin. Estas
reacciones exponen o introducen un grupo funcional
(,'uadro 6-1
Vas generales de la hiotran.sfnrmacin de los xenobiticos y sus principales localizaciones subcelulares
REACCIN
LOCAIJ/.ACIN
KNZIMA
Fase 1
Hidrlisis
Reduccin
Esterasa
Pepiidasa
Epxido hidrolasa
Reduccin de grupos azo y nitro
Reduccin de grupos carbonilo
Sangre, lisosomas
Microsomas. citosol
Microflora, microsomas. citosol
Citosol. sangre, microsomas
Citosol
Citosol
Citosol. microsomas
Microsomas
Deshalogenacin reduclora
Alcohol deshidrogenasa
Aldehido deshidrogenasa
Citosol
Mitocondra. citosol
Citosol
Citosol
Aldehido oxidasa
^ an(in a oxidasa
Vj^lonoamino oxidasa
Diamina oxidasa
'
Milocondria
Citosol
Prostaglandina H sintasa
Flavina monooxigenasas
Microsomas
Microsomas
Citocromo P-450
Microsomas
Fose n
Microsomas
Citosol
Citosol. microsomas
Milocondria. microsomas
Mitocondra. citosol
Citosol, microsomas. sangre
80
UNIDAD 2
Reduccin
Algunos metales y los xenobiticos que contienen un
grupo aldehido, cetona, disulfuro, sulfxido, quinona,
W-xido. alqueno. azo o nitro suelen ser reducidos in
vivo. La reaccin puede ser enzimtica o no enzim
tica. y se produce por la interaccin con agentes re
ductores tales como las formas reducidas del glutatin, flavina adenina dinucletido (FAD), flavina
mononucletido (FMN) y fosfato de nicotinamida
adenina dinucletido (NADP).
Reduccin de grupos azo y n itro . La reduccin de
los grupos azo y de los grupos nitro est cataliz.ada
por la microflora intestinal y por dos enzimas hepti
cas: el citocromo P-450 y la NADPH-quinona oxidorreductasa (conocida tambin como DT-diaforasa).
Estas reacciones requieren fosfato de nicotinamida
adenina dinucletido en su forma reducida (NADPH)
y son inhibidas por el oxgeno. El ambiente anaerbico de la porcin distal del tubo digestivo es idneo
para la reduccin de los grupos azo y nitro.
C A PTU LO 6
81
Oxidacin
Alcohol dcshidrogcna.sa. La alcohol deshidroge
nasa (ADH) es una enzima cito.slica que est pre
sente en diversos tejidos, como el hgado (donde es
ms abundante), los riones, los pulmones y la mu
cosa gstrica. Existen cuatro clases principales de
ADH. Las isoenzimas de la ADH de la clase I (otADH, /i-ADH y y-ADH) son las responsables de la
oxidacin del etanol y de otros alcoholes alifticos
pequeos (Fig, 6-1). La ADH de clase II (jr-ADH) se
expresa sobre todo en el hgado, donde oxida prefe
rentemente los alcoholes aromticos y alifticos gran
des. Los alcoholes de cadena larga (pcntanol y mayo
res) y los alcoholes aromticos son los sustratos
preferidos por la ADH de la clase III (^-ADH). Las
ADH de la clase IV (<t-ADH o /-ADH), que no se ex
presan en el hgado, son las ADH de cadena media
ms activas para la oxidacin del retinol.
A ldehido deshidrogenasas. Las aldehido deshidrogenasas (ALDH) oxidan los aldehidos para formar
cidos carboxilicos utilizando NAD^ como cofactor.
Estas enzimas poseen tambin actividad esterasa. Las
distintas ALDH se distinguen por su secuencia prima
ria de aminocidos y por su estructura cuaternaria. A
diferencia de la ALDH I y de la ALDH2, que reducen
especficamente el NAD, la ALDH3 reduce tanto el
NAD* como el NADP*.
Como se muestra en la Figura 6-1, la ALDH2 es
una enzima mitocondrial que, gracias a su elevada afi
nidad, es la principal responsable de la oxidacin de
los aldehidos simples, como el acetaldehido. Los de
fectos genticos de otras ALDH alteran el metabo
lismo de otros aldehidos.
D ihidrodiol de.shidrogenasa. La superfamilia de las
aldo-ceto reductasas (AKR) abarca varias dihidrodiol
deshidrogenasas, unas oxidorreductasas citoslicas
que necesitan NADPH y que oxidan diversos hidro
carburos aromticos policiclicos.
M olibdcno hidroxila.sas. Dos molibdeno hidroxilasas o molibdoenzimas importantes participan en la
biotransformacin de los xenobiticos: la aldehido
oxidasa y la xantina deshidrogenasa/ xantina oxidasa
(XD/XO). Una tercera, la sulfto oxidasa, oxida el
sulfito, un contaminante areo con efecto irritante, y
lo transforma a sulfato, que es relativamente inocuo.
82
UNIDAD 2
Figura 6-1. Oxidacin del ctanol a accialdehdo por la ctanol dcshidrogcnasu (A DH ). el citocn im o P-4S0 (CVP2E1) y
la catalasa. Obsrvese que en la oxidacin del etanol a cido actico participan numerosos orgnulos.
C A PTU LO 6
83
84
UNIDAD 2
P r o d u c t o (R O H I
"N
F e ROH
(R H )
(F O P
RH
Fe2*
<RH )
J
F e - O O H
RH
Fe** 0 ,
RH
H -, o
N A D P H -c i t o c r o m o
P -4 5 0 r e d u c ta s a
Citocromo b*
O tra s r a c c io n s
C <F**RH)
Produoein d t
Produccin d proxido
de hdraeno
D 0cviacin perxido
A (F#**) R H t
D {F** OfRM)
8
F (F0)** RH * XOH
C A PTU LO 6
85
Figura 6-5. Kjemplos de reacciones catalizadas por el citocrom o P-450: hidroxilacin de un carbono a liftico.
86
UNIDAD 2
-O H
Clorzoxazona
o a
6-Hidroxiclorzoxazona
Cumarina
7-Hidroxicumarina
IS)-Mefenitoina
4 -H idroxi-(S) mefenitoina i
Figura 6-6. Ejem plos de reacciones catalizadas por el cilocronio P-450: hidroxilacin de un carbono aromtico.
C A PTU LO 6
Pv
87
Carbamazepina-2,3-ep6xido
(xido areno inestable)
^OH
CCY-
CO2
C H 2C H O
H
Cumarina
Cumarina-3, 4-epxdo
Ortohidroxifentacetatdehdo
COOH
, / v^ C O N (C H 3 )2
Verlukast
Verlukast epxido
ble que la enzima P-450 que in vilro parece ser la responsable de la biotransformacin del frm aco no sea
la encargada de la biotransformacin del frmaco in
vivo.
KK
UNIDAD 2
Figura 6-S. Ejemplos de reacciones calali/ad as i>or el citocrom o P-450; oxigenacin de heteroillom os.
C A PfTU l-O 6
7E(oxiro>uNna
^ -C H .
89
CHiCHO
s .
N -C H ,
Daxtrometortono
(C Y P 2 E 1 )
Oexlroifnno
S -C H ,
<X'
CH,
&
(C Y P 1 A 2 )
e-Mercap(opurtn
CH^
CH,
|aotioun>ertn }
H O tO
Cafsna
CH,
V"
1
-------- MrOesmetilacln
CM ,
Ch/
' ch.
T o (ilin
Octam*iilcicJo(tra*ltoxno (O J
Figura 6-9. Kjeniplus de reacciones catulizadas por el citocrom o P-450: (lcsal(|uilucin de lietcrotumos.
REACCIONES ENZIMTICAS
DE FASE II
Las reacciones de biotransformacin de fase II abar
can la glucuronidacin, la sulfonacin (m s conocida
como sulfatacin), la acetilacin, la metilacin, la
conjugacin con glutatin (sntesis de cido mercaptrco) y la conjugacin con aminocidos tales como
la glicina, la taurina y el cido glutmico. L os cofac-
UNIDAD 2
90
JOL.
C M ,-n H -N
CH,
CH,
A n e ta m in a
F e n ila c e lo n a
ci6n oxidativ |
CaHjO- -OCHj
TV
101
IS I
NO2
||
NO,
P a rao x n
P a r a ti n
('
T] Tisi
10
T io p e n ta l
Glucuronidacin
La conjugacin con cido glucurnico requiere el cofactor uridina difosfato-cido glucurnico (UDPcido glucurnico) y est catalizada por las UDP-glucuroniltransferasas (UGT). En la Figura 6-14 se
muestran algunos ejemplos de los xenobiticos que
sufren esta reaccin. El lugar de la glucuronidacin
suele ser un heterotomo nuclefilo (O, N o S ) rico en
Sulfatacin
Muchos xenobiticos y sustratos endgenos se conju
gan con sulfates. Esta reaccin est catalizada por las
sulfotransferasas, una familia multignica de enzimas
citoslicas, y suele dar lugar a un ster de cido sul
frico muy hidrosoluble. El cofactor para la reaccin
es el 3'-fosfoadenosina-5'-fosfosulfato (PAPS) (va
se Fig. 6-13).
La conjugacin con sulfato supone la transferen
cia de sulfonato, no de sulfato (es decir, S O ,', no
SO4 ) desde el PAPS al xenobitico. (Aqu utilizamos
los trminos suifatacin y conjugacin con sulfato
habitualmente empleados, pero sulfonacin y conju
gacin con sulfonato describen ms correctamente la
reaccin). En el Cuadro 6-4 se citan ejemplos de xe
nobiticos y compuestos endgenos que son sulfata-
CA PTU LO 6
'5 O
I)
CjHjO P OC2H5
91
C jH sO ^ P ^C zH s
O
OH
TNO
TNOj
Desulfuracin
oxidativa
Paratin
Paraoxn
OH
OH
S O
Detilfosforotiolato
CaHsO^ l'^OCgHs
OH
II
A l]
V
NOg
CjHsO POC2H5
OH
4-Nitrofenol
Dietilfosfato
O
P -4 5 0
II
T
C H jC H O
P -4 5 0 1 C Y P 3 M ) ,
C H 3C H O + C O j
Loratadina
Oesloratadina
Figura 6 -II. Ejem plos de reacciones catalizadas por el citocrom o P-450: descom posicin de sleres.
92
UNIDAD 2
0 g ito x in a (d tj)
A /- A c e tilb e n z o q u in o n o im in a
a.
CYP3A4
HjCON ife d ip in o
M e ta b o l ito p ir r lic o
ilMoMft
-O J O
0 5 0
2 -0 e s h id ro e $ p a r te n a
-c d
E s p a rto n a
S - D e s h id ro e s p a rto n a
CH,
( S ) 'N i c o t i n a
--- c id o v a lp ro ic o
CH,
M,
( S ) - N t c o t i n a A V 5 '- i n i m i n o
CYPacgi
6 - O e s h id r o te s lo s te r o n a
C o tin in a
A-Oxidacin
c id o 4 - e n o v a lp ro ic o
COSCOA
c id o 2 ,4 d i e n o v a lp ro i c o
fp /to s to s te ro n a
G e m -d io l
Metilacn
l^T metilacin, una va menor de la biotransformacin,
suele disminuir la hidrosolubilidad de los xenobiti
cos y entna.scarar los grupos funcionales que, de otro
modo, podran conjugarse mediante otras enzimas
CAPTULO 6
93
1
1
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94
UNIDAD 2
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S
2 2u -2 5 c. S 5
c = i ^ 3 g
x o l
C A P T L L O 6
95
C uadro 6-3
Ejem plos de xenobiticos Rclivados por enzim as P-450
C Y P IA I
Benzo(a)pireno y otros hidrocarburos
aromticos policfclicos
C YP1A2
2-Acetiiaminofluoreno
4-Aminodifenilo
2-Aminofluoreno
2-Naftilamina
NNK*
Paracelamol
Productos de la pirrlisis de los aminocidos
(Di.MeQx, MelQ. MelQx. Glu P-1.
Glu P-2, IQ. PhIP. Trp P-1, Trp P-2)
Tacrna
CYP2A6
A-Nitrosodielilamina
NNK*
CYP2B6
6-Aminocriseno
Ciclofosfamida
Ifosfamida
CYP2C8. 9, 18, 19
cido lienlico
cido valproico
C YP2D6
NNK
N.NK, 4-McIilnilrosamino-1-3-piridil-1
CYP2E1
Acrlonitrilo
Benceno
Carbamato de etilo
Cloroformo
Cloruro de vinilo
Dibromuto de etileno
Diclorometano
1,2-Dicloropropano
Dicloruro de etileno
Estireno
Halotano
A/*Nitrosodimetilamina
Paracetamol
Tetraclofuro de carbono
Tricloroetileno
C YP3A4
Aflatoxina B, y G,
6-Aminocriseno
Benzolalpircno 7,8 dihidrodiol
Ciclofosfamida
Estergmatocistina
Ifosfamida
l-Nitropireno
Paracetamol
Senecionina
Tris(2,3-dibromopropil) fosfato
CYP4A9/11
Ninguno conocido
aminocidos que dirige la COMT hacia el retculo endoplsmico. Entre los sustratos de la COM T se en
cuentran varias catecolaminas neurotransmisoras y
frmacos catecolaminrgicos, como la levodopa y la
metildopa.
En los seres humanos y en otros mamferos se han
descrito varias A'-metiltransferasas. La feniletanolamina-N-metiltransferasa cataliza la A-metilacin de
la norepinefrina para formar epinefrina. Esta enzima
se expresa en la mdula suprarrenal y en determina
das regiones del cerebro, y su importancia en la biotransformacin de los xenobiticos es m nima. Sin
embargo, la histamina y la nicotina Af-metiltransferasas presentes en el hgado, el intestino o los riones s
metilan los xenobiticos.
La S-metilacin constituye una va importante en
ia biotransformacin de los xenobiticos que contie
nen grupos sulfhidrilo. En los seres humanos, la 5-metilacin est catalizada por dos enzimas: la tiopurina
metiltransferasa en el citosol y la tiol metiltransferasa
en los microsomas.
UNIDAD 2
96
H:N
Sulfatacin
O
11
O
II
II
'
3'-Fosfoadenosina-5-fosfosutfato (PAPS)
Acetlacin
Mettacin
o
NH O CH O C H ^ O P 0 ~ P O CH
I I
CH
OH
I.
CH 3
c= o
I
-o o c^
CH-CHa)-.* SCHa
*
o
II
OH
NH C H j C H j S C C H ,
Acetll coenzima A
S-Adenosllmetionina (SAM)
C o n ju g a c i n c o n a m in o c id o s
COO
HA, ^coo
CH CH 2 O Hj C NH
NH C H j C O O
Ho
I
CH,
Glicina
NH,
CHj
SH
cido -/glutmico
OH
Cistena
-A
Glicina
Glutatin
Taurina
NH,
Glutamina
Figura 63. Rstructuras de los cofactores para la botransform acn de fase II. El grupo funcional que reacciona con
o se transfiere al xcnobitico se representa en sombreado.
Acetlacin
La Af-acelilacin es una va importante de la biotransformacin de los xenobiticos que contienen una
amina aromtica (R NHj) o un grupo hidrazina
(R NH NHj), los cuales se convierten respectiva
mente en amidas aromticas (R N H COCH,) e
hidrazidas (R N H N H COCH,). Al igual que la
metilacin. la W-acetilacin enmascara una amina con
un grupo no ionizable, de manera que muchos metabolitos A/-acetilados son menos hidrosolubles que sus
compuestos originales. No obstante, en algunos xeno
CAPTULO 6
0-Glucurnidos (teres)
Otros ejemplos
Naftol
H O ' \
.0
OH
I
N H -C O -C H C Iz
Cloranfenicol
Blrrubina
/\/*Glucurndos
(:h 2 - c h 2 - n( ^
Anilina
Tripelenamina
S-Glucurnidos
C-Glucurnidos
CjH,
,S H .N - C .
Codena
Dexlrometorfano
Dietilestilbestrol
Estrona
Fenoiftalena
Hexobarbital
Metilfenilcarbinoi
Morfina
Naloxona
4-Nitrofenol
Oxazepam
Paracetamot
Progesterona
Propofol
Propranotol
Temazepam
Testosterona
Tiroxina
Trcloroetanol
cido iopanoico
cido vatproico
Benoxaprofeno
Oiclofenaco
Diflunisal
Etodolaco
Ketoprofeno
Naproxeno
Suprofeno
Tolmetina
Zomepirac
0-Glucurnidos (steres)
nh 2
97
Amitriptilina
Bencidina
Cclobenzaprina
Cictopiroxolamina
Ciproheptadina
N-Hdroxiarilaminas
Imipramina
Lamotrigina
Meprobamato
Sulfadimetoxina
Sulfatiazol
Suiftsoxazol
CaH ''
Dietilditiocarbamato
Tlofenol
Fenilbutazona R C 4 H9
Sulfinpirazona R = (CHjfeSOCjHs
Figura 6-14. l<;jcmplos de xenobiticos } de sustratos endgenos que se glucuronizan. Las flechas indican el lugar de la
glucuronidacin.
UNIDAD 2
98
Cuadro 6-4
Kjcmplos de xenohticos y de coinpue.stos endgenos que se conjugan con sulfato
GKIJPO FUNCIONAL
WKMPI.O
Alcohol primario
Amina aromtica
Hidroxlamina aromtica
Hidroxiamina aromtica
A^-Hidroxi-2-acetilaminofluoreno
Alcohol secundario
Fenol
Calecoi
yv-xido
Amina aliftica
Figura 6*1S. Participacin de la sulfatacin en la gnesis de m etabolitos carcingenos (iones nitrenio o carbonio) a par
tir de 2-acetilam inonuoreno, safrol y 7,12-dim etlbenzantraceno (DMBA).
1
'
CA PTL'LO 6
99
Figura 6-17. Ejem plos de sustratos de las A^-acetiltransferasas hum anas, la NATI y la muy polim rfica
NAT2.
UNIDAD 2
I0()
ri
X
cido benzoico
Coa
ATP
'
COCH3
(A c c t il C o A )
/V-Hidrox-4-aminoquinolina-1-xido
t
^
Acii-CoA sintetasa
NHj
- O O C C H C H jO H
(S r i n a l
Seril-ARNt-sintetasa
AMP
* ^
C H jC O o
PPi
AMP
PPi
II
C -S -C o A
o NH.
A,
^ O -C -C H -C H a O H
Benzoil-CoA
N H jC H jC O O
(G lic in a )
Acil-CoA: aminocido
/V-Aciltransferasa
C oa
SH
O
II
C -N H 2 -C H 2 -C O O -
cido hiprico
n nitrenio reactivo
C A PTU LO 6
101
Cl
Conjugacin de un anillo
aespioQ^^^ (oxirano/
formado metablicam ente
Cl
-SG
Cl
TNOa
N0 2
Clorobenceno
1,2 Dicloro-4-ntrobenceno
NO 2
P-450
GS
NO;
A .
4-Nitroquinolina-1-xido
Conjugacin directa mediante la adicin de glutatin
, -xido
3 4
rGcb ^
O
II
C H -C -O C j H s
C H
C H - C -O C j H s
C H z -C -O C jH s
GS
C -O C a H s
O
Dietil maleato
Cl
O
II
C H i-C '
G
S - C H 2- C
CHsO
/-Propiolactona
2- C
- O
H
H
X?
SG
Figura 6-19. Ejem plos de conjugacin con glutatin de los xenobiticos con un carbono electrlilo. GS' representa la
forma aninica del glutatin.
activacin del aminocido por la aminoacil-ARNtsintasa. que reacciona con una hidroxilamina arom
tica para formar W-ster reactivo.
Los sustratos para la conjugacin con aminoci
dos se limitan a ciertos cidos alifticos, aromticos,
heteroaromticos, cinmico y arilactico. La capaci
dad de los xenobiticos para conjugarse con los ami
nocidos depende del obstculo estrico alrededor del
grupo del cido carboxlico y de los sustitutos del ani
llo aromtico o la cadena lateral aliftica. L os xeno-
102
UNIDAD 2
CH 2 - O - N O
(j lH j- O - N O a
QS
C H a -O -S G
A .
(j H j -O - N O a
(jH a-O -N O z
CH2- O - N O
CH2 - O - N O
C H a -O -N O j
QS , H
CH2 -
NOj
Trnitroglicerina
Dinitroglicerina
Nitrito
G SSG
Glutatin oxidado
COOH
GSOH
OOH
HO
Q s '.
G SSG
Glutatin oxidado
G s".
GS' H
II
N-C-N(CH3>2
NH C -N (C H 3 )2
N - C - N ( C H j )2
G s'
C -N (C H 3 )2
N H -C -N (C H 3 )2
QSSG
Glutatin oxidado
Oiamina
GS
R -S C N
Alquiltiocianato
GS. H
R -S -S G
CN
Cianuro
RSH
T
G SSG
Glutatin oxidado
C A PTU LO 6
103
---S u s t ra t o {HX)
HS
G lu t a ti n S -tra n s fe ra s a
S
R -S -C H ,-C H
,coo'
^NH,
C -N H -C H j -C O O
I
y C l u ta m itt r a n s p e p td a s s
H,0-
R ~ S -C H ,~ C H
X -N H -C H , -C O O
O
A m in o p e p tid a s a M
^NH,
R -S -C H ,-C M
^COO
C o n j u g a d o d e c iste n a
A Z -A c e iiltra n s fe ra w
CHjCOCOO
NH,
^ N H -C - C H ,
c i d o m e r c a p t r ic o
M d t ila c i n /
g lu c u r o n id a c i n
E x c re c i n e n o rin a
104
UNIDAD 2
BIBLIOGRAFIA
&
TOXICOCINTICA
M ichele A. M edinsky y John L. Valentine
INTROD UCCIN
C om partim entos
P arm etros
Anatmicos
Fisiolgicos
Termodinmicos
Transporte
T O X IC O C IN T IC A CLSICA
Modelo m onocom partim ental
Modelo bicom partim ental
Elim inacin
Volumen ap arente de distribucin
A claram iento
Sem ivida
S aturacin
Biodisponibilidad
T O X IC O C IN T IC A FISIO L G IC A
E stru ctu ra del m odelo bsico
CO N CLU SI N
A S P E C T O S CLAVE
INTRODUCCIN
105
106
UNIDAD 2
TOXICOCINTICA CLSICA
El mtodo ms sencillo y menos cruento para recabar
informacin sobre la absorcin, la distribucin, el
metabolismo y la eliminacin de un compuesto con
siste en obtener muestras de sangre o plasma a lo
largo del tiempo. Si se admite que la concentracin de
un compuesto en la sangre o el plasma est en equili
brio con la concentracin en los diferentes tejidos, los
cambios mostrados por la concentracin plasmtica
.sern el reflejo de los cambios sufridos en las concen
traciones tisularcs. Los modelos compartimentales de
la farmacocintica constan de un compartimento cen
tral, que representa el plasma y los tejidos que se
equilibran rpidamente con la sustancia qumica, co-
Modelo monocompartimental
Modelo nrtonoconrtpartimental
M o d e lo b ico m p a rtim en ta l
Modelo bicompartimental
La administracin intravenosa rpida de algunos
compuestos qumicos da lugar a una lnea curva en la
CAPITL'IX) 7
TO X IC O CIN K TIC A
107
Figura 72. Curvas de concentracin Trente a tiempo de .sustancias qumicas cuyo comportamiento farmacocintico
sigue un modelo monocompartimental (arriba) y un mo<lelo bicompartinientai (abajo) en una escala lineal (i/x|uierda)
y una escala semilogartmica (derecha). Las conslantc de eliminacin k ^ y fi se determinan a partir de la pendiente de la
curva logartmica lineal de la concentracin frente al tiempo. La scmivida (7V^) c.s el tiempo necesario para que la concen
tracin sangunea o plasmtica de una sustancia disminuya a la mitad. Cu es la concentracin de la sustancia en el tiempo
t = 0. la cual se determina extrapolando la curva logartmica lineal de la concentracin frente al tiempo hasta el eje Y (t = 0).
Eliminacin
La eliminacin abarca la biotransformacin, la exha
lacin y la excrecin. La eliminacin de una sustancia
qumica cuya disposicin sigue un modelo tnonocompartimental suele ser un proceso de primer orden.
Bsto quiere decir que la velocidad de eliminacin en
108
UNIDAD 2
En un modelo monocompartimental, el
puede
simplificarse mediante la ecuacin Vj = dosisJC^,
donde Q es la concentracin plasmtica de la sustan
cia en el tiempo cero. C se calcula extrapolando la
curva de desaparicin plasmtica despus de tma in
yeccin intravenosa hasta el punto de tiempo cero
(Fig. 7-2). Vj se denomina volumen aparente de dis
tribucin. La magnitud del trmino es especfica de
cada sustancia y representa la magnitud de la distribu
cin de la sustancia fuera del plasma y dentro de otros
tejidos corporales. Un compuesto que tenga una afini
dad tisular elevada tambin tendr un volumen de dis
tribucin grande. Por el contrario, una sustancia que
en su mayor parte permanece en el plasma tendr un
Vj pequeo, prximo al volumen plasmtico. Una vez
que se conoce el
de un xenobitico, esta constante
se podr utilizar para calcular la cantidad que perma
nece en el cuerpo en cualquier momento si tambin se
conoce la concentracin plasmtica en ese momento.
Esta ltima est representada por la relacin
x
X Cp, donde X.. es la cantidad de sustancia presente en
el cuerpo y
es la concentracin plasmtica.
Aclaramiento
El aclaramiento describe la velocidad de eliminacin
de una sustancia qumica y se expresa como el volu
men de lquido del que .se ha eliminado dicha sustan
cia por unidad de tiempo. En consecuencia, el acla
ramiento se mide en unidades de flujo (mililitros por
minuto). Un aclaramiento de 100 mL/min significa
que cada minuto se depuran por completo 100 mL de
sangre o plasma que contiene el xenobitico.
La eficiencia global de la eliminacin de una sus
tancia .se caracteriza por el aclaramiento. Un aclara
miento elevado indica que la eliminacin es eficiente
y generalmente rpida, mientras que un aclaramiento
bajo significa que la eliminacin del xenobitico es
lenta y menos eficiente. El aclaramiento corporal to
tal se define como la suma del aclaramiento de cada
rgano eliminador por separado:
Cl = a , + a,->- Cl,- ...
donde Cl, representa el aclaramiento renal, Cl^ el acla
ramiento heptico y C/, el aclaramiento intestinal.
Despus de la administracin de una dosis intravenosa
rpida, el aclaramiento corporal total se define como:
a = Dosis,,/AUCo
El aclaramiento tambin se puede calcular si se
conocen el volumen de distribucin y la constante de
eliminacin, y se exprc,sa com o Cl =
k,, para un
modelo monocompartimental y como Cl = VjX I para
un modelo bicompartimental.
C A PTU LO 7
T O X IC O C IN T IC A
Semivida
La semivida de eliminacin (T J es el tiempo necesa
rio para que la concentracin sangunea o plasmtica
de una sustancia se reduzca a la mitad. Este parme
tro depende tanto del volumen de distribucin como
del aclaramiento. La TVi puede calcularse si se cono
cen Vj y Cl :
= (0.693
ViVC/
La relacin
= 0.693 x k,, permite determinar la
semivida de un compuesto una ve/, definida la k,, (o i)
a partir de la pendiente de la lnea que indica la fase
de eliminacin en la grfica de log C frente al tiempo.
La TV) tambin se puede calcular mediante el anlisis
visual de la curva de log C frente al tiempo, como se
muestra en la Figura 7-2. En los compuestos cuya eli
minacin sigue una cintica de primer orden, cl
tiempo que debe transcurrir para que la concentracin
plasmtica disminuya hasta la mitad es constante.
Despus de siete semividas se elimina el 99.2 % de la
sustancia, un porcentaje que puede ser considerado
prcticamente como una eliminacin completa. La
semivida de una sustancia que tiene una cintica de
eliminacin de primer orden es independiente de la
dosis y no cambia al aumentar la dosis administrada.
Saturacin
A medida que aumenta la dosis de un compuesto, su
volumen de distribucin y su velocidad de elimina
cin pueden cambiar debido a la cintica de satura
cin. La biotransformacin, los procesos de trans
porte activo y la unin a las protenas po.seen una
capacidad finita y pueden llegar a saturarse. Cuando
la concentracin de una sustancia qumica en el
cuerpo supera a la
(concentracin de una sustan
cia a la mitad del V ^ , la capacidad metablica m
xima), la velocidad de eliminacin deja de ser propor
cional a la dosis. La transicin desde la cintica de
primer orden a la cintica de saturacin es importante
en toxicologa porque puede prolongar la permanen
cia de la sustancia en cl cuerpo o aumentar la concen
tracin en el lugar de accin, todo lo cual da lugar a
un incremento de la toxicidad.
La toxicocintica no lineal se caracteriza por lo si
guiente: 1) el descenso de la concentracin de la sus
tancia en el cuerpo no es exponencial, 2) AUC no es
proporcional a la dosis, 3)
k^, {o p)
cambian
al aumentar la dosis, 4) la composicin de los produc
tos excretados vara cuantitativa o cualitativamente
dependiendo de la dosis, S) existe una inhibicin
competitiva por otras sustancias que comparten el
mismo sistema de enzimas de biotransformacin o de
109
Biodisponibilidad
El grado de absorcin de un xenobitico se determina
experimentalmenle comparando la AUC del plasma
despus de una inyeccin intravenosa y de una admi
nistracin extravascular. El ndice resultante cuantifica la fraccin de la dosis que ha sido absorbida hasta
la circulacin general y se denomina biotlisponibilidad (F). La biodisponibilidad se calcula utilizando
dosis diferentes siempre que la cintica del com
puesto no .sea dependiente de la dosis y tam poco sa
turable. Los datos farmacocinticos obtenidos con la
administracin intravenosa sirven de referencia para
comparar la absorcin extravascular, ya que la va in
travenosa suministra toda la sustancia a la circulacin
general (biodisponibilidad del 100%). Por ejem plo, la
biodisponibilidad despus de una exposicin oral se
puede determinar con la frmula siguiente:
F = (AU C ^/D osis^) X (DosisJA U C ^)
donde AUCp,
Oosis^^ y Dosis,, son las reas
respectivas bajo las curvas de concentracin plasm
tica frente al tiempo y las dosis para la administra
cin oral e intravenosa. La biodisponibilidad de las
diferentes sustancias qumicas oscila entre O y 1. Un
compuesto se absorbe por completo cuando /' = 1.
lio
l'N ID A D 2
TOXICOCINTICA FISIOLGICA
En la cintica clsica. Ia.s constantes de vckx:idad es
tn definidas por los datos, por lo que los modelos
clsicos se suelen denominar basados en los dalos.
En los modelos fisiolgicos, las constantes de veloci
dad representan procesos biolgicos conocidos o hi
potticos. Las ventajas de estos ltimos radican en
que I) permiten conocer el curso temporal de la dis
tribucin de los xenobiticos en cualquier rgano o
tejido. 2) permiten calcular los efectos que ejerce la
modificacin de los parmetros fisiolgicos sobre las
concentraciones tisulares. 3) el mismo mtxlelo puede
predecir la toxicocintica de las sustancias qumicas
entre especies mediante escalas alomtricas. y 4) se
adaptan fcilmente a los regmenes posolgicos com
plejos y los proce.sos saturables, como el metabolismo
y la unin.
cin sangunea o tisular de una sustancia) de las ecuaciones de modelos de integracin numrica durante
un intervalo de tiempo simulado, utilizando una serie
de condiciones iniciales (com o una dosis intravenosa)
y de valores de parmetros (como el peso de rganos).
Mientras que la estructura de los modelos para la ci
ntica de las sustancias qumicas puede ser idntica
en los roedores y en los sere-s humanos, los parme
tros tales como el peso de un rgano, la frecuencia
cardaca y la frecuencia respiratoria tienen valores diferente.s en unos y otros. Otros parmetros, como la
solubilidad en los tejidos, son semejantes en los mo
delos de ambas especies porque la composicin de los
tejidos es parecida. Puesto que los parmetros que
sustentan la estructura de los modelos son determi
nantes biolgicos y qumicos cuantificables, es posi
ble elegir su valor apropiado para cada especie, cons
tituyendo la base para una extrapolacin interespecies
satisfactoria,
Compartiniento.s
La unidad bsica del modelo fisiolgico es el comparlimento agrupado (Fig. 7-3), una regin dcl cuerpo en
la que la concentracin dcl xenobitico es uniforme.
El compartimento puede ser una porcin funcional o
anatmica concreta de un rgano, un solo vaso san
guneo con el tejido que le rodea, la totalidad de un
rgano especfico como el hgado o el rin, o un te
jido de distribucin amplia com o el tejido adiposo o
la piel. Los compartimentos constan de tres fases in
dependientes pero entremezcladas, los siihcompariimentos. Estos subcompartimentos son: 1) el espacio
E sp a c io v a scu la r
Flujoi
0/XCi,
Q,x Cm
E sp a c io in tersticiaI
E sp a c io in tra celu la r
'tuoTfe* '
Figura 7-3. KcprcsentacAn esquem tica de un compurtimvntu a);rupa(ln en un m odela fisiolgico, l^ s mem
branas dcl capilar sanguneo y de la clula que separan los
subcompartimentos vascular, inteisticial c intracelular esln
representadas en negro. Los subconipartimcnlos vascular e
intersticial a menudo estn combinados en un subcompartimcnto extracelular nico. Q, es el flujo sanguneo, C es la
concentracin de la sustancia qumica dentro del companiinento. y
es la concentracin de la sustancia fuera dcl
compartimento.
!
|
j
i
CA PTU LO 7
T O X IC O C IN T IC A
Parnietro.s
Los parmetros o la informacin necesaria ms fre
cuente en los modelos fisiolgicos son los anatmi
cos. los fisiolgicos, los termodinmicas y los de
transporte.
Anatm icos. Los parmetros anatmicos se utilizan
para describir fsicamente los diversos compartimen
tos. Kn el modelo fisiolgico es necesario conocer el
tamao de cada uno de los compartimentos. El ta
mao se suele expresar como volumen (mililitros o li
tros) porque se supone una unidad de densidad aun
cuando el peso se obtiene casi siempre de forma ex
perimental. Si un compartimento contiene subcomparlimentos como los representados en la Figura 7-3.
tambin habr que conocer sus respectivos volme
nes. El volumen de los compartimentos a menudo se
puede obtener a partir de las publicaciones cientficas
al respecto o de experimentos toxicocinticos espec
ficos.
Fisiolj*icos. Los parmetros fisiolgicos abarcan
diversos procesos, como el flujo sanguneo, la venti
lacin y la eliminacin. Hay que conocer el flujo san
guneo (Q expresado como volumen por unidad de
tiempo, mL/min o L/h) que llega a cada comparti
mento, Asimismo es necesario tener informacin so
bre el flujo sanguneo total o gasto cardaco (O,). Si
la va de exposicin o de eliminacin del xenobitico
es la respiratoria, ser preciso conocer tambin la
ventilacin alveolar (C,,). El flujo sanguneo y la ven
I II
112
UNIDAD 2
Compartimcnto.s liniitado.s
por la perfusin
Un compartimento limitado por la perfusin tambin
se denomina limitado por el flujo sanguneo o, sim
plemente. limitado por el flujo. Este tipo de compar
timento se crea cuando el coeficiente de permeabili
dad de la membrana plasmtica [PA\ para un
xenobitico determinado es mucho mayor que el llujo
sanguneo que llega al tejido (Q X Kn estas circuns
tancias, la captacin del xenobitico por los subcompartimentos tisulares est limitada por la vekx:idad
con la que la sangre que contiene el xenobitico llega
al tejido, no por la velocidad a la que el xenobitico
cruza la membrana plasmtica. En la mayora de los
tejidos, el transpone a travs de la membrana plasm
tica vascular est limitado por la perfusin. En el com
partimento lisular general mostrado en la l-'igura 7-3,
esto significa que el transporte del xenobitico a travs
de las paredes laxamente unidas de los capilares san
guneos de la mayora de los tejidos es rpida si se
compara con el aporte del xenobitico al tejido por la
sangre.
consecuencia es que la sangre vascular
est en equilibrio con el subcomparlimento intersti
cial, por lo que estos dos subcompartimentos suelen
reunirse como si fueran un nico compartimento a
menudo denominado espacio exiracelular.
Como se indica en la Figura 7-3, la membrana
plasmtica .separa el compartimento exiracelular del
compartimento iniracelular. Esta membrana es la ba
rrera de difusin ms importante en un tejido. No obs
tante, cuando las molculas son muy pequeas (peso
molecular < 100) o lipfilas, la |)crmeabildad celular
no suele limitar la velocidad con la que se mueven a
travs de la membrana. Para estas molculas, el flujo
a travs de la membrana plasmtica es rpido compa
rado con la velocidad de perfusin tisular (|/M1, Q,),
el compartimento intracelular y el extracelular estn
Espacio extracelular
0 ,x C
0 ,x C
Espacio intracelular
fig u r a 7-4. Kcprc.scntacin (.squcintlcti de un conipartinicnlo lim itado por el flujo. El intercambio rpido en
tre el espacio extracelular y el e.spacio inlraecliilar mantiene
el equilibrio cnire ambos, lo que se simboliza medianic la
lnea i.seontinua. Q, es el Hujo sanguneo, C, es la eoneeniracin de entrada de la sustancia hacia el compartimento,
y
es la concentracin de salida de la sustancia desde el
eompartiinenui.
CAPTIH-O 7
Compartinientos limitados
por la difusin
x CJi = |/M | x C
-
Compartimentos especializados
Espacio intracelular:
113
TOXICOCINETICA
l/ '/ i ] X C j
Q ,y .c
E spaao xtracalular
----------
OfXCo/
'W Flujo
Espacio intracelular
Sangre pu lm ona r
OcXCar
Oc'XOynn
114
UNIDAD 2
+ Q. X C , ) /( a + Q^/P,)
CONCLUSIN
En este captulo se ha ofrecido una visin general de los
elementas sencillos que constituyen los modelas fisiol
gicos y de las hiptesis iinportantcs, y a menudo ignora
das, que justifican su estructura. Rl campo de los mode
los fisiolgicos se est expandiendo con rapidez.
Algunas de las aplicaciones ms recientes son los mcxlelos fisiolgicos de una sustancia qumica original unida
en serie con uno o ms metabolitos activos, los modelos
que describen las interacciones biociumieas entre los xenobitieos y las descripciones biolgicamente ms rea
listas de tejidos anteriomieme considerados como una
simple agrupacin de coinpartimentos. Por ltimo, se es
tn empezando a relacionar los modelos toxicocintkos
fisiolgicos con los modelos toxicodinmicos biolgicos
para simular al completo el paradigma de exposicin -
dosis -> respuesta, fundamental en toxicologa.
BIBLIOGRAFA
Brown RP. Delp MD. Lindstedt SL. ct al: Physiological parameier vales for physiologically bascd pharmacokinetic
models. ToxicoU nd Health I3(4):407-484, 1997.
Collins AS, Sumner SCJ. Borghoff SJ. el al: A physiologi
cal mode! for irr-ainyl alcohol: Hypothesis icsting of
model slruciures. '/bx/co/5ci 49:15-28, 1999.
Shargcl L, Yu ABC: Applied Biopharm aceutics a n d Pharmacokinetics, 3d ed. Norwalk, CT: Applelon & Langc.
1993.
UNIDAD 3
TOXICIDAD
SIN ORGANOTROPISMO
CARCINOGNESIS QUMICA
Henry C. Pitot III e Ivonne F. Dragan
DEFIN ICIO N ES
C A R C IN O (;N E SIS PO R SUSTANCIAS
QU M ICA S
C arcingenos orgnicos
Carcingenos inorgnicos
Carcinogcnesis horm onal
Carcinognesis p o r m ezclas de sustancias
qum icas; defnida e indefnida
Carcinognesis qumica
por la alimentacin
M ECA N ISM O S DE I,A CARCINONUSIS
QU M ICA
Relacin en tre el m etabolism o de los
carcingenos qum icos y la
carcinognesis
Radicales libres ) m etabolism o de los
carcingenos qumicos
M utagnesis j carcinognesis
A ducios m acrom oleculares derivados de
la reaccin con carcingenos ilnales
c a r c i n o g n f :sks q u m i c a e n i , o s
SER ES
humanos
H bitos cancergenos
C arcingenos qum icos laborales
Sustancias teraputicas y diagnsticas con
efectos cancergenos
QU M ICA S
i d e n t i e i c a c i n d e p o s i b i .e s
CA RCINGENOS
P ruebas a corto plazo
Pruebas in vivo de mutacin de genes
Alteraciones cromosniicas
Lesin primaria del ADN
Transformacin y cultivo celular
Bioensayos crnicos de poder cancergeno;
prueb as a medio y a largo plazo
Bioensayo crnico de 2 aos
Bioensayo a medio plazo
117
UNIDAD 3
118
C A L C C LO ESTADSTICO D E L R IE SG O
PARA LAS PERSONAS M ED IA N TE
M O DELOS M A TEM TICOS
Q L E U TILIZAN DATOS
DE LOS BIOENSAYOS
VALORACIN DE LOS R IE SG O S
Y B E N E FIC IO S PARA LA REG U LA CI N
DEL P E L IG R O AM BIENTAL
DE LOS C A R C IN G E N O S REA LES
Y PO SIB LES
A S PE C T O S CLAVE
L a in icia cin n ecesita uno o m s ciclos de divisin celu lar para que la a n o m a la del
A D N se co nsolide.
L a p ro g resin e s la transicin desde los prim eros d escen d ien tes de las clu las
iniciada.s h asta la pob laci n c e lu lar b io l g icam en te m aligna de la n eoplasia.
DEFINICIONES
El trmino cncer hace referencia a un subgrupo de le
siones neoplsicas. Una neoplasia se define como una
proliferacin anormal heredada y relativamente aut
noma de un tejido en el que la regulacin de la expre
sin de los genes est alterada. Las neoplasias pueden
CAPTUI-O 8
CARCINOCNESIS O tM IC A
CARCINOGNESIS
POR SUSTANCIAS QUMICAS
Carcingenos orgnicos
Diversos compuestos orgnicos pueden causar cn
cer. Se trata de los hidrocarburos aromticos policclicos (HAP), las dialquiinitrosaminas, los nitritos (que
se metabolizan a nitrosaminas o nitrosamidas carci
ngenas) y la aflatoxina B,.
Carcingenos inorgnicos
Se ha demostrado que numerosos elementos inorgni
cos y sus combinados, incluidos los de cadmio, cromo,
nquel, plomo, berilio y arsnico, son cancergenos.
Carcinognesis hormonal
119
MECANISMOS
DE LA CARCINOGNESIS QUMICA
Relacin entre el metabolismo
de los carcingenos qumicos
y la carcinognesis
Un paso fundamental en la iniciacin del cncer por
parte de las sustancias qumicas es la interaccin covalente de algunas de las variantes de las sustancias
con las macromolculas. Algunos compuestos origi
nales necesitan biotransformarse en un m etabolito ca
paz de establecer directamente una unin covalente
con las macromolculas. Los carcingenos qumicos
que necesitan ser metabolizados para ejercer su efecto
cancergeno se denominan procarcingenos. mientras
que sus metabolitos hiperreactivos se denominan car
cingenos finales. En la activacin de las sustan-
120
UNIDAD 3
Mutagnesis y carcinognesis
El proceso de la mutagnesis abarca una alteracin
estructural del ADN. una proliferacin celular que
consolida la anomala del ADN y una reparacin del
ADN que o bien corrige directamente la base o las ba
ses alquiladas o bien da lugar a la eliminacin de
grandes segmentos de ADN. La reaccin de los electrfilos con el ADN origina productos de alquilacin
que son derivados covalentes de las especies qumicas
reactivas al ADN. Los alquilantes de accin directa
inducen una unin preferente con los centros intensa
mente nuclefilos, como la posicin W de la guanina.
La posicin de un aducto en el ADN y sus propieda
des qumicas y fsicas en ese contexto determinan el
tipo de mutacin inducida. Diferentes aductos pueden
provocar distintos abanicos de mutaciones, y cualquier
aducto puede causar una multitud de anomalas dife
rentes en el ADN. La mutagnesis es la consecuencia
de distintas alteraciones en la estructura fsica o qu
mica del ADN. Las mutaciones desencadenadas por
los agentes que aaden grupos metilo o etilo consisten
en un emparejamiento errneo de bases. Ix)s nietabolitos activos de numero,sos compuestos, como los HAP
y las aminas aromticas, forman aducios voluminosos
de ADN que bloquean la sntesis de ADN, dando lugar
a una anomala no codificadora. Para evitar su impacto
letal, la maquinaria de la sntesis elude estas lesiones
no reparadas. La reparacin del ADN es esencial en la
proteccin del genoma y la induccin de las mutacio
nes, y es un componente esencial de la mutagnesis.
CAPTULO 8
CARCINOGNESIS QUMICA
121
Complejo
preincisin 1
Complejo
preincisin 2
Incisiones
acopladas
Complejo
preincisin 3
Escisin
Sntesis
reparadora
y unin
0EE1
Figura 8-. Modelo de reparacin por escisi n de iiucletdos, independiente de la transcripcin d cl ADN, en
los seres humanos. 1. La lesin es reconocida por XPA
RPA, que Fcciuia a XPC y TFIIH para formar el complejo
prcincisin 1 (PlCI). 2. XPC se une a PICl y X PC se diso
cia, dando lugar al complejo P1C2. 3. PIC 2 recluta a XPFEIRCCl (F-1) para formar P1C3. XPG realiza la incisin 3'
y F-1 lleva a cabo la incisin 5' una fraccin de segundo
ms larde. 4. El fragmento daado y escindido s e libera, de
jando en su sitio un complejo postincisin. El antgeno nu
clear de proliferacin celular (PCNA) asociado a la ADN
polimerasa 6 o c [Pol t (5)) y a una ADN ligasa forma un
rodete alrededor de la molcula de ADN. sustituyendo el
complejo postincisin con estas protenas de la sntesis
reparadora. 5. El hueco se rellena y el tro?:o reparado se uno.
(lie Petit C, Sanear A: Nucleotide excisin repair: From E.
coU to man. Biochimie 81:15-25, 1999. con autori/^icin de
los autores y el editor).
122
UNIDAD 3
CARCINGENOS QUMICOS
Y
EVOLUCIN NATURAL
DE LA NEOPLASIA
Numerosas sustancias qumicas pueden alterar la es
tructura del genoma, la expresin de la informacin
gentica o ambas cosas, dando lugar a la formacin
de un cncer. Sin embargo, el cncer como enferme
dad suele tener una evolucin lenta, con un perodo de
latencia prolongado entre la primera exposicin al
carcingeno y la aparicin final de la neoplasia ma
ligna. As pues, la carcinognesis abarca diversas al
teraciones biolgicas que reflejan en gran medida las
anomalas estructurales y funcionales del genoma de
la clula afectada.
C A PTU LO 8
123
Cuadro 8-1
Caractcr.stica.s niorrolj;ica.s y biolgicas de las clapa de iniciacin, activacin y progresin durante la
carcinogenesis
INICIACIN
PROMOCIN
p r (k ; r e s i n
Irrevenible
Alteracin morfolgicamente discernible en la estructura del genoma
celular secundara a una inestabi
lidad del cariotipo
124
UNIDAD 3
C uadro 8-2
Algunos m ecanismos cclularcs y moleculares (le la carcinognesLs en varias etapas
INICIACIN
ACTIVACIN
p r i x : r |' i n
C uadro 8-3
C aractersticas de los prolooncoReiies, los oncogenc.s celulares y los genes de .supresin tum oral
PROTOONCOGENES
ONCOCENKS CKI.UI.ARKS
Dominantes
Especificidad tisular amplia para la
caicinognesis
La herencia de la estirpe germinal
rara vez interviene en la carcinognesis
Anlogos a ciertos oncogenes vricos
Las mutaciones somticas se activan
durante toda.s las etapas de la carcinogncsis
Dominantes
E-specificidad tisular amplia para la
carcinognesis
La herencia de la estirpe germinal
rara ve/, interviene en la carcinognesis
Ausencia de anlogos conocidos en
los virus oncgenos
Las mutaciones somticas se activan
durante todas las etapas de la carcinognesis
Recesivos
Considerable especificidad tisular
para la carcinognesis
La herencia de la estirpe germinal in
terviene a menudo en la carcinogne.sis
Ausencia de anlogos conocidos en
los virus oncgenos
Pueden iniciarse mutaciones en la es
tirpe germinal, pero la mutacin a
la neoplasia s lo se produce du
rante la etapa de progresin
CAPTL'LO 8
125
D iferen cia ci n
final
Figura 8-2. Representacin esquemtica dcl cic lo celular
y de su ciclo asociado a la apoptosis o a la diferenciacin
final con la po.sibilidad de volver al ciclo a ctiv o b ^ o la
influencia de los factores d e crecimiento y o tro s elemen
tos afnes. 1^ transduccin de la seal puede regular el ci
clo celular a travs de la activacin de cinasas en la que in
terviene la interaccin de Ejf-'-Rb u otras cinasas y las
molculas afinc.s implicadas en el ciclo celular.
126
UNIDAD 3
A N E U P L O ID lA PR O G R ESIV A
Figura S-3. Evolucin natural de la neoplasia, empezando por la clula iniciada despus de la aplicacin de un agente
iniciador (carcingeno), seguida por la etapa reversible de activacin hasta un tumor visible, con la progresin sub
siguiente de este tumor hacia la malignidad. La relacin con el cariotipo aparece de forma generalizada sobre las flechas
inferiores. El lector debe tener en cuenta que no todas las clulas neoplsicas sufren esta evolucin natural completa. En teona,
aunque no se ha demosuado definitivamente, es posible que algunas neoplasias, como las provocadas en animales por radia
ciones o por dosis altas de carcingenos qumicos, puedan entrar en esta secuencia en la etapa de progresin, mostrando aneuploidfa, y evitar as las primeras etapas de clulas euploides.
CA P TULO 8
127
C uadro 8-4
C lasicacin de los carcnj'enos qumicos en relacin con su accin sobre una o m s etapas
de la carcinognesls
Agente iniciador (carcingeno incompleto): sustancia qumica capaz nicamente de iniciar las clulas
Agente activador: sustancia qumica capaz de causar la expansin de clones de clulas iniciadas
Agente estimulante de la progresin: sustancia qumica capaz de convertir una clula iniciada o una clula
en la etapa activacin en una clula potencialmente maligna
Carcingeno completo: sustancia qumica que tiene la capacidad de provocar cncer a partir de clulas
normales, habitualmente con cualidades de agentes iniciadores, activadores y estimulantes de la
progresin
CARCINOGNESIS QUMICA
EN LOS SERES HUMANOS
La epidemiologa se define como el estudio de la dis
tribucin y de los determinantes de la enfermedad a
partir de la observacin ms que de la experimenta
UNIDAD 3
12S
Hbitos cancergenos
Los factores qumicos que intervienen en la aparicin
de un cncer en relacin con los hbitos de vida son
me7.clas qumicas complejas y, en algunos casos, detenninadas sustancias ambientales exteriores o inte
riores. En el Cuadro 8-5 se enumeran algunos carci
ngenos qumicos asociados al estilo de vida. Tres de
los agentes citados, las bebidas alcohlicas, las aflatoxinas y la dieta, estn relacionados con el estado nutricional de la persona. Se ha demostrado en animales
de laboratorio que las aflatoxinas constituyen un car
cingeno completo, pero el efecto cancergeno de las
bebidas alcohlicas y de la alimentacin no es tan evi
dente, Como se seala en la tabla, el consumo exce
sivo de bebidas alcohlicas aumenta el riesgo de pa
decer diversas neoplasias en el ser humano porque el
etanol se metabolixa a acetaldehdo, un carcingeno
incompleto que puede contribuir a la progresin de
C uadro 8-5
Kaclorcs carcinjcnus asociados al estilo de vida
SUSTANCIAS QUMICAS, l-XPADOS
KVIUKNCIA DK
NKOPIJVSIAS ASO'IADAS
CARCINOGNESIS
Bebidas alcohlicas
Suficiente
Aflatoxinas
Masticar betel
Dieta (grasas, protenas, caloras)
Antecedentes obsttricos
\ . Primer embarazo a edad tarda
2. Nuliparidad u olgopardad
Tabaquismo
Suficiente
Suficiente
Suficiente
Suficiente
Suficiente
Suficiente
C A i'T iii.o 8
infeccin 10%?
Factores geofsicos 3%
m
^
Medicamentos e
intervenciones
mdicas 1%
Productos
industriales < 1%
Contaminacin 2%
Actividad laboral 4%
Conducta sexual y
reproductora 7 %
(lmites: M 3 % )
c a r c i n o g n f :s i s q u m i c a
129
Desconocido 7%
Tabaco 30%
(lmites: 25-40%)
Alcohol 3%
(lmites: 2-4%)
Alimentacin 3 5 %
{limites:10-70%)
fig u r a 8-4. Proporcin de las m uertes por rnccr atribuidas a diversos factores am liieiilalcs. (En Dell R. Peto R: The
causes o f Cncer. New York: Oxford University Press, 1981.)
130
UNIDAD 3
Cuadro 8-6
Kxpo.sicn laboral a carcingenos qum icos
INDUSTRIAS Y OFICIOS
CON KXCUSO DEMOSTRADO
Establecidos
P-AminodifenUo
AlquHanies (hidrocloruro de mecloroetamina y ter de dicloromeiilo)
Arsnico
Asbestos
Benceno
Bencidina. beta-naf(i)amina y coloran
tes derivados
Cloruro de vinilo. monmero
Cromo y cromatos
Hidrocarburos aromticos poHccHcos
(procedentes de colas, petrleo, es
quisto. aceites minerales y creosota)
Isopropanol. fabricacin
Nquel
Serrn
DK CNCBRI-^S V EXPOSICIN
LOCALIZACIN PRINCIPAL
Industrias qumicas
Vejiga urinaria
Bronquios
Mdula sea
Cncer de senos paranasales
Piel, escroto, bronquios
Vejiga urinaria
Senos nasales, bronquios
Hgado
Senos nasales
U)CALIZACIONK.S HUMANAS
A C ENTK
Sospechoso
cido fenoxiactico
Acrilonitrilo
Berilio
Bifenilos policlorados
Cadmio
Fibras minerales sintticas (p. ej.. fibra
de vidrio)
Formaldehdo
xido de etileno
Pesticidas organoclorados (p. ej.. clordano. dieldrn)
Slice
INDUSTRIAS V OFICIOS
SOSPECHOSAS
Hgado
Bronquios
Bronquios
Mdula sea
Bronquios
Mdula sea
CA PTU LO 8
131
C uadro 8-7
Riesgo caiiccrgeno de sustancias qumicas em picadas con fines teraputicos y dia!>nsticos
D K M a s T R A C I N I)K
S L S T A N C IA
Q U M IC A O F R M A C O
N K O P L A S IA S A S O C IA D A S
Vejiga
Piel, hgado
Linforaa. reticulosarcoma.
piel, sarcoma de Kaposi
Leucemia
Vejiga
Vagina (carcinoma de clulas
claras)
Cloranfcnicol
Clomafa/ina
Dietileslilbestrol
Estrgenos
Premenopusicos
Posmenopusicos
Fenacetina
Fenilona (difeniihidantona)
Metoxipsoraleno con iuz ultravioleta
Oximetolona
Torotrast
Adenoma heptico
Endomeuno
Pelvis renal (carcinoma)
Linfoma. neuroblastoma
Piel
Hgado
Hgado (angiosarcoma)
IDENTIFICACIN DE POSIBLES
CARCINGENOS
Las diferentes pruebas aplicadas para identificar a los
agentes que pueden provocar cncer se clasirican en
categoras generales en funcin del tiempo o dura
cin del estudio: pruebas a corto, a medio o a largo
plazo.
cin del
lidina a
despus
xotrofia
C A K C I N O O N IS IS
Suficiente
Suficiente
Suficiente
Escasa
Sutlciente
Suficiente
Suficiente
Escasa
Suficiente
Escasa
Suficiente
Escasa
Suficiente
Cuadro 8-8
M todos de prevencin del cncer
T IP O S
Pasiva
Dejar de fumar
Dejar de fumar
Moderar el consumo de alcohol
Modificar los hbitos sexuales
y reproductores
Evitar una exposicin
excesiva a la luz ultravioleta
Activa
Modificacin de la dieta, complementos
alimentarios
Vacunacin contra virus
oncgenos
Aplicacin de filtros para la luz
ultravioleta cuando sea conveniente
Deteccin sistemtica de determinadas
lesiones preneopllsicas
Determinacin de caractersticas
genticas relacionadas con la
enfermedad neoplsica
Administracin de antihormonas
CLAVB: I . i n i c i a c i n : A c . a c t i v a c i n : P g . p r o g r e s i n .
K TAPA
A c. Pg
Ac
Ac
1. Ac
I. Ac
Ac
I. Ac
1. Ac
I. Ac
I. Ac
Ac
132
UNIDAD 3
CA PTU LO 8
Modelos de carcinognesis
en varia.s etapa.s
Se han creado numerosos modelos de carcinognesis
en varias etapas en hgado de rata. La iniciacin se rea
liza con una dosis no necrgena dcl compuesto inicia
dor, y a continuacin se procede a la administracin
prolongada de un agente activador. Kl criterio de valo
racin de estos sistemas es el anlisis cuantitativo de
los focos de alteracin heptica mediante uno o varios
marcadores en/.imticos, el ms sensible de los cuales
es la GST-P. Sin embargo, ninguno de los estudios que
utilizan criterios de valoracin preneoplsicos ha re
sultado til para identificar posibles cancergenos.
C uadro 8-9
.Mmlelas de carclnognefis un animales
CRiTKRio
Bioensayo crnico de 2 aos
Bioensayos en tejidos especficos
Hgado, rain
Pulmn, ratn
Cerebro, rata
Glndula mamara, rata/ ratn
Bioensayos a medio p la/o
Modelo !to
Ratn recin nacido
Modelos de carcinognesis en varias etapas
Vejiga, rala
Colon, rala
Epidermis, ratn
Hgado, rata
Ratones transgnicos
Inactivacin del gen de supresin
tumoral p53
V-Ha-raj con zetaglobina
com o promotor; insercin en tndem
en el cromosoma 11 (TG AC)
133
d i : valoracin
134
UNIDAD 3
El problema de la extrapolacin
La capacidad mutgena en las bacterias es la prueba
ms utilizada para valorar el potencial carcingeno de
un agente. La extrapolacin entre especies di.stintas
presenta varios problemas, como las diferencias en el
metabolismo de las sustancias qumicas entre las es
pecies.
El problema de la respuesta
a la dosis
Otro componente importante en el anlisis de los es
tudios sobre el potencial carcingeno es la respuesta
a la dosis de un agente determinado. La eficacia de la
provocacin de la neoplasia por una sustancia qu
mica depende de la dosis administrada en el animal
de investigacin. Las diferencias en las formas de las
curvas de dosis-respuesta en la iniciacin y la activa
cin son considerablemente importantes para la eva
luacin del potencial carcingeno y del riesgo. Otros
factores que influyen en la curva de dosis-respuesta
son la toxicidad del agente, su biodisponibilidad y sus
caractersticas metablicas o farmacocinticas en el
organismo vivo.
El problema de la potencia
de los carcingenos
Llegados a este punto, es evidente que no todos los
carcingenos son igual de efectivos a la hora de pro
vocar la formacin de neoplasias; es decir, que tienen
diferente potencia cancergena. La potencia cancer
RELACIN (EXTRAPOLACIN)
ENTRE LOS DATOS
DE LOS BIOENSAYOS
Y
EL RIESGO PARA LAS PERSON
m riesgo (R) de un agente o de un acontecimiento se
calcula como una funcin del pr<xlucto entre la proba
bilidad (P) del acontecimiento y la nocividad del
acontecimiento o agente (H):
R = PxH
De.sde el punto de vista ms sencillo, el tomador del
riesgo puede aceptar un dao ms grave (valor H ele
vado) slo si la probabilidad de aparicin (P) es muy
baja. A partir de este argumento, la seguridad se con
cibe como una medida de la aceptabilidad de cierto
grado de riesgo. En el caso del rie.sgo de cncer, la
mayora de los profanos consideran que el dao (H)
es extremadamente grave.
El bioensayo crnico de 2 aos que se utiliza
como base para la regulacin tanto de las sustancias
qumicas industriales com o de los productos farma
cuticos no distingue entre agentes iniciadores, acti
vadores y estimulantes de la progresin. Para calcular
cientficamente el riesgo es necesario conocer bien la
accin del compuesto como carcingeno completo o
como factor que acta principalmente en una o ms
etapas de la carcinognesis.
La extrapolacin de los datos de los bioensayos al
clculo del riesgo para las personas es uno de los pro
blemas ms difciles a los que se enfrenta la sociedad,
debido al gran nmero de sustancias qumicas nuevas
presentes en el ambiente. El clculo del riesgo cuali
tativo es mucho ms fcil de llevar a cabo y se basa en
los anlisis cualitativos de los numerosos bioensayos
utilizados. Sin embargo, hacer un anlisis cuantitativo
del riesgo resulta mucho ms difcil. De hecho, mu
chos epidemilogos han rehusado establecer relacio
nes cuantitativas basndose en datos obtenidos en ani
males y realizan sus clculos exclusivamente a partir
de datos procedentes de los seres humanos. A pesar
de todo, como hemos comprobado con la utilizacin
de diversas dosis seguras de carcingenos y otros
muchos factores, la valoracin cuantitativa del riesgo
se ha aplicado y se sigue aplicando a las situaciones
de riesgo para las personas en las que participan detenninadas sustancias y mezclas.
CA PTU IX) 8
CLCULO KSTADSTICO
DEL RIESGO PARA LAS PERSONAS
MEDIANTE MODELOS
MATEMTICOS QUE UTILIZAN
DATOS DE LOS BIOENSAYOS
Durante aos, el anlisis estadstico de los datos de los
bioensayos realizados en animales ntegros ha iililizado
una serie de modelos matemticos que intentan relacio
nar los datos experimentales con la situacin humana,
sobre todo con el fin de cuantificar en la medida de lo
posible el riesgo para las personas. La mayor parte de
estos modelos matemticos se basa en la hiptesis de
que los carcingenos carecen de umbral, su accin es
irreversible y poseen efectos aditivos. Ninguno de ellos
puede demostrar o refutar la existencia de un umbral de
respuesta, y ninguno puede ser completamente verifi
cado a partir de argumentos biolgicos.
El mo<lelo lineal de varias etapas incorpora al m itodo estadstico para la evaluacin del riesgo la idea de
mltiples pasos, pero no tiene en cuenta los procesos
que dependen del ciclo celular, la dinmica de la cin
tica celular, la ta.sa de natalidad y la tasa de mortalidad.
Adems, .se considera que la tnmsicin de una etapa a la
siguiente e,s irreversible. A pesar de estas deficiencias,
el mo<lelo lineal de varias etapas es uno de los ms uti
lizados en el momento actual. Los modelos farmacocinticos y farmacodinmicos proporcionan una informa
cin que ayuda a rellenar el hueco existente entre las
dosis alta.s y bajas. El segundo problema es la extrapo
lacin de la exposicin durante toda la vida de los ani
males a la DMT de un compue.sto a la exposicin en los
seres humanos, que habitualmente no dura toda la vida.
Recientemente se han utilizado modelos biomatemticos de valoracin del riesgo de cncer que intentan es
tablecer una relacin ms estrecha con las caracten'sticas biolgicas de la patogenia de la neoplasia. Estos
modelos de base biolgica reproducen bastante bien las
caractersticas de las etapas de la carcinognesis, como
la velocidad de conversin de las clulas normales en
clulas intermedias o iniciadas y de las clulas inter
medias en clulas neoplsicas. Estos dalos determinan
la velocidad de la iniciacin y de la progresin de la car
cinognesis. La etapa de activacin representa la expan
sin de la poblacin de clulas intennedias.
135
136
UNIDAD 3
BIBLIOGRAFIA
Arcos JC. Argus MI-', Woo YT (eds): Chem ical Indiictioii o f
Cncer. Basel: Birkhauscr, 1995.
Gold LS, Slonc TH. Ames BN: What do animal cncer tests
tcll US about human cncer rsk? Overview o f analyses o f
the carcinogenic potency dalabase. DrNf> M etab Rev
30:359-404. 1998.
Gold LS, Zeiger E (eds): H im dbook u f Carcinogenic Potency
and Cenoloxicily Duuihases. Boca Ratn. FI-: CRC Press.
1997.
Manaban D. Welnberg RA: The hallmarks o f cncer. Cell
100:57-70. 2000.
TOXICOLOGA GENTICA
R. Julin Prestan j George R. Hoffmann
E FE C T O S DE LAS ALTERACIONES
G E N T IC A S SOBRE LA SALLD
Microncleos
Luz ullraviolela
Sustancias qumicas
Agentes endgenos
Reparacin del ADN
Reparacin por escisin de bases
Mutaciones de genes
Alteraciones cromosmicas
de nucletidos
Reparacin de roturas bicatenaras
Reparacin del emparejamiento
errneo
Reparacin (/-mctilguanina-ADN
metiltransferasa
F orm acin de las m utaciones de genes
Clulas somticas
Clulas germinales
Form acin de alteraciones cromosmicas
Clulas somticas
Clulas germinales
CO N CLU SIONES
137
138
UNIDAD 3
A S PE C T O S CLAVE
La loxicologa gentica estudia los efectos que ejercen los agentes qum icos y fsicos
sobre el material gentico (ADN) y los procesos genticos de las clulas vivas.
Los oncogenes son genes que estim ulan la transform acin de las clulas norm ales en
clulas cancerosas.
Las pruebas de toxicologa gentica identifican a los mutgenos con el fin de
detectar el peligro y caracterizar las relaciones entre la dosis y la respuesta y los
mecanismos mutgenos.
La toxicologa gentica dispone de una amplia gam a de anlisis a corto plazo para
identificar m uchos mutgenos e investigar la relacin entre los m utgenos y los
agentes cancergenos.
Clulas germinales
La trascendencia de las mutaciones de los genes para
la salud se hace evidente al observar el gran nmero
de trastornos provocados por sustituciones de pares
de bases o por pequeas deleciones que se heredan
como caracteres mendelianos sencillos. Muchas en
fermedades genticas (p. ej., fibrosis qustica. fenilcetonuria, enfermedad de Tay-Sachs) se deben a la ex
presin de mutaciones recesivas. Por lo general, estas
mutaciones se heredan de generaciones previas y se
expresan cuando un individuo hereda el gen mutado
de ambos progenitores.
Adems de causar enfermedades que muestran
una herencia mendeliana, no hay duda de que las mu
taciones contribuyen a las enfermedades de los seres
humanos a travs del componente gentico de enfer
medades que tienen una etiologa compleja, como las
CA PTU LO 9
T O X IC O I.O G A G E N T IC A
139
MECANISMOS DE PROVOCACIN
DE LAS ALTERACIONES
GENETICAS
Dao del ADN
Alteraciones genticas
en clulas somticas
de roedores
Alteraciones genticas
en clulas germinales
de roedores
Alteraciones genticas
en la descendencia
de los roedores
Alteraciones genticas
en la descendencia
humana
Alteraciones genticas
en clulas germinales
humanas
Alteraciones genticas
en clulas somticas
humanas
fig u r a 9-1. M todo en paralclogrumo para la evaluacin del riesgo gentico. Los datos obtenidos sobre las alteraciones
genticas de las clulas germinales y somticas de los roedores y de las clulas somticas humanas se utilizan para calcular
la frecuencia de esas mismas alteraciones genticas en las clulas germinales humanas. El paso final consiste en calcuhir la
frecuencia de estas alteraciones genticas que se transmiten a la descendencia.
140
UNIDAD 3
PUNTO APURINICO
(alquilantes monofuncionaies)
ALQUILACIN
(alquilantes monofuncionaies)
PUNTO APIRIMIDNICO
(alquilantes monofuncionaies)
INTERCALACIONES (acridinas)
FORMACIN DE RADICALES
(rayos X, BrdU + luz)
ROTURAS MONOCATENARIAS
(rayos X, UV, etc.)
ADUCTO DE UNA MOLCULA VOLUMINOSA
(p. ej., benzapireno)
DIMEROS DE PIRIMIDINA
** (UV)
FOSFOTRISTERES
(alquilantes monofuncionaies)
ENTRECRUZAMIENTOS INTERCATENARIOS
(alquilantes bifuncionales)
ENTRECRUZAMIENTOS
ENTRE PROTENAS Y ADN
(rayos X, alquilantes polifuncionales)
ENTRECRUZAMIENTOS 1NTRACATENARI0S
(alquilantes polifuncionales)
Figura 9-2. Espectro del dao del ADN provocado p<ir agentes qum icos y fsicos.
C A PTU LO 9
141
142
UNIDAD 3
Formacin de alteraciones
cromosmicas
Clulas somticas. Aberraciones estructurales de los
cromosomas. Los intercambios de cromtidas hennanas (intercambios aparentemente recprocos entre cro
mtidas hermanas de un solo cromosoma) y las muta
ciones de genes son frecuentes. En particular, el ADN
daado sirve como sustrato para las aberraciones cro
mosmicas. Los errores en la reparacin del ADN que
conducen a la formacin de aberraciones cromosmi
cas tras la exposicin a radiaciones ionizantes se deben
a una regeneracin errnea tras las roturas bicatenarias
o a la interaccin fortuita entre regiones repaiadoras
durante la reparacin de las bases daadas por escisin
de nucletidos. La gran consecuencia de la reparacin
anmala es la reunin incorrecta de los fragmentos cromosmicos durante la reparacin, lo que provoca inter
cambios intra e intercromosmicos. El fracaso de la re
generacin de las roturas bicatenarias y la reparacin
incompleta de otros tipos de lesiones del ADN originan
deleciones terminales.
La imposibilidad de incorporar un fragmento
acntrico (sin centrmero) en un ncleo hijo durante
la anafase/telofase. al igual que la ausencia de sepa
racin de un cromosoma completo hacia los polos de
la clula durante la anafase. da lugar a la formacin
de un microncleo que permanece en el citoplasma.
Los errores de la replicacin del ADN sobre una
plantilla daada pueden causar una gran variedad de
alteraciones cromosmicas. En su mayora, estas alte
raciones son supresiones o intercambios de una cromtida, aunque algunas pueden comprometer ambas
cromtidas.
Alteracin en el nm ero de cromosomas. Las alte
raciones numricas (p. ej., monosomas, trisomas) se
deben a errores en la separacin de los cromosomas,
CA PTU LO 9
T O X IC O I.O G A G E N TIC A
143
144
UNIDAD 3
Cuadro 9-1
Visin general de las pruebas de toxicologa gentica
PRUEBAS
(c o n iin a )
C A P T t'I.O 9
T O X IC O LO G A GKNTICA
C uadro 9>1
Visin general de las pruebas de toxicolofta gentica (coiUinuacin)
C. ^uebas transgnicas
Mutaciones del gen bacieriano iaci en ratones y ratas
Mutaciones del gen bacteriano lacZ en ratones
Mutaciones del gen fago cif en ratones transgnicos para lacf o lacZ.
V. Pruebas citogenticas en mamferos
A. Aberraciones cromosmicas
Pruebas de metalase en cultivos de clulas de hmster chino o humanas
Pruebas de metafase de la mdula sea de roedores o de linfocitos in vivo
B. Microncleos
Prueba de microncleos con bloqueo de citocinesis en linfocitos humanos
Prueba de microncleos en estirpes celulares de mamferos
Prueba de microncleos in vivo en eritrocitos
C. Intercambio de cromtidas hermanas
iCH en clulas humanas o en clulas de hmster chino
CH en tejidos de roedores, y en especial en la mdula sea
D. Aneuploida en clulas mitticas
Trastorno mitlico detectable por tincin de husos y cromosomas
Hiperploida detectada mediante recuento de cromosomas
Ganancia o prdida de cromosomas en clulas con citoplasma intacto
Prueba de microncleos con centrmeros marcados
Clulas hiperploides in vivo en mdula sea de ratn
Prueba de microncleos de mdula sea de ratn con centrmeros marcados
VI. Mutagnesis en clulas germinales
A. Medicin del dao del ADN
Dosimetra molecular basada en aductos mutgenos
UDS en clulas germinales de roedores
f^ e b a de elucin alcalina para las roturas de cadenas de ADN en testculos de
roedores
B. Mutaciones de genes
Prueba del ocus especfico de ratn para mutaciones y deleciones de genes
Prueba electrofortica del locus especfico de ratn
Mutaciones dominantes que causan defectos seos o cataratas en el ratn
C. Aberraciones cromosmicas
Pruebas citogenticas en ovocitos, espermatogonias y espermatocitos
Microncleos en espermtidas de ratn
Prueba de traslocacin hereditaria en el ratn
D. Mutaciones letales dominantes
Prueba letal dominante en ratn o rata
E. Aneuploida
Prueba citogentica para aneuploida por ausencia de separacin
Prueba de la prdida de cromosomas sexuales por ausencia de separacin o
rotura
Prueba de microncleos en espermtidas con centrmeros marcados
145
146
UNIDAD 3
Mutaciones de genes
en eucariotas no mamferos
La mosca de la fruta. Drosophila, ha ocupado du
rante mucho tiempo un lugar destacado en la inves
tigacin gentica gracias a la prueba letal recesiva li
gada al sexo (SLRL, sex-linked recessive lethal).
Esta prueba permite detectar mutaciones letales re
cesivas en 600 a 800 loci diferentes del cromosoma
X comprobando la presencia o ausencia de machos
naturales en la descendencia de cruces especficos.
Un aumento significativo de la frecuencia espont
nea de estas mutaciones en las estirpes nacidas de
machos tratados indica mutagnesis. La prueba letal
recesiva ligada al sexo proporciona informacin
acerca de la mutagnesis en clulas germinales, algo
que no ofrecen los sistemas de cultivo celulares y
microbianos.
Los estudios genticos y citogenticos en plantas
tienen todava aplicaciones especiales, coino la obser
vacin I/I situ de los efectos mutgenos y la explora
cin del metabolismo de los promutgenos en plantas
de cultivo. En la observacin i;i situ se buscan indiC0 5 de los efectos de los inutgenos en los organis
C A PTU LO 9
147
T O X IC O I-O C A G E N T IC A
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Figura 9-3. Aberraciones cromasm icas provocadas por los rayos X en clulas de ovario de hm ster hembra (C H O ).
A. Supresin de cromlida A (). B. Intercambio de cromtida A denominado Irirradial (). C. Supresin intersticial pequea
() secundaria a una rotura cromosmica. D. Metafase con m is de una aberracin: un anillo cntrico ms un fragmento acntrico () y un cromosoma dicntrico ms un fragmento acntrico (->).
148
UNIDAD 3
CAPTL'I-O 9
T O X IC O L O G A G E N TIC A
'M
149
' '
Figura 9-5. Intercambio de cromtidus hermanas (ICH) en lnfoctos humanos. A. ICH en clulas no tratadas. B. ICH
en clulas expuestas a carbamato de etilo.
exposicin da lugar a un aumento muy grande en el nmero de ICH. (Cortesa
de James Alien y Barbara Collins.)
la accin mutgena, pero los cspermatocitos, las espermtidas y los espermatozoos son transitorios, l^ s
mutaciones en las espermalogonias madres y en los
ovocitos en reposo tienen un inters especial en la
evaluacin del riesgo gentico debido a la persisten
cia de estas etapas durante toda la vida frtil.
A lteraciones crom osm icas. Para valorar el riesgo
para las generaciones futuras es importante conocer la
provocacin de aberraciones cromosmicas en las c
lulas germinales. Se ha elaborado una prueba de microntJcleo.s en clulas germinales que mide el dao
cromosmico causado durante la meiosis mediante la
observacin de las espermtidas en roedores. La
aneuploida originada en las clulas germinales de
mamferos .se puede detectar citolgicamente me
diante el recuento de cromosomas para la hipcrploida
o genticamente con la prueba de la prdida de cro
mosomas sexuales en el ratn.
Aparte del anlisis citolgico. la prueba de traslocacin hereditaria en el ratn, que mide la disminu
cin de la fertilidad en la descendencia de los machos
expuestos, tambin aporta datos indirectos sobre las
aberraciones cromosmicas. Esta prueba provisional
se puede confirmar mediante anlisis citogenticos.
M utaciones letales dom inantes. La prueba letal
dominante en el ratn o la rata ofrece una amplia base
de datos sobre la provocacin del dao gentico en las
Elaboracin de estrategias
de investigacin
La inquietud por las consecuencias nocivas que para
la salud humana se siguen de las mutaciones, princi
palmente la carcinognesis y la provocacin de daos
transmisibles en las clulas germinales, ha impulsado
la necesidad de identificar los mutgenos ambienta
les. La aplicacin ms obvia de las pruebas de toxicologia gentica es el estudio sistemtico de las sustan
cias qumicas para detectar mutgenos, pero estos
anlisis ofrecen tambin informacin sobre los meca
nismos mutgenos y las respuestas a las dosis que es
til para la evaluacin de los peligros. Adem s de in
vestigar sustancias qumicas puras, tambin se com
prueban muestras ambientales porque numerosos mu
tgenos son mezclas complejas.
El primer indicador de que una sustancia qumica
es un mutgeno suele ser su estructura qum ica. Las
posibles zonas electroflicas de una molcula dan la
150
UNIDAD 3
VIGILANCIA DE LA POBLACIN
HUMANA
Los datos humanos que ms se utilizan para la valo
racin del riesgo de cncer, en ausencia de datos epi
demiolgicos, son los recogidos a partir de la valora
cin de genotoxicidad en las poblaciones de seres
humanos. I^ s pruebas de aberraciones cromosmicas, de micromcleos y de intercambio de cromtidas
hermanas en linfocitos perifricos son las ms fre
cuentes.
Todos los grupos de estudio deben ser lo suficien
temente grandes como para evitar que cualquier fac
tor de confusin tenga una influencia excesiva. Es ne
cesario equiparar ciertas caractersticas en los grupos
expuestos y no expuestos, entre las que se encuentran
la edad, el sexo, el hbito de fumar y los aspectos ge
nerales de la alimentacin. Como sustitutos razona
bles de un emparejamiento exacto se pueden usar gru
pos de 20 individuos o ms porque, como se ha
mencionado con anterioridad, la influencia de los fac
tores de confusin sobre la frecuencia de la mutacin
o de la alteracin cromosmica es menor en los gru
pos grandes. En algunos casos puede ser instruc
tivo comparar los grupos expuestos con un grupo
Progre.sos en citogentca
La tincin clsica de los cromosomas con tinciones
para el ADN, como Giemsa, y los procesos de bandeo
cromosmico suponen un gasto considerable de
tiempo y exigen un alto grado de experiencia. El ban
deo cromosmico permite valorar las aberraciones
transmisibles, como las traslocaciones y las inversio
nes recprocas, con bastante eficacia. Las aberracio
nes estables se transmiten de la clula progenilora a la
clula hija y reflejan el efecto de las exposiciones cr
nicas. Las aberraciones no transmisibles que son ms
fciles de analizar pero que resultan letales para las
clulas, como los cromosomas dicntricos y las su
presiones, nicamente son indicadores de exposicio
nes recientes y slo si el anlisis se realiza Iras la pri
mera divisin despus de la exposicin.
La aparicin de la FISH ha hecho fcil detectar
cromosomas especficos, genes especficos y altera
ciones cromosmicas. En principio, esta tcnica se
basa en la amplificacin del ADN de determinadas re
giones del genoma, como cromosomas completos o
regiones de genes, y la hibridacin de e.stos ADN am
plificados en preparados cromosmicos en metafase o
CAPTULO 9
TOXICOI.OCA GENTICA
Pruebas moleculares
para las mutaciones y la
expresin de los genes
Gracias a las tcnicas de biologa molecular, hoy en
da es posible identificar con exactitud la mutacin en
la secuencia del ADN. La hibridacin de las pruebas
de ADN con matrices de oligonucletidos permite de
finir de forma rpida y automtica determinadas alte
raciones genticas o sus consecuencias celulares. Los
lltimos adelantos en las tcnicas de micromatrices
(microarrays) de ADNc han logrado medir en una
sola vez las alteraciones de la expresin de cientos e
incluso miles de genes. El grado de expresin del
ARNm se cuantifica mediante la cantidad de ADNc
aislado que forma hbridos con fragmentos de oligo-
151
CONCLUSIONES
La lexicologa gentica empez como una investiga
cin bsica para demostrar que las radiaciones ioni
zantes y las sustancias qumicas podan provocar mu
taciones y alteraciones cromosmicas en plantas,
insectos y clulas de mamferos. La aparicin de un
amplio abanico de pruebas a corto plazo para la lexi
cologa gentica permiti identificar un gran n
m ero de mutgenos y de carcingenos. E! hecho in
evitable de que estas pruebas no pudieran ser
completamente predictivas tuvo como resultado la
identificacin de carcingenos que carecan de capa
cidad genotxica. La toxicologa gentica ha empe
zado a aprovecharse del conocimiento de que el cn
cer es una enfermedad gentica con varios pasos,
muchos de los cuales requieren una mutacin. Una
prueba que ha facilitado enormemente la identifica
cin de las alteraciones cromosmicas implicadas en
la formacin de un tumor es la FISH. En algunos ca
sos es posible distinguir entre mutaciones espont
neas y provocadas mediante las pruebas que analizan
la mutacin en la secuencia de ADN. Se han identifi
cado los procesos celulares fundamentales en relacin
con la mutagnesis, como las numerosas vas de la re
paracin del ADN, los controladores del ciclo celular
y la importancia de los puntos de control para garan
tizar que el ciclo celular no contina hasta que se
compruebe la exactitud del ADN y de determinadas
estructuras celulares. Los recientes avances de la lexi
cologa gentica han aportado abundante informacin
acerca de los procesos celulares bsicos y de las alte
raciones que pueden afectar a la integridad del mate
rial gentico y a sus funciones. La capacidad para de
tectar y analizar las mutaciones en las clulas
germinales de los mamferos mejora de form a conti
nua y permitir apreciar mejor las consecuencias a
largo plazo de las mutaciones en las poblaciones hu
manas.
>2
UNIDAD 3
BIBLIOGRAFA
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C A P I T U L O
Talidom ida
Dietilestilbeslrol
Etanol
H um o del tabaco
C ocana
Retinoides
T OXICIDA D DE LOS
D ESO RG A N IZA D O RES EN D O CR IN O S
DURANTE EL DESA RROLLO
P R IN C IPIO S DE LA TO X ICOLOG A
DEI, D ESA RROLLO
Perodos crticos de susccptihilidad
y criterio s de valoracin de la toxicidad
(,'aractersticas de la respuesta a la dosis
y concepto de um bral
EVALUACIN DE LA SEGURIDAD
EN LA ACTUALIDAD
DE LA TOXICIDA D DURANTE
EL DESA RRO LLO
CA M IN O S HACIA EL FUTURO
A S PE C T O S CLAVE
154
UNIDAD 3
Talidomida
En 1960 se registr en Alemania Occidental un gran
aumento de recin nacidos con malformaciones infre
cuentes de las extremidades, como la amella (ausencia
de una extremidad) o diversos grados de fiKomelia (re
duccin de los hue.sos largos de las extremidades). Se
detectaron cardiopatas congnitas, anomalas ocula
res, intestinales y renales, y malformaciones dcl odo
externo e interno. La talidomida, que fue identificada
como agente etiolgico, haba sido utilizada en gran
parte dcl mundo para favorecer el sueo y para aliviar
las nuseas y vmitos que acompaan al embarazo. A
C uadro 10-1
TXCU.S para el desarrollo humano
Radiacin
Teraputica
Yodo radiactivo
Lluvia radiactiva
Infecciones
Virus de la rubola
Citomegalovirus (CMV)
Virus del herpes simple I y II
Toxoplasmosis
Virus de la encefalitis equina venezolana
Sfilis
Parvovirus B-19 (eritema infeccioso)
Virus de la varicela
CAPTULO 10
Dietilestilbestrol
El dietilestilbestrol (DES) es un estrgeno no esteroideo sinttico que fue ampliamente utilizado en Esta
dos Unidos entre las dcadas de 1940 y 1970 para pre
venir la amenaza de aborto. Se observ que el consumo
materno de DES antes de las 18 semanas de gestacin
era la condicin necesaria p;u-a que la descendencia pa
deciera anomalas en el aparato genital; la incidencia
global de las alteraciones no cancerosas de la vagina y
del cuello uterino poda alcanzar hasta un 75%. En la
descendencia masculina de las mujeres embarazadas
expuestas se observ una incidencia elevada de ano
malas del aparato reproductor, junto con una disminu
cin del volumen y la calidad del semen. La confirma
cin de las manifestaciones latentes y de los estragos
causados por la exposicin prenatal a DES ampli la
dimensin y la trascendencia de los posibles efectos
nocivos de la exposicin durante la vida intrauterina.
Etanol
Aunque la toxicidad del etanol durante el desarrollo .se
conoce desde los tiempos bblicos (p. ej.. Jueces 13:34), este efecto txico slo fue realmente admitido a par
tir de la descripcin de la fetopata alcohlica hecha en
1971. Este sndrome alcohlico fetal abarca una dismor
fia craneofacial, retraso de crecimiento intrauterino y
posnatal, retraso del de.sarrollo psieomotor e intelectual
y otras anomalas inespecficas de diversa gravedad.
La exposicin durante la vida intrauterina a con
centraciones de etanol inferiores a las que producen
una fetopata alcohlica completa se asocia a una am
plia gama de efectos, como la presencia de rasgos ais
lados del sndrome y trastornos neurolgicos y del com
portamiento de menor intensidad. Estas manifestaciones
txicas ms sutiles de la exposicin prenatal al etanol
se han denominado efectos fetales del alcoholismo. El
consumo de alcohol afecta al peso al nacer en funcin
de las dosis ingeridas.
155
Cocana
La cocana es un anestsico local que tiene propieda
des vasoconstrictoras. Sus efectos sobre el feto son
complicados y discutidos, lo que demuestra lo difcil
que es vigilar sus consecuencias perjudiciales para la
reproduccin humana. Averiguar con exactitud el gra
do de exposicin es una tarea complicada po r la gran
cantidad de factores de confusin que pueden interve
nir, com o la situacin socioeconmica y el consumo
simultneo de cigarrillos, alcohol y otras drogas ilega
les. Asimismo, los efectos sobre el feto y el lactante
que se han descrito (trastornos neurolgicos y de la
conducta) son difciles de identificar y de cuantificar.
A pesar de todo, en los seres humanos se han demos
trado algunas consecuencias de la exposicin a coca
na, entre las que se encuentran el desprendimiento pre
m aturo de la placenta, el parto prem aturo, la
microcefalia, la alteracin del desarrollo del prosencfalo, un menor peso al nacer, SMSL y un sndrome neurolgico neonatal consistente en trastornos del sueo,
temblor, dificultades para alimentarse, irritabilidad y
en ocasiones convulsiones.
Retinoides
La exposicin a la vitamina A (retinol) puede causar mal
formaciones en la cara, las extremidades, el corazn, el
sistema nervioso central y el esqueleto. Tambin se han
registrado abortos espontneos, lactantes nacidos vivos
con al menos una malformacin grave y numerosos ni
os con un CI inferior a 85 a los 5 aos de edad.
PRINCIPIOS DE LA TOXICOLOGIA
DEL DESARROLLO
En el Cuadro 10-2 se citan algunos principios bsicos
de teratologa propuestos por Jim Wilson en 1959 y que
siguen siendo importantes en la actualidad.
156
UNIDAD 3
Cuadro 10>2
Frncipio.s generales de la teratologa, de Wilson
1. La susceptibilidad a lu teratogtnesis depende del genotipo de! embrin y de la forma en la que ste interacciona
con los factores ambientales nocivos.
11. La susceptibilidad a la teratognesis vara segn la etapa del desarrollo embrionario en la que se produce la
exposicin a una influencia nociva.
IH. Los teratgenos actan sobre las clulas y tejidos en desarrollo mediante mecanismos especficos que ponen en
marcha la secuencia de acontecimientos anormales del desanollo (patogenia).
IV. El acceso de las influencias nocivas a los tejidos en desarrollo depende de la naturaleza de la influencia
(agente).
V. La.s cuatro manifestaciones del desarrollo anormal son la muerte, las malformaciones, el retraso del crecimiento
y el dficit funcional.
VI. Al incrementar la dosis, las manifestaciones del desarrollo anormal aumentan en frecuencia e intensidad desde
ausencia de efectos hasta la muerte.
zoide. Estos gametos se fusionan durante la feciindaci'm para formar el cigoto diploide, o embrin unice
lular, La gametognesis y la fecundacin son vulnera
bles a los txicos.
Despus de la fecundacin, el cigoto desciende
por la trompa de Falopio y se im planta en la pared
del tero. Durante el perodo previo a la im planta
cin se produce fundam entalm ente un aum ento del
nmero de clulas mediante ima serie de divisiones
rpidas con escaso crecimiento en tamao (segmen
tacin del cigoto) y una cavitacin que da lugar al
blastocele, lleno de lquido. En esta etapa, el de
nominado blastocisto contiene clulas destinadas
a form ar el em brin y clulas que constituirn las
membranas extraembrionarias y las estructuras de so
porte.
Cuadro 10-3
Cronologa de los acontecim ientos rundamentale.s del de.sarrollo em brionario en algunos m am feros
RATA
CONUO
MO.NO
SF.R HUMANO
3 -5
5 -6
6 -1 7
9
9.5
10
10
10.2
10-11
10.5
11.2
14.5
15.5
16-17
2.6 -6
6
6 -1 8
6.5
4 -9
9
2 0 -4 5
18-20
19-21
___
9
10.5
n
20
23-24
25-26
2 6 -2 7
19-20
4 5-47
4 -6
6 -7
2 1 -5 6
16-18
18-20
20-21
20
22
2 5 -2 6
2 9 -3 0
31-32
43
4 6 -4 7
5 6 -5 8
90
Duracin de la gestacin
21-22
31-34
166
267
ota:
CAPTU I,0 10
157
MFXANISMOS Y PATOGENIA
DE LA TOXICIDAD DURANTE
EL DESARROLLO
El trmino mecanismos se utiliza aqu para referirse a
los acontecimientos celulares que ponen en m archa el
proceso cuyo resultado es un desarrollo anorm al. La
patogenia abarca las secuelas celulares, tisulare.s y or
gnicas que se observan finalmente en la anomala. Los
mecanismos de la teratognesis consisten en mutacio
nes, roturas cromosmicas, alteracin de la mitosis, al
teracin de la integridad o de la funcin de los cidos
nucleicos, disminucin del suministro de precursores
o sustratos, disminucin del aporte energtico, altera
cin de las caractersticas de las membranas, desequi
librios osmolares c inhibicin de enzimas. Aunque no
son exclusivas del perodo embrionario, estas agresio
nes a las clulas pueden desencadenar en el embrin
respuestas patognicas exclusivas, como la disminu
cin de la proliferacin celular, la inuene celular, la al
teracin de las relaciones intercelulares, una disminu
cin de la biosntesis, una inhibicin de los movimientos
morfognicos y anomalas mecnicas de las estructu
ras en desarrollo.
La muerte celular ocupa un lugar esencial en la mor
fognesis normal. El trmino muerte celular progra
mada (mcp) hace referencia a un tipo especfico de
muerte celular, la apopiosis, que en el embrin se en
cuentra bajo control gentico. La velocidad de la pro
liferacin celular cambia espacial y temporalmente du
rante la ontognesis. En el embrin existe un delicado
equilibrio entre la proliferacin y la diferenciacin de
las clulas y la apoptosis. As pues, un dao dcl ADN
puede alterar el ciclo celular y causar la m uerte de la
clula.
Un dao en el ADN puede inhibir la progresin del
ciclo celular en la transicin G,-S, a travs de la fase S
y en la transicin G^-M. Si el ADN daado es repara
158
UNIDAD 3
FARMACOCINTICA
METABOLISMO DURANTE
EL EMBARAZO
CAPTUI,0 10
159
UNIDAD 3
160
Exposicin
a un txico
Factores maternos
de susceptibilidad
Toxicidad para
la placenta
Anemia o toxema
Trastorno endocrino
Carencia nutricional
Desequilibrio electroltico
Trastornos acidobsicos
Disminucin det flujo sanguneo uterino
Alteracin de la funcin de algn rgano
Disminucin de la cantidad/ calidad de la leche
Posibles
efectos sobre
la madre
Efecto txico
indirecto
sobre el desarrollo
Insuficiencia placentaria
Placenta pequea
Escaso flujo sanguneo
Alteracin del transporte
Alteracin de! metabolismo
Desarrollo
anormal
Figura 10-2. Relaciones entre los factores m aternos de susceptibilidad, el n ietalM ilism o , las alteraciones funcionales o
fisiolgicas provocadas en la madre, el paso a travs de la placenta, los efectos txicos sobre esta ltim a y la toxicidad
durante el desarrollo. Una sustancia txica durante el desarrollo intrauterino puede causar anomalas a travs de cualquiera
de las vas siguientes o por una combinacin de ellas. Los factores de susceptibilidad de la madre determinan su predisposi
cin a responder frente a la agresin de un txico, y los efectos citados pueden perjudicar al organismo en desarrollo. La ma
yora de las sustancias qumicas atraviesan la placenta de alguna manera, y la placenta tambin puede ser un objetivo para la
toxicidad. En la mayora de los casos, la toxicidad durante el desarrollo embrionario probablemente e.slar regulada por una
combinacin de estas vas.
duce un aumento de la muerte fetal en las ratas y malformaciunes tales como paladar hetidido, fusin inter
costal o costillas supernumerarias y encefalocele. En
los seres humanos existe una relacin definitiva entre
el estrs y algunos trastornos del desarrollo, como el
bajo peso al nacer y las malformaciones congnitas.
CAPTUI.O 10
TOXICIDAD
DE LOS DESORGANIZADORES
ENDOCRINOS DURANTE
EL DESARROLLO
La preocupacin por la posibilidad de que las sustan
cias qumicas que interaccionan con el sistema endo
crino supongan un peligro serio para la salud ha ido en
aumento. Un desorganizador endocrino es un agen
te exgeno que interfiere en la produccin, la libera
161
162
UNIDAD 3
EVALUACIN DE LA SEGURIDAD
EN LA ACTUALIDAD
La experiencia con las sustancias qumicas capaces de
provocar efectos txicos durante el desarrollo indica
que para proteger de manera adecuada la salud pbli
ca son necesarias tanto las pruebas reali/.adas en ani
males de laboratorio como la vigilancia de la pobla
cin humana (es decir, los estudios epidemiolgicos).
Salud infantil
Los nios tienen una alimentacin y una actividad di
ferentes de las de los adultos, y por lo tanto su exposi
cin tambin es diferente. Los nios gatean por el sue
lo o por la tierra, se introducen las manos y objetos
extraos en la boca, y levantan polvo y suciedad al ju
gar. Incluso la altura a la que realizan sus actividades
(ms cerca del suelo) influye en la exposicin a algu
nos txicos. Adems de estas diferencias en la exposi
cin, los nios e.stn creciendo y desarrollndose, y esto
les hace ms vulnerables a determinadas agresiones.
Las consecuencias de la exposicin infantil precoz,
como los efectos neuroconductuales y el cncer, pue
den no manifestarse hasta ms adelante. E f enfoque
que se debe seguir para la valoracin del riesgo en los
lactantes y los nios sigue siendo objeto de debate.
CAPTULO 10
163
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1 1
CAPTULO 10
Epidemiologa
La epidemiologa de la reproduccin es el e.studio de
la posible asociacin estadstica entre una exposicin
determinada del padre o de la mujer embarazada y el
resultado final del embarazo. La verosimilitud del vn
culo entre una exposicin concreta y una serie de ca
sos aislados aumenta con la infrecuencia del defecto y
de la exposicin en la poblacin, el pequeo tamao
de la poblacin de origen, la brevedad del perodo de
estudio y la verosimilitud biolgica de la asociacin.
En otras circunstancias, como ocurre con el etanol y
con el cido valproico, las a.sociaciones se investigan
con estudios de casos y testigos o con estudios de co
hortes. Para detectar un riesgo elevado, ambos mto
dos exigen una comprobacin exacta de las anomalas
provocadas y de las exposiciones, as coino un efecto
y una poblacin de estudio suficientemente grandes.
Otro reto al que se enfrentan los epidemilogos es el
alto porcentaje de abortos relacionados con una expo
sicin que puede pasar inadvertida en la poblacin ge
neral. Adems, la disponibilidad de las pruebas de diag
nstico prenatal perm ite interrum pir de m anera
programada los embarazos con embriones malformados (sobre tcxlo los que presentan defectos del tubo neural). Por todo ello, es posible que la incidencia obser
vada de anomalas congnitas no refleje la tasa autntica
de anomalas; cuando el denominador es el nmero de
nacidos vivos en lugar del nmero total de embarazos,
es preferible utilizar el trmino prevalencia en lugar de
incidencia.
Otros aspectos particularmente importantes para la
epidemiologa de la reproduccin son la homogenei
dad, la calidad del registro y los factores de confusin.
La hoitiogeneidad hace referencia al hecho de que un
resultado determinado puede ser descrito de manera
diferente por distintas unidades de registro, y que in
cluso para un resultado especfico puede haber varias
causas patgenas (p. ej., el paladar hendido tiene va
rios posibles mecanismos), l ^ s dificultades de regis
tro se relacionan con las incongruencias de las defini
ciones y de la nom enclatura, as como con los
inconvenientes a la hora de comprobar o recordar los
datos de los resultados y las exposiciones. Por ejem
plo, el peso al nacer suele estar bien deterininado y re
gistrado, pero es posible que no ocurra lo mismo con
los abortos espontneos y ciertas malformaciones. Por
ltimo, para controlar las variables que afectan tanto a
la exposicin como al resultado hay que tener en cuen
165
166
UNIDAD 3
Cuadro I0>6
Las 17 vas de sealizacin intercelular usadas en el desarrollo de la mayora de los m etazoos
PKROW) KI. DKSARROl.l.O
Antes de la organognesis; ms adelante, para
el crecimicnto y la renovacin tisulares
Organognesis y citodiferenciacin; ms
adelante, para el crecimiento y la renovacin
tisulares
VA DE SAAI.IZACIN
1.
2.
3.
4.
5.
6.
V aW ingiess-int
Va del factor transfonnador del crecimiento
Va Hedgehog
Va del receptor de la tirosina cinasa
Va Delta-Notch
Va de la citocina (va STAT)
fi
7.
8.
9.
10.
Va
Va
Va
Va
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
Va
Va
Va
Va
Va
Va
Va
CAPTULO 10
167
BIBLIOGRAFIA
Port DJ, Stover EL. Farmer DR. Ixm cn JK: Asscssng ihc
predictive validity o f frog cmbryo icralogcncsis assay
Xenopus (FETAX). Teralogenesis Carcinog M utagen
20:87-98. 2000.
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Development, //. Berln: Springer-Verlag, 1997.
Khoury MJ: Gcnetic susccpiibiliiy to birth dcfccLs in humans:
From gene discovcry lo public hcallh aclion. Tem iology
61:17-20. 2000.
Korach KS (ed): Repnfdiictivc and D evelopmental Toxico!ogy. New York: Marccl Dekkcr. 1998.
172
A S PE C T O S CLAVE
La hem atotoxicologa es el estudio de los efectos nocivos que los agentes qum icos
exgenos provocan en la sangre y los rganos hematopoyticos.
Los daos directos e indirectos que sufren las clulas sanguneas y sus precursores
producen hipoxia tisular, hemorragias e infecciones.
Las leucemias son procesos proliferativos del tejido hematopoytico que tienen su
origen en cada una de las clulas de la mdula sea.
LA HEMATOPOYESIS
La produccin de las clulas sanguneas, o hematopo
yesis, abarca una serie de fenmenos muy bien regu
lados que permiten a los precursores de las clulas san
guneas proliferar y diferenciarse. La hematopoyesis
173
Alteraciones de la produccin
de hemate.s
La formacin de los hemates es un proceso continuo
que depende de una multiplicacin celular frecuente
y de una elevada lasa de sntesis de la hemoglobina,
l.a hemoglobina del adulto (hemoglobina A) es un tetrmero formado por dos cadenas de globina a y dos
cadenas de globina p unidas cada una de ellas a un
grupo hem. Los procesos causantes de una disininucin de la sntesis de hemoglobina son bastante fre
cuentes (p. ej., el dficit de hierro). Los xenobiticos
pueden afectar a la sntesis de las cadenas de globina
y alterar la composicin de la hemoglobina que trans
portan los hemates.
Para la sntesis del hem es necesario que el hierro
se incorpore al anillo de las porfirinas (Fig. 11-1). El
dficit de hierro suele deberse a carencias alimentarias
o a unas prdidas excesivas de sangre. Cualquier fr
maco que favorezca las hemorragias puede aumentar
el riesgo de aparicin de una anemia ferm pnica. Los
defectos de la sntesis del anillo porfirnico del hem
pueden prixlucir una anemia sidemblstica, que se ca
racteriza por la acumulacin de hierro en los eritroblastos de la medula sea. El hierro depositado precipita
en las mitocondrias y provoca lesiones celulares. Hay
varios xenobiticos (Cuadro 11-1) que inhiben uno o
varios pasos de la sntesis del hem en los eritroblastos
y que provocan anemia sideroblstica.
Todos los elementos hematopoyticos de la mdu
la proliferan constantemente para reemplazar las clu
las circulantes. Esto exige una sntesis activa de ADN
y unas mitosis frecuentes. Para mantener la sntesis de
la timidina que ha de incorporarse al ADN se necesi
tan folato y vitamina B,2. El dficit de folato o de vi
tamina B ,2 produce anemia megaloblsiica, que es el
resultado de una multiplicacin celular inadecuada. En
el Cuadro 11-2 .se citan los xenobiticos que pueden
contribuir a la carencia de vitamina 6 ,2 o de folato.
Muchos agentes antimitticos que se utilizan en el
tratamiento de las neoplasias malignas inhiben la he
matopoyesis, y tambin la eritropoyesis, de una forma
totalmente previsible. Los efectos txicos sobre la m
dula sea pueden obligar a restringir las dosis de esos
agentes.
La anemia aplsica inducida por frmacos puede
corresponder a una reaccin previsible o idiosincrsi
ca a un xenobitico. Este proceso que amenaza la vida
se caracteriz.a por una paneitopenia hemopcrifrica con
retieulocitopenia, e hipoplasia de la mdula sea; ade
ms su mecanismo se desconoce. En el Cuadro 11 -3 se
citan las sustancias qumicas asociadas a la aparicin
de anemia aplsica. l-a apiasia eriim dlaria pura es un
sndrome que produce una inhibicin exclusiva de la
lnea eritroide medular. Los frmacos ms claramente
UNIDAD 4
174
M ito c o n d r ia s
-fGlobina
Hem
Hem oglobina
Fe3-
Fe2*
Protoporfirina IX
Coproporfiringeno III
Protoporfiringeno II
Uroporfringeno III
Hidroximetllbilano
Glicina I Succinil.CoA
- c id o ^aminolevulnico
Porfobilingeno
Cuadro 11-1
Xenobiticos asociados a anem ia sideroblllstica
Etanol
Isonia/da
Pirazinamida
Cicloserina
V
Cloranfenicol
Quelacin/d^ficit de cobre
Intoxicacin por cinc
Intoxicacin por plomo
cido /7ara*aminosaliclico
Colchicina
Neomicina
Etanol
Omeprazol
Hemodilisis
Zidovudina
Botrocfalo
Fenitona
Primidona
Carbama/epina
Fenobarbiial
Sulfasalazna
Colestramina
Triamtereno
Sndromes
de jnalabsorcin
Antimetabolitos
C A m t l . O 11
175
Cuudro 11-3
Frmacos y agentes qtifmcos asociados a la aparicin de anemia aplsica
Cloranfenico!
Meiilfenileiil-hidantoina
Oro
Penicilina
Meticilina
Sulfisoxazol
Mefloquina
Carbimazo)
Propiltiouracilo
Clorpropamida
Indometacina
Meprobamaio
Mepazinu
Tiocianato
Bismuto
Tetracloniro de carbono
Azidotimidina
Trifluoroperazina
Arsenicales orgnicos
Trimetadiona
Estreptomicina
Aiopurnol
Sulfamidas
Sulfamctt)xipirida/ina
Etosuximida
Metilmcrcaptoimida/.ol
Toibutamida
Carbutamida
Carbama/epina
Clorpromazina
Clorfenotano
Metazoiamidas
Mercurio
Cmctidlna
Ticlopidina
o-Penicilamina
Quinacrina
Fenilbutazona
Benceno
Tctraciclina
Cloneu'aciclina
Anfotericina B
Felbamato
Perclorato potsico
Pirimetamina
Tripelenamina
Oiciofenaco
Clordia/epxido
Paratin
Dinitrofenol
Clordano
Meto/alona
Isoniazida
176
UNIDAD 4
Alteraciones de la supervivencia
de los hemates
Normalnicnlc, los heinaics circulan en la sangre du
rante unos 120 das, y en ese lienipo sinleli/an muy po
cas protenas porque los hemates eireulanles carecen
de ncleo y I a 2 das despus de pasar a la sangre pier
den rpidamente el ARNm residual. Como consecuen
cia de ello, los hemates envejecen con el tiempo y aca
ban siendo eliminados de la circulacin por el bazo,
rgano donde se recupera el hierro que luego ser reutilizado para la sntesis dcl hem.
Anem ia hcm oltica no inniunitaria
A nem ias microangiopticas. La fragmentacin intravascular de los hemates da lugar a una anemia he-
Ben/.ocanu
Lidocana
Prilocana
Dapsona
Nitrato de amilo
Nitrito de isobutilo
Nitroglicerina
Primaquina
Sulfanudas
l-enacetina
xido ntrico
Fena/cptridina
Metoclopramida
Flutamida
Nitrato de plata
Quinonas
A/.ul de metileno
AGKNI>:S AMR1KMAIJ-:S
Nitritos
Nitratos
Nitrobencenos
Colorantes de anilina
Nitrito de butilo
Clorato potsico
Aditivos de la gasolina
Aminobencenos
Nitroioluenos
Trinitrotolueno
Nitroetano
CAPTULO 11
Cuadro 11-5
Xciinhiticos iLsfK'iados a lcsione.s uxUlativas
Accianilida
Naftaleno
Niirofurantona
Su(fainctoxipirida/ina
Acido aminosa)icnico
Siilfoxona sdica
Dapsona
-ena/opiridina
Pri maquina
Cloratos
Siilfasalazina
renilhdra/lna
Nilrobcnccno
Fenacciina
Fenol
Hidroxilamtna
A /ul de nietileno
A/ul de toluidina
I-ura/olidona
Acido iiatidixico
SuHanitamida
177
TOXICOLOCiA 1)P:L i .e u c n
nismos habituales de proteccin. Diiranle las reaccio
nes imiluas entre estos xenobiticos y la hemoglobina
se prcKliiccii radicales libres que dcsnaturali/jin las pro
tenas esenciales, como la hemoglobina, las enzimas
dc|x:ndienles de los radicales tiol y los componentes
de la mcmbiana eritrocitaria. I labitualmente se prtxlucen lesiones oxidativas importantes cuando la concen
tracin de un agente xenobitico es lo bastante eleva
da para sobrepasar los m ecanismos de proteccin
normales o, con ms frecuencia, cuando existe un de
fecto subyacente de esos mecanismos.
El defecto enzimtico ms frecuente que se asocia
a la hemlisis oxidativa es el dficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G-6-lD), un procc.so ligado al
sexo que se caracteriza por una actividad disminuida
de la G-6-PI). Clnicamente suele cursar sin sntomas
hasta que los hemates sufren un estrs oxidativo con
secutivo a una infeccin o al contacto con un oxidan
te exgeno.
Hemlisis inducida por agentes no oxidantes. Algu
nos xenobiticos producen hemlisis sin causar lesio
nes oxidativas iinportaiues. Por ejemplo, si se inhalan
gases de hidruro de arsnico (arsina) puede aparecer
una hemlisis grave acoinpai'iada de anemia, ictericia,
y hcmoglobinuria. 1-a intoxicacin por el plomo .se aso
cia a defectos de la sntesis del heni, acortando la su
pervivencia de los hemates y hemlisis.
Anem ia hem oltica liim unitaria. La destruccin de
los hemates por mecanismos inmunitarios se produce
cuando los anticuerpos IgG o IgM reaccionan con los
antgenos que el hemate expresa en su superficie. En
el caso de la anemia hemoltica autoinmune. los ant
genos son los componentes intrnsecos de los hem a
tes del propio paciente. Hay varios mecanismos que
estn implicados en la unin de los anticuerpos a los
hemates inediada por los xenobiticos. Algunos fr
macos, como iKurre con la penicilina, se unen aparen
temente a la superficie celular de modo que el frma
co extrao acta como un hapleno y desencadena
178
UNIDAD 4
y no inm unitaria
FRMACOS ASOCIAIXW
FRMACOS NO ASOCIADOS
A ANTICUKRPOS
ANTILKLCOCITARIOS
ANTH.KtCOCITARlOS
Aminopirna
Ampicilina
Aprndina
Azuifidina
Clorpropaniida
Clozapina
Dicloxacilina
Fenitona
Fenotiazinas
Lcvamiso!
Lidocana
Mctiamida
Metimazol
Nafcilina
Oro
Procainamida
Propiltiouracilo
Quinidina
Tolbutamida
Aiopurnol
Elambutol
Fenotiazinas
Flurazcpam
Hidroclorotiazida
Isoniazida
Rifampicina
AYriCtERPOS
C A PTU LO 11
179
Agentes leucemgenos
Trom bucitopenia. Igual que la anemia, la trombcKitopenia puede deberse a inenor produccin o a mayor
destruccin de las plaquetas. La trombocitopenia es un
efecto nocivo secundario frecuente de la quimioterapia
antineoplsica intensiva, dado el efecto previsible de los
agentes antiproliferativos sobre los precursores hematopoyticos. La troanbocitopenia es un elem ento clnico
importante de la anemia aplsica idiosincrsica induci
da por los xenobiticos. De hecho, la primera manifes
tacin de la anemia aplsica pueden ser las hemorragia.s
mucocutneas secundarias a la trombocitopenia.
El contacto con los xenobiticos puede causar una
destruccin exagerada de las plaquetas m ediada por
anticuerpos a travs de cualquier mecanismo. Algunos
frmacos, como la penicilina, que funcionan como haptenos, se unen a los componentes de la membrana de
las plaquetas y provocan una respue.sta inmunitariaque
180
liM DAl) 4
CAPTULO 1 1
Cuadro 11-7
Procesos asociados a una sUcsis anormal de 1(k factores
de la coaRUlacin dcpendiciitrs de la vitamina K
Warfarina y anlogos
Raticidas (p. ej.,
brodifacoum)
Antibiticos de amplio
espectro
W-Metil-tiotelrazol
cefaiosporinas
x-Tocofcrol intravenoso
Carencias dietticas
Resin-colcstiramina
Sndromes de malabsorcin
'1ronibina
Factor V
I-actor VIH
Factor XIII
181
182
LMDAI) 4
C uadro 11-9
Kjcmplos de ensayos dirigidos en toxicologa preclnica,
para la caracterizacin de halluzfos hem atolgicos
Rccucnlo de reticulocilos
Preparacin de cuerpos de Heinz
Pruebas de anticuerpos asociados a clulas
(eritrocitos, plaquetas, neu-filos)
Prueba de fragilidad osmtica eritrocitaria
Anlisis eritrocinticos/ferrocinticos
Tincin citoqumica/histoqumica
Microscopa electrnica
Pniebas clonognicas hematopeyticas m viro
Agregacin plaquetara
Concentracin de fibringeno dcl plasma
Pruebas de factores de la coagulacin
Tiempo de ttombina
Tiempo de hemorragia
CAPTULO 11
183
p r e d is p o n e a lo s es tr s o x id a tiv o s o d e o tr a natura
lito s in te r m e d io s, a la ap aricin d e a n tg e n o s d e
h isto co m p a tib ilid a d , a in tera ccio n es co n lo s frm a
c o s u o tro s a g e n te s , a la m a y o r v u ln era b ilid a d d e
lo s p recu rso res h e m a to p o y tic o s fren te a las a g r e
s io n e s , a en fe r m e d a d e s p rev ia s d e la m d u la s e a ,
y a d e f e c t o s m e ta b lic o s a s o c ia d o s al a g e n te q u e
le za .
U na cu estin esen cial sobre la obtencin d e frma
BIBLIOGRAFIA
Bcullcr E, Lichiman MA, Coller BS, et al (cds): Williams
Hemalology, 6th ed. New York: McGraw-Hill, 2000.
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Handin RI, Lux SE, Stossel TP: Blood: Principies and Praclice o f Hemalology. 2d ed. Philadelphia: Lippincott
Williams & Wiikins, 2002.
1 2
EVALUACIN DE LA INTEGRIDAD
INM UNITARIA
184
CAPTULO 12
185
A S P E C T O S CLAVE
EL SISTEMA INMUNITARIO
El sistema inmunitario est formado por los rganos
linfoides y por numerosas poblaciones celulares dis
tintas que desempean funciones diversas. La mdula
sea y el timo se encargan de producir los linfocitos
maduros T y 13 y las clulas mieloides, com o los macrfagos y los leucocitos polimorfonucleares, y se les
conoce como rganos linfoides primarios
Dentro de la mdula sea, las clulas del sistema
inmunitario se comprometen o diferencian evoluti
vamente hacia la lnea linfoide o hacia la lnea mieloide. Las clulas de estirpe linfoide vuelven a diferen
ciarse en clulas T o en clulas B. Los precursores de
las clulas T estn programados para abandonar la m
dula sea y emigrar al timo, donde vuelven a diferen
ciarse.
Los linfocitos T maduros originales o vrgenes (c
lulas T y B que nunca fueron estimuladas por los ant
genos) entran por vez primera en contacto con los antgenos exteriores en el ba/.o y los ganglios linfticos,
que son los llamados rganos linfoides secundarios.
Los tejidos linfoides que existen en la piel y en la
lmina propia de la mucosa intestinal, del aparato res
piratorio y del tracto genitourinario se pueden clasifi-
186
UNIDAD 4
carcom o rganos linfoides terciarios. Estos tejidos linfoidcs terciarios son los principales lugares donde las
clulas efectoras y de memoria ejercen sus funciones
inmunitarias e inmunorreguladoras.
Inmunidad natural
Aspectos generales. La inmunidad natural funciona
como una primera lnea de defensa frente a los agen
tes infecciosos, eliminando los microorganismos po
tencialmente patgenos antes de que produ/x'an una in
feccin significativa. Consta de barreras fsicas y
bioqumicas tanto en el exterior como en el interior del
organismo y de clulas inmunitarias capaces de produ
cir respuestas especficas. La inmunidad natural no se
acompaa de memoria inmunolgica.
La mayora de los agentes infecciosos penetran en
el organismo a travs del aparato respiratorio, del in
testino o del tracto genitourinario, mientras que la piel
constituye una barrera eficaz. Las defensas naturales
estn formadas por el moco secretado por la nasofaringe, por la lisozima que se encuentra en la mayora de
las secreciones y por los cilios que revisten la trquea
y los bronquios principales. Adems, cienos reflejos,
como la tos, el estornudo y la elevacin de la tempera
tura corporal forman parte de la inmunidad natural. Los
\
O -
Contina en la
Figura 12-6
o
Precursor Itnfoide
Clula nula
UFC G M
Precursor mieloide
(U F C -G E M M )
Plaquetas
Hennaties
Macrfago
Neutrfilo
Eosinfilo
Mastocito
Basfilo
Figura J2 I. Desarrollo de los elem entos celulares que com ponen el sistem a Inmunitario.
CAPTULO 12
Cuadro 12-1
Inmunidad natural frente a inmunidad adquirida
CAKACTKRSTICA
IN M tM D A D NrMXRAI,
INMUNIDAD ADQUIRIDA
Leucocitos polimorfonucleares
(PMN)
Monocito/macrfago
Clulas NK
Complemento
Lisozima
Protenas de la fase aguda
Interfcrn-a/p
Otras citocinas
Ninguna
No
Clulas T
Clulas B
Maerfagos
Clulas NK
Anticuerpos
Citocinas
Especificidad de la respuesta
Exageracin de la respuesta si hay
coniacios repetidos con antgeno
187
S (muy intensa)
S
188
UNIDAD 4
Cuadro 12*2
Propiedades de las clases y subclases de inmunoglubulinas
C O N C K N T R A C I N
SKMIVIDA
M E D IA K N S t 'K R O
m g/inl.
das
gG
P R O r iE D A D ^ S U IO I . U I C A .S
Subclases
IgG,
9
3
21
20
7
21
IgA
IgM
3
1.5
10
IgD
0.03
IgE
0.0001
IgG.
IgG,
IgG*
Anticuerpos secretores
Fijacin de complementos
Aglutinacin muy eficaz
Posible papel en la diferenciacin de los
Hnfocitos desencadenada por los anti'genos
Reacciones alrgicas (desgranulacin de los
mastocitos)
CAP TULO 12
189
Cuadro 12-3
Citocinus: su origen y sus funciones en la reculacin de la inmunidad
C IT O C IN A
O K K K N
ACCI()N1;S
IL-I
Macrfagos
Clulas B
Diversas clulas no inmunilarias
IL-2
Clulas T
IL-3
Clulas T
IL-4
IL-5
IL-6
IL-7
IL-8
IL-9
Mastocitos
Clulas T
Mastocllos
Clulas del estroma
Basfllos
Clulas C W V N K l.r
Clula.s T
Mastocitos
Macrfagos
Clulas T activadas
Clulas B
Fibroblastos
Queraiinociios
Clulas endoteliales
Hepatocitos
Clulas del cs^oma
Clulas epiielialcs
Macrfagos
Plaquetas
Fibroblastos
Clulas NK
Queratinocitos
Hepatocitos
Clulas endoieliales
Clulas Th
IL-10
Clulas T
Macrfagos
Clulas B
IL-1)
Fibroblastos
Clulas del estroma
m s io l
6 ( ; ic a s
190
UNIDAD 4
Cuadro 12-3
Ctocnus: su origen y sus funciones en la regulacin de la inmunidad (cotihtuacin)
OKIGKN
A C (:i()M ':s F is i ( ) L ( ; i C A S
IL-12
Macrfagos
Clulas B
IL-I3
Clulas T
lL-14
Clulas T
Algunas clulas B malignas
IL-15
Monocitos activados
Macrfagos
Clulas no inmunitaras
Clulas T
Mastociios
Eosinfilos
IL-16
IL-17
Clulas T C D 4
IL-18
Hepaiocitos
Intcrfcrn-a/p
(IFN -a/p)
(IFN de tipo I)
Leucocitos
Clulas epiteliales
Fibroblastos
Clulas T
Clulas NK
Clulas epiteliales
Fibroblastos
Interfern-x
(IFN-x)
Factor de ne
crosis tumoral (TNF-a)
y linfotoxina
(TNF-P)
Macrfagos
Linfocitos
Mastociios
Factor p de
transformacin del cremiento
Macrfagos
Megacariocitos
Condrocitos
(co n lin i)
CAPTULO 12
Cuadro 12-3
Citocinas: su origen y sus fuiiciones en la regulacin de la inmunidad
CITOCINA
GM-CSF
191
(conliim acin)
A C C lO N tS FISIOLGICAS
Factor iniiibidor
de la emigracin
(MIF)
Clulas T
Macrfagos
Clulas endoteliales
Fibroblasios
Clulas T
Clulas de las adenohipfisis
Monocitos
Eritropoyetina
(EPO)
Clulas endoieliales
Fibroblastos
lia B de memoria
iG de superficie)
Anticuerpo especfico
para el antigeno
192
L'MDAD 4
Inmunologa neurocndocrina
D ia n a (c tu la tu m o ra i
Hay pruebas abntmadoras de que las citocinas, los neuropptidos, ncurotransmisores y las hormonas son una
parte integrante y recprocamente regulada del siste
ma nervioso central, del sistema endocrino y del sis
tema inmunitario. La triple influencia que estos tres
sistemas ejercen entre s es bidircccional. F,n el Cua
dro 12-4 .se describen algunas consecuencias de las ac
ciones neuroendocrinas sobre la inmunidad.
EVALUACION DE LA INTEGRIDAD
INMUNITARIA
Los xenobiticos pueden causar efectos importantes
sobre el sistema inmunitario. Entre los rasgos que son
exclusivos de las clulas inniunitarias. est su capaci
dad para ser retiradas del organismo y funcionar in vitro. Esta caracterstica singular permite que los toxiclogos puedan evaluar ampliamente los efectos de los
xenobiticos sobre el sistema inmunitario
o in fe c ta d a
p o r v ir u s )
c ito p lA s m ic a d e l e fe c to r
4 . S e p a ra c i n d e l e fe c to r y d e s tr u c c i n / m u e r te d e la d ia n a
C A P 'ru i,0 12
193
Cuadro 12-4
Datos publicados sobre la influencia de las factores neurocndocrinos en la inmunidad*
F R O D I C C I N
A C T IV ID A D
A C T IV ID A D DK
A ( r n V I D A D DK
IN M U N ID A D
1)K C n X ) C I N A S
I)K N K
I .O S M A C R F A G O S
LAS CLULAS T
HUMORAL
ACTfl
Prolactina
Hormona del crecimiento
a-Endorfnas
P-Endorfmas
Bncefaiinas
Sustancia P
hCG
Simpatectoma qumica
Norepinefrina
Epinefrina
i
T
l
>
l
t
t i
9
t
t i
t i
SIGIJVS: ACTH = hormona iKircnoconicoIrpa; hCG - gonadotmpina cornic humana; t = respuesta acentuada; i = respuesta atenuada; t i
= se han descrito respuestas acentuadas e inhibidas que quiz dependan del tipo de receplotrs, de la clase <lc sustancia qumica o del tiempo
de contacto con el antfgenu; ? = desconocido en general.
194
UNIDAD 4
Antgeno
Cromgeno
CAPTUI.O 12
C uadro 12-5
Xenobiticos capaces de causar inmunosuprcsin
Hidrocarburos arom ticos halogenados
Bifcniios poiiclorados
Bifcniios poilbromados
Dibenzodioxinas polcloradas
Dibenzofuranos poiiclorados
H idrocarburos arom ticos polictcicos
Nitrosam inas
Plaguicidas
Plaguicidas organofosforados
Plaguicidas organoclorados
Plaguicidas de organotna
Carbamatos
Pireiroides
Metales
Plomo
Arsnico
Mercurio
Cadmio
Beriiio
Platino
Oro
Nquel
Cromo
Cobalto
Sustancias inhaladas
Ureiano
Humo del tabaco
Asbestos
Snice
Fomialdehdo
Etilendiamina
G ases oxidantes
O /ono (Oi)
Anhdrido sulfuroso (SO>)
Dixido de nitrgeno (N0>)
Fosgeno
Hidrocarburos arom ticos
Tetracloruro de carbono
Monometil-eter de etiienglicol
2-Metoxietanol
195
M cotoxinas
Aflatoxina
Ocratoxina
Tricotecenos
Vomitoxina
Estrgenos
And rgenos
(ilucocorticoides
Frm acos inmunosupresores
Ciclofosfamida
Azatioprna
Ciclosporina A
Rapamicina
Leflunomida
Zidovudina (3-cido-3-desoxlimidina; (AZT)
Estavudina (2,3-bdcshidro-2,3-bidesoxilimidina)
Zalcitabina (2.3-bidesoxicitidina: ddC)
Videx (2.3-bidesoxi-lnosina: ddi)
Drogas de abuso
Cannabinoides
Cocana
Opiceos: herona y morfina
Etanol
196
UNIDAD 4
INMUNOMODULACION MKDIADA
POR LOS XENOBITICOS
Inmunosiipresin
Hay muchas sustancias qumicas naturales y sintticas
que son capaces de causar inmunosupresin (vase el
Cuadro 12-5).
Hum o del tabaco. Las defensas del aparato respira
torio que actan contra los gases y las partculas inha
ladas dependen tanto de mecanismos fsicos como inmunitarios. Estos lltimos consisten sobre todo en unas
interacciones complejas entre los PMN y los macrfagos alveolares y en su capacidad para fagocitar las par
tculas extraas y para producir citocinas.
En los seres huitianos, el nmero de macrfagos al
veolares es de tres a cinco veces mayor en los fumado
res que en las personas que no fuman, y los macrfa
gos de los fumadores parecen encontrarse en un estado
de activacin, pero tienen menos capacidad fagocitaria y bactericida. Se han descrito tambin niveles sri
cos ms bajos de inmunoglobulinas y menor actividad
de las clulas NK. Es bien conocida la leucocitosis de
pendiente de la concentracin (mayor nmero de c
lulas T y B) que tienen los fumadores frente a los no
fumadores. En muchos estudios inmunolgicos reali
zados en animales expuestos al humo del cigarrillo se
ha demostrado que las reacciones mediadas por anti
cuerpos estn inhibidas.
P ro te n a s d eriv ad as del ADN reconibinante. Las
protenas biolgicas (p. ej., los hemoderivados o las va
cunas) y las obtenidas del ADN recombinante proce
den de alguna manera de los seres vivos. Cualquier pro
tena extraa puede despertar la produccin de
anticuerpos neutralizantes. A su vez, esos anticuerpos
pueden provocar reacciones de hipersensibilidad.
R adiacin u ltra v io leta . La radiacin ultravioleta
(RUV) inhibe las reacciones do hipersensibilidad re
tardada en los animales y en el hombre y disminuye la
resistencia del husped a las infecciones. Hstos hechos
se atribuyen a una estimulacin de las clulas T supresoras y a la alteracin de los modelos de acogida. Otra
explicacin verosmil es que la RUV suprime el pre
dominio de la respuesta Th 1 (que favorece las reaccio
Enferniedade.s de mecani.smo
inmunitario
El objetivo del sistema inmunitario es proteger al indi
viduo de las enfermedades, sean infecciosas, parasita
rias o cancerosa.s, a travs de mecanismos celulares y
humorales. Para conseguirlo es fundamental la capaci
dad de reconocer lo propio y distinguirlo de lo aje
no. Pero existen situaciones en donde el sistema in
munitario del individuo responde de tal manera que
provoca lesiones tisulares y enfermedades autoinducidas como son 1) la hipersensibilidad o alergia, y 2) la
autoinmunidad. l^ s reacciones de hipersensibilidad se
deben a que el sistema inmunolgico responde de for
ma exagerada o inapropiada, mientras que en la autoin
munidad los mecanismos de autorreconocimiento es
tn alterados y las inmunoglobulinas y los receptores
de las clulas T reaccionan contra los antgenos propios
produciendo lesiones tisulares y enfermedades.
Hipersensibilidad. Clasificacin de las reacciones de
hipersensibilidad. Hay cuatro cla.ses de reacciones de
hipersensibilidad y todas ellas exigen un primer con
tacto (sensibilizante) con el antgeno para que aparez
ca una reaccin en el momento de producirse un nue
vo contacto con el antgeno. En la Figura 12-6 se ilustran
los mecanismos de las reacciones de hipersensibilidad
segn la clasificacin de Coombs y Gell.
De tipo I (hipersensihiidad inmediata)- La sensibiliz.acin se pnxluce al ponerse en contacto los antgenos
adecuados con el aparato respiratorio, la piel o el tubo
digestivo y la reaccin est mediada por la IgE. Esta
inmunoglobulina se une a las clulas adecuadas y sen
sibiliza al individuo; el siguiente contacto con el ant
geno prxlucc desgranulacin de los mastocitos con li
beracin de sus mediadores y citocinas preformadas,
lo que prov(x;a vasodilatacin, broncoconstriccin e
inflamacin.
De tipo II (hipersensibilidad citotxica por anticuer
pos). La hipersensibilidad de tipo II est mediada por
la IgG. Las lesiones tisulares pueden deberse a la ac
cin directa de las clulas cilotxicas o a la activacin
de los anticuerpos por la va clsica del complemento.
La activacin del complemento puede causar lisis ce
lular.
De tipo III (hipersensibilidad mediada por complejos
inmunes). Las inmunoglobulinas IgG tambin partici
pan en las reacciones de hipersensibilidad de tipo III.
Estas inmunoglobulinas forman complejos con los an
tgenos .solubles que luego se depositan en diversos te-
CAPTULO 12
197
Clasificacin
de Getl y C oom bs
IgE
IgM/lgG
IgM/lgG
Clulas de
la RHR
dos clases: 1) los que detectan la sensibilizacin inmunitaria, y 2) los que identifican la sensibilizacin pul
m onar En las reacciones de hipersensibilidad de los ti
pos I a 111, la sensibilizacin inmunitaria se produce
cuando se forma una inmunoglobulina especfica para
el antgcno que ha entrado en contacto con el cuerpo,
o bien, en el caso de la hipersensibilidad de tipo IV,
cuando aparece una poblacin de linfocitos T sensibi
lizados. 1.a sensibilizjicin pulmonar se manifiesta por
la aparicin de cambios de la funcin respiratoria des
pus de que el animal sensibilizado entre en contacto
con el antgeno responsable.
El cobaya ha sido el animal ms utili/.ado en los es
tudios porque el pulmn es el rgano ms afectado en
el shock anafilctico. La .sensibilizacin inmunitaria
puede determinarse obteniendo muestras de sangre su
cesivas durante todo el perodo de induccin y midien
do en ellas el ttulo de anticuerpos. La sensibiliz^tcin
pulmonar se evala comprobando la aparicin de re
actividad pulmonar (dificultad respiratoria evidente, o
alteraciones de la funcin respiratoria) despus de un
contacto desencadenante.
Evaluacin de la hipersensibilidad mediada p o r la IgE
en el ser humano. Hay dos pruebas cutneas que per
miten medir la hipersensibilidad inmediata gracias a la
reaccin de roncha y eritema. En la prueba de pun
cin epicutnea se inyectan cantidades muy pequeas
del antgeno bajo la piel. Cuando los com puestos no
provtKan ninguna reaccin en la prueba cutnea me
nos sensible se puede recurrir a la prueba intradrmica con concentraciones diluidas del antgeno, si bien
entonces hay ms riesgos de que aparezcan reacciones
generalizadas.
Tambin se pueden usar pruebas serolgicas in viiro, la ELISA y las pruebas de inmunoalergoabsorcin
198
UNIDAD 4
CAPTULO 12
199
('uadro 12-6
.Sustancias qum icas asociadas con auloinm unidad
A N T G K N O
C A N D ID A T O
Frmacos
Mctiidopa
Hidralazna
Isonia/ida
Procainamida
Halotano
Productos qumicos no farmacolgicos
Cloruro de vinilo
Mercurio
Slice
I J i D B lyupuv c rite n u to w lii&eniinado.
M A N I|T v > T A C 1 0 N K S C I A N IC A S
L B IC A C I N
Anemia hemoltica
Sndrome afn al LED
Sndrome afn al LED
Sndrome afn al LED
Hepatitis autoinmunitaria
200
UNIDAD 4
niblc 12-7
Sustancias qum icas im plicadas en la autoinmuiiidaci
M A N I H iS T A C I N
A G EN TK ( i.f M C O
Esclerodermia
Lupus erilematoso
diseminado
IM P L IC A D O
Hipersensibilidad .sistmica
Las reacciones inmunitarias n<x:ivas, bajo la forma de
hipersensibilidad generalizada, son uno de los motivos
que ms veces obligan a suspender [os frmacos comerciali/.ados. Se trata de hechos inesperados que no
fueron previstos por los estudios toxicolgicos precKnicos ni inmunotoxicolgicos. Es necesario disponer
de anlisis que tengan ms valor predictivo sobre la antigenicidad de los frmacos, la alergia a los alimentos
y la hipersensibilidad de los seres humanos.
Marcadores biolgicos
Los verdaderos marcadores biolgicos indican la ex
posicin a un determinado agente qum ico y la vulne
rabilidad ante un efecto nocivo, y tienen valor predic
tivo de la enfermedad as(Kada a la exposicin a una
sustancia qumica. Los mejores marcadores biolgicos
seran los que indicaran la exposicin en ausencia de
un efecto nocivo inmediato. Los marcadores biolgi
cos de efecto indicaran las consecuencias clnicas de
la exposicin a un agente qumico.
CAPTUIX) 12
CONCLUSIONES
ORIENTACIONES FUTURAS
El equilibrio existente entre el reconocimiento inmunitario con destruccin de los invasores extraos y la pro
201
BIBLIOGRAFIA
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Bioactivacin y bioinactivacin
Etanol
Citocromo P-450
Tetracloruro de carbono
Paracetamol
INTROD UCCIN
F IS IO L O G A y FISIOPATOLOGA
Funciones hepticas
O rganizacin estru ctu ral
Form acin de la bilis
Clases de lesiones y de agentes
quimicotxicos
Hgado graso
Muerte celular
Colestasis canalicular
Lesin de los conductos biliares
Lesin de los sinusoides
Cirrosis
Tumores
A S PE C T O S CI.AVE
La localizacin estratgica del hgado entre el tubo digestivo y el resto del cuerpo
favorece el m antenim iento de la hom eostasis m etablica del organismo.
El hgado capta todas las sustancias vehiculadas por la sangre com o los nutrientes
ingeridos, las vitam inas, metales, frmacos, txicos am bientales y los productos de
desecho de las bacterias para destruirlos, depositarlos o excretarlos por la bilis.
202
CAPTULO 13
INTRODUCCIN
Se ha observado que muchos frmacos y compuestos
industriales producen lesiones en el hgado. Algunos
factores explican que el hgado sea, frente a otros r
ganos, el lugar principal donde actan determinados
agentes txicos. Los cientficos han descubierto los me
canismos que permiten a los agentes qumicos lesio
nar a ciertas poblaciones de clulas hepticas. Para com
prender los elementos bsicos de la hepatotoxicidad es
necesario conocer: I) las funciones principales del h
gado. 2) la organizacin estructural del hgado, y 3) los
procesos que intervienen en su funcin excretora: la
formacin de la bilis.
FISIOLOGA Y FISIOPATOLOGA
Funciones hepticas
La localizacin estratgica del hgado entre el tubo di
gestivo y el resto del cuerpo ayuda a que este rgano
desarrolle la ingente tarea de mantener la homeostasis
corporal. La sangre venosa del estmago y el intestino
discurre por la vena porta y, a travs del hgado, pasa
a la circulacin general. El hgado es el primer rgano
que atraviesan los nutrientes ingeridos, las vitaminas,
metales, frmacos y venenos ambientales, as como los
productos de desecho de las bacterias que penetran en
la sangre portal. Gracias a la eficacia de los procesos
203
Organizacin estructural
El hgado se ha dividido clsicamente en lobulillos he
xagonales dispuestos alrededor de las vnulas hepticas
terminales (tambin llamadas venas cen'olobulillares).
En las tradas o espacios portales que bordean los lobu
lillos se encuentran las ramas de la vena porta, de la ar
teria heptica y de los conductos biliares (Fig. 13-2). El
lobulillo heptico se divide en tres regiones: centrolobulillar, intermedia y periportal. La mejor concepcin de
la unidad funcional heptica es el acino. La base del acino est formada por las ramas terminales de la vena y la
arteria heptica, que se hallan fuera de los espacios por
tales. El acino consta de tres zonas: la zona I es la ms
Cuadro 13-1
Funciones Importantes del hgado y consecuencias de la insuficiencia heptica
CONSKCtKNCIAS
CIJ^SK DK R 'N C I N
WKMPt,OS
Filtracin de partculas
Sntesis de protenas
Bioactivacin y desintoxicacin
Xenobiticos
Formacin y secrecin
de la bilis
Tendencia a sangrar
Hipoalbumnemia, ascitis
Hgado graso
Ictericia, coma hperamoni<^mico
Prdida de los caracteres sexuales
secundarios
Disminucin del metabolismo de los
frmacos
Bioinactivacin insuficiente
Esteatorrea. desnutricin, dfcit
de vitamina E
Ictericia, litiasis biliar,
hipercolesterolemia
Neurotoxicidad inducida por el Mn
Retraso del aclaramicnto
de los frmacos
204
UNIDAD 4
Figura 13'1. Dibujo que representa las eventas m ediados por txicos que prov(K'an la prdida de funciones im portantes
d e los hepatocitos, como: A, la secrecin de ulbiimina; R, la captacin de bilirrubina y su excrecin a la bilis; C, la
secrecin de factores de la coagulacin; H y M , captacin de horm oniis y bioactivacin en m etabolitos. Kl deterioro
funcional sin lesin celular puede aparecer cuando los agentes txicos inhiben la captacin y la secrecin o cuando estimu
lan excesivamente la bioactivacin. Este fallo funcional puede ser selectivo cuando una sustancia txica impide solamente la
secrecin de algunos compuestos. I^s lesiones agudas y crnicas provocan la prdida de funcin de la poblacin celular que
resulta destruida o que es sustituida por tejido cicatrizal.
CAPTULO 13
205
LBULO
Figura 13-2. Dibujo es<iiicnitico de las uiiidiides runcioniilcs del hgado: el lobulillu chisico y el acino. Bn el centro del
lobulillo se cncuenlran las ramas lerrminales de la vena heplica (vena central) donde se vaca la sangre del lobulillo. El acino
tiene en su base los vasos penetrantes, por donde la sangre de la vena porta y la arteria heptica, que pasa por debajo del
acino. atraviesa los cordones de hepatocitos. Las /.onas 1. 2 y 3 dcl acino .son las regiones melablicas que se encuentran cada
vez ms lejos dcl flujo sanguneo.
diferencias (gradientes) en sus funciones melablicas.
En los hepatocitos de la zona I, rica en niilocondrias,
predotnina la oxidacin de los cidos gra.sos, la gluconeognesis y la biotninsfomiacin del amonaco en urea.
Con tcnicas inmunohisto<iumicas se ha obseirado que
en el acino existen gradientes para las enzimas que par
ticipan en la bioactivacin y bioinactivacin de los xenobilicos. Hay gradientes notables para las hepatoloxinas como los niveles elevados de glutatin en la zona
1 y las mayores cantidades de protenas dcl citoci\)mo
P-450 en la zona 3, especialmente de la isoenzima
CYP2EI, que puede ser inducida por el etanol.
Los sinusoides hepticos son los conductos situa
dos entre los cordones de hepatocitos. por los que cir
cula y difunde la sangre que avanza hacia la vena he
ptica terminal. l.os sinusoides contienen tres cla.ses
de clulas: las clulas endoteliales, las clulas de Kupffer y las clulas de Ito. Los sinusoides estn revestidos
206
UNIDAD 4
cuentran entre las clulas endotellalcs y los hcpatocitos. Las clulas de Ito sliuell/.an el colgeno y son los
principales elementos donde se acumula la vitamina E
del cuerpo.
Formacin de la bilis
La bilis es un lquido amarillo que contiene sales bi
liares, glutatin, fosfolpidos, colesterol, bilirrubina y
otros aniones orgnicos, protenas, metales, iones y xenobiticos La formacin de la bilis es una funcin es
pecializada del hgado. La produccin de una cantidad
suficiente de bilis es esencial para absorber los nutrien
tes lipideos en el intestino delgado (Cuadro 13-1), para
proteger el intestino de los agentes oxidantes y para ex
cretar los productos endgenos y los xenobiticos. Los
hepatocitos comienzan este proceso trasladando las sa
les biliares, el glutatin y otros solutos a la luz de los
conductillos biliares. Las uniones estrechas separan la
luz canalicular de los materiales situados en los sinu
soides. Los conductillos situados entre los hepatocitos
se renen y confluyen formando conductos cada vez
ms gruesos dentro del hgado. Los grandes conductos
biliares extrahepticos desembocan en el conducto he
ptico (biliar) comn. La bilis se puede almacenar y
concentrar en la vescula antes de ser excretada al duo
deno.
El principal estmulo para la formacin de la bilis
es el transporte activo de las sales biliares y de otros
osmolitos al interior de los conductillos. Los agentes
transportadores de las membranas sinusoidal y canali
cular de los hepatocitos son responsables de la capta
cin de las sales biliares, la bilirrubina, los frmacos,
las hormonas y los xenobiticos que circulan con la
sangre y de trasladar los solutos hasta el lumen de los
conductillos (Fig. 13-3). Ix)s frmacos catinicos lipfilos, los estrgenos y los lpidos son extrados por las
/)-glucoprotenas de resistencia mltiple a los frma
cos (MDR) (del ingls, mulliple-driig-resislant) de los
conductillos, una de las cuales acta exclusivamente
sobre los fosfolpidos. Los compuestos conjugados del
glutatin, los glucurnidos y los sulfatos son elimina
dos por el transportador canalicular de aniones orgni
cos mltiples (cMOAT, del ingls canalicular mltiple
organic anin transponer).
Slo se conocen en parte los proce.sos a cuyo tra
vs se excretan los metales a la bilis, que son: I) cap
tacin por la membrana sinusoidal mediante difusin
facilitada o endocitosis mediada por receptores; 2) de
psito junto a protenas de unin o en los lisosomas; y
3) secrecin canalicular por accin de los lisosomas,
por un fenmeno acoplado al glutatin. o por un trans
portador de membrana especfico de los conductillos.
La excrecin por la bilis es importante para la homeostasis de los metales, especialmente cobre, mangane
so, cadmio, selenio, oro, plata y arsnico. La incapaci
dad para excretar el cobre a la bilis es el problema
central de la enfermedad de Wilson, un proceso gen
tico raro que se caracteriza por la acumulacin de co
bre primero en el hgado y despus en otros tejidos.
La bilis de los conductillos biliares avanza hacia
conductos ms gruesos gracias a las contracciones de
pendientes del ATP del citoesqueleto pericanalicular
Los conductos biliares modifican la composicin de la
bilis absorbiendo y secretando solutos. Las clulas del
epitelio biliar expresan tambin enzimas de la fase I y
la fase II que pueden contribuir a la biotransformacin
de los agentes txicos que existen en la bilis.
La secrecin en los conductos biliares es muchas
veces, pero no siempre, un anticipo de la depuracin
Sales biliares
Aniones orgnicos
Ibilirrubnal
Figura 13-3. Procesos que intervienen en la captacin por el hepatocito y en la secrecin a la bilis de los solutos
endgenas y los productos txicos. Ix)s transportadores situados en la membrana sinusoidal extrae:n los solutos de la san
gre. Las bombas de expulsin situadas en la membrana de los conductos trasladan los .solutos hasta el lumen de los conduc
tos. Ijis bombas expulsoras de los conductos con especial relevancia para la secrecin de productos txicos y sus mctabolitos son el sistema de u^nsportadores canaliculares de aniones orgnicos mltiples (cMOAT) y la familia de las p-glucoprotenas
resistentes a mltiples frmacos (MDR).
CAPTL'LO 13
Cuadro 13-2
Clases de lc.sin hcpatobiliar
C I .A S E
B E l,h S l .\
Hgado graso
Destruccin de hepatocitos
Reaccin inmunilaria
Colestasis canalicular
Lesin de conductos biliares
Alteraciones sinusoidales
Fibrosis y cirrosis
Tumores
207
208
UNIDAD 4
FACTORES DETERMINANTES
DE LAS LESIONES HEPTICAS
CAPTUIX) 13
209
C uadro 13-3
Factores que determ inan el rea del ligado lesionada por las agentes txicas
T X IC O S
I .O C A I .I Z A C I X
R E S lH )N S A B l,K } i
d i:
Hepatocitos de la zona I
(frente a la zona 3)
Fe (sobrecarga)
Alil-alcohol
Hepatocitos de la zona 3
(frente a la zona I)
CCI,
Paracetaniol
Etanol
Metilen-dianilina.
esporidesmina
Ciclofosfamida.
monocrotaiina
Clulas de Kupflfer
Clulas de Ito
Endotoxinas, GdCl^
Vitamina A
Etanol(crnico)
Captacin y concentracin
Los frmacos lipfilos y los contaminantes ambienta
les penetran fcilmente en los hepatocitos porque el
epitelio poroso de los sinusoides favorece el contacto
nlitno de las tnolculas circulantes con los hepatoci
tos.
abundancia de membranas en el hgado favore
ce la concentracin de los productos lipfilos. El hga
do extrae rpidainente de la sangre otros agentes txicos
porque constituyen el sustrato de los transportadores
sinusoidales. La faloidina (de un moho) y la microcistina (de un alga verdeazul) son claros ejemplos de hepatotoxinas cuya afinidad por el hgado se debe a que
los transportadores sinusoidales las captan intensamen
te y las trasladan a los hepatocitos. La hepatotoxicidad
de la vitamina A afecta inicialmente a las clulas de
Ito, que extrae esta vitamina de la sangre y la acumu
la activamente, y la hepatotoxicidad dcl cadmio se ma
nifiesta cuando se rebasa la capacidad de las clulas
para formar complejos con el cadmio y la metalotionena, una protena fijadora de los metales.
Los hepatocitos intervienen en la homeostasis del
Fe extrayendo ese metal esencial de los sinusoides a
travs de un proceso mediado por receptores, y man
teniendo una reserva de Fe en forma de ferritina, una
protena de depsito dcl hierro. La citotoxicidad del Fe
1.a i , o c a i , i z a ( ,' i n
S P re lfiC A
libre se atribuye a que acta como donante de elec-ones cuando se forman radicales libres de oxgeno que
ponen en marcha las reacciones destructivas del estrs
oxidativo. Cuando el Fe se deposita en cantidades que
superan su capacidad para acumularse de form a ino
cua (como ferritina), aparecen lesiones hepticas. F,1
depsito prolongado del exceso de hierro en el hgado
se as(x:ia, en los casos de hemocromatosis, a una serie
de hepatopatas, como el cncer de hgado.
Bioactivacin y bioinactivacin
Los hepatocitos producen constantemente cantidades
fija.s de enzimas de la fase I que a menudo convienen
a los xenobilicos en metabolitos electroflicos reacti
vos. Adems, los hepatocitos poseen una abundante co
leccin de enzimas de la fase II que aaden un grupo
polar a una molcula, y con ello se favorece su elimi
nacin del cuerpo. Las reacciones de fase II suelen pro
ducir metabolitos estables, no reactivos. En general,
dcl equilibrio entre las reacciones de la fase I y la fase
II depende que un metabolito reactivo provoque lesio
nes hepticas o sea depurado sin peligro.
Etanol. Los procesos genticos de gran inters cl
nico que mantienen el equilibrio de la bioactivacin /
bioinactivacin son: los polimorfismos de las enzimas
que a travs de dos pasos regulan el metabolismo del
etanol. Concretamente, el etanol es bioactivado por la
deshidrogenasa de alcohol que lo convierte en acetaldehdo, un aldehido reactivo que luego se convierte en
210
UNIDAD 4
acetato no txico por accin de la aldehido deshidrogenasa. Estas dos enzimas muesti^n un polimorfismo
gentico que produce mayores concentraciones de acetaldelido: una isoenzima de la deshidrogenasa de al
cohol (ALD2*2) de accin rpida, y una isoen/.ima
mitocondrial de la deshidrogenasa de aldehidos
(ALDH2*2) muy lenta normalmente. Alrededor del
50 % de la poblacin asitica y prcticamente nadie de
la raza blanca poseen la deshidrogenasa de aldehidos
lenta; por eso, cuando las personas con este polimor
fismo lento consumen alcohol presentan molestias ta
les com o rubefaccin facial y nuseas causadas por
unas concentraciones elevadas de acetaldehdo en todo
el organismo.
Paracetamol
Activadores
(p. ej., vitamina A, endotoxinal
Hepatocitos sensibilizados
Clula de Kupffer activada
I Activacin de iNOS
Muerte celular
Figura I3-4. tlsquem a de los eventos esenciales para la bioactivacin y hepatotoxicidad del paracetam ol. La bioacti
vacin dcl paracetamol por las isocn/.imas del citocromo P-450 da lugar a la formacin dcl producto reactivo intermedio NaccliI-/j-benzoquinona imina (NAPQI) que puede agolar el glutatin o formar complejos de inclusin covalentes con las pro
tenas hepticas. Las observaciones experimentales indican que de ese modo los hepatocitos quedan sensibilizados a las
citocinas liberadas por las clulas de KupITer. Se supone que este proceso se intensifica hasta causar la muerte celular debido
a la activacin de iNOS y de otros procesos que producen radicales libres de nitrgeno y que causan un esus oxidativo. I^s
agenics que activan las clulas de Kupffer acentan la hepatotoxicidad. Es probable que el intercambio de seales entre las
clulas sensibili/.adas por el txico y las clulas de KuptTer influya en la hepatotoxicidad debida a muchos compuestos que
lesionan a los hepatocitos.
CAPTULO 13
Agente txico
211
Clula
de Kupffer
Clula endotelial
Figura 13-5. E.squcma que representa la compleja cascada de interacciones que los agentes txicos desencadenan en
tre los hepatocitos y las clulas de los sinusoides. Las clulas sinusoidales expuestas a un agente txico pueden resultar le
sionadas o activadas. En el primer caso podn'a ocurrir: I) la toxina lesiona a los hepatocitos; 2) los hepatocitos lesionados
emiten seales a las clulas de KupITcr y de Ito; 3) las clulas de Kupffer liberan citotoxinas, y 4 ) las clulas de Ito secretan
colgeno. I ji activacin de las clulas de KupITcr es un factor importante para el empeoramiento de la lesin provocada por
muchos txicos. Se supone que la activacin de las clulas de Ito es un mecanismo inducido por los txicos para la forma
cin de colgeno.
212
UNIDAD 4
Reacciones intlamatorias
e inmunitarias
La emigracin de los neutrfilos, de los linfocito,s y de
otras clulas inflamatorias hacia las regiones donde
existen lesiones hepticas es un signo bien conocido
de la hepatotoxieidad producida por muchos agentes
qumicos. Efectivamente, el trmino posiblemente con
fuso de hepatitis se refiere a la lesin de los hepatoci-
Frmaco
Primer | .
contacto s
comp.e,ca.
inclusin de
Bioactivacin y formacin
de complejos de inclusin
Segundo
contacto
Se forman
anticuerpos
CAPTULO 13
213
Microcistlna
p in e n a
microtubular
V
J
. .
Dinema
^
microtubular
Menor
secrecin
^ expulsin
Figura 13 7. Esquema del m ecanismo que emplea la m icrocistina para alterar la integridad estructural y funcional de
los hepatocitos. La microcisna es captada exclusivamente por los hepatocitos mediante un transportador sinusoidal que no
puede ser inhibido por las sales biliares ni los aniones orgnicos. Seguidamente, la microcistina inhibe las fosfatasas de pro
tenas y esto produce una fosforilizacin excesiva de las protenas del citoesqueleto cuyas funciones dependen de una fosforili/^cin reversible. La fosforli/acin extensa y excesiva de las protenas microtubulares provoca el colapso del armazn de
filamentos de actina de ios microtbulos; as se forma un conglomerado erizado de espculas que produce una deformidad
grosera de los hepatocitos. Existen cambios ms sutiles en las funciones de transporte mediadas por los tbulos que se han
relacionado con la fosforilizacin excesiva de la dinena, una protena motora del citoesqueleto.
214
UNIDAD 4
Coles tasis
La formacin de la bilis es sensible a los txicos que
alteran la integridad funcional de los transportadores
sinusoidales, a los secretores o eliminadores canaliculares y a las contracciones que estrechan o suprimen el
lumen canalicular (Fig. 13-8). Los cambios que debi
litan las uniones formadas por la barrera estructural si
tuada entre la sangre y el lumen de los conductillos bi
liares permiten que los solutos se filtren y escapen fuera
del lumen canalicular. Estas uniones paracelulares mar
can un tamao y una barrera elctrica a las que debe
adaptarse la difusin de los solutos que se desplazan
entre la sangre y el lumen de los conductillos, mien
tras que el agua y los pequeos iones se filtran en esas
uniones. El a-naftilisotiocionato es una hepatotoxina
que provoca fugas a travs de las uniones estrechas.
No es preciso que los compue,stos qumicos que pro
ducen colestasis acten por un solo mecanismo o sim
plemente en un sitio. La clorpromacina disminuye la
captacin de los cidos biliares y la contractilidad de
los conductillos biliares. Se han detectado numerosas
alteraciones despus de usar los estrgenos, pues son
una causa bien conocida de colestasis canalicular re
versible. Los estrgenos. al actuar sobre la membrana
sinusoidal, disminuyen la captacin de las sales bilia
res y tambin de la ATPasa de Na*, K* necesaria para
efectuar el transporte de las sales biliares dependiente
C a p la c i n re d u c id a
M e n o r c o n tra c tilid a d
c a n a lic u la r
-t m -
i :
U n i o n e s p a ra c e lu la re s
T ra n s c it o s is d is m in u id a
p e rm e a b le s
C o n c e n tr a c i n
S e c r e c i n d ific u lta d a
d o r a d ic a le s lib re s
CAPTULO 13
215
ORIENTACIONES FUTURAS
Nuestros conocimientos sobre los mecanismos y los
factores esenciales de la hepatotoxicidad mediada por
los agentes qumicos siguen aumentando gracias al em
pleo de modelos que permitirn observar los fenme
nos a nivel de las clulas, de las organelas y de las mo
lculas. Existe la posibilidad de avanzar en el rea de
la colestasis utilizando membranas canalicularcs inten
samente purificadas, parejas de hepatocitos que secre
tan bilis y cultivos de las clulas principales de los con
ductos hepticos. Las consecuencias de las lesiones
infligidas en determinadas partes del hgado se aclara
rn a travs de experimentos con las sustancias qumi
cas que actan sobre puntos diana bien definidos. Las
interrelaciones importantes entre las clulas sinusoida
les y otras clases de clulas hepticas se pueden iden
tificar utilizando mtodos de cocultivo o tratamientos
que modifican las funciones de cada clase de clula si
nusoidal. Los roedores con genes no expresados y otras
aplicaciones de la biologa molecular proporcionarn
ideas sobre el papel de los procesos de bioactivacin y
de excrecin en el campo de la hepatotoxicidad.
BIBLIOGRAFA
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McCuskcy RS, Eamcsl DL: Hep<Hic and Gastrointestinal
ANATOMA FUNCIONA I,
Mercurio
Cadmio
A LAS LXSIONF^ T X IC A S
Incidencia y gravedad de la nefnipati'a
txica
Cloroformo
Tetrafluoroetileno
Bromobenceno
M icotoxinas
Agentes teraputicos
Paracelamol
Antiinflamatorios no esteroideos
Aminoglucsidos
Anfotericina B
Ciclosporina
Cisplatino
Contrastes radiolgicos
216
C A PTU I.O 14
217
A S P E C T O S CLA V E
Los procesos que concentran la orina actan tambin concentrando los agentes txicos que
llegan evcntualmente al lquido tubular.
Son muchos los agentes nefrotxicos que trastornan las funciones mitocondriales,
comprometiendo la respiracin y la produccin de ATP u otros procesos celulares, y que
acaban en la apoptosis o en la necrosis.
ANATOMA FUNCIONAL
El examen macroscpico de un corte sagital del rin
revela la existencia de tres reas anatmicas bien deli
mitadas: la corteza, la mdula y las papilas (Fig. 14-1).
La corteza recibe alrededor del 90% del flujo sangu
neo renal (FSR), la mdula cerca del 6 al 10% y las pa
pilas del I al 2%, La unidad funcional del rin es la
nefrona, que puede dividirse en tres porciones; el ele
mento vascular, el glomrulo y el tbulo.
angiolensina II, la vasopresina, endotelina, prostanoides y citocinas. Las arteriolas eferentes que recogen la
sangre de los gloinrulos corticales se ramifican y for
man una red de capilares peritubulares, m ientras que
las que recogen la sangre de los glomrulos yuxtamcdulares forman un bucle capilar, los vasos rectos, que
riegan las estructuras medulares. Estas asas capilares
posglomerulares proveen de nutrientes a las estructu
ras tubulares posglomerulares, trasladan a los tbulos
los desechos que han de ser excretados y devuelven a
la circulacin general el agua, los electrlitos y los nu
trientes reabsorbidos.
Hl glomrulo es un com plejo lecho vascular espe
cializado donde se filtra una parte de la sangre y se
produce un ultrafi lirado que pasa a la porcin tubular
de la nefrona. El ultrafiltrado es el resultado final del
equilibrio que se establece entre la presin hidrosttica transcapilar y la presin coloidonctica. Otro de
terminante de la ullrafiltracin es la permeabilidad hidrosttica eficaz de la pared de los capilares
glomerulares; o sea, el coeficiente de ullrafiltracin
(Kf), que depende de la superficie total apta para la fil
tracin y de la permeabilidad hidrulica de la pared
capilar.
La pared de los capilares glomerulares perm ite la fil
tracin de gran cantidad de lquido, pero tambin es una
barrera que dificulta el pa.so de las macromolculas por
el glomrulo; por eso, las molculas pequeas como la
inulina [peso molecular (PM) de 5500 Da) se filtran f-
218
UNIDAD 4
Asa de Henle
El 25 % aproximadamente del Na* y el K* y el 20% del
agua que se han filtrado en el glomrulo se reabsorben
en los segmentos del asa de Hcnle. El lquido tubular
que llega a la porcin delgada de la rama descendente
del asa de Henle es isosmtieo con el intersticio renal;
el agua difunde libremente, y los solutos como los elec
trlitos y la urea pueden pasar al tbulo desde el inters
ticio. En cambio, la porcin ascendente delgada del a.sa
de Henle es relativamente impermeable al agua y a la
urea, y el Na* y el CI" se reabsorben por difusin pasi
va. La porcin gruesa de la rama ascendente es imper
meable al agua, y ios electrlitos se reabsorben gracias
al mecanismo activo de cotransDorte del Na*/ K*/ 2C r.
A u m o (o d la presin
A r te r ia a rc ifo rm e
LM in tubuUr F u ga rt
glonwrular
Cilm drm
ntratubuiares
C a p ila r e s
p e rit u b u ia r e s
AitaracionM
O M ru o c i n (ubulM
A
K
Hlpoxia madular
Factores intrafranala*
p a fa la ta n t a ^
^
Conatrteldo
AKacaciortM
d e lo a v e a o t
hem odii^m icas ^
n w d u la r
Tbulo proximal
El tbulo proximal consta de tres segmentos distintos:
S| (parte contorneada), (transicin entre la parte con
torneada y la porcin recta) y S, (porcin recta). El vo
lumen y la composicin del filtrado glomerular se alte
ran progresivamente conforme el lquido tubular va
pasando por los distintos segmentos tubulares. En el lbulo proximal se reabsorbe aproximadamente del 60 al
80% de los solutos y del agua filtrada en el glomrulo,
gracias en su mayor parte a que hay numerosos siste
mas de transporte que son capaces de dirigir el trans-
Vaaoconttnccldn
in lr a r r ^ l ^
hi<*ro$ttiea
gtomerular
^
j a parfuaift
1 Tono ataranta
f a c i ... O W r u t a r a .
t T o o o a fa n t a
lUitrnfittfacin glomarulr
Obstruccin
Inuf1cianca
posranal
C A PTU LO 14
219
RESPUESTAS FISIOPATOLGICAS
DEL RIN
In.suficiencia renal aguda
Una de las m anifestaciones ms frecuentes de las
agresiones causadas por los agentes nefrotxicos es
la insuficiencia renal aguda (IRA), que se caracteri
za por una disminucin brusca de la FG seguida de
hiperazoem ia o acumulacin de desechos nitrogena
dos en la sangre. En la Figura 14-2 se representan las
vas que provocan dism inucin de la FG despus del
contacto con productos quimicotxicos. En el Cua
dro 14-1 se ofrece una lista parcial de las sustancias
qumicas que producen IRA a travs de distintos me
canismos.
El mantenimiento de la integridad tubular depen
de de la adherencia de las clulas entre s y a la ma
triz (Fig. 14-3). Se ha sostenido la hiptesis de que,
despus de una agresin qumica o hipxica, se debi
lita la adherencia a la membrana basal de las clulas
apoptticas y oncticas que no han sufrido lesiones
mortales, provocando la aparicin de rendijas en el re
vestimiento de las clulas epiteliales, que produciran
fugas retrgradas del filtrado y disminucin de la FG.
A su vez, las clulas desprendidas pueden apelotonar
se en el lumen tubular (a favor de la viscosidad inter
celular) y adherirse ms abajo a otras clulas epitelia
les igualm ente viscosas, hasta causar finalmente
obstruccin tubular.
Cuadro 14-1
.Mecanismos de la insuficiencia renal aguda inducida por agentes qum icos
P R K R K K N A l.
V A S O C O N S T R I C C I N
C R IS T A L U R I A
Diurticos
Intereucna-2
Inhibidores de enzima
convertidora de angiotensina
Frmacos
aniihipcrtcnsivos
Antiinflamatorios
no esteroideos
Contrastes radiolgicos
Ciclosporina
Tacrolims
Anfotercina B
Sulfamidas
Metotrexato
Aciclovir
Triantereno
Etilenglicol
Inhibidores de las proteasas
A C C I N T X IC A T tB l l,A K
L t:S I N K N D O T K L IA L
G IX )M K R L IX )P A T A
N E F R IT IS IN T E R S T IC IA L
Aminoglucsidos
Cisplatino
Vancomicina
Pentamidina
Contrastes radiolgicos
Metales pesados
Conjugados de haloalcanos
y de haloalcanos-cistcna
Ciclosporina
Mitomicina C
Tracrolims
Cocana
Esugenos conjugados
Quinina
Oro
Penicilamina
Antiinflamatorios no
esteroideos
Muchos
220
UNIDAD 4
Citoesqueleto
B H I Matriz extracelular
O ATPasa de Na*/K*
<= pyIntegrina
Pptido RGD
Figura 4-3. Despus de una lesin subletal, las clulas del tbulo renal pueden presentar alteraciones del ctocsqueleto
y una distribucin anorm al de las protenas de la m em brana, com o la ATPasa de Na% K* y las ntegrinas
Fstas le
siones provocan la prdida de la polaridad celular, de la integridad de las uniones estrechas y de la adhesin entre clula y
sustrato. U is clulas que han sufrido lesiones mortales sufren oncosis o apoptosis y tanto ellas como las clulas viables pueden
desprenderse y pasar al lumen tubular. L<i adhesin de las clulas desprendidas entre s y a las clulas que siguen unidas a la
membrana basal puede provocar la formacin de cilindros que obstruyen el lumen tubular y comprometen an ms la FG.
IDe Schnellmann RG. Kelly KJ: Pathophysiology o f nephrotoxic acule renal failure, in Bcr) T. Bonventre JV (eds): Atlas o f
D iseases o f the KUiney. Philadelphia: Current Medicine. 1999. pg. 15.5; con autorizacin.]
Mecanismos compensadores
de las agresiones txicas
El rin tiene una notable capacidad para compensar
las prdidas de la masa renal funcionante. Despus de
una nefrectoma unilateral, la FG del rin contralateral aumenta aproximadamente en un 40 a 60%. El in
cremento compensador de la FG que experimenta cada
nefrona se acompaa de un aumento proporcional de
la reabsorcin del agua y los solutos en el tbulo proximal; de ese modo, se mantiene el equilibrio glomerulotubular y la funcin renal en su conjunto, medida
con las pruebas clnicas estndar, ofrece un resultado
C A PTU LO 14
AilKael6n
J l
3;
221
PREDISPOSICIN RENAL
A LAS LESIONES TXICAS
Incidencia y gravedad de la nefropata
txica
Hay muchos frmacos, sustancias qumicas atnbientales y metales que pueden causar nefrotoxicidad y le
siones de l(x:allzacin especfica (Cuadro 14-1). Las
consecuencias de la IRA van desde la recuperacin has
ta la aparicin de lesiones renales permanentes que pue
den obligar al uso de la dilisis o del trasplante renal.
222
UNIDAD 4
Lesin glomerular
El glom rulo es el primer sitio de la nefrona que se
pone en contacto con los agentes qumicos, y hay va
rias nefrotoxinas que alteran la permeabilidad glome
rular para las protenas.
La ciclosporina, la anfotericina B y la gentamicina
deterioran la ultrafiltracin glomerular sin prdida sig
nificativa de la integridad estructural y disminuyen la
FG. La anfotericina B reduce la FG provocando vaso
constriccin renal y disminuyendo el coeficiente de ul
trafiltracin (K,) en los capilares glomerulares. La gen
tamicina reacciona con los sitios donde se encuentran
los aniones de las clulas endoteliales, diminuyendo el
K, y la FG. Finalmente, la ciclosporina no slo produ
ce vasoconstriccin renal y lesiones vasculares sino
que es lesiva para las clulas endoteliales del glom
rulo.
La lesin glomerular inducida por sustancias qu
micas tambin puede estar mediada por factores extrarrenales. Los complejos inmunes circulantes puede de
positarse en los glomrulos. En la glomerulonefritis
membranosa suelen observarse neutrfilos y macrfagos dentro de los glomrulos, y la liberacin de citocinas y de radicales libres de oxgeno (ROS) puede con
tribuir a causar la lesin glomerular. Los metales
pesados, los hidrocarburos, la penicilina y el captopril
pueden producir esta clase de lesin glomerular. A ve
ces, el agente qumico acta como un hapteno y se une
a una protena nativa, o bien acta como un antgeno
completo para provocar la formacin de anticuerpos.
Las reacciones por anticuerpos con los antgenos situa
dos en la superficie celular dan lugar a la formacin de
depsitos inmunitarios dentro de los glomrulos, a la
activacin de mediadores y a la consiguiente lesin del
tejido glomerular.
Lesin papilar
La primera estructura que sufre lesiones debidas al con
sumo excesivo de analgsicos son las clulas intersti
ciales de la mdula renal, donde aparecen lesiones de
generativas de los capilares medulares, de las asas de
Henle y de los conductos colectores. La concentracio
nes elevadas de un posible txico y la inhibicin de las
prostaglandinas vasodilatadoras comprometen el flujo
sanguneo de la mdula y las papilas renales provocan
do isquemia tisular
EVALUACIN DE LA FUNCIN
RENAL
Existen mtodos que permiten evaluar los efectos que
un agente qumico tiene iii vivo e in vilro sobre la fun
cin renal. Para empezar, la nefrotoxicidad se puede
estudiar evaluando la composicin qumica del suero
y la orina despus de administrar la sustancia qumica
problema. La balera estndar de pruebas no invasoras
comprende el volumen y la osmolalidad urinarias, el
pH y la composicin de la orina (p. ej., electrlitos,
glucosa, protenas).
El aumento de la diuresis, junto a un descenso de
la osmolalidad inducida por un agente qumico, puede
.ser un signo de deterioro de la capacidad de concen
tracin, debido posiblemente a defectos de la sntesis,
de la liberacin o de la accin de la ADH. La glucosuria puede estar relacionada con defectos de reabsorcin
C A PTU LO 14
E FECTO S DE LO S T X IC O S SO BR E EL RIN
223
MEDIADORES/MECANISMOS
BIOQUMICOS DE LA LESIN
DE LAS CLULAS RENALES
Muerte celular
La muerte celular puede producirse por oncosis o por
apoptosis. La apoptosis es un proceso organizado y es
trictamente regulado que afecta a clulas sueltas, es
parcidas. Al final, las clulas se disgregan en pequeos
fragmentos que son fagocitados por las clulas vecinas
o por los macrfagos sin provocar reaccin inflamato
ria. En cambio, la oncosis suele afectar a m uchas c
lulas vecinas, que se rompen, liberan su contenido y
producen inflamacin. Las concentraciones menores
pero lesivas de muchos txicos producen la muerte ce
lular por apoptosis. Cuando la concentracin del txico
aumenta, la oncosis es el mecanismo que predomina.
224
UNIDAD 4
Mitocondras
Li.sosomas
Se considera que los lisosomas, que son las organelas
celulares diana de los aminoglucsidos, de la gasolina
sin plomo y del D-limoneno, inducen lesiones tisulares
al romperse y liberar al citoplasma las enzimas lisosmicas y los txicos absorbidos, cuando stos se acu
mulan en exceso y abarrotan los lisosomas.
Fo.sfolipasas
La familia de enzimas de la fosfolipasa A (PLA ) hidroliza los fosfolpidos. El aum ento de actividad de
las PLAj por encima de los lmites fisiolgicos puede
CA PTU LO 14
Kndonucleasas
Se ha sealado que la activacin de las endonucleasas
y la escisin asociada del ADN juega un papel en la
oncosis y apoptosis de las clulas renales consecutiva
a la hipoxia/reoxigenacin.
Proteinasas
La activacin excesiva de las proteinasas puede alterar
la membrana normal y la funcin del citoesquelcto y
provocar la muerte celular. Cuando aparecen lesiones
celulares, la membrana lisosmica puede romperse y
liberar en el citosol las hidrolasas que degradan a las
protenas vulnerables. Las calpanas son activadas por
el calcio y tienen como sustrato a las protenas del citoesqueleto. a las protenas de la membrana y a las en7.imas. Adems, las caspasas son otra clase de protei
nasas de cistena que intervienen en la muerte de las
clulas renales. En el rin de la rata se han encontra
do las caspasas 1 ,2 ,3 y 6.
AGENTES NEFROTXICOS
ESPECFICOS
Metales pesado.s
Muchos metales, como el cadinio. cromo, plomo, mer
curio. platino y uranio .son nefrotxicos. La naturale
za y gravedad de la nefrotoxicidad cau.sada por los me
tales vara segn su forma de presentacin. Adems,
los distintos metales tienen diferentes dianas dentro del
rin. A veces, las lesiones celulares se deben a la ca
pacidad del metal para unirse a los grupos sulfhidrilo
de protenas que son esenciales para las clulas y que
inhiben de ese modo su funcin normal.
M ercurio. Los riones son los principales rganos
diana que acumulan el Hg*. Los efectos nefrotxicos
agudos debidos al HgCU consisten en necrosis tubular
proximal e IRA 24 a 48 horas despus de su adminis
tracin. Los marcadores precoces de la insuficiencia
renal provocada por el HgCK son la mayor excrecin
urinaria de las enzimas del borde celular en cepillo,
como la fosfatasa alcalina y la y-GT. Seguidamente,
cuando la lesin tubular se agrava, las enzimas intracelulares como la lactodeshidrogenasa y la aminotransferasa de aspartato se elevan en la orina. A medida que
la lesin empeora disminuye la reabsorcin tubular de
los solutos y del agua.
Las alteraciones morfolgicas y funcionales de las
225
Hidrocarburo.s halogenado.s
El hombre ,se expone a los hidrocarburos halogenados
en el puesto de trabajo y en el ambiente.
Cloroform o. La principal diana celular del clorofor
mo es el tbulo proximal, sin ninguna lesin importan
te en el glomrulo ni en el tbulo distal. Todas las ma
nifestaciones caractersticas de la nefrotoxicidad
inducida por el cloroformo son: proteinuria, glucosuria
y elevacin en sangre del nitrgeno ureico. L a nefroto
xicidad del cloroformo est relacionada con su meta
bolismo por el citocromo P-450 renal que transforma
el cloroformo en triclorometanol, un producto inesta
ble que libera HCI y forma fosgeno, el cual reacciona
con las macromolculas celulares y las lesiona.
Tctrafluoretileno. El tetrafluoretileno se conjuga con
el glutatin en el hgado, y el conjugado resultante se
elimina por la bilis al intestino delgado, donde se de
grada formando el S-conjugado (TFEC) de cistena
226
UNIDAD 4
Micotoxinas
Las fumonisinas (micotoxinas formadas por el hongo
F iis a riu m moniliforme y otras especies de Fusarium)
se encuentran en el maz y sus productos, y son txi
cas para el rin de las ratas y los conejos. Las altera
ciones de la funcin renal consisten en aumento de la
diuresis, disminucin de la osmolalidad y mayor ex
crecin de protenas de bajo y alto peso molecular. Las
fumonisinas pueden ser txicas pues interfieren el me
tabolismo de los esfingolpidos.
Agentes teraputicos
Paracetam ol. La nefrotoxicidad del paracetamol (acetaminofcno = APAP) se caracteriza por necrosis del tbulo proximal y aumento del BUN y de la creatinina
en el plasma; disminucin de la FG y del aclaramicn10 del /Mra-aminohipurato; aumento de la fraccin de
excrecin de agua, del sodio y del potasio; y aumento
en la orina de la glucosa, protenas y de las enzimas dcl
borde en cepillo. El citocromo P-450juega un papel en
la activacin y nefrotoxicidad del APAP, y los conju
gados dcl glutatin tainbin pueden contribuir a la ne
frotoxicidad del APAR
A ntiinflam atorios no esteroidcos. Hay al menos tres
clases de lesin nefrotxica que se deben a la adminis
tracin de AINE. La IRA puede aparecer horas des
pus de dar una dosis alta de AINE, pero suele ser re
versible al suspender el frmaco, y se caracteriza por
C A PTU LO 14
227
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Fosas nasales
Vas resp iratorias
Z ona del intercam bio gaseoso
Intercam bio de gases
Ventilacin
Perfusin
Difusin
HUM ANO
Agentes de transm isin a re a que causan
lesiones pulm onares en el hom bre
Sobrecarga pulmonar de partculas
Oxgeno
Agentes vehiculados por la sangre
Sobrecarga oxidativa
Inhalacin de txicos, gases y dosim etra
Monocrotalina
Bleomicina
l-ni(rosourea (BCNU)
Frmacos anffilos catinicos
M TODOS DE ESTUDIO
r e a c c i o n f : c r n i c a s a n t e
Microdiseccin
Mtodos de cultivos celulares
organotpicos
Fibrosis
Enfisema
Asma
C ncer de pulm n
228
C A PTU LO 15
229
A S P E C T O S CLA VE
Los xcnobiticos inhalados pueden afectar directamente a los tejidos pulmonares y, una vez
absorbidos, a los rganos distantes.
La hidrosolubilidad es un factor decisivo para determinar la profundidad que alcanza cada uno
de los gases que penetra en los pulmones.
El tamao de las partculas inhaladas suele ser un factor esencial para conocer la regin del
aparato respiratorio donde se va a depositar una partcula o un aerosol.
ESTRUCTURA Y FUNCIN
DEL PULMN
Fosas nasales
El aire penetra en el aparato respiratorio por la nariz
y la boca (Fig. 15-1). Las fosas nasales son un filtro
para las partculas. Los gases muy hidrosolubles son
absorbidos fcilmente por las fosas nasales, desde las
ventanas de la nariz hasta la faringe. Adems, el epi
telio nasal puede metaboliz.ar los productos extraos.
En la nariz de varas especies animales se han encon
trado las isoenzimas IA 1, 2BI y 4 B 1 del citocromo
P-450.
Vas respiratorias
Existe una capa de moco que cubre la trquea y los
bronquios y que atrapa los contaminantes y partculas
atmosfricas. Los cilios del aparato respiratorio barren
continuamente la mucosa en direccin a la faringe, don
de esas panculas son eliminadas con la deglucin o la
expectoracin. Se cree que la mucosa posee tambin
funciones antioxidantes, neutralizantes de los cidos y
de limpieza de los radicales libres, lodo lo cual prote
ge a las clulas epiteliales.
Normalmente, las vas respiratorias se ramifican me
diante bifurcaciones sucesivas y su dimetro disminu
ye progresivamente. Al final se llega a una zona de tran
sicin donde los bronquios cartilaginosos se continan
con bronquiolos desprovistos de cartlago y stos, a su
vez, desembocan en las regiones del intercambio de ga
ses: los bronquiolos respiratorios y los alvolos.
UNIDAD 4
230
Fosas nasales
anteriores
Faringe
Extrato rcicas
Torcicas
Bronquios princpaios
Bronquios
Bronquiolos
ronqutolo$ terminales
ronquiotos respiratorios
Figura I5 . Dibujo esquem tico de las regiones anatm icas del aparato respiratorio. [Del International Commission on
Radiolgica! Proicction, Human Rcspiralory Tract Model for Radiolgica) Protection. CRP Public;Uon 66; Aun ICRP. Ox
ford: Pcrgamon Press, 1994, pg. 24.)
C A PTU LO 15
231
Intercambio de gases
La principal funcin de los pulmones es el intercam
bio de gases, que comprende la ventilacin, la perfu
sin y la difusin.
Ventilacin. En cada inhalacin, el aire penetra en el
pulmn a travs de las vas respiratorias superiores y
llega a las unidades respiratorias terminales. Despus
de pasar el oxgeno a la sangre y de que el COj de la
sangre penetre en los espacios alveolares, el aire (abun
dante ahora en COj) se expulsa en la espiracin.
La capacidad pulmonar total (CPT) es el volumen
total de aire que contienen los pulmones humanos insu
flados. Despus de una espiracin mxima, sigue que
dando en los pulmones un volumen de aire residual (VR).
El volumen de aire que en'a y sale del pulmn con una
BASES PATOGNICAS
DE LAS LESIONES PULMONARES
CAUSADAS POR LOS AGENTES
QUMICOS
Sobrecarga oxidativa
Las cargas oxidativas excesivas, que habitual mente es
tn mediadas por radicales libres, como los que gene
232
UNIDAD 4
Cambio de
direccin
I
Muy
Regin nMofcrfngM
5
30
Velocidad
del aire
;m
brusco
Menos
brusco
Leve
C A PTU LO 15
233
Edema pulmonar
El edema pulmonar txico constituye una fase aguda,
exudativa de las lesiones pulmonares que altera las re
laciones ventilacin-perfusin y limita el paso por di
fusin del O 2 y el COj incluso en alvolos estructuralmente normales.
234
UNIDAD 4
Proliferacin celular
Enfisema
C A PTU I.O 15
Asma
El asma .se caracteriza clnicamente por crisis de dis
nea que se deben a estrechamiento de las grandes vas
respiratorias (los bronquios). El signo clnico distinti
vo del asma es la mayor reactividad de la musculatura
lisa bronquial ante el contacto con los agentes irritan
tes.
Cncer de pulmn
El cncer de pulmn es la primera causa de muerte por
cncer tanto en varones como en mujeres. Los estudios
epidemiolgicos retrospectivos y prospectivos demues
tran inequvocamente que existe asociacin entre el
consumo de tabaco y el cncer de pulmn. El riesgo de
padecer cncer de pulmn es 10 veces mayor en los fu
madores moderados y 20 veces mayor en los grandes
fumadores que en los no fumadores. Hay otros muchos
agentes que tambin producen cncer de pulmn (va
se el Cuadro 15-1).
El cncer de pulmn puede tener en el hombre una
latencia de 20 a 40 aos, haciendo que su relacin con
determinados contactos sea difcil de establecer. Mu
chos casos de cncer de pulmn del ser humano se ini
cian en las clulas de revestimiento de las vas respi
ratorias, pero en los dos ltimos decenios se ha
producido un aumento considerable de los adenocarcinomas perifricos. Comparado con el cncer de pul
mn, el cncer de las vas respiratorias superiores es
menos frecuente.
Los posibles mecanismos de la oncognesis pulmo
nar se centran en la lesin del ADN. Un carcingeno
activado o sus productos metablicos puede reaccionar
con el ADN. Otro posible mecanismo es la lesin del
ADN causada por los radicales libres de oxgeno, l-a
radiacin ionizante da lugar a la formacin de superxidos. El humo del cigarrillo contiene gran cantidad de
formas activas de oxgeno y de otros radicales libres.
235
236
UNIDAD 4
C uadro 15-1
Txicas industriales causantes de enferm edades pulmonares
TXICO
NOMBRK liABITtAI.
i)K I.A KNI-T.KMKDAD ORIfKN i.ABOKAI.
Asbestos
Asbestosis
Polvo de
aluminio
Aluminosis
Abrasivos
de
aluminio
Enfermedad de
Shaver. pulmn
de! fundidor
del corundum.
pulmn
de bauxita
Amonaco
Arsnico
Berilio
Beriliosis
xido de
cadmio
Enfermedad de
los metales
duros
Carburos de
tungsteno.
titanio y
tantalio
Cloro
Cromo VI)
Polvo de
carbn
Polvo de
algodn
Fluoruro de
hidrgeno
KFECTO CRNICO
Fibrosis, calcificaciones
pleurales, cncer de
pulmn, mesotelioma
Tos. disnea
Fibrosis intersticial
Edema alveolar
Fibrosis intersticial.
enfisema
Produccin de amonaco.
fabricacin de fertilizantes.
obtencin de sustancias
qumicas y explosivos
Fabricacin de plaguicidas, de
pigmentos, vidrio y aleaciones
Extraccin de minerales.
fabricacin de aleaciones.
cermica
Irritacin de vas
respiratorias
superiores
e inferiores, edema
Bronquitis
Bronquitis crnica
Soldadura, fabricacin de
equipos elctricos, aleaciones,
pigmentos, trabajos
de fundicin
Manufactura de los bordes
cortantes de los instrumentos
Tos, neumona
Hiperplasia-metaplasia
del epitelio bronquial
Fibrosis peribronquial
y perivascular
Tos, hemoptisis,
disnea.
traqueobronquitis.
bronconeumona
irritacin nasal.
bmnquitis
Cncer de pulmn.
fibrosis
Obtencin de productos
cromados, pigmentos.
reduccin del mineral
de cromitos
Minera del carbn
Neumoconiosis.
bisinosis
KI-KCTt) A(;iiIK)
Edema pulmonar
grave, neumona
Cncer de pulmn,
bronquitis, laringitis
Fibrosis, disnea
progresiva.
granulomatosis
intersticial, cncer
de pulmn, cor
pulm onale
Enfisema, cor
pulm onale
Fibrosis
Manufacturas textiles
Rigidez torcica.
sibilancias. disnea
Fabricacin de productos
qumicos, de pelculas
fotogrficas, disolventes
y plsticos
Irritacin respiratoria.
edema pulmonar
hemorrgico
Disminucin de la
funcin pulmonar,
bronquitis crnica
(contina)
C A PTU LO 15
237
C u a d r o 15-1
T x ic o s i n d u s tr ia le s c a u s a n te s d e e n f e r m e d a d e s p u lm o n a r e s
(continuacin)
NOMBRK HABITUAL
TXICO
xidos de
hierro
Siderosis
pulmonar,
pulmn dcl
pulidor de
plata, de las
minas de
heniatita. de los
soldadores de
arco
Isocianatos
Caoln
Caolinosis
Manganeso
Neumona del
manganest)
Nquel
xidos de
nitrgeno
Ozono
Fosgeno
Perclorociileno
Slice
Silicosis.
neumoconiosis
Dixido de
azufre
Talco
Estao
Vanadio
Talcosis
Estannosis
KFFX'TO A G tD O
Tos
Fabricacin de plsticos,
industria qumica
Irritacin de vas
respiratorias, tos.
disnea
Fabricacin de objetos de
cermica
Industria qumica y del metal
Extraccin de minerales de
nquel, fundicin,
elcctrochapado electrnico,
combustibles fsiles
Soldadura, relleno de silos.
fabricacin de explosivos
Soldadura, blanqueado de la
harina, desodorantes
Fabricacin de pllstico.
plaguicidas, productos
qumicos
Limpieza en seco, desengrasante
de metales, fumigacin de
cereales
Minera, construccin, tallado de
la piedra, tareas agrcolas y en
canteras, chorro de arena
Fabrcacin de productos
qumicos, refrigeracin,
blanquedos. fumigacin
Industria del caucho, cosmticos
Minera, procesado del estao
K T<T O CR NICO
Neumona aguda, a
menudo mortal
Edema pulmonar
tardo (2 das)
(NiCO)
Carcinoma epidemoide
de la cavidad nasal y
del pulmn
Congestin y edema
pumonar
Edema pulmonar
Bronquiolitis
obliterante
Fibrosis
Edema
Bronquitis, fibrosis
Edema
Cncer de hgado y
pulmn
Silicosis aguda
Fibrosis.
silicotuberculosis
Broncoconstriccin.
tos. rigidez torcica
Bronquitis crnica
Irritacin de vas
respiratorias y
secrecin de moco
Neumona recidivante
Fibrosis
Moteado extenso a
rayos X sin signos
clnicos
Bronquius crnica
238
UNIDAD 4
METODOS DE ESTUDIO
DE LAS LESIONES PULMONARES
Mtodos de contacto por inhalacin
La vigilancia y la medida de los contaminantes gaseo
sos exige cl empleo de detectores costosos o unos an
lisis qumicos recientes, amplios y muy laboriosos des
pus de burbujear a travs de un sifn las muestras de
los gases obtenidas en las cm aras de recogida. Las
partculas son dficiles de recoger. Con las cmaras de
recogida deben obtenerse rpidamente las concentra
ciones deseadas del agente txico y sus niveles deben
ser homogneos en toda la cAniara; las instalaciones
deben tener cabida suficiente para los animales de ex
perimentacin, y la acumulacin de los productos in
deseables que genera la ocupacin animal (habitual
mente amonaco, escamas y pelos, calor, y dixido de
carbono) debe ser mnima. Por regla general, el volu
men total del cuerpo de los animales no debe superar
el 5% del volumen de la cmara. Las cmaras donde
slo se producen contactos a travs de la nariz evitan
algunos de estos problemas.
CV
J
CRF
Y
VR
NORMAL
CRF
CRF
P A T R t^
PATRN
O B S T R U C T IV O
R E S T R IC T IV O
C A PTU LO 15
Tcnicas morfolgicas
La anatoma patolgica de las lesiones agudas y cr
nicas se puede describir despus de realizar un examen
macroscpico y microscpico del aparato respiratorio.
La evaluacin morfolgica comprende el examen de
las fosas nasales y la laringe; tambin deben examinar
se las grandes vas respiratorias as como el parnquima pulm onar Hay que ser especialmente cuidadoso
con la fijacin y preparacin de los tejidos. Los fijado
res debe elegirse teniendo en cuenta el mlixlo que se
utilizar despus para estudiar el pulmn.
239
Lavado pulmonar
En general, los pulmones de los animales nomiales y ex
puestos a un txico .se lavan repetidamente con pe(|ueas cantidades de solucin salina isotnica. Actualmen
te parece que lo mejor es detemiinir en la fraccin celular
el nimerode leucocitos polimorfonucleares, de macrfagos y de monocitos (y su capacidad fagocitaria) y me
dir las distintas clases de enzimas y la concentracin to
tal de las protenas. Si se aprecian cambios evidentes en
la permeabilidad de la membrana alveokx;apilar deter
minando en el lt|Uido del lavado pulmonar la cantidad
de un trazador inyectado por va intravenosa, se obtiene
otro ndice til para evaluar las lesiones pulmonares.
Tcnicas in vitro
Los ensayos in vitro son muy adecuados para estudiar
los mecanismos que producen las lesiones pulmona
res. Se han usado los siguientes mtodos:
240
UNIDAD 4
BIBLIOGRAFA
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asthma; An upatc. Pheintutcol Rev 50:575-5% . 1998.
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nia Enviroumental Protecion Agency. Smoking and To*
1 6
A xonopatas
Necesidades de energa
Gamma-dicetonas
Disulfuro de carbono
IDPN
Acrilamida
Esteres organofosforados
Piridinationa
Neurotoxicidad asociada
a los microtbulos
T ransporlc axonal
Degeneracin axonal
Korinacin y conservacin de la m ielina
N eurotransniisin
D esarrolt del sistem a nervioso
MANIFKSTACIONKS FUNCIONALES
l)E NELROTOXICIDAI)
M ielinopatas
Hexaclorofeno
Teluro
Plomo
N eurotoxicidad asociada
a la neurotransniisin
Nicotina
Cocana y anfetaminas
Aminocidos excitadores
Mctilmcrcurio
tc e lo s txicos de la dopaniina.
6-hidroxidopamina y caiecolaminas
v i^ r p
241
UNIDAD 4
242
A S PE C T O S CLAVE
El sistema nervioso central est protegido ante los electos nocivos de m uchas
sustancias potencialmcnte txicas gracias a la barrera anatm ica hematoenceflica.
Las neuronas dependen mucho del m etabolismo aerobio porque necesitan esa energa
para m antener los gradientes inicos correctos.
Habitualmente, cada com puesto neurotxico tiene com o diana la neurona, el axn. la
clula mielini/.ante o el sistema de los neurotransmisores.
ten resquicios entre la.s clula.s endoteliales como <k u rre en los dems tej idos (Fig. 16-1). La barrera hemato
enceflica contiene tambin molculas que transportan
algunos xenobiticos que han pasado retrgradamente
desde las clulas endoteliales a la sangre. La penetra
cin en el SN de los txicos o sus metabolitos depende
en gran pane de su solubilidad en los lpidos. Sin em
bargo, los ganglios espinales y los del sistema vegetati
vo, as como un pequeo nmero de otros puntos del ce
rebro no estn protegidos por la barrera hematoenceflica.
Dicha barrera, adems, no est completamente desarro
llada al nacer y todava lo est menos en los prematu
ros. Esto predispone a esos lactantes a padecer lesiones
cerebrales causadas por txicos que en fases ms avan
zadas de la vida no podran penetrar en el SN.
La barrera hematoenceflica
El sistema nervioso central (SNC) se encuentra protegi
do ante los efectos nocivos de muchos agentes posible
mente txicos por una barrera que separt el encfalo de
la sangre: la barrera hematoenceflica. Para acceder
al SN. las molculas tienen que atravesar la membrana
de las clulas endoteliales de la barrera, ya que no exis
Necesidades de energa
Las neuronas dependen mucho dcl metabolismo aero
bio porque gracias a esa energa pueden mantener unos
gradientes inicos adecuados. El cerebro es sumamen
te sensible a cualquier interrupcin, aunque sea breve,
del aporte de oxgeno o de glucosa.
C A PT L IX ) 16
243
C apilares c e r e b r a le s
Clulas gllales
Transporte activo
Compuestos
liposolubles
Figura 16-1. Dihujo esquem tico de la l>arrcra hem atocnccflica. I^ s capilares sislmicos se han representado con aber
turas intercelulares que pcrniilen el paso de molculas incapaces de atravesar la clula endotelial. Asimismo, ex iste en ellos
abundante pinocitosis, adems del paso transcelular de compuestos liposolubles. En los capilares cerebrales, las uniones eslrecha.s entre las clulas endoteliales y la ausencia de pino-cilosis limitan el transporte a aquellos compuestos sujetos a mecan
ismos de transporte activo y aquellos que atraviesan las membranas celulares en virtud de su liposolubilidad.
Transporte axonal
Los impulsos se transmiten a gran distancia y a gran
velocidad, proporcionando al organismo informacin
sobre el ambiente de forma coordinada y permitiendo
que las respuestas organizadas lleguen al destino co
rrecto. Sin embargo, la intrincada organizacin de esta
compleja red impone unas exigencias desproporciona
das a las clulas del SN. Las clulas aisladas son ms
bien alargadas que esfricas y no miden unos micrmetros sino un metro incluso de largo. Dos son las exi
gencias inmediatas que recaen sobre la neurona: el manleniiniento de un volumen celular mucho mayor, lo cual
exige la sntesis de ms protenas; y el transporte de las
sustancias intracelulares a grandes distancias median
te diversos mecanismos. Estas exigencias requieren la
energa del ATP,
El transporte axonal traslada los productos de la:
protenas desde el cuerpo celular hasta el punto adeca
do del axn. El transpone axonal rpido traslada mu
chas protenas desde el lugar de su sntesis en el cuer
po celular hasta el axn. Muchas protenas alojadas en
las vesculas se desplazan por el axn a la velocidad de
400 mm/da (Fig. 16-2). Este proceso depende de la ac
tividad de la ATPasa asociada a los microtbulos y de
las protenas motoras asociadas a los microtbulos (cinesina y dinena) que proporcionan tanto la fuerza mecanoqumica bajo la forma de ATPasa asociada a los
microtbulos, como la interfase situada entre los micro-
UNIDAD 4
244
Vesculas y cinesna
Transporte rpido:
400 mm/da
Neurofilamentos
M ili i-n i;
i i - t i t ' Hnwmimwi
\________________
' iKiiuiiiinHnii
wiiif::ii'. .Iit ------------------------ -----
Microtbulos
SCa;
1 mm/da
Figura 16-2. Dibujo cs(|uem tico dcl transporte axonal. Hl transporte axonal rpido se ha representado en forma de vescu
las esfricas que se despla/an a lo largo de los niicrotbulos junto con los tnotonxs intermedios asociados a los tbulos. E:l
componente lento A (SCa) representa el movimiento del citocsqucleto y consta de neurotilamentos y microtbulos. Hl com
ponente lento B (SCb) se despla/a ms rpidamente que el SCa, contiene protenas solubles y, al parecer, sus movimientos
desplazan ms lentamente el citoesqueleto.
de 2 a 4 mm/da. El SCb contiene varias protenas esinicturales, como el componente de los microfilamentos (actina) y varias protenas asociadas al microfilamento (prolena M2 y fodrina). y adems, clatrina y
muchas protenas solubles.
Este transporte constante de protenas desde el cuer
po celular por varios componentes que las dirigen ha
cia adelante es el transporte axonal antctTjgrado, un me
canismo que utilizan las neuronas para suministrar al
axn las protenas funcionale,s y estructurales que ne
cesita. Algunas vesculas tambin se mueven en direc
cin retrgrada e indudablemente inrorman a la clu
la sobre el estado del axn distal.
De!*cncracin axonal. Despus de la axotoma (sec
cin del axn), el mun nervioso distal degenera; es
la llamada degeneracin tvalleriana que va seguida de
la creacin de un microambiente propicio para la rege
neracin. Una vez destruido el axn, se inicia un pro
ceso de protelisis activa que digiere el axolema y el
axoplasma. liberando slo la vaina de mielina que ro
dea al axn hinchado y degenerado (Fig. 16-3); luego,
ste es digerido por proteasas endgenas. A continua
cin, las clulas de Schwann sirven de gua para la re
generacin de un nuevo axn y adems liberan facto
res del crecimiento que estimulan este proceso. Ante
la prdida de axones, las clulas de Schwann respon
den disminuyendo la sntesis de los lpidos de mielina,
regulando a la baja los genes que codifican las prote
nas de la mielina, y diferencindose en un fenotipo de
clula de Schwann con mitosis premielinizjinte. Ade
ms, para servir de gua durante la regeneracin axo
nal, las clulas de Schwann elaboran, como apoyo tr
C A PTU LO 16
245
Clulas de Schwann
Axn
Fragmentacin
del axn distal
Afluencia de
macrfagos
Fagocitosis
de las clulas
de Schwann
Figura 6-X Dibujo ciqucmlico de la degeneracin axonal. Oespus de seccionar o lesionar el uxn con un agente qumico,
la porcin distal dcl mismo sufre un proceso de degeneracin axonal. Ui primera fase o de hinchazn axonal va seguida de
fragmentacin del axn distal y de fagocitosis a caigo de las ciilulas de Schwann autctonas y de los macrfagos procedentes
en gran parte de la circulacin.
Neurotransmisin
Para comunicarse entre s, las clulas del SN utilizan
las sinapsis. Los neurotransmisores que libera un axn
246
UNIDAD 4
Normal
Neuronopata
Axonopata
o
o ^ O
lgura 6-4. Tipos de lesin neuroixica. Iji ncuronopala se debe a la destruccin de loda la neurona. En respuesta a esa
prdida de neuronas muchas voces se observa proliferacin de los astrocilos, y enionces la prdida neuronal se acompaa do
gliosis. Cuando la lesin afela principalmente al axn. ste degenera, mientras que la neurona superviviente slo muestra
cromatlisis acompaada de marginacin de la sustancia de Nissl y del ncleo, que se desplazan hacia la periferia. Este proce.so se llama axonopata. En las mielinopatas existe disgregacin de la mielina o una lesin selectiva de las clulas mielinizantes. Para evitar interferencias entre los axones vecinos, las clulas mielinizantes se multiplican y recubren rpidamente
el axn denudado; sin embargo, el proceso de la remielinizacin es mucho menos eficaz en el SNC que en el SNP. Algunos
compuestos qumicos que no provocan la muerte celular ejercen su accin txica interrumpiendo el proce.so de la neurotransmisin. bien sea inhibiendo la excitacin o bien causando una estimulacin excesiva.
CAP rU I.O 16
Envoltura creada
por la clula
X de Schwann
247
MECANISMOS DE LA ACCIN
NEUROTXICA
Cada agente neurotxico suele dirigirse a una de estas
cuatro dianas: la neurona, el axn, la clula mielinizante o el sistema de los neurotransmisorcs.
Neuronopata.s
MANIFESTACIONES FUNCIONALES
DE NEUROTOXICIDAD
Para realizar la evaluacin funcional se utilizan bate
ra.? de pruebas funcionales que delectan selectivamen
te los posibles compuestos neurotxicos. Habitualmen
te se utiliza un grupo de pruebas conductuales para
evaluar una serie de funciones neurolgicas. Para iden
tificar a los agentes neurotxicos, las pruebas se esca
lonan a dos niveles: en el primer nivel, las pruebas sir
ven para detectar la presencia de una sustancia
neurotxica y en el segundo nivel se identifican los
efectos del compuesto sobre las funciones sensitiva,
motora, vegetativa y cognitiva. El segundo nivel es esen
cial para verificar las pruebas conductuales, pues los
cambios del comportamiento guardan correlacin con
el reconocimiento fisiolgico, bioqumico y anatomopatolglco de las lesiones neurotxicas. En ltimo tr
mino, los neurotxicos identificados con los mtodos
conductuales se evalan a nivel celular y molecular
248
UNIDAD 4
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249
250
UNIDAD 4
Axonopatas
En los procesos neurotxicos llamados axonopatas. la
accin txica incide sobre el propio axn. El axn de
genera, y con l lo hace la mielina que le rodea; sin em
bargo, el cuerpo celular de la neurona perinancce in
tacto (Fig. 16-4). Bl agente txico produce una seccin
qumica del axn en algtn punto de su trayectoria, y
la parte distal a esa seccin degenera.
Existe una diferencia esencial entre el significado
de la degeneracin axonal dcl SNC y la del SNP. Los
axones perifricos pueden regenerarse, pero los axones centrales no pueden hacerlo. En el SNP, las clu
las gliales y los macrfagos favorecen la regeneracin
axonal, mientras que en el SNC la liberacin de facto
res inhibidores por la mielina daada y por los astrocitos eicatriz.ales impiden de hecho la regeneracin. El
inters clnico que tiene esta diferencia entre el SNC y
el SNP es que despus de la degeneracin axonal ,se
puede producir una recuperacin parcial o completa en
el SNP, mientras que ese mismo fenmeno es irrever
sible en el SNC.
Se considera posible que las axonopatas se deban
a una seccin qumica del axn. La cantidad de txi
cos axonales es grande y su nmero sigue creciendo
(Cuadro 16-2). Conforme los axones degeneran, la sen
sibilidad y la fuerza motora comienzan a perderse en
la parte ms distal de los axones (pies y manos) cau
sando una neuropata en guante y calcetn. Con el
tieinpo y al repetirse las lesiones, el dficit empeora y
acaba afectando a /xjnas ms proximales del cuerpo y
a los axones largos de la mdula espinal.
G am m a-dicetonas. Cuando el ser humano se pone en
contacto con un alcano sencillo, el n-hexano a eleva
das concentraciones y das tras da en su trabajo, o rea
liza deliberadamente inhalaciones repetidas de pega
mentos que contienen hexano, aparece una axonopata
sensitivomotora distal.
La oxidacin to-1 del -hexano genera como pro
ducto final la '/-dicetona 2,5-hexanodiona (HD), que
reacciona con los radicales amino de todos los tejidos
para formar pirrles, y stos arremolinan y entrecru
zan los neurofilamentos provocando la formacin de
conglomerados neurofilamentosos en el axn subterminal y distal. Las hinchazones axonales repletas de
C A PTU LO 16
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UNIDAD 4
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CAPTULO 16
253
254
UNIDAD 4
Normal
Hexanodona
Pirdnationa
Neurona
Figura 16-6. D iagrama de las axonopatas. Mientras que la 2,5-hexanodiona produce acumulacin de los neuroniamentos
en las zonas distales del axn. la 3,4-dimctil-2,5-hexanodiona provoca esa misma acumulacin en lo s segmentos proxtmales.
Estas hinchazones neuroflamentosas proximaies se parecen bastante a las que se observan en la intoxicacin por el
nodipropionitrilo (IDPN), aunque el axn distal no degenera en la axonopata por IDPN sino que se atrofia. La piridinatona
produce hinchazones axonales que estn llenas de material tubulovesicular y van seguidas de degeneracin axonal distal.
Mielinopatas
La mielina proporciona aislamienlo elctrico a las pro
longaciones neuronales. y su prdida va seguida de re
traso de la conduccin y de trastornos para conducir
los impulsos en las prolongaciones vecinas. Los con
tactos con sustancias txicas pueden provocar la sepa
racin de la mielina en forma de lminas, o sea el lla
mado edema inramielimco, o una prdida selectiva de
la mielina conocida como desmielinizacin (Fig. 16-4).
Despus de una desmielinizacin, slo se consigue una
C A P T L I.O 16
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255
256
UNIDAD 4
Ncurotuxicidad asociada
a la neurotransmisn
Hay muchas toxinas naturales y frmacos de sntesis
que afectan a las comunicaciones intercelulares a tra
vs de la neurotransmisin (Cuadro 16-4). Este grupo
de compuestos puede interrumpir la transmisin de los
impulsos, anular o acentuar las coinunicaciones a tra
vs de las sinapsis, impedir la recaptacin de los neurotransmisores o alterar los sistemas de segundos men
sajeros. Como los puntos diana de estos frmacos se
encuentran repartidos por todo el cuerpo, no hay res
puestas localizadas; sin embargo, se observan respues
tas estereotipadas, porque todos los frmacos de un
mismo grupo tienen tendencia a producir efectos bio
lgicos similares. En cuanto a su toxicidad, se consi
dera que la mayora de los efectos secundarios de es
CAPTULO 16
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257
UNIDAD 4
258
Axn
Vesculas
sinptcas
A
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Glu.
Ca2*
-
Ca2*
A
Glutamato . A -
Entrada
Receptor
de N M O A
del calcio
(AMPA), o al /V-metil-t>aspartato. La entrada del glutamato en el SNC est regulada por la barrera hematoenceflica. y el glutam ato acta sobre el rgano
circunventricular del cerebro, donde la barrera heinatoenceflica est menos desarrollada. En este sitio, de
acceso limitado, el glutamato lesiona aparentemente
las neuronas abriendo los canales inicos dependien
tes del glutamato, lo que en ltimo trmino provoca
hinchazn y muerte neuronal- El nico proceso huma
no que tiene una relacin conocida con el glutamato
es el sndrome del restaurante chino, en donde el
consumo de gran cantidad de glutamato monosdico
como condimento produce sensacin de ardor o bo
chorno en la cara, el cuello y el trax.
El cainato, un anlogo ccl ico del glutamato. que se
ha aislado de un alga marina en Japn es una excitotoxina sumamente potente. 100 veces ms que el gluta
mato, y es selectiva a nivel molecular para el receptor
del cainato. Igual que el glutamato, el cainato lesiona
especficamente las dendritas y las neuronas y carece
de efectos importantes sobre la gla y los axones. In
yectando cainato en una regin del cerebro, las neuro
nas de ese rea pueden quedar destruidas sin que se in
terrumpan todas las fibras que pasan por esa regin.
Ha aparecido dficit neurolgico permanente en los
individuos expuestos accidentalmente a dosis altas de
cido domoico, un anlogo del glutamato que es ago
nista de los EAAR. Con e,sta sustancia aparecieron tras
tornos agudos en forma principalmente de molestias
digestivas, cefalea intensa y prdida de la memoria re
ciente. Los pacientes graves sufrieron fallos crnicos
de la memoria y una neuropata crnica. En el estudio
anatomopatolgico de los pacientes fallecidos en un
plazo de 4 meses desde la intoxicacin se encontraron
lesiones neurodegenerativas ms acusadas en el hipo
campo y la amgdala.
En el campo cada vez m s amplio de los am ino
cidos excitotxicos se plasman muchos de los atribu
tos que caracterizan la disciplina de la neurotoxicologa en su totalidad. El contacto con estos aminocidos
excitotxicos produce lesiones y a veces la muerte de
las neuronas. Sin embargo, las consecuencias de estos
hallazgos van ms all de la accin txica directa de
estos compuestos sobre la poblacin expuesta. El cai
nato. un anlogo del glutamato. gracias a su accin se
lectiva sobre el cuerpo de las neuronas, nos ha ayuda
do a conocer mejor la funcin de las clulas de una
determinada regin del cerebro, mientras que las ante
riores tcnicas lesivas informaban .solamente sobre las
funciones regionales. Este vaco de conocimientos y
las pruebas epidemiolgicas, que indican que en algu
nas enfermedades neurodegenerativas puede haber fac
tores ambientales que favorezcan su aparicin, aumen
tan el deseo de valorar ms plenamente los efectos de
los elementos de nuestro entorno sobre el SN.
CA PTU I.O 16
259
BIBLIOGRAFA
A lbers JW. Bcrent S (eds): Ciinicat Neurobehavioral Taxi-
IN TRODU CCIN A LA TO X IC O LO G A
DE ACCIN: LA RETINA
Efectos txicos sobre la retina de los
Clorix)uina e hidroxicloroquina
Digoxina y digitoxina
Indomelacina
Tamoxifcno
EX PLO RA CI N DE LA FUNCIN VISUAL
A gentes neurotxicos lesivos tam bin
Evaluacin de la irritab ilid ad y toxicidad
ocular
p a ra la retina
Plomo inorgnico
Exploraciones ortalmol>icas
Mclanol
Tcnicas electrofisiolgicas
Tcnicas conductuales y psicofsicas
Disolvenles orgnicos
Organofosfatos
DE ACCIN: LA CRNEA
cidos
FITCA S
Bases o lcalis
Disolventes orgnicos
Sustancias tensoactivas
A crilam ida
D isulfuro de carbono
E tam butol
C orticosteroides
C EN TRA L
Luz
Naf'taleno
Plomo
M etilm ercurio
Fenotiazinas
26
CAPTULO 17
261
A S P K C T O S C LA V E
L o s a g e n te s q u iin ic o t x ic o s y los f rm a c o s s is t m ic o s p u ed en a f e c ta r a
c u a lq u ie r p a rte d el o jo , a sa b e r: c rn e a , iris , c u e rp o cilia r, c ris ta lin o , retin a y
n e rv io p tic o .
L as tcn icas o ftalm o lgicas que se em p le a n p ara ev alu ar la norm alidad del ojo son
pru eb as cln icas d e d eteccin selectiva d onde se utiliza el m icroscopio co n lm para
d e h en d id u ra y el o ftalm oscopio, y la ex p lo raci n del reflejo pupilar.
INTRODUCCIN A LA
TOXICOLOGA DEL SISTEMA
OCULAR Y VISUAL
Es frecuente que la exposicin ambiental y ocupacioniil a sustancias qumicas, gajes y vapores txicos, y
los efectos secundarios de los frmacos, produzcan al
teraciones estructurales y funcionales dcl ojo y dcl sis
tema visual central. La retina y el sistema visual cen
tral son especialm ente vulnerables a las agresiones
txicas.
262
UNIDAD 4
Crnea
Crnea
Conducto
,de Schiem m
Conjuntiva
Figura I7 -I. Ksquema de un corte horizontal del ojo a m ediano aum ento donde se aprecian los detalles de la crnea,
el ris y cuerpo ciliar, el cristalino y la retina, fin el texto se comentan los detalles m orfolgicos, su papel en la farmacodinmica y farmacocinctica ocular, y los efectos secundarios de los frmacos y de los agentes qum icos sobre estas estruc
turas.
C A PTU LO 17
263
Cuadro 17-1
P u n to s ( i d s is te m a o c u la r
d e l s is te m a v is u a l c e n t r a l d o n d e a c t a n e s to s x e n o h i tic o s a d m in is tr a d o s p o r v a g e n e ra l
R E T IN A
X K N O B I T rC O
CRNEA
CR1STAI.INO
RKTINA
R E T IN A k x t k r n a :
k x tk rna :
CONOS V
RPK
I IA S T O N E S
IN T E R N A :
BC, AC,
IPC
R (;c
I.GN,
N E R V I O O V A
CORTEZA
m C A
V IS C A I.
Atrilamida
Amiodarona
Cloroquina
Clorpromazina
Conicosteroides
Digoxina y digitoxina
Disolventes orgnicos
Disulfuto de carbono
Estireno
Etambuiol
Hexaclorofeno
Inometacina
Isoirctinona
Metanol
Metilmercurio, mercurio
n-Hcxano
Naflalcno
Organofosfatos
Plomo
Tamoxifen
++
+
+
+
+
+
+
+
+
+
++
+
264
UNIDAD 4
Figura 17-2. Absorcin y distribucin de los frmacos y sustancias qumicas que se aplican localmentc al ojo. En el
texto se comenta el trayecto que siguen los frmacos y los agcmes qumicos primero en los companimcntos oculares y luego
en el nervio ptico, el cerebro y otros i^ganos.
res. porque las clulas endoteliales de la red coriocapilar se dejan atravesar por las protenas menores de 50 a
70 kOa. Sin embargo, las clulas del RPE estn muy jun
tas por su superficie basolateral, pues tienen uniones es
trechas que frenan parcialmente la penetracin pasiva
de las molculas grandes en la retina nerviosa.
La melanina intraocular desempea un papel esen
cial en la toxicologa ocular. En primer lugar se la en
cuentra en varios sitios del ojo: clulas pigmentarias del
iris, cuerpo ciliar, RPE y tracto uveal. En segundo lu
gar, la melanina tiene gran amidad por los hidrocarbu
ros policclicos aromticos, los radicales electrfilos, el
calcio y los metales pesados txicos, como el aluminio,
hierro, plomo y mercurio. Aunque en principio esto pue
de ser un mecanismo protector, la concentracin exce
siva, la persistencia de esos depsitos y la liberacin
lenta de tantos frmacos y productos qumicos a partir
de la melanina pueden influir en su poder txico.
EXPLORACIN DE LA FUNCIN
VISUAL
Evaluacin de la irritabilidad
y toxicidad ocular
Los mtodos que habitualmente se emplean para eva
luar la irritacin (Kular, la llamada prueba de Draize,
CAPTULO 17
265
Figura 17-3. Distribucin d(! los rrmuciis ) las siislanciiLs <|u!mica.s en las zonas anterior y posterior del o jo , en el
nervio ptico, cerebro y otros rganos despus de los contactos por va general. En el texto se detalla el Irayecto que
siguen los frmacos y sustancias qumicas en los compartimentos del ojo. Las lincas continuas y de dobles puntos correspon
den a las distintas barreras sangre-tejidos que existen en el polo anterior del ojo. la retina, el nervio ptico y el cerebro. Las
lneas dobles continuas reprc.sentan las uniones endoteliales estrechas, mientras que las lneas de dobles puntos corresponden
a las uniones endoteliales laxas.
266
UNIDAD 4
Cuadro 17-2
Distribucin de la enzim as oculares de la bintraasfonnacin de los xenobiticos
K N / .I M A S
Reacciones
de fase I
Reacciones
de fase II
i.(;rimas
Acetilcolinesterasa
(AChE)
Alcohol deshidrogenasa
Aldehido deshidrogenasa
Aldosa reduclasa
Carboxilcsierasa
Catalasa
Cu/Zn supcrxido
dismuiasa
CYPIAI 0C Y P 1A 2
CYP4AI OCYP4B2
MAO-A o B
Glutalin peroxtdasa
Glutatin rcductasa
Glulatin 5-transferasa
N - Aceliltninsferasa
Exploraciones oftalmolgicas
Hay muchas tScnicas oftalmolgicas que permiten eva
luar la normalidad del ojo. Su espectro abarca desde
las pruebas clnicas sistemticas que permiten un diag
nstico bastante selectivo, hasta algunas tcnicas so
fisticadas que se dirigen a objetivos muy especficos.
El examen de los anejos oculares consiste en evaluar
los prpados, el aparato lagrimal y la conjuntiva palpebral (que cubre el prpado) y bulbar (que cubre el
ojo). I ^ s estructuras del polo anterior son la crnea,
iris, cristalino y la cmara anterior. Las estructuras pos
teriores, llamadas fondo de ojo. comprenden la retina
y sus vasos, la coroides, el ON y la esclertica. El exa
men se puede iniciar a simple vista dirigiendo la luz de
una linterna a los anejos y a la superficie de la crnea.
Para un examen ms detallado se necesita un micros
copio con lmpara de hendidura, y el uso de un agen
te midritico (para dilatar la pupila) si se quiere obser
var el cristalino. 1.a anchura del reflejo de un fino rayo
de Iu7. proyectado por la lmpara de hendidura indica
el grado de espesor de la crnea y se puede utilizar para
evaluar el edema corneal. Las lesiones corneales se ven
mejor usando fluorescena. un colorante que tie de
forma persistente los sitios donde existe una lcera del
epitelio corneal. El examen del fondo de ojo exige el
empleo de algn agente midritico y de un oftalmoscopio directo o indirecto.
Durante el examen ocular se puede explorar tambin el reflejo pupilar a la luz. Kl reflejo luminoso di
crnka
mi.S/ClKRl><)
cii.iar
cristai.ino
rctina
coRoini-s
-/+
Tcnicas electrofsiolgicas
La mayora de las tcnicas electrofisiolgicas o neurofisiolgicas que se utili/jin para explorar la funcin vi
sual en el mbito de la toxicologa consisten en apli
car estmulos luminosos a los ojos y en registrar los
potenciales elctricos generados por las neuronas que
han intervenido en la respuesta. Las tcnicas ms usa
das .son el electrorretinograma (ERG) provocado por
destello.s, los potenciale.s evocados visuales (PEV) y,
menos veces, el electrooculograma (EOG).
Normalmente el ERG se obtiene aplicando un bre
ve destello lumino.so y la respuesta se registra median
te un electrodo colocado en contacto con la crnea. El
c a p t u l o
17
267
26S
UNIDAD 4
cido.s
Entre las sustancias cidas ms importantes por su ten
dencia a provocar lesiones ( k u I it c s estn el cido lluorhdrico, el cido sulfuroso, el cido sulfrico y el ci
do crmico, seguidos por el cido clorhdrico, el cido
ntrico y. finalmente, el cido actico. Las lesiones pue
den ser leves si el contacto se realiza con cidos dbi
les o con soluciones diluidas de cidos fuertes. I ^ s
compuestos con im pH entre 2..) y 7 producen dolor o
aguijonazos, pero si es slo un contacto breve, no pro
vocan ms lesiones. Despus de las quemaduras leves,
el epitelio corneal puede enturbiarse a medida que el
estroma corneal se hincha (qumosis). Normalmente,
la.s quemaduras leves van .seguidas de regeneracin r
pida del epitelio corneal y de una recuperacin com
pleta. En las quemaduras ms graves, el epitelio cor
neal y conjunlival se opacifcan, se necrosan y pueden
desintegrarse en el curso de unos das. En las quema
duras graves, puede faltar el dolor debido a que las terininaclones nei'viosas de la crnea han sido destruidas.
Disolventes orgnicos
Cuando los disolventes orgnicos salpican los ojos, el
resultado habitual es una reaccin inmediata de dolor.
El contacto del ojo con estos disolventes debe tratarse
inmediatamente con abundante iirigacin de agua. Los
disolventes muy lipfilos pueden daar el epitelio cor
neal y producir hinchazn del estroina corneal. 1-a ma
yora de estos productos causan quemaduras mnimas
en la crnea. Casi siempre, el epitelio corneal se rege
nera en unos das y no quedan lesiones residuales. A
veces, el contacto con los vapores de un disolvente pro
voca la aparicin de pequeas vacuolas transparentes
en el epitelio corneal que pueden ser asintomticas o
acompaarse de irritacin y lagrimeo moderados.
Ba.ses o lcalis
Los compuestos de pl l bsico son posibleinentc ms
lesivos para el ojo incluso que los cidos fuertes. En
tre los productos de importancia clnica, en lo que se
refiere a la frecuencia y gravedad de las lesiones, es
tn el amonaco o hidrxido amnico, el hidrxido s
dico (leja), el hidrxido potsico (potasa custica), el
hidrxido clcico (cal) y el hidrxido magnsico, l^as
sustancias custicas son muy peligrosas, entre otra.s ra
zones porque son capaces de penetrar rpidamente en
los tejidos oculares.
accin txica de estas sustan
cias depende del pH: son tanto ms nocivas cuanto maV, yor es el valor del pH. Para tratar de inmediato una ex
Sustancias tensoactivas
Estos compuestos (surfactantes) tienen propiedades
hidro.solubles (hidrfilas) en un extremo de la molcu
la y lipfilas en el otro, y por eso favorecen la disolu
cin de las sustancias grasas en el agua; tambin sir
ven para disminuir la tensin superficial del agua. El
extenso empleo de estos agentes en los jabones, cham
ps, detergentes, cosmticos y productos de consumo
similares aumenta las posibilidades de que se pongan
en contacto con los tejidos oculares. En efecto, muchos
de estos agentes son irritantes o lesivos para el ojo. En
general, los surfactantes catinicos tienen tendencia a
CAPTULO 17
269
Luz
l ^ s agentes oxidantes ms importantes .son la luz vi
sible y la radiacin UV, especialmente la UV-A (320 a
400 nm), la UV-B (290 a 320 nm), y otras form as de
radiacin electromagntica. La fotooxidacin induci
da por la luz y por la UV provoca la formacin de ra
dicales libres de oxgeno y la aparicin de lesiones oxidativas que pueden acumularse con el tiempo. 1 ^ U V-C
de mayor energa (100 a 290 nm) es incluso m s per
judicial. A nivel del mar, la atmsfera filtra prctica
mente toda la UV-C y toda la UV-B, salvo una peque
a fraccin derivada de la radiacin .solar. 1.a crnea
absorbe cerca del 45 % de los rayos de longitudes de
onda menores de 280 nm, pero slo un 12 % aproxi
madamente de la radiacin luminosa cuyas longitudes
de onda se encuentran entre los 320 y los 4(K) nm. El
cristalino absorbe gran parte de las radiaciones que tie
nen de 3(X) a 400 nm de longitud de onda y transmite
a la retina las que tienen 400 nm o ms. La absorcin
de la energa luminosa por el cristalino desencadena
varias fotorreacciones, como la formacin de fluorforos y de pigmentos que pueden comunicar al crista
lino una coloracin pardoamarillenta. La exposicin
suficientemente intensa a los rayos infrarrojos, como
ocurre en los sopladores de vidrio, o la irradiacin de
los hornos de microondas tambin producen cataratas
al calentar directamente los tejidos oculares.
Naftaleno
Los contactos accidentales con el naftaleno pr<xiucen
cataratas y degeneracin de la retina. El agente induc
tor de la catarata es el metabolito 1.2-dihidro-1.2-dihidroxinaftaleno (dihidrodiol naftaleno). En los estudios
se ha demostrado que, en el cristalino de las ratas, la
reduetasa de aldosas es la enzima responsable de la for
macin del dihidrodiol naftaleno y que el tratamiento
con inhibidores de la reduetasa de aldosas evita las ca
taratas inducidas por el naftaleno.
Corticosteroide.s
Fcnotia7.ina.s
Los pacientes esquizofrnicos que se tratan con fenotiazinas presentan dep<>sitos pigmentarios en los ojos
270
tM D A D 4
y la piel. Las fenoliazinas se combinan con la itielanina formando un producto fotosensible que reacciona
con la luz solar y provoca la aparicin de depsitos en
el cristalino y en la crnea. l,a intensidad de la pigmen
tacin depende de la dosis del frmaco, siendo la do
sis administrada cada ao la que tiene ms valor predictivo. En estudios epidemiolgicos ms recientes se
ha demostrado que el riesgo de padecer cataratas como
con.secuencia del consumo de clorpromacina y de fenotiazinas sin accin antipsictica aumenta en relacin
con la dosis.
CAPTULO 17
271
272
UNIDAD 4
Acrilamda
Los contactos con este monmero de la acrilamida pro
ducen una axonopata distal de los axones gruesos de
los nervios perifricos y de la mdula espinal. Las con
secuencias para la visin debidas al contacto con la
acrilamida aparecen con dosis lo bastante altas para
provocar una neuropata perifrica importante.
Disulfuro de carbono
El disulfuro de carbono (CS,) es nocivo para el siste
ma nervioso perifrico y para el sistema nervioso cen
Etambutol
El dextroismero del etambutol produce alteraciones
del sistema visual relacionadas con la dosis, como son
discromatopsias para el azul-amarillo y el rojo-verde,
menor sensibilidad a los contrastes de la luz, disminu
cin de la agudeza visual y reduccin o prdida del
campo visual. Al parecer, los sntom as visuales ms
precoces son la menor sensibilidad para el contraste lu
minoso y la visin cromtica, aunque la molestia que
ms a menudo se describe es el deterioro visual para
el rojo-verde. Estos sntomas se acompaan de una de
las dos formas de neuritis rctrobulbar (o sea, de neuro
pata ptica). La ms frecuente, observada en casi to
dos los casos, es la que afecta a las fibras centrales del
ON, que suele producir un escotoma central o paracentral en el campo visual, y que se acompaa de un dfi
cit de la visin cromtica para el rojo-verde y de dis
minucin de la agude/.a visual, mientras que la segunda
forma afecta a las fibras perifricas del ON y produce
habitualmente un escotoma perifrico y reduccin de
los campos visuales.
Plomo
Adems de los bien conocidos efectos del plom o so
bre la retina (vase anteriorm ente), la exposicin a
este metal durante la vida adulta o el desarrollo perinatal produce dficit estructurales, bioqumicos y fun-
C A PTU LO 17
273
Metlmercurio
Los dficit visuales son una manifestacin destacada de
la intoxicacin del ser humano por el metilmercurio.
Los individuos afectados experimentan una reduccin
intensa y progresiva del campo visual (escotoma peri
frico). El estrechamiento del campo visual produce la
impresin de estar mirando a travs de un largo tnel,
de ah el trmino de visin en tnel. Esta lesin es ms
grave en las regiones de la cortez.a visual primaria que
en las tributarias de los campos visuales perifricos, y
existe una conservacin relativa de las reas corticales
que representan a la visin central. Adems, los indivi
duos intoxicados por metilmercurio presentan mala vi
sin nocturna, lo cual se atribuye tambin a la reduc
cin del campo visual perifrico.
BIBLIOGRAFIA
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T her 16:193-201, 2000.
1 8
TO X IC O S CARDIACOS
INTROD UCCION
F rm acos
Alcohol
Frmacos antiarrtmicos
e inolrpicos
Antraciclinas y otros agentes
antineoplsicos
Frmacos de accin central
Anestsicos locales
Antihistamnicos
Sustancias naturales
Esteroides y hormonas afines
Citocinas
P roductos industriales
Disolventes
Alcanos halogenados
Metales pesados
A SPEC TO S GKNKRALES
DE I-A FIS IO L O G A CARDACA
Revisin de la e s tru ctu ra cardaca
Fenulip<s celulares del corazn
Electroflsiologa cardaca
Revisin del potencial de accin
Conduccin elctrica dcl corazn
Acoplamiento de la excitacincontraccin
Funcin card aca
Electrocardiograma
Gasto cardaco
TRA STO R N O S FUNCIONALES
DEL CO RAZ N
Ritm os cardacos anorm ales
C ard io p ata isqumica
H ip ertro n a e insuficiencia cardacas
M iocardiopatas
A SPEC TO S G EN ER A LES
DE LA F IS IO L O G A VASCULAR
TRA STO R N O S DE LA ESTRU C TU R A
V LA FUNCIN DE L O S VASOS
M EC A N ISM O S B IO Q U M IC O S
DE LA TOXICIDA D VASCULAR
C L A SIFIC A C I N DE LOS T X IC O S
VASCULARES
Frm acos
Agentes que actan sobre el sistema
vegetativo
Anticonceptivos orales
Productos naturales
Endotoxinas bacterianas
Vitamina D
P roductos industriales
Metales pesados
Hidrocarburos aromticos
Gases
274
CA PTU LO 18
275
A S PE C T O S CLAVE
Los trastornos de la funcin cardaca provocados por los agentes qum icos consisten
en alteraciones de la frecuencia cardaca (cronotropism o), la contractilidad
(inotropism o), la conduccin (drom otropism o) y la excitabilidad (batmotropismo).
Todos los xenobiticos que alteran el desplazam iento o la hom eostasis de los iones
pueden provocar una reaccin cardaca que se m anifiesta principalm ente por
trastornos del ritmo cardaco.
Cualquier txico que penetra en la circulacin se pone en contacto con las clulas de
los vasos antes de llegar a otros sitios del cuerpo.
INTRODUCCIN
El sistema vascular consta de dos elementos: el mio
cardio y una variada red vascular formada por arterias,
capilares y venas. Estas dos estructuras suministran los
nutrientes, los gases de la respiracin, las hormonas y
los metabolitos a todos los tejidos y clulas del cuer
po, y eliminan los prtxiuctos de desecho del metalK)lismo tisular y celular adems de cualquier producto
extrao, como los microorganismos invasores. Ade
ms, el sistema cardiovascular se encarga de mantener
una ptima homeostasis interna as como de regular
sustancialmente la temperatura corporal y de mantener
el pH tisular y celular
ASPECTOS GENERALES
DE LA FISIOLOGA CARDACA
En la Figura 18-1 se ha dibujado la anatoma bsica del
cora/n. La funcin principal del corazn consiste en
impulsar la sangre hacia los pulmones y a las arterias
de la circulacin general para proporcionar oxgeno y
nutrientes a lodos los tejidos del cuerpo.
Electrofisiologa cardaca
Revisin del potencial de accin. El trazado caracte
rstico del potencial de accin cardaco indica que las
corrientes de iones producen cambios en el potencial
de la membrana (Fig. 18-3).
Cuando la clula est en reposo, la concentracin
de las cargas elctricas a ambos lados del sarcolema se
conoce como fase 4, o potencial de la m embrana en
distole (cargas negativas respecto al exterior de la c
lula). Cuando se inicia un potencial de accin se abren
los canales del sodio (Na*) y la entrada rpida de Na*
genera un ascenso escarpado dcl trazado del potencial
de accin (fase 0). La fase 1 comienza al cerrarse los
canales del Na* y activarse los canales de entrada del
potasio (K*). Cuando desaparece la corriente del Na*,
276
UNIDAD 4
de Purkinje
Figura 18-1. Dibujo donde aparcccn los dalos anatm icos esenciales del corazn.
Corazn
Fase 1
, (Entrada del Ca*'; cierre de
canales del Na'; salida del K'l
Miofibrilla
Fase O
lEntrada del Na')
Fase 4
(Reposo)
P: Despolarizacin
auricular
Filamento delgado
lactina)
Filamento grueso
Imiosina)
QRS: Despolarizacin
ventricular
S T: Repolarizacin
ventricular
Figura 18-3. Potencial de accin y electrocardiogram a
(ECG) caractersticas del corazn.
CA PTU LO 18
Funcin cardaca
E lectrocardiogram a. El electrocardiograma (ECG) es
un registro de los potenciales elctricos que se gene
ran durante la despolarizacin y la rcpolarizacin. En
277
TRASTORNOS FUNCIONALES
DEL CORAZN
Ritmos cardacos anormales
Los trastornos que los agentes qumicos inducen habi
tualmente en la funcin cardaca se deben a sus efec
tos sobre la frecuencia cardaca (cronotropismo), so
bre la contractilidad (inotropismo), la conduccin
(dromotropismo) y la excitabilidad (batmotropismo).
La frecuencia del corazxin humano en reposo es apro
ximadamente de 70 latidos por minuto. U na frecuen
cia elevada en reposo (o sea, ms de 100 latidos por
minuto) ,se conoce como taquicardia, m ientras que una
frecuencia baja (menos de 60 latidos por minuto) se
denomina bradicardia. Cualquier variacin del ritmo
normal se designa con el trmino de arritmia, y las arrit
mias suelen ser complicaciones consecutivas a trastor
nos persistentes de la funcin cardaca.
Las arritmias supraventriculares pueden deberse a
circuitos de reentrada en el ndulo AV, a la conduccin
por vas accesorias y a lesiones de la m usculatura au
ricular. Las arritmias ventriculares producen casi siem
pre sntomas, prdidas de consciencia en pocos segun
dos e incluso la muerte si no se tratan o no se resuelven.
Las arritmias ventriculares pueden surgir de lesiones
miocrdicas secundarias a isquemia e infartos, causan
tes de cicatrices y fibrosis, o de hipertrofia ventricular.
278
UNIDAD 4
Cardiopata isqumica
La cardiopata isqumica (CI) puede deberse a varios
prcKesos patolgicos y a los xenobiticos que alteran
el equilibrio entre la perfusin mi(x;irdica y las deman
das de oxgeno y nutrientes del miocardio. Una causa
importante de la CI es la ateroesclerosis coronaria y la
ulterior obstruccin arterial. La isquemia prolongada
puede producir un infarto de iniocardio, que es la ne
crosis de las clulas miocrdicas por falta de aporte
sanguneo. Las zonas del corazn que quedan lesiona
das de forma permanente por un infarto de miocardio
son sustituidas por tejido cicatrizal. Por eso. la remodelacin cardaca comprende la prdida inicial de miocitos y la ulterior activacin de las clulas del tejido
conjuntivo, la hipertrofia de los miocitos supervivien
tes, la modificacin de la geometra cardaca y los cam
bios microcirculatorios del propio corazn.
Hipertrofa e insuficiencia
cardacas
La hipertrofia cardaca es un elemento importante de
la remodelacin cardaca que sigue a la CL Pero la hi
pertrofia suele ser una respuesta compensadora del co
razn a una sobrecarga de trabajo. Por ejemplo, la hi
pertensin prolongada favorece la aparicin de
hipertrofia ventricular izquierda a travs de esa sobre
carga. La hipertrofia cardaca por s misma no provo
ca necesariamente trastornos de la funcin cardaca.
Respecto a la remodelacin cardaca consecutiva a una
lesin, es posible que la hipertrofia sea necesaria para
mantener el gasto cardaco indispensable para el sos
tn de la vida. Sin embargo, al mismo tiempo que em
peora la CI, el miocardio hipertrfico se puede des
compensar por un mecanismo desconocido y entrar en
insuficiencia. En la insuficiencia cardaca la contracti
lidad o la distensibilidad ventricular disminuyen de tal
modo que el gasto cardaco se deteriora. La insuficien
cia puede afectar al hemicardio izquierdo o al hemicardio derecho. Cuando el trastorno principal es la insufi
ciencia iz^juierda, la sangre se acumula en los pulmones
y produce edema pulmonar. En la insuficiencia carda
ca derecha, la sangre se estanca en la periferia y apare
ce edema con fvea en los miembros inferiores.
MECANISMOS GENERALES
DE CARDIOTOXICIDAD
Interferencia de la homeostasis inica
La funcin cardaca depende de una estricta regulacin
del funcionamiento de los canales inicos y de la ho
meostasis de los iones. Por consiguiente, cualquier xenobitico que altera los movimientos o la homeostasis
de los iones provoca una reaccin cardiotxica que se
manifiesta principalmente por trastornos del ritmo car
daco.
Miocardiopatas
CAITL'LO 18
279
Isq u e m ia / re p e r fu i n m io c ir d c
Pe ro x id a c i n de tos Ifpidos
Estrs oxidativo
Durante la isquemia miocrdica y en el momento de la
reperfusin se forman radicales de oxgeno reactivo.
En los pacientes de ateroesclerosis se supone que las
alteraciones oxidalivas que sufren las lipoprotenas de
baja densidad participan en la formacin de las placas
ateroesclerticas. En la Figura 18-4 se resumen los efec-
D e te rio ro
d e la in te g rid a d
d e la m e m b ra n a
A lte ra c i n fu n c io n a l
d e las m ito c o n d ria s
V del retcu lo s a r c o p lis m ic o
H o m e o sta sis
aflorada
d e l Ca*
A r rit m ia s
C o n n > o c i n m io c A rdic a
M u e rte d e lo s m io c ito s cardiacos
UNIDAD 4
280
Apoptosis y oncosis
Glucsidos cardiacos. Los glucsidos cardacos (digoxina y digitoxina), que se emplean para tratar la in
suficiencia cardaca congestiva, inhiben la ATPasa de
Na*, K*. aumentan el Na* intracelular, activan el inter
cambio NaVCa* y la cantidad de Ca^* intracelular dis
ponible para la contraccin. La sobrecarga de CV* pue
de .ser cardiotxica y manifestarse por arritmias. Los
glucsidos cardacos tambin disminuyen el potencial
de membrana en reposo (se vuelve menos negativo) y
producen posdespolarizaciones y contracciones ventrieulares prematuras. Adems, los glucsidos carda
cos poseen actividad parasimptica al estimular el ner
vio vago, pero a dosis mayores pueden tener efectos
simpaticom im ticos cuando aumentan los impulsos
simpticos eferentes. Los principales efectos secunda
rios de los glucsidos cardacos son; retraso de la con
duccin AV. latidos ectpicos y bradicardia. En las sobredosis puede aparecer taquicardia ventricular seguida,
cuando se agrava, de fibrilacin ventricular.
TXICOS CARDACOS
Frmacos
Los efectos cardiotxicos de los frmacos que actan
sobre el sistema cardiovascular suelen consistir en una
exageracin de su principal accin farmacolgica so
bre el corazn. Por ejemplo, la digital, la quinidina y
la procainamida son capaces de inducir arritmias si es
tos frmacos se administran en dosis excesivas. En cam
bio, otros agentes pueden ser txicos para el corazn a
travs de mecanismos que no estn relacionados nece
sariamente con el uso teraputico que se pretende ni
con sus efectos farmacolgicos principales. En el Cua
dro 18-1 se resumen los frmacos que tienen efectos
cardiotxicos acusados y los mecanismos supuestos de
su toxicidad.
Alcohol. La intoxicacin aguda por alcohol prtxluce
retra.so de la conduccin y descenso del umbral para
entrar en fibrilacin ventricular (excitacin repetida y
rpida de los ventrculos). En el ser humano, el consu
mo prolongado de etanol se ha asociado a alteraciones
miocrdicas, arritmias y a un proceso conocido como
miocardiopata alcohlica cuyos sntomas pueden .ser
anlogos a los de la insuficiencia cardaca congestiva.
Los metabolitos del alcohol pueden producir peroxidacin de los lpidos de los miocitos cardacos u oxi
dacin de los tiole.s de las protenas del citosol y de la
membrana. Por ejemplo, el acetaldehdo acta direc
tamente sobre el miocardio inhibiendo la sntesis de las
CAPTUI o 18
281
Cuadn 18*1
Kfcctos txicos de las principales frm acos so b re el coru7.>n
Eianol
Frmacos antiarrtmicos
De clase I (disopiramida. encainida.
ecainida. docana. mexilctina.
moricicina. difcnilhidantona.
pr<x:uinamida, propafcnona, quinidina, tocainida)
De clase l (acebutolol. esnwlol. pn>
pranolol. sotalol)
De clase 111 (amiodarona. bretilio.
dofetitida. ibutilida, quinidina, sotalol)
De clase IV (dittiazcm. vcrapamilo)
M A M K K S T A C IO N K S
S U F l 'K S T O S M K C A n I C O S
T X IC A S
DK L A C A R IO IO X IC ID A D
Acctaldehdo (melabolito)
Homeostasis alterada del (Ca^*),
Estrs oxidativo
Lesin mitocondrial
iV elocidad de conduccin
Proarrimicos
?
Taquicardia
Necrosis de los miocitos carda
cos
TSensibilidad al Ca'*
Inhibicin de la fosfodiesterasa
Inhibicin de la xantino oxidasa
A ctivacin de los receptores p,adrenrgicos
Vasoconstriccin coronaria
Trastornos mitocondriales
TlCa-'J,
Broncodiiatadores (albutero!. bitolterol, fenoierol, formeterol. metaproterenol. pirbuterol. procaterol, salmeierol. terbutalina)
D escongestivos nasales (efedrina,
alcaloides de efedrina, ma huang,
fenilefrina. fenilpropanolamina.
pseudoefedrina)
Inhibidores del apetito (anfctaminas.
fcnfluramina, fentermina)
Taquicardia
Taquicardia
Taquicardia
Hipertensin pulmonar
Lesiones valvulares
Estrs oxidativo
Apoptosis
Activacin no selectiva de lo s re
ceptores pj-adrenrgicos
Activacin no selectiva de lo s re
ceptores p|-adrenrgicos
tSerotonina?
Bloqueo de los canales dcl Na*?
(coniina)
282
UNIDAD 4
Cuadro 18-1
Kfcctos txicos de los prncipalc.s frmacas sobre el corazn (continuacin)
F nnacos antibacteranos
Aminoglucstdos (amicacina, gentamicina. kanamicina. netilmicina, estreptomicina, tobramicina)
Macrlidos (acitromicina. ciariiromicina. dirilromicina. eritromicina)
Ru(MX>quinol()nas (grepafloxacino. moxifloxacino. esparfloxacino)
Teiraclciina
Cloranfenicol
Frmacos antifngicos
Anfotcricina B
Flucitosina
MANlFP>rACl()NF:.S
SUPlIKSTXXS MKCANICOS
T X IC A S
DK lA CARDlOrOXICIDAl)
Miocardiopata
Insuciencia cardaca
Proarrtmico
Muerte de los miocitos cardacos
i(Ca=*l,
Miocardiopata
i|Ca=-),
i(C a'l,
Bloqueo de los canales del Ca**?
Bloqueo de los canales del Na*?
t Permeabilidad de la membrana?
Metaboiito del 5-fIuorouracilo
Vasoespasmo coronario?
Lesin milcKondrial
Inhibicin de la poiimerasa del
ADN mitocondrial
Inhibicin de la sntesis del ADN
mitocondrial
inhibici(!ki de la sntesis del ATP mitocondrtai
(conlina)
C A PTU LO 18
283
Cuadro 18-1
Kfectos txicos de los principalei frmac(s sobre el corazn (continuacin)
A(;KNTt>>
Anestsicos generales por inhala
cin (enllurano. desHurano. halotano. isoflurano. metoxiflurano. sevoflurano)
Otros anestsicos generales (propofol)
Anestsicos locales
Cocana
nmunosupresores
(rapamicina. tacroiims)
Metilxantinas (teolina)
Sildenafilo
Contrastes radiolgicos (diatrizoatemeglumina. yohexol)
M A M F i a T A < I()N I S
S l P i r K S T O S M I-X A N i C O S
T X IC A S
I>K t- A C A R D I O W X I C I D A I )
Efectos simpaticomimticos
Isquemia/infarto de miocardio
Proarrtmico
Parada cardaca
Muerte de ios miocitos carda
cos
Disminucin de la excitabilidad
iV elocidad de conduccin
Proarrtmico
Miocardiopata
Insuficiencia cardaca
?
Proarrtmico
Parada cardaca
Inhibicin de la fosfodiesterasa
Apoptosis?
inhibicin de la fosfodiesterasa
284
UNIDAD 4
Sustancias naturales
En el Cuadro 18-2 se resumen los efectos cardiotxicos de varias sustancias naturales, con sus manifesta
ciones y su supuesto mecanismo de accin.
CA P TULO 18
( 'u i i d r o
285
H'2
AKNTKS
Estrgenos
Estrgenos naturales ( i7
p-siradioL estrona, estrio!)
Estrgenos sinte'ticos (dietilestilbestrol, etinilestradiol. mestranol, quinestroi)
Estrgenos no esteroideos
(bsfenol A. dietilcstilbesirol, DDT. genistena)
Progesinas
(desogestrel. hidroxiprogesterona. medroxiprogesterona, noretindrona. noretinodrel. norgcstimato.
norgestrel. progcstcrona)
A n d rgenos
Andrgcnos naturales (an>
drostenodiona. deshidroepiandrosterona. dihidroteslosterona, testosterona)
Andrgcnos sintticos (boldenona. dana/ol, fluoxi
mcsterona. metandros
tenolona. metenolona
m etiltestosterona. nan
drolona. oxandrolona.
oximetolona, estanozolol)
Glucocorticoides
Glucocorticoides naturales
(corticosterona, cortiso*
na, hidrocortisona)
Glucocorticoides sintticos
(p. ej.. dexametasona.
metilprednisoiona. prednisolona, prednisona)
Sineralocorticflides
(aldosterona)
H ontum as tiroideas
(tiroxina, triyodotironina)
MANIFICSrACIONKS
S l . l U K S T O S M E C N I C O S
T X IC A S
DK A
C A K m c y r o X IC ID A I)
Cardioproteccin?
Efectos antiapoptticos?
Actividad antioxidante?
Actividad de la ATPasa de Na^ K*?
Bloqueo de los canales del Ca**?
Otros mecanismos?
Potencian la toxicidad de la co
cana?
Mecanismos?
Infarto de miocardio
Hipertrofia cardaca
Lesin mitocondrial?
Homeostasis alterada del C a'?
Otros mecanismos?
Hipertrofia cardaca
Fibrosis cardaca
Fibrosis cardaca
insuficiencia cardaca
Taquicardia
Efecto inotrpico positivo
Aumento del gasto cardaco
Hipertrofia cardaca
Proarrtmicas
(conlina)
26
UNIDAD 4
Cuadro 18-2
Kectos cardiotxicos de las sustancias naturales (conlinuacin)
a to c in a s
Intcrieucina Ip
V IA M P I S T A C IO M -S
S U P I-S T O S M K C N IC as
T X IC A S
U E I.A C A K l) l( ) T ( ) M C I I > A I I
Inlerleucina 2
Interleucina 6
interfern y
Miocardiopata
Proarrftmico
Factor a de necrosis
tumoral
Productos industriales
En el Cuadro 18-3 se resumen los productos industria
les que se seleccionaron por sus destacados efectos car-
CA PTU LO 18
287
Cuadro 18-3
Efectos cardiotxcos do algunos productos industriales
Disolventes
Tolueno (disolvente de pintura)
Hidrocarburos halogenados
(tctracloruro de carbono, cloroformo,
cloropentafluoroetano. 1,2-dibromo-
ietraliK>rometano. cM-dicloroctilen>.
/mrts-diclofoetileno. diclorotetrafluoroeiano, difluoroetano. etil bromuro,
elil cloruro, fluorocarbono 502. beptafloro-l-yodopropano. l.2-hexatluoroetano. cloruro de isopropilo.
bromuro de metilo, cloruro de meti*
lo. cloruro de metileno, monoclorodifluoroetano. monoclorodifluorometano. ociafluorociclobutano. cloruro
de propilo; 1,1.1-tricloroetano. tricloroetano. triclorofluorometano, tricloromonofluoroetileno. uiclorotri*
fluoroetano. trifluoroyodometano.
trifluorobromometano)
Cetonas
(p. ej.. acetona, metil etilcetona)
Metales pesados
(cadmio, cobalto, plomo)
m a n if e s t a c i o n k :s
S fP tl S T O S MECNICOS
TXICAS
Proarrtmico
iA ctividad parasim(>tica
tSensibilidad adrenrgica
Homeostasis anormal de los
Proarrtmicos
Efecto notrpico negativo
Disminucin del gasto car
daco
^Actividad parasimptica
tSensibilidad adrenrgica
Homeostasis anormal de los
iones
Alteracin del riego sanguneo
Proarrimicas
^Actividad parasimptica
tSensibilidad adrenrgica
Homeostasis anormal de ios
Formacin de complejos
Homeostasis anormal del Ca'*
ASPECTOS GENERALES
DE LA FISIOLOGA VASCULAR
La complicada red de vasos que. con su tamao y com
plejidad variables, forman el sistema vascular tiene la
misin de llevar el oxgeno y los nutrientes a todos los
tejidos del cuerpo y de eliminar los productos de de
secho del metabolismo celular. La sangre oxigenada que
procede de los pulmones y se dirige al corazn se vaca
en la aorta, una arteria que se ramifica en vasos cada vez
menores para llegar a todos los rganos (Fig. 18-5). Lue
go, la sangre regre.sa al corazn a travs del sistema ve
noso para oxigenarse de nuevo y reemprender un nue
vo ciclo.
TRASTORNOS DE LA ESTRUCTURA
V
LA FUNCIN DE LOS VASOS
Los estudios epidemiolgicos sobre el ser hum ano han
confirmado que existe una correlacin positiva entre
las lesiones infligidas a las paredes de los vasos y la
288
UNIDAD 4
MECANISMOS BIOQUMICOS
DE LA TOXICIDAD VASCULAR
Las sustancias qumicas que se absorben en el tubo di
gestivo, por el aparato respiratorio, y a travs de la piel,
o que se administran por va intravenosa, .se ponen en
contacto con las clulas de los vasos antes de llegar a
otros sitios del cuerpo. Este hecho basta para que el sis
tema vascular est ms expuesto a sufrir agresiones t
xicas. El efecto txico que incide sobre muchos rga
nos diana posee un com ponente microvascular
importante. Las lesiones inflamatorias o degenerativas
que sufren los vasos sanguneos expuestos a los agen
tes qumicos pueden ser la consecuencia directa de un
CA PTU LO 18
289
Cuadra 18-4
Com puestas que producen Irombosis
MKCAMSMO DK ACCIN
ACEMTK
KiTCcras Ksiix:Ficros
Homocistena
Endotoxina
A celro/ato sdico
Ergotamina
Lesin endotelial
Epincfrina
Guanetidina
Dcbrsoquina
Tiramina
cido lctico
(en perfusin IV)
Acidos grasos de cadena larga
(en perfusin IV)
Catecolaminas
ACTH
Timolpticos
Nicotina
Anticonceptivos orales
Cloruro mercrico
Corticosteroides
Acido e-amonocaproico
Apronitina
290
UNIDAD 4
Frmacos
A gentes que actian so b re el sistem a vegetativo.
Nicotina. La nicotina, un alcaloide vegetal, produce a
dosis farmacolgicas aumento de la frecuencia card
aca y de la presin arterial como con.secuencia de la
estimulacin de los ganglios simpticos y de la mdu
la suprarrenal.
Cocana. El abuso de cocana .se asocia habitualmen
te a trastornos cardiovasculares. Por sus acciones cen
trales, la cocana provoca aumento de las concentra
ciones circulantes de catecolam inas y un estado de
vasoconstriccin generalizada. La hipertensin y los
ictus cerebrales son complicaciones vasculares impor
tantes. En las embarazadas, las lesiones vasculares in
ducidas por la cocana se han asociado a abortos es
pontneos.
A nticonceptivos orales. Los esteroides anticoncepti
vos tomados por boca producen trastornos tromboemblicos como flebitis de las venas profundas y em bo
lias pulmonares. Tambin se han observado trombosis
venosas intracraneales y aumento secundario del ries
go de ictus.
Productos naturales
K ndotoxinas bacterianas. Las endotoxinas bacteria
nas producen efectos txicos variados en muchos le
chos vasculares. En el hgado provocan hinchazn de
las clulas endoteliales y adhesin de las plaquetas a
las paredes de los sinusoides. En el pulmn, las endo
toxinas aumentan la permeabilidad vascular y produ
cen hipertensin pulmonar. Las lesiones de los vasos co
ronarios consisten en desaparicin (exfoliacin) de las
clulas endoteliales, seguida de necrosis de las clulas
musculares lisas de la capa media. La ltima fase de los
efectos de una endotoxina sobre los vasos de la circula
cin general consiste en una hipotensin intensa.
V itam ina D. La hipervitaminosis D produce degene
racin de la media, calcificacin de las arterias coro-
CA PTU LO 18
291
Cuadro 18-5
A g e n tc .s v a s c u i o t x i c o s : c o m p u e s t o s i n d u s t r a l e s
Alilamna
y am bientales
Precursor sinttico
P-Aminopropionitrilo
Boro
Butadieno
Carbamilhidra/ina
Disulfuro de cartx)no
Precursor sinttico
Fumigante/disolvente
Clorofenoxi-herbicidas
Dimelilnitrosamina
Diniirololuenos
4-Fluoro- lO-metiJ-12bcnciantraceno
Glicerol
Fluoruro de hidrgeno
c. hidrazinobcnzoico
Plaguicidas organofosfatos
Toxina T-2
Cloruro de vinilo
KNFKRMKDADRS
MS N(yrABI,KS
ASOCIADAS
Aterosclerosis
Edema pulmonar
Cncer
Coronariopatas
Hipertensin
Oclusin venosa
Precursor sinttico
Lesiones de las arterias pulmonares y de
los vasos coronarios
Intensa vasoconstriccin renal
Hemorragias: edema en los pulmones
Componente de A. hisporus
Paraquat
Hidrocarburos aromti
cos policciicos
Alcaloides de la pirrolidina
EKKC1X)S V A SC tlA RK S
Wrpura cerebral
Hipertensin pulm o
nar; enferm edad
venooclusiva del
hgado
Arteriosclerosis cere
bral
Micotoxina de Fusarium
Hipertensin portal, tumores de los va
sos hepticos
Productos industriales
M etales pesados. Los elcmenlos vehiculados por el
agua y los alimentos (plomo, selenlo, cromo, cobre,
mercurio, cadmio y cinc) y tambin los transmitidos
Cncer
292
UNIDAD 4
C uadro 18-6
Agentes vasculotxicos: gases
a( ; k n tk
o r ic . kn
E F E C r a s VASCLI.ARKS
EM-'KK.MEI)AI>I-:S
MS NOTARI.E.S
AStHIADAS
Ateroesclerosis
Ateroesclerosis
Edema pulmonar
Ambiental
Oxgeno
0 /o n o
'
C uadro 18-7
Agentes vasculotxicos: frm acos y com puestos afnes
AGENTE
ORIGKN
Antihiticos/antim iticox
Ciclofosfamida
Gentamicina
Agentes vasoaciivos
Anfetamina
Epinefrina
Histamina
Metisergida
Afectares metabHcos
Aloxano
Cloroquina
Fructosa
Yodoacetatos
ASOCIADAS
Dihidroergotamina
Erogonovina
Ergotamina
Nitritos y nitratos
Norepineprina
ENFERMEDADES
MS NOTAB1.e s
5-Fluorodesoxiuridina
Nicotina
EFECTOS VASCULARES
Tabaco
Insuficiencia renal
l.esiones arteriales disem i
nadas similares a la panarteritis nudosa
Angina
Gangrena por trombosis de
tejidos perifricos
Influye en la trombognesis
Coronariopatas
Vasodilatacin sostenida
Diabetes: ceguera
Diabetes/procesos afines
(contina)
C A PTU LO 18
293
Cuadro 18-7
A g e n te s v a s c u l o t x i c o s : f r m a c o s y c o m p u e s t o s a f n e s
agentk
Anticoagulantes
Warfarina sdica: warfarina
EFECTOS VASCULARES
KNFKRMEDADf:S
MS NOTABLKS
ASOCIADAS
Contrastes radiolgicos
Metr/amida: meirzoato
Sangrado incontrolable; he
morragias
Pegamentos de cianoacrilato
2-Ciano-acrilalo-n-bulilo
Etil-2-cianoacrilalo
Metil-2*cianoacrlato
Miscelneos
Fumarato de aminorex
Aspirina
Colesterol oxidado
Homocistena
Anticonceptivos orales
Penicilamina
(continuacin)
Hipertensin pulmonar
Trastornos tromboemblicos
Glomerulonefritis
Isquemia cerebral
Dieta
294
UNIDAD 4
BIBLIOGRAFIA
Aco.sta D (ed): Cardiovascular Toxkology, 3d ed, New York:
Taylor & Francis, 2001.
1 9
LA BAMRERA CUTANEA
Fotosensibilidad
Histologa de la pie!
Fototoxicidad
Absorcin pcrcutnea
Administracin de frmacos a travs
F o to a le r g ia
ACN
de la piel
Determinacin de k penetracin
Bir.ranslbrniafKMi
Cloracn
TRASTORNOS PIGMENTARIOS
DERMATITIS DE CONX=\CTO
ENFERMEDAD GRAMULOMATOSA
URTICARIA
NECRLISIS EPIDRM ICA TXICA
CARCINOG.NES1S
Pronsticos
Diagnsticos
Radiaciones
H idrocarburos arom ticos policclicos
FOTOTOXICOLOGL4
Arsnic
Induccin de tum ores cutneos
en el ratn
electromagncicas
ASPECTOS CLAVE
La piel interviene directamente en la regulacin de la temperatura, de los electrlitos,
las hormonas y los procesos inmunitarios.
La absorcin percutnea depende del carcter hidrfobo del xenobitico, lo cual
influye en su capacidad para disgregarse en los lpidos epidrmicos y en su
velocidad de difusin a travs de esa barrera.
La dermatitis por irritantes es una reaccin no inmunitaria provocada por la accin
directa de un agente sobre la piel.
Las clulas de la epidermis y de los folculos pilosebceos contienen enzimas
biotransformadoras.
La dermatitis alrgica de contacto es una reaccin de hipersensibilidad retardada (de
tipo IV) en la que miniisculas cantidades del alergeno despiertan reacciones muy
evidentes.
295
296
UNIDAD 4
LA BARRERA CUTNEA
La piel protege el cuerpo de las agresiones externas y
mantiene as la homeostasis interna. La piel participa
directamente en la regulacin trmica, electroltica,
hormonal, metablica e inmimitaria. La piel no repe
le simplemente los agentes nocivos, sino que puede
reaccionar contra ellos usando varios mecanismos de
fensivos que impiden que las lesiones cutneas pro
fundicen o se extiendan. Si una agresin es tan grave
o intensa que supera la funcin defensiva de la piel,
aparecern fcilmente lesiones agudas o crnicas. Sus
manifestaciones dependern de diversos factores in
trnsecos y extrnsecos, como la regin del cuerpo, la
duracin del contacto y otras circunstancias ambien
tales (Cuadro 19-1).
Histologa de la piel
En la piel se distinguen dos partes principales: una ex
terna, la epidermis, y otra profunda, la dermis, separa
C uadro 19-1
Factores que influyen en las respuestas de la piel
COMENTARIOS
E stra to c rn e o g n ^ o: b u e n a ban'era
Sitio fre c u e n te de
..II
r p .^
ll'
is
\ C d s i l* J
'.. ." .. .S
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gitdle'
C ara
P rp ad o s
T e m p eratu ra
Humedad
E staci n del ao
A.ca-. ni.1
A tra p a m ie n to d e s
' j riicas
A u m e n to d e la ab;
>1 ' - ijea
S u fre c o n ta c to s fn
L os lpid o s superf iales reaccio n an con su sta n c ia s hidr fo b as
L
1 I
' asladar a la cara los a g en tes qum icos
E sc asa fu n c i n de b a rre ra (e p id e rm is delgada)
S e n sib le a los irritantes
A tra p a m ie n to d e sustan cias q u m icas
OclusiSn
A tra p a m ie n to d e su sta n c ia s q um icas
L o s fo lcu lo s p ilo so s so n sen sib le s a las lesiones m etablicas
CAPTULO 19
297
w fE s tra to corneo
Estrato granuloso
Estrato espinoso
^..Capa germ inativa
Conducto glandular
del sudor
G lndula sebcea
Glndula sudorpara
Vaso sanguneo
Tejido conectivo
Msculo,^
Grasa
i . ' I
Absorcin percutnea
"
Folculo piloso
Capilar
W ' (
'
298
UNIDAD 4
Biotransformacin
La capacidad de la piel para metabolizar los agentes
que penetran en ella contribuye a su funcin de barre
ra. Esto influye en la posible actividad biolgica de
los xenobiticos y de los frmacos que se aplican lo
calmente a la piel, provocando su degradacin o su ac
tivacin como sensibilizadores o como carcingenos
de la piel. La epidermis y los folculos pilosebceos
son los principales sitios donde se realizan estas acti
vidades. Las enzimas que participan en la biotransfor
macin y que se expresan en la piel son: las numero
sas formas del citocromo P-450, la epxido hidrolasa,
UDP-glucuronosiltransferasa, la quinona reductasa y
las glutatin transferasas. Otras actividades enzimticas que se detectan en las clulas de la epidermis hu
mana son las sulfatasas, la p-glucuronidasa, las N-cetiltransferasas, las esterasas y las reductasas. La regin
intercelular del estrato crneo tiene funciones catabhcas (p. ej., mediante proteasas, lipasa, glucosidasas,
fosfatasa).
DERMATITIS D E C O N T A C T O
De todas las enfermedades cutneas de origen ocupacional, ms del 90 % corresponden a la dermatitis de
contacto. Esta entidad abarca dos clases de procesos
inflamatorios causados por las exposiciones nocivas
para la piel: la dermatitis de contacto por irritantes y la
dermatitis alrgica de contacto. Las manifestaciones
clnicas de estos procesos son indistinguibles. Clsica
mente, en las reas que han estado en contacto directo
con el agente qumico responsable se observan: erite
ma (enrojecimiento), induracin (engrosamiento y du
reza de la piel), descamacin y formacin de ampollas
(vesiculacin).
CAPTULO 19
299
Quemaduras qumicas
Los agentes qumicos muy corrosivos o con capacidad
de reaccin pueden producir inmediatamente una ne
crosis por coagulacin seguida de lesiones tisulares im
portantes que se ulceran y desprenden. Esto es distin
to a lo que se observa en la dermatitis por irritantes,
donde la lesin es la consecuencia directa de una agre
sin qumica y donde la aparicin de signos lesivos en
la piel no depende mucho de la inflamacin secunda
ria. Adems de los efectos directos del agente qumi
co, el tejido necrco puede actuar de reservorio qu
mico capaz de seguir produciendo lesiones cutneas o
de absorberse a travs de la piel y causar lesiones ex
tensas tiempo despus de producirse el contacto. En el
Cuadro 19-2 se citan las sustancias corrosivas selec
cionadas que tienen importancia clnica.
300
UNIDAD 4
C uadro 19-2
Seleccin de sustancias qumicas que producen quem aduras
AGENTE QUMICO
COMENTARIOS
^ ^ianc)
L'i exD''''!Cin
O'icrpadia-. u'i''.Tnca-.
Heacci<'nmren%ai>ienle e \i .tern ia) (li'U e'.-ec a;u.t pecdc ^du^jrqiic'ia-
Cloro
'i J 1 J e
o
n>)iur<> de (iidiet ;) 'HCIFi.o.-j* / .
>h}
tiuras I
I I so U ici'n _>!>% ..p o re ^ p 'i e d c r p u v J u v ii q u e m jJ iii a ^
Q i.ei.ijduras g.
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P<iu
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a .iufri,
iua> ia* k ^ i o n c s
lo p
loc j ) ,
Perxido de hiJrogt,..^
B ro n u ro de metilo
0\id<>\ de iiir g tm
* son,
F en o l
H iJrxido sdico
D u so can ato de ti'lueno
c / p o J u c e ii se iisb iii/a s i B ic s p i r a o i ia
CAPTULO 19
301
Cuadro 19-3
Alrgenos de contacto frecuentes
ORIGEN
Plantas y rboles
Antispticos
Materiales de cuero
Derivados del papel
ALERGENOS HABITUALES
Antibiticos
Bacitraciiia
N eom icina
Polim ixina
Am inogiucsidos
Suifam idas
C o n serv an tes
Cloruro de benzalconio
Form aldchdo
L iberadores de form aldehdo
Q uatem ium -15
Indazolidinil urea
D iazolidinil urea
D M D M hidantona
M etilcloroistiazolona
Acido abitico
Blsam o dei Per
Rosina tcolotbnia)
Cloram ina
C lorhe\idina
Cloroxiienol
Diciorofent)
Dodecilam inoetil glicina HC!
D ifenilguanidina
Hidroquinona
M ercaptobenzotiazo]
/j-Feni!endiam ina
Fom ialdehdo
G lutanildehdo
A cido abitico
Form aldehdo
N igrosina
Bisfenol A
Epiclorohidrina
Form aldehdo
M onineros acrflicos
Cianoacrilatos
C rom o
Cobalto
Mtodos de exploracin
Pronsticos. Para determinar el poder alergnico de
una sustancia qumica, igual que en la dermatitis por
irritantes, se han utilizado animales confiando en que
los datos obtenidos guarden correlacin con los del ser
humano. En la prueba intradrmica de Draize, se uti
302
UNIDAD 4
Cuadro 19-4
Sustancias qumicas que suelen producir reacciones cruzadas
AGENTES QUMICOS
cido abitico
Blsam o del Peni
Bisfenol A
Aceite de canaga
Clorocresol
Diazolidinil urea
Etilendiam ina di-HCI
Form aldehdo
H idroquinona
M etiihidroxibenzoato
cido /?-aminobenzoico
Fenilendiam ina
Propil bidroxibenzoato
Fenol
Disulfuro de tetraetitiuram
i"
i'
FOTOTOXICOLOGA
A lo largo de la vida, la piel est expuesta a todas las
ondas del espectro electromagntico, incluidas las ra
diaciones ultravioleta (UV), la luz visible y los rayos
infrarrojos del sol, a la luz artificial y a las fuentes de
calor. En genera!, la radiacin solar que llega a la tie
rra con mayor poder para provocar lesiones cutneas
es la que abarca desde los 290 a los 700 nm, a los es
pectros ultravioleta y a la luz visible. Para que cual
quier forma de radiacin electromagntica produzca
alteraciones biolgicas, primero tiene que absorberse.
La absorcin de la luz en las estructuras profundas y
ms vitales de la piel depende de los cromforos exis
tentes, del grosor de la epidermis y del contenido en
agua, que es diferente en cada regin del cuerpo. La
melanina y los aminocidos de los cromforos son ca
paces de absorber la radiacin UV-B (290 a 320 nm).
Biolgicamente, el cromforo ms importante es el
ADN, porque la lesin causada por la radiacin puede
tener consecuencias duraderas para la estructura y la
funcin de los tejidos.
CAPTULO 19
303
Fotosensibilidad
La fotosensibilidad o sensibilidad anormal a la UV y
a la luz visible puede deberse a factores endgenos o
exgenos. Algunas enfermedades genticas y el lupus
eritematoso, una enfermedad autoinmunitaria, dismi
nuyen la capacidad de las clulas para reparar las le
siones inducidas por la luz UV. En las porfirias here
ditarias o inducidas por agentes qumicos, las
alteraciones enzimticas interrumpen las vas biosintticas que producen el grupo hem y provocan la acu
mulacin de los precursores o los derivados de las porfirinas en todo el organismo. Estos compuestos suelen
ser fluorescentes cuando se exponen a la luz de 400 a
410 nm (banda de Soret) y en ese estado de excitacin
reaccionan con las macromolculas o con las molcu
las de oxgeno para producir radicales libres de oxge
no, que son txicos. Los hidrocarburos aromticos clo
rados provocan este sndrome.
Foto toxicidad. Los productos qumicos exgenos pue
den provocar reacciones fototxicas despus de apli-
UNIDAD 4
304
C a r l o s a la p i e l o de a d m i n i s t r a r l o s p o r va g e n e r a l , En
las reacciones agudas se observa enrojecimiento cut
neo y formacin de vesculas pocos minutos u horas
despus de exponer la piel a la luz ultravioleta, y sta
adquiere el aspecto de una quemadura solar grave. Las
reacciones fototxicas crnicas pueden producir hiperpigmentacin y engrosamiento dlas zonas afectadas.
Con frecuencia, la UV-A (320 a 400 nm) es la respon
sable, y en ocasiones puede p a r t i c i p a r la UV-B (290 a
320 nm).
En el Cuadro 19-5 se relacionan la sustancias que
ms a menudo se asocian a reacciones fototxicas. Es
tos agentes qumicos absorben la luz UV y adquieren
un estado de excitacin de mayor energa. La reaccin
fotodinmica dependiente del oxgeno es la que ms
veces se produce cuando estas molculas recuperan su
situacin basal. Las molculas excitadas en forma de
triplete transmiten su energa al oxgeno, producen ox
geno singlete, o se reducen y forman otros radicales li
bres que tienen gran capacidad de reaccin. Estos pro
ductos reactivos pueden daar a los componentes y
macromolculas celulares y causar la muerte celular.
En las lesiones resultantes, los queratinocitos y los leu
cocitos sanguneos forman varios mediadores inmuni
tarios que atraen ms clulas inflamatorias hacia la piel
y producen as las manifestaciones clnicas de la fototoxicidad.
En la patogenia de la fototoxicidad se han descrito
mecanismos que no son fotodinmicos, y el ejemplo
de los psoralenos es el ms conocido.. Cuando los pso-
Cuadro 19-5
Seleccin de sustancias qumicas fototxicas
F u ro cu raarin as
8 -M e to x ip so ralen o
5 - M eto Xip so ralen o
T rim e to x ip so ralen o
H id ro carb u ro s aj-om ticos p o liccfico s
lio
T.
F en an tren o
;
n ' ^ L ',rtetrac!clina
S:
.1
cido nalidxtco
a '
^ ii ,
>
' JO e ste ro id eo s
,
)enzoico
e acridina
D
H
: iis portrina.s
irina
CAPTULO 19
ACN
El acn es una enfermedad pleomrfica de etiologa
multifactorial. Es bien conocida la influencia del sebo,
de las hormonas, las bacterias, la gentica y los facto
res ambientales. En muchos casos, uno de estos facto
res tiene una influencia infinitamente mayor en la g
nesis de las lesiones que todos los dems. Dentro de
las docenas de clases distintas de acn que literalmen
te se han descrito a lo largo de decenios, en este apar
tado nos ocuparemos del acn venenata.
Las sustancias qumicas que se denominan comedgenas favorecen la aparicin de los comedones, unas
Cuadro 19-6
Grupo de otoalergenos utilizados en la exploracin con
foto-parche
.A t.
J , . '.
cido ;7-aminobeii7,oico
A-i
u i uf * n mtiioben/oic>
Bi
'I
Bi
.
.
,
3xate
-,1c
''' I
-
i i "
Je d iten h id raiiiin a
cio iiie x id in a
I .salicilan id a
' l i(l-(4-isopropilfenil)-3-feiiil-1.3-propan-
I a)
; 6 3 0 0 (3 -(4 .in etilb en clilen )-;ilcan b r)
>r (tio b is-d o ro fe n o D
______ ,>rofeno
H oino salato
M etii a r* " '" -'''* "
6-Metil
,.,,t....
305
Cloracn
El cloracn es una de las formas de acn ms antiest
ticas del ser humano y aparece en respuesta al contac
to con los hidrocarburos aromticos halogenados. En
el Cuadro 19-7 se citan algunos productos causantes
de cloracn. El cloracn es una enfermedad bastante
rara; sin embargo, su carcter recalcitrante y las posi
bilidades de evitarla la convierten en un proceso am
biental y ocupacional importante. Normalmente, se en
cuentran comedones y quistes de color pajizo detrs de
las orejas, alrededor de los ojos, y en los hombros, la
espalda y los genitales. .Tunto a! acn puede haber hipertricosis (aumento del vello en lugares atpleos), hiperpigmentacin, coloracin parda de las uas, con
juntivitis y secrecin ocular.
TRASTORNOS PIGMENTARIOS
Son varios los factores que influyen en la pigmenta
cin de la piel. La melanina se forma a travs de va
rios pasos enzimticos que comienzan en la tirosina.
Los trastornos de esta va o el contacto con los anlo
gos de la tirosina pueden dar lugar a una pigmentacin
anormal. La hiperpigmentacin puede aparecer por au
mento de la produccin de melanina o por el depsito
de pigmento endgeno o exgeno en la parte superior
C u a d r o 19-7
^ ^
Vsal)
Hbenzo
.'>ultanilannc:la
"I
'
la
'
i X. TCD D )
T'
1 ' ,',ii
ida
T riclorocarb aiiilid a
~ I'
a ftalenos P C N )
J,x>lihalogenados
Pol iclorobi feni ios
3,3',4
3.3',4 - ^
FUENTE'.
, / '-
306
UNIDAD 4
ENFERMEDAD GRANULOMATOSA
URTICARIA
C uadro 19-8
Algunas causas de alteracin pigm entaria
de la piel
I. Hiperpigm entacin
Exposicin a ia luz uitravioieta
A]teracione> postinflam atorias idep(>sito
de melanina o de hem osiderinas
Insuficiencia suprarrenal
Neopiasias m alignas internas
Contactos con sustancias qum icas
Alquitranes ^'oltcs del carbn
Antraceno
cido pcrico
M ercurio
Piorno
Bismuto
Fiirocum arinas fpsoraIenos>
Hidroquinona (paradjica i
Frm acos
Cloroquioa
Amodaroiia
Bleoniicina
Zido^udina lAZT)
M inociclina
II. H ipcipigm entacin/despigniem acin/leucodem iia
Prdida postinflam atoria de pigm ento
Vitligo
Leucoderm ia/hipopigm entacin de origen
qum ico
Hidroquinona
teres de hidroquinona m onobencil. monoeiil
y monoimetil
p-i'-ButiU fenol
M ercaptoam inas
Germ icidas del fenol
/>-f-Butii) catecoles
Hidroxitolneno butiiado
NECRLISIS EPIDR M I C A T X I C A
La necrlisis epidrmica txica (NET) es una de las
enfermedades cutneas que amenazan la vida de for-
CAPTULO 19
C u a d ro
19-9
S e le c c i n d e s u s t a n c ia s q u e h a n p r o d u c id o u r t ic a r ia
307
por c o n ta c to
PRODUCTOS QUMICOS
CARCINOGNESIS
ALIMENTOS
Radiaciones
'.i'jc t e 1'C
Anhdridos
Anhdrido hexahidm tilicn
Anhdrido maleico
A nhdrido metilhexahidroftlico
Atitibiticos
Baciracina
C-.'-*'aloNpo>'ina'.
r>t[eptomiCinci
Penicilina
Rifamicina
ButiliidroxianisnJ
Butilhidroxitolueno
C arbc\m ietilcelulosa
Ciurhidrato de ciclopenlolato
Cloruro de cobalto
Difeni! guanidina
Form aldehdo
Perfumes
Aldehido cinm ico
Blsam o del Pera
tsocianatos
Difenilnieiano-4,4-ditsocianao
Ment!
Plantas, m adera, rboles y m ale/a
:Ltex
Resma de epiWido
Xileno
Carne de .aca
Cerdo
C e r\e /a
Cordep.
Esprragos
Fre-as
Hiicv.',.-,
Man/atiU'
.'iro.aza
Patatas
Pa-.v,
Pescado
PimieBia dulce
Polio
Veiiadc
\'sceras
de anim.iles
Zanahoria-.
Arsnico
La exposicin intensa a las tareas de fundicin y el
contacto con el agua de pozo procedente de estratos
rocosos que contienen gran cantidad de arsnico se
asocian a queratosis arsenicales (lesiones premalignas), pododermatitis (un trastorno circulatorio debido
a lesin de las clulas endoteliales) y a carcinoma epidermoide de la piel y de otros rganos (vejiga urina-
308
UNIDAD 4
BIBLIOGRAFA
M aibach HI: Toxicology o f the Skin. New York: Taylor &
Francis, 2000.
Marzulli FN, M aibach Hl: D ennatotoxicology M ethods: The
Lahoratory W orkers R eady Reference. New York: Hemisphere, 1997.
Roberts MS, Walters KA (eds): D ennal Absorption and Toxicity Assessment. New York: M arcel Dekker, 1998.
2 O
INTRODUCCIN
BIOLOGA GENERAL
DE LA REPRODUCCIN
Diferenciacin sexual
Sexo gonadal
Sexo genotfpico
i-'ic I > ) (genital)
SNC
Gnacias
Esteroidognesis
EmLACIN DE LA CAPACIDAD
DE REPEODUCCIN
Modulacin central
Fnncin testiciilar
EXPLOMACIN DE LA CAPACIDAD
REPRODUCTORA DEL WARN
Espennatognesis
Clulas de Sertoli
Intersticio (clulas de I^ydig)
Procesos postesticulares
Ereccin y eyaculacin
Citometra de flujo
rganos sexuales accesorios
Anlisis del semen
Recuento y motildad
de los esptroi -it>/oides
Andrgeiios j
reteptores
Otros biomarvadures de secrecin
F p iH n H f i ''a
Ov-gcre^''
El c .J u
, '
El tero
Fecimaciwi
Implantacin
EXPLOMACIN DE LA CAPACIDAD
REPEODCTORA DE LA MUJEM
Ovogiiesis/Wiculognesis
Estrgenos y sus receptores
Ovulacin/feciindadji/mplantaciii
PRUEBAS DE LA REPRODUCCIN Y
NECESIDADES DE REGLAMENTACIN
EACTOIES DE RIESGO
PARA LA FECUNDIDAD HUMANA
. En el varn
En la m ujer
309
310
UNIDAD 4
A SPEC TO S CLAVE
Las gnadas cumplen una doble funcin: la endocrina que consiste en la secrecin
de las hormonas sexuales, y la no endocrina que estriba en la formacin de las
clulas germinales (gametognesis).
La formacin de los gametos y la funcin secretora del ovario o del testculo
dependen de la secrecin de la hormona foliculoestimulante y de la hormona
luteinizante por la hipfisis.
La barrera hematotesticular que separa el lumen de los capilares intersticiales y el lumen
de los tubos seminferos impide o evita el intercambio libre de sustancias qumicas y de
frmacos entre la sangre y el lquido que contienen los tubos seminferos.
Los xenobiticos pueden actuar directamente sobre el hipotlamo y el lbulo anterior
de la hipfisis provocando alteraciones de la secrecin de las hormonas liberadoras
hipotalmicas y de las gonadotropinas.
La biosntesis de las hormonas esteroides tiene lugar en varios rganos endocrinos,
como la corteza suprarrenal, el ovario y los testculos.
Los xenobiticos pueden causar interferencias en los siguientes procesos de la
reproduccin femenina: ovognesis, ovulacin, desarrollo de la receptividad sexual,
coito, transporte de los gametos y el cigoto, fecundacin e implantacin del producto
de la concepcin.
Los xenobiticos pueden influir en la estructura de los rganos de la reproduccin
masculina, en la espermatognesis, la secrecin de andrgenos y la funcin de los
rganos accesorios.
INTRODUCCIN
La funcin endocrina de las gnadas consiste princi
palmente en la perpetuacin de la especie. Los genes
situados en los cromosomas de las clulas germinales
transmiten la informacin gentica y modulan la dife
renciacin celular y la organognesis. Las clulas ger
minales garantizan la estructura y la funcin del orga
nismo a lo largo de su propia vida y de generacin en
generacin.
El contacto con sustancias qumicas que alteran la
funcin endocrina se ha relacionado con la menor fe
cundidad de las aves, los peces, mariscos y mamferos,
con la prdida de atributos de la masculinidad y con la
feminizacin de los peces, gasterpodos y las aves. En
general, los mecanismos del trastorno endocrino que
causan los agentes qumicos, salvo los metales pesa
dos, se debe a que esos agentes compiten con los re
ceptores o inhiben la esteroidognesis.
En el ser humano se calcula que una de cada cinco
parejas son estriles sin desearlo; que ms de un tercio
BIOLOGA G E N E R A L
DE LA REPRODUCCIN
Durante el desarrollo, las gnadas son muy sensibles
a las agresiones qumicas y a los cambios ambientales
si esos cambios consisten en el contacto con sustancias
qumicas extraas o en la exposicin a ciertos virus.
Durante el desarrollo de la capacidad reproductora nor
mal, las gnadas pueden ser dianas especialmente sen
sibles a los agentes txicos. Los factores ambientales
CAPTULO 20
pueden alterar los determinantes genticos del sexo gonadal, los determinantes hormonales del sexo fenotpico, la gametognesis fetal y la diferenciacin del apa
rato reproductor, as como la integracin posnatal de
las funciones endocrinas y de otros procesos esencia
les para la propagacin de la especie.
Diferenciacin sexual
Para conocer la fisiologa de la reproduccin es nece
sario estudiar el proceso de la diferenciacin sexual, o
el modelo de desarrollo de las gnadas, de los conduc
tos genitales y de los genitales externos. La diferencia
cin sexual del varn depende bsicamente de la ac
cin fisiolgica de los andrgenos. Por eso, los
desequilibrios del cociente andrgenos/estrgenos pue
den afectar a la diferenciacin sexual. Los xenoestrgenos ambientales que imitan a los estrgenos (ciertos
herbicidas, plaguicidas, plastificadores, nonilfenoles, etc.) y los antiandrgenos ambientales (p,p'-DDE,
vinclozolina, linuron, etc.) que alteran el equilibrio en
docrino pueden causar desmasculinizacin y efectos
feminizantes sobre el feto varn.
Sexo gonadal. El gen que determina el sexo gonadal
es el gen determinante de los testculos [situado en la
regin de determinacin sexual del cromosoma Y
(SRY)]. Ese gen convierte las gnadas indiferenciadas
en testculos. Los testculos producen dos clases de hor
monas: el factor de inhibicin de los conductos de M11er y la testosterona. La diferenciacin masculina in
ducida por la testosterona es modulada por receptores
de los andrgenos, los cuales estn regulados por ge
nes que se encuentran en el cromosoma X. Si los cro
mosomas sexuales de cualquiera de los padres no se se
paran durante la gametognesis se produce la llamada
no disyuncin, que puede provocar agenesia gonadal.
El sndrome de Klinefelter se caracteriza por disgenesia gonadal con una morfologa mascuhna y un cariotipo XXY; el sndrome de Turner consiste en agenesia
ovrica y una morfologa femenina (cariotipo XO).
ES hermafroditismo (verdadero y falso) aparece
cuando la no disyuncin de los cromosomas sexuales
se produce durante la primera mitosis y la consiguien
te divisin del vulo. Este proceso suele deberse a un
cariotipo XY y a veces a los mosaicos XY/XX o
XY/XO. Los pseudohermafroditas se caracterizan por
tener unos caracteres sexuales secundarios distintos de
los que corresponden al genotipo.
Sexo genotpico. La dotacin cromosmica normal de
la mujer es: 44 autosomas y 2 cromosomas sexuales,
XX. Los dos cromosomas X que se encuentran en las
clulas germinales son necesarios para que se desarro
lle un ovario normal. El cromosoma Y concuerda con
311
LA FUNCIN G O N A D A L
Modulacin central
Las gnadas cumplen dos funciones: la endocrina que
consiste en la secrecin de las hormonas sexuales y la
312
UNIDAD 4
Funcin testicular
Durante el perodo fecundo de la vida de los mamfe
ros, la funcin gonadal est regulada hormonalmente.
La selectividad tisular de los txicos puede depender
del umbral que tienen las distintas clulas para sufrir
la apoptosis o la necrosis. Normalmente, la apoptosis
sirve para restringir el nmero de clulas germinales
que contienen los tubos seminferos. En la espermato
gnesis, la proliferacin clonal de las clulas germina
Espermatognesis
Ovognesis
O vocito de
prim er orden
Esperm atocito a.
de segundo orden v~:
O vocito de segundo
orden y prim er
cuerpo polar
IVIeiosis
I 22x \ _ 2 2 x
Esperm tide
22x
iVI eta m o rios i s
Espermatozoide
^ 22x
^22x
^22y
22x
22x
vulo fecundado
y cuerpos polares
22x .
22x o y
22y-
Figura 20-1. M ultiplicacin celular (mitosis) y divisiones de reduccin (meiosis) que se producen durante la esper
matognesis, Sa ovognesis y la fecundacin.
CAPTULO 20
313
M em brana basal
Clulas intersticiales
Clulas de Sertoli
E spermatozoide maduro
Colas de los esperm atozoides
Espermtide
Esperm atogonias
Clulas
de S ertoli
Esperm atogenia
Esperm atocito
Esperm atocito
Esperm tide
de prim er orden de segundo orden
Figura 20-2. Dibujo esquemtico de un corte de los tbulos sem inferos testiculares. Se aprecia la morfologa d e las clu
las de Sertoli y los fenm enos celulares que intervienen en la esperm atognesis (desde la esperm atogonia hasta la espermtide).
Procesos postesticulares
El producto final de la gametognesis testicular es un
espermatozoide inmaduro. Los procesos postesticula
res son los conductos (red testicular y epiddimo) que
trasladan los espermatozoides desde el testculo a sus
lugares de reserva en espera de la eyaculacin. Hay va
rios procesos secretores que regulan la produccin del
lquido seminal y su composicin inica; los rganos
secretores (vesculas seminales y prstata) contribuyen
a la composicin qumica del semen (incluidas sus pro
tenas especficas).
Ereccin y eyaculacin. Estos fenmenos fisiolgi
cos estn regulados por el sistema nervioso central
(SNC) y modulados por el sistema nervioso vegetati
vo. Los estmulos parasimpticos dilatan las arteriolas
peneanas para iniciar la ereccin.
La eyaculacin es un reflejo espinal en dos tiempos
que comprende la emisin y la eyaculacin. La emi
sin es el desplazamiento del semen en la uretra; la eya
culacin es la propulsin del semen al exterior a travs
de la uretra en el momento del orgasmo. La emisin
est gobernada por el sistema simptico y se debe a la
contraccin de la musculatura lisa del conducto defe
rente y de las vesculas seminales. La eyaculacin del
314
UNIDAD 4
C uadro 20-1
Agentes qumicos/frm acos que producen hiperplasia/neoplasia de las clulas de Leydig en ios roedores
AGENTE
q u m ic o / f r m a c o
Cadmio
Estrgenos
Linuron
S O Z-220-10. isradioa
Flutamida
Gem fibrozilo
Finasterida
Cim etidina
Hidralazina
Carbam azepiia
Vidarabina
MesuJergina
Clom ifeno
Psrfluoroctanoato
D im etform ida
Dietilestilbe.stn)l
N itrosam ina
M etoxiclor
cido oxonico
Reserpina
M etronidazol
Ciclofosfam ida
M etilcolantreno
M etal pe.sado
H arm ona
^ ^H erbicida ' ' ^
Calcioanagonista
A n tiandrgeno'
H ipoiipem iante ^
Inhibidor de la 5 a-reductasa
Inhibidor de los receptores histatnnicos H>
Frm aco antihipertensvo
Anticonvulsivo/analgsico
A gente m t i v M
Agonista-antagoni.sta de la dopaniina (D,)
Com bate la esterilidad
Producto industrial (agentes piastificadores, lubricaates/hum idificaates)
' '
Uso industrial (curtidura, artculos de cuero, colorantes m etlicos
H orm ona de sntesis
Uso industrial
Plaguicida con propiedades estrognicas
Agente antim icrobiano
Frm aco antihipertensivo
Frm aco antiprotozoario
A gente antineoplsico
C arcingeao experim ental
Funcin ovrica
CAPTULO 20
315
C u a d ro 20-2
Impotencia inducida por los frmacos
AGENTE
N arctico s
Morfina
Psicotropos
E tan o l
C lo rp ro m aztE a
H ip o te n so res
a b re v ia tu ra s :
SNV
ENDO
D iazepaiii
A n fid ep resiy o s trid c lic o s
In h ib id o res d e la M AO
M etiM opa
CloDjriinft
+
+
+
R ese rp in a
G u an etid in a
H orm onas/antagonistas
'
SNC
-'r
+
+
+4-
E str g en o s
C ip ro tero n a
SNC, sistema nervioso central; SNV, sistema nervioso vegetativo; ENDO, sistema endocrino.
PROCESOS DE INTEGRACIN
El eje hipotlamo-hipfiso-gonadal
La FSH y la LH son glucoprotenas que se sintetizan
y liberan en la hipfisis. Las neuronas hipotalmicas,
que gozan de fimciones neuroendocrinas, secretan cier
tos factores especficos liberadores o inhibidores de la
H ipotla m o
Folculo
REPRESENTACIN ESQUEMTICA
DE LA MORFOLOGA DEL OVARIO
Epitelio g e rm in a l------
^ Cuerpo l te o
O varios
Estradiol
Progesterona
E n dom etrio
Fase
J p r o life ra tiv a
M enstruaciones
Teca im erna-^
Fase
14
Das de! ciclo
.----------- Estrom a
Teca e x te r n a '^
UNIDAD 4
316
SNC
(-)
(-)
i->Dotalamo
GnRH
(-)
L B U l O A r^ T E R iO '
DE L A h iP O F iS IS
(-)
LH
Clula d s Leydig
T E S T C U L O
Testosterona
Estradio!
F igura 20-5. Relaciones horm onales del eje hipotlam ohipfiso-gonadal. Se han representado los efectos in
hibidores (-) y los efectos estim uladores (+) as com o los
puntos donde las sustancias qum icas/frm acos producen
trastornos (flechas negras gruesas).
La pubertad
Desde el nacimiento hasta la pubertad, los testculos se
encuentran hormonalmente en estado latente. La pu
bertad comienza cuando se secretan concentraciones
crecientes de gonadotropinas. No se conoce bien el fac
tor que desencadena la pubertad, pero de algn modo
el gonadostato hipotalmico modifica el patrn secre
tor de la GnRH y provoca un aumento de la LH. Al
acercarse la pubertad se observa un tipo de secrecin
pulstil de la LH y la FSH.
C O M P O R T A M I E N T O SEXUAL
Y LIBIDO
No conocemos bien los procesos fisiolgicos que ex
plican el comportamiento sexual. El ambiente exterior
afecta mucho al comportamiento sexual, y los elemen
tos de la libido que conforman la actividad reproduc
tora dependen de una estrecha relacin entre los acon
tecimientos nerviosos y los fenmenos endocrinos.
PRINCIPIOS T O X I C O L G I C O S /
FARMACOLGICOS
GENERALES
Gran parte de los principios que rigen la absorcin, dis
tribucin, metabolismo y excrecin de un frmaco o
de una sustancia qumica pueden aplicarse tambin al
sistema reproductor. Pero hay barreras peculiares que
influyen en los efectos que los agentes qumicos tie
nen sobre el aparato reproductor de los mamferos. El
contacto maternofetal que tiene lugar en la placenta
constituye una barrera para las sustancias qumicas que
van a ponerse en contacto con el embrin en desarro
llo. Desgraciadamente, la placenta no es tan restricti
va que pueda impedir que la mayora de los agentes
qumicos la atraviesen. A diferencia de la gnada fe
menina, el testculo posee una barrera algo especiali
zada, que es la llamada barrera hematotesticular
Barrera hematotesticular
La barrera hematotesticular se encuentra en algn pun
to situado entre el lumen de los capilares intersticiales
y el lumen de los tubos seminferos. Hay varias estruc
turas anatmicas intercaladas entre esos dos espacios
luminales, como son el endotelio capilar, la lmina basal de los capilares, el endotelio linftico, la lmina ba
sa! de los tubos seminferos y las clulas de Sertoli. La
barrera que impide o rechaza el intercambio libre de
frmacos/agentes qumicos entre la sangre y el lqui
do alojado en los tubos seminferos est situada en una
o varias de esas estructuras. El grado de liposolubili-
CAPTULO 20
317
Cuadro 20-3
Biotransform acin de los frm acos, sustancias qum icas y metabolitos que
tienen efectos txicos sobre la gnada m asculina
COMPUESTO ORIGINAL
4 n '> l<
d e 1 1- . e -
METABOLITO
'
-i
. Ua tu
,
DiD ioinoiloroi-rojia.i,
'D P t r
2^ \ f t
.'C - f .i d - i .j
p u ifi-acn ia
r r iitk i
Vmtl>vol;n i (u n sicdii
Del A 3J o del
id. i io u h .v ii } i
m e t a b o i i t o J e d e r a m i i d a
Reparacin del A D N
La capacidad de las clulas espermatognicas para repa
rar las lesiones del ADN causadas por los txicos am
SNC
Hay varios sitios donde las sustancias qumicas produ
cen interferencias en el sistema reproductor de los ma
mferos (Eig. 20-5). Los frmacos y los agentes qumiC uadro 20-4
Frm acos antineoplsicos y trastornos funcionales del
ovario
Prednisona
V incristina
Viablastina
6-M ercaptopurina
M ostaza nitrogenada
Ciclofosfam ida
Cloram bucilo
Busulfano
Metotrexaco
Arabinsido de citosina
L-Asparaginasa
5-Fluorouracilo
Adriamicina
318
UNIDAD 4
Gnadas
Las gnadas son tambin la diana de multitud de fr
macos y productos qumicos (Cuadro 20-5). Y la ma
yora de ellos son los frmacos antineoplsicos. Los
agentes alquilantes actan principalmente sobre las c
lulas que se multiplican rpidamente. No es de extra
ar que afecten tambin a la divisin de las clulas ger
minales, y que interrumpan la espermatognesis.
Las distintas poblaciones celulares del testculo de los
mamferos ofrecen umbrales de sensibihdad a los txicos
que son algo diferentes. Las clulas germinales (esperma
tognesis) son las ms sensibles a las agresiones qumi
cas. La sensibilidad de las clulas de Sertoli a la inhibi
cin qumica es de grado moderado, y las clulas de Leydig
son bastante resistentes a los txicos ambientales.
Esteroidognesis. Los esteroides pueden ser sintetiza
dos en varios rganos endocrinos, como la corteza su
prarrenal, el ovario y los testculos. En el ovario, las c
lulas de la granulosa, estimuladas por la FSH, secretan
estrgenos y las clulas de la teca ovrica secretan la
progesterona (como lo hace el cuerpo lteo) (vase la
Fiig. 20-3). En el testculo, y bajo la accin de la LH [u
hormona estimulante de las clulas intersticiales (ICSH)],
las clulas intersticiales de Leydig secretan andrgenos,
o sea la testosterona y la dihidrotestosterona.
Algunos frmacos, hormonas y productos qumicos
pueden alterar la esteroidognesis interfiriendo o inhi
biendo ciertas enzimas. Adems, hay pptidos anti-LH
capaces de afectar a la esteroidognesis de las clulas de
Leydig. Los anlogos de la GnRH (p. ej., la buserelina)
pueden trastornar la funcin ovrica y testicular.
C uadro 20-5
Frm acos que son gonadotxicos p a ra el ser hum ano
VARONES
Busulfaao
CictefosfaiBa
Cloram bttcilo
M ostazas nitrogenadas
ttoxom bicini^
Corticosteroides
ArabBsid d e cito sias
^ M etetrexsto
Ptocarbazina
Vincristina ^
Vinblastina
MUJERES
B usulfaao
'
' Ciclofosfainida^
Cloram bucilo
MostaTias nitrogenadas
Vinblastina ^ /
EVALUACIN DE LA CAPACIDAD
DE REPRODUCCIN
Existen varios anlisis hormonales que permiten eva
luar la funcin endocrina. El sistema endocrino de la
mujer es ms complicado y dinmico que el del varn.
Por eso, la exploracin de la funcin reproductora es
ms laboriosa y difcil en la mujer.
El hecho de que existan muchos frmacos y agen
tes qumicos capaces de alterar el sistema reproductor
supone otra dificultad ms cuando se intentan evaluar
los efectos nocivos de los productos txicos en gene
ral. No slo hay que tener en cuenta la considerable di
versidad estructural de los agentes quimicotxicos, sino
que los sitios donde actan y los mecanismos de ac
cin pueden ser muy diferentes.
EXPLORACIN DE LA CAPACIDAD
REPRODUCTORA DEL VARN
Se han usado o se han propuesto muchas pruebas para
evaluar el sistema reproductor del varn (Cuadro 20-6).
Lo ms probable es que para descubrir la toxicidad de
las sustancias nocivas sobre el aparato reproductor se
necesite una mayor exposicin a los mismos. En el ser
humano, las tcnicas no invasivas son: el recuento de
los espermatozoides, la determinacin de la concentra
cin de gonadotropinas en la sangre y una unin frtil.
En circunstancias especiales se puede realizar una biopsia testicular para evaluar la espermatognesis. La azoospermia puede deberse a ciertos agentes qumicos, a
alteraciones genticas (p. ej., el sndrome de Klinefelter), infecciones (como la parotiditis), a la radiacin y
a defectos hormonales. Las carencias dietticas de man
ganeso de las vitaminas A,
y E y del cinc son cau
sas bien conocidas de detencin de la espermatogne
sis. De igual modo, el plomo produce esterilidad y varias
anomalas morfolgicas y funcionales de los esperma
tozoides. Otros metales pesados, como el cobalto, hie
rro, cadmio, mercurio, molibdeno y plata, pueden al
terar la espermatognesis y afectar nocivamente a la
funcin de los rganos sexuales secundarios. El dfi
cit de cinc en la alimentacin puede producir esterili
dad. Los mecanismos de la toxicidad causada por los
metales pesados varan en cada caso y consisten no
slo en la distinta sensibilidad celular, sino tambin en
sus acciones directas o indirectas. Adems, parece que
la lesin que daa a un primer tipo celular puede afec
tar secundariamente a otras clases de clulas testiculares.
Los parmetros que se utilizan para evaluar el sis
tema reproductor masculino tienen una sensibilidad
que vara considerablemente. El peso de los testculos
es un ndice cuantitativo que permite evaluar rpida-
CAPTULO 20
319
C uadro 20-6
Pruebas que pueden servir en los seres hum anos y anim ales de experimentacin p a ra evaluar el efecto
de los txicos sobre el sistema reproductor del varn
Testculo
Tamao iti situ
Peso
.
^'
Reserva de esperniides
Evaluacin m acroscpica e histolgica
Tubos sem inferos no funcionales { % )
Tubos con lum en esperm tico (%
D im etro de los tubos
Nm ero de espermatocitos leptotenos
Epiddimo
Peso e histologa
Nmero de esperm atozoides en la mitad dista!
M otilidad de los esperm atozoides en el extrem o
distal ( % )
M orfologa m acroscpica de los esperm atozoi
des en el extremo distal ( % )
Detalles m orfolgicos de los esperm atozoides
en el extrem o dista! ( % )
Anlisis bioqum icos
Glndulas sexuales accesorias
Histologa
G ravim etra
Semen
Votam ea total
Volumen exento de gel
Concentracin de esperm atozoides
Esperm atozoides totales/del eyaculado
Esperm atozoides totales/das de abstinencia
M otilidad de los espermatozoides, visible { % )
M otilidad de los esperm atozoides, por vdeo
( % y velocidad)
M orfologa m acroscpica
de los esperm atozoides
M orfologa detallada de los esperm atozoides
Pruebas endocrinas
Horm ona iuteinizante
Horm ona folicul<KstimulaBte
Testosterona
H orm ona liberadora de las gonadotropinas
Fecundidad
C ociente m ujeres expuestas; mujeres
em barazadas
Nm ero de em briones o fetos po r mujer
em barazada
^
^ '
C ociente em briones viables; cuerpos hteos
Huevos de 2 a 8 clulas
E sperm atozoides por vulo
n vitm
Incubacin de esperm atozoides en el agente
de prueba
P rueba de penetracin en el vulo del
' h m s te r,
Otras pruebas en estudio
Tonom etra de la consistencia testicular
H istologa testicular cualitativa
Fase dei ciclo en la que se produce
la^espermiacin
H istologa testicular cuantitativa
M otilidad de los espermatozoides
En fotografa con exposicin cronometrada
En fotografa con exposicin m ltiple
P or cinem atografa
Por videocrom atografa
C aractersticas de la m em brana
de los espermatozoides
Evaluacin del metabolism o
de los espermatozoides
C uerpos Y fluorescentes
en los esperm atozoides
Citom etra de flujo de los espermatozoides
C ariotipo de los proracleos
de los espermatozoides hum anos
P raeba de penetracin a travs del moco
cervical
320
UNIDAD 4
Citometra de flujo
El anlisis de la citometra de flujo se puede aplicar al
testculo para evaluar las distintas poblaciones celula
res. Especialmente se puede descubrir el efecto de los
agentes txicos sobre el tamao y la forma de las c
lulas, sobre las granulaciones y la pigmentacin del ci
toplasma, y se pueden estudiar los antgenos de super
ficie, el ADN/ARN y la estructura de la cromatina. El
doble parmetro de tincin del ADN frente al conteni
do de ARN permite distinguir las variedades celulares
del testculo.
Recuento y motilidad
de los espermatozoides
Hay varios factores que afectan al nmero de esperma
tozoides que contiene un eyaculado, como la edad, ta
mao de los testculos, frecuencia de la eyaculacin,
grado de excitacin sexual y la estacin del ao (espe
cialmente en los animales domsticos). Aunque la fre
cuencia de eyaculaciones o el intervalo desde la lti
ma eyaculacin altera el nmero de espermatozoides
en cada eyaculado, esos factores no influyen en la pro
duccin diaria de los espermatozoides.
El receptor de los andrgenos (RA) pertenece a la superfamilia de los receptores esteroido-nucleares, cuyos
miembros tienen la misma homologa bsica y funcio
nal. La accin del RA es muy especfica, a pesar de la
homologa que existe entre el RA y los receptores de
otros esteroides. Los dos ligandos predominantes del
RA son la testosterona y la dihidrotestosterona.
Los receptores de los andrgenos (testosterona y
dihidrotestosterona) se han usado tambin para eva
luar los efectos de algunas gonadotoxinas. Existen va
rios iones metlicos bivalentes (Zn, Hg, Cu, Cd) que
pueden inhibir la unin de los andrgenos con sus re
ceptores en la prstata de los roedores. Adems de esta
interferencia de los metales pesados sobre la unin de
los andrgenos a sus receptores, el DDT y el p,p-DDE
son potentes antagonistas de los receptores de los an
drgenos que pueden afectar a la reproduccin del va
rn.
Los andrgenos con actividad hormonal estimulan
las funciones anablicas (miotrpicas) y de la repro
duccin, las cuales estn mediadas por su interaccin
con el RA. Las clulas diana de los andrgenos (p. ej.,
de la prstata, vesculas seminales) contienen enzimas
que pueden activar, desactivar y alterar la especifici
dad de los receptores de los andrgenos.
CAPTULO 20
EXPLORACIN DE LA CAPACIDAD
REPRODUCTORA DE LA MUJER
La evaluacin de los procesos de la reproduccin en
los mamferos es mucho ms compleja en la mujer que
en el varn. En el sexo femenino, esos procesos son:
la ovognesis, la ovulacin, el desarrollo de la recep
tividad sexual, el coito, el desplazamiento de los ga
metos y del cigoto, la fecundacin y la implantacin
del producto de la concepcin. Todos estos fenmenos
pueden sufrir interferencias por la accin de los agen
tes qumicos o los frmacos.
Entre las variables que indican la existencia de un
trastorno funcional en la mujer estn los parmetros
perinatales (Cuadro 20-7) y la accin de los txicos so
bre el desarrollo (Cuadro 20-8). Los recin nacidos son
especialmente sensibles a una serie de frmacos y de
productos qumicos. Deben evaluarse las lesiones ma
croscpicas y la histopatologa teniendo en cuenta mu
chas variables y muchos sitios anatmicos distintos y
pueden emplearse parmetros bioqumicos, hormona
les y morfolgicos
Ovognesis/foliculognesis
Entre los mtodos que sirven para evaluar directamen
te los efectos de los productos qumicos sobre la ovo
gnesis y la foliculognesis estn el estudio histolgi
co de los vulos y del nmero de folculos. Los efectos
de los agentes qumicos sobre la ovognesis se pueden
medir indirectamente determinando la fecundidad de
la descendencia.
Las pruebas morfolgicas pueden cuantificar y cal
cular el nmero de clulas germinales primordiales, la
emigracin de las clulas primitivas, la proliferacin
de las ovogonias y el desarrollo de la cresta urogeni
tal. Se pueden usar tcnicas in vitro para evaluar la
proliferacin de las clulas germinales primordiales,
su emigracin, la diferenciacin del ovario y la foli
culognesis.
Con el recuento seriado de los ovocitos se pueden
monitorizar estas clulas y la destruccin de los folcu
los en los animales de experimentacin. Esta tcnica es
un mtodo fidedigno para cuantificar los efectos de los
agentes qumicos sobre los vulos y los folculos.
Cuadro 20-7
Pruebas tiies para evaluar el efecto de los txicos sobre la capacidad reproductora de la mujer
Peso corporal
Utero
l_,
P;--
^ '.4 i - N
.J jn ,
C i.'t H _ j
u e * > ._ j
j t.>
H'
.1
c r> > n
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UC c.fsC-i
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321
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i-o e jc rt-'
.ICipiIC' v'c e x p i r . - i r j . , j X I , " I.
i.i.'iiv d vi j r V
' u..
322
UNIDAD 4
C uadro 20-8
Variables que influyen en el efecto de los txicos sobre
el desarrollo
Cambios de tipo I
(Consecuencias perm anentes, am enaza para la \id a
y asociacin frecuente con malformaciones
evidentes l
D ism inucin del nm ero de nacidos vivos (tam ao
del feto)
^fayor nmero de morSinatos
M enor nmero de fetos vivos (tam ao del feto)
M ayor nmero de reabsorciones
M ayor nmero de fetos con m alform aciones
Cambios de tipo 11
i Consecuencias no perm anentes, sin am enaza para
la vida y sin asociacin a malform aciones S
Peso bajo al nacer
Super\'iveDcia posnatai dism inuida
Disminucin del crecim iento posnatal, de la
capacidad reproductora
A um ento del nm ero de fetos con retraso del
' desarrollo
siderados como efectos esteroideos no clsicos ni genmicos. La mayora de las acciones no genmicas de los
esferoides parecen afectar al Ca^* como segundo mensa
jero. Es posible que las acciones genmicas y no gen
micas sean sinrgicas y den lugar a la aparicin tanto de
efectos rpidos como de larga duracin o persistentes.
Los niveles sricos de estrgenos y los efectos estrognicos sobre los tejidos diana son un signo de normali
dad de la funcin folicular. Las respuestas de los tejidos
y los rganos comprenden el tiempo de apertura vaginal
en las ratas inmaduras, el peso del tero, la morfologa
del endometrio y los niveles sricos de FSH y LH. Con
las tcnicas de cultivo de clulas de la granulosa se pue
den detectar selectivamente la capacidad de los agentes
qumicos para inhibir la proliferacin celular y la pro
duccin de estrgenos. La biosntesis de! estradiol y su
transformacin en estrona y estriol por el ovario consti
tuyen otro indicio de la funcin reproductora.
La proporcin estrgenos/progesterona en el ncleo
y en el citoplasma puede tener aplicaciones importan
tes en toxicologa. Los receptores del estradiol y de la
progesterona son especialmente importantes porque los
productos qumicos (p. ej., el DDT y otros plaguicidas
organoclorados) compiten por esos receptores y pue
den alterar su conformacin molecular.
Ovulacin/fecundacin/implantacin
Existen varios compuestos esteroideos y no esteroi
deos que pueden entorpecer la ovulacin, la fecunda
cin y el anidamiento o implantacin. La formacin,
maduracin y unin de las clulas germinales consti
tuye un fenmeno fisiolgico complejo que es sensi
ble a los productos extraos. La funcin reproductora
se evala mejor mediante el embarazo, y ste represen
ta un ndice satisfactorio para evaluar la toxicidad so
bre el sistema endocrino (o su ausencia).
PRUEBAS DE LA REPRODUCCIN
Y
NECESIDADES
DE REGLAMENTACIN
Las tcnicas exploratorias que simulan la exposicin del
ser humano a agentes quimicotxicos han seguido dos
caminos distintos. Uno se basa en la premisa de que la
lesin especfica causada por un producto qumico o un
frmaco se puede confirmar ms fcilmente administran
do ese agente slo en ciertos perodos de la gestacin. El
otro se concibi para aphcarlo a los compuestos que pro
bablemente actan de forma prolongada o crnica, y don
de podra intervenir un factor de acumulacin cuando se
administran a varias generaciones. Con los aos, se han
realizado muchos intentos para armonizar estos criterios
de exploracin (vase tambin el Captulo 10).
CAPTULO 20
Parmetros en mujeres
Los parmetros que se valoran en los estudios sobre to
xicidad en la reproduccin femenina son los siguientes:
ndice de fecundidad femenina: [(nmero de em
barazos/nmero de apareamientos) x 1 0 0 ],
ndice de gestacin: [(nmero de fetos vivos/n
mero de embarazos) x 1 0 0 ].
ndice de nacidos vivos: [nmero de fetos nacidos
vivos/nmero total de fetos nacidos) x 1 0 0 ].
ndice de destete: [nmero de fetos vivos a los 2 1
das/nmero de fetos vivos y mantenidos a los
4 das) X 1 0 0 ].
Cociente sexual y porcentaje por sexo.
ndice de viabilidad: [(nmero de fetos vivos a los
7 das/nmero de fetos vivos y mantenidos a los 4
das) X 1 0 0 ] .
Parmetros en varones
Los parmetros que se valoran en cuanto a toxicidad
en la reproduccin masculina son los siguientes:
Evaluacin del nmero de espermtides testiculares.
Evaluacin de la motilidad, morfologa y nmero
de los espermatozoides.
Tanto la Food and Drug Administration (PDA)
como la Environmental Proteetion Agency (EPA) de
Estados Unidos han establecido unos protocolos de
estudio dirigidos a evaluar los riesgos que los frma
cos y las sustancias qumicas entraan para la repro
duccin, La PDA ha impuesto unas directrices sobre
el uso de los frmacos que han plasmado en tres pro
tocolos: En el Sector I se evala la fecundidad y la fun
cin reproductora en los varones y las mujeres; en el
Sector II se examina la toxicologa y teratologa del
desarrollo; y en el Sector III se determinan los efec
tos perinatales y posnatales.
FACTORES DE RIESGO
PARA LA FECUNDIDAD H U M A N A
La mayora de los seres humanos estn expuestos a un
enorme nmero de sustancias qumicas que pueden ser
323
E n el varn
Se ha sugerido que el varn es ms vulnerable a los t
xicos ambientales y ocupacionales que otros mamfe
ros. Los peligros y riesgos para la reproduccin han
llevado a que se formulen polticas de proteccin en
determinadas ocupaciones.
Conviene sealar que las enfermedades crnicas
pueden influir profundamente en la funcin gonadal.
Las enfermedades generales que deterioran la esper
matognesis son: la tirotoxicosis, el hipotiroidismo, la
insuficiencia renal, la parotiditis y la enfermedad de
Crohn. Del mismo modo, hay otras muchas enferme
dades no hormonales que pueden disminuir los nive
les sricos de testosterona y de gonadotropinas. El en
vejecimiento, las carencias nutritivas y la obesidad
tambin afectan a la fecundidad.
E n la mujer
Hay muchos factores fisiolgicos, sociolgicos y psi
colgicos que pueden alterar la normalidad del siste
ma reproductor de la mujer, como lo demuestran las
variaciones que, de hecho, experimenta el proceso
menstrual. Los factores que efectivamente afectan a la
menstruacin y que en su mayor parte no estn rela
cionados con el mbito ocupacional son: la edad, los
valores extremos del peso corporal, las hepatopatas,
los trastornos de la funcin tiroidea, los dispositivos
anticonceptivos intrauterinos, el estrs, el ejercicio y el
estado conyugal. Los medicamentos, las llamadas dro
gas de recreo y las sustancias potencialmente txicas
que se encuentran en el ambiente laboral pueden pro
vocar trastornos menstruales. Incluso la eleccin de las
poblaciones de control destinadas a estudiar los efec
tos secundarios sobre el sistema reproductor puede in
fluir en el clculo de los riesgos.
BIBLIOGRAFA
Korach KS (ed): Reproductive and Developm ental Toxicology. New York: M arcel Dekker, 1998.
r s T M ix c c u y s
LA HIPFISIS
VkstiMies
froiitfritit.t> di. las clulas C
ael liroidti
GLNDULAS PAR\TIR)IDE.>
Esti uctura
CORTEZA SUPRARRENAL
fiii.Cipales
u_ L
. ; iii<
, c,<
roidea
RcLd'^^i^ti
'd N_t.cjin
X ' - 1 t'. iir'ii t
roidea
I esiones t\it.i> de las partiroides
inducidas por l>s xenobitlcos
tiumicos
MDULA SU PR A R R E \A L
E structura y funciin norm al
Mecanismos de la accin txica
A lu n ]'iu
! -A ^ p a ra a in isa
EL TESTCULO
E stru ctu ra y regulacin endocrina de las
clulas (intersticiales) de Leydig
A natom a paiwigica de los tem ores
de clulas intersticiales! de L-eydig
Mecanismos del desarrollo de Ifw tem ores
de clulas fiiiterstidaless d t Leydig
E l. 0 \A R I 0
Estudio roopogrfico: tum ores del ovario
asociados a tos xenobiticos qumicos
M tro fiira n to n a
Moduladores selectivos
ae los receptores de los estrgenos
324
CAPTULO 21
325
ASPECTOS CLAVE
Las glndulas endocrinas estn formadas por grupos de clulas especializadas que
sintetizan, almacenan, retienen y vierten sus secreciones directamente en la corriente
sangunea.
Cada clase de clula endocrina de la adenohipfisis est sometida a la regulacin de
una hormona liberadora especfica que ha sido elaborada por el hipotlamo.
Los agentes txicos pueden influir en la sntesis, el depsito y la liberacin de las
hormonas liberadoras hipotalmicas, de las hormonas liberadoras adenohipofisarias
y de las hormonas especficas que actan sobre cada glndula endocrina.
INTRODUCCIN
Las glndulas endocrinas sintetizan, retienen y liberan
directamente a la sangre sus secreciones. Son verdade
ros sensores y dispositivos de sealizacin situados en
el compartimiento extracelular que pueden responder
a los cambios que ocurren en el medio interno y exter
no y de coordinar muchas actividades y funciones que
mantienen la homeostasis.
L A HIPFISIS
Estructura y funcin normal
En la hipfisis se distinguen dos compartimientos: 1)
la adenohipfisis (lbulo anterior, que comprende la
pars distalis, la pars tuberalis y la pars intermedia; y
2 ) la neurohipfisis, que comprende la pars nervosa (l
bulo posterior), el tallo hipofisario y los ncleos hipotalmicos (suprapticos y paraventriculares) donde se
encuentran las neuronas que sintetizan y almacenan las
hormonas neurohipofisarias en forma de granulaciones
neurosecretoras. La pars intermedia forma la zona ce
lular delgada que separa la adenohipfisis de la neuro
hipfisis. El aporte de sangre arterial a la hipfisis est
asegurado por un plexo capilar que se vaca en las ve
nas del sistema porta hipofisario y que riega la adeno
hipfisis. El sistema porta hipotlamo-hipofisario tras
lada directamente las hormonas hipotalmicas
liberadoras e inhibidoras a la adenohipfisis y all actiian especficamente sobre las poblaciones de clulas
productoras de las hormonas trficas.
En la pars distalis de la adenohipfisis hay clulas
de muchas clases que secretan las hormonas trficas
hipofisarias. Esas clulas estn rodeadas por abundan
tes capilares procedentes del sistema porta hipotlamohipofisario. La pars tuberalis sirve fundamentalmente
como andamiaje de la red capilar del sistema porta hi
326
UNIDAD 4
II V E N T R C U L O
CAPTULO 21
CORTEZA SUPRARRENAL
Estructura y funcin normal
Las glndulas suprarrenales de los mamferos son r
ganos bilobulados y aplanados que estn muy cerca de
los riones. Histolgicamente, la corteza comprende
tres zonas-, glomerular, fasciculada y reticular. En la
zona glomerular se encuentran las clulas que produ
cen los mineralocorticoides (aldosterona). La degene
racin de esta zona o la interferencia de la secrecin
de aldosterona produce retencin de potasio y un shock
hipovolmico que pone en peligro la vida y que se aso
cia a una prdida excesiva de sodio, cloro y agua por
la orina. La gran zona fasciculada est encargada de
secretar los glucocorticoides (p. ej., corticosterona y
cortisol), Y la zona reticular, la ms interna, secreta
cantidades muy pequeas de hormonas sexuales.
Las clulas de la corteza suprarrenal contienen en
su citoplasma grandes gotitas de lpidos formadas por
colesterol y otros precursores de las hormonas esferoi
des. Las gotitas de lpidos estn muy cerca del retcu
lo endoplsmico liso y de grandes mitocondrias don
de existen sistemas enzimticos especficos, como las
hidrolasas y deshidrogenasas, que son necesarias para
sintetizar las distintas hormonas esferoides. No existen
granulaciones secretoras en el citoplasma, porque la
secrecin es directa; o sea, sin depsito previo de hor
monas preformadas.
La biosntesis hormonal a partir del colesterol sue
le dar lugar a la formacin de pregnenolona, el precur
sor fundamenta] de las tres clases principales de esfe
roides suprarrenales. La pregnenolona se forma despus
de dos hidroxilaciones en los carbonos 2 0 y 2 2 del co
lesterol y de la consiguiente escisin entre esos dos to
mos de carbono. En la zona fascicular, la pregnenolo
na se convierte primero en progesterona por la accin
de dos enzimas microsmicas. Luego se producen tres
hidroxilaciones sucesivas que afectan, por este orden,
a los tomos de carbono situados en las posiciones 17,
21 y 11, El esferoide resultante es el cortisol.
Los mineralocorticoides (p, ej,, la aldosterona) son
secretados por la zona glomerular bajo el control del
sistema renina-angiotensina. Estas hormonas influyen
en el transporte de los iones por las clulas epiteliales,
especialmente por las clulas renales y favorecen la re
tencin del sodio (de cloruro y agua) y la prdida de
potasio. En el tbulo contorneado distal de la nefrona
de los mamferos se produce un intercambio de catio
nes que favorece la reabsorcin del sodio del filtrado
glomerular y la secrecin de potasio al lumen tubular.
327
328
UNIDAD 4
ticoide, y la espironolactona que es un antimineralocorticoide, son dos ejemplos de antagonistas de las hormo
nas corticosuprarrenales que tienen accin perifrica.
Los xenobiticos qumicos pueden alterar la esteroidognesis. Por ejemplo, es frecuente que las sustan
cias qumicas que aumentan las gotitas de lpidos in
hiban la utilizacin de los precursores de los esteroides,
incluido el paso de colesterol a pregnenolona. Los agen
tes qumicos que afectan a la delicada estructura de las
mitocondrias y del retculo endoplsmico liso deterio
ran con frecuencia la actividad de las H a - , 17a- y
2 1 a-hidroxilasas, respectivamente, y se asocian prin
cipalmente a lesiones de las zonas reticular y fasciculada. La atrofia de la zona glomerular puede deberse a
una inhibicin especfica de la sntesis o de la secre
cin de la aldosterona, producida bien directamente
(p. ej., inhibicin de la 18a~hidroxilacin) o indirec
tamente (p. ej,, inhibicin del sistema renina-angiotensina) por la accin de ciertas sustancias qumicas, como
la espironolactona y el eaptopril.
Alteraciones anatomopatolgicas
y lesiones proliferativas de las clulas
corticosuprarrenales
Cuando se observa un aumento de tamao de la corte
za suprarrenal es frecuente que exista una hipertrofia
corticosuprarrenal consecutiva a una esteroidognesis
disminuida o una hiperplasia secundaria a la estimula
cin prolongada de la glndula. Unas suprarrenales pe
queas suelen indicar la existencia de lesiones degene
rativas o de cambios trficos de la corteza. Las lesiones
nodulares que deforman una o ambas glndulas supra
rrenales sugieren la existencia de una neoplasia.
Las lesiones de las clulas corticosuprarrenales cau
sadas por las agresiones qumicas pueden clasificarse
como sigue: lesin endotelial debida al acrilonitrilo; le
sin mitocondrial producida por DMNM,
-DDD y
anfenona; rotura del retculo endoplsmico causada por
el triparanol; agregacin de los lpidos por accin de la
anilina; agregacin de los fosfolpidos lisosmicos de
bida a la elorofentermina, y efectos secundarios debi
dos a embolias de las clulas de la mdula causadas por
el acrilonitrilo. Despus del contacto con agentes qu
micos que inhiben la esteroidognesis aparecen lesio
nes de las mitocondrias y del retculo endoplsmico liso.
MDULA SUPRARRENAL
Estructura y funcin normal
La mayor parte de la mdula est formada por las c
lulas cromafines, que sintetizan y mantienen en dep
sito las catecolaminas. En las clulas de la mdula su
prarrenal humana se pueden encontrar norepinefrina y
TIROIDES (CLULAS
FOLICULARES)
Diferencias del metabolismo de las
hormonas tiroideas segn la especie
Es probable que los trastornos prolongados del eje hipfiso-tiroideo, causados por los xenobiteos, por el
dficit de yodo, la tiroidectoma parcial y los bocigenos naturales de los alimentos, predispongan a las ra
tas a mostrar mayor incidencia de lesiones proliferati
vas consecutivamente a la estimulacin crnica de la
TSH, como ocurre en el tiroides humano. La mayor
sensibilidad del tiroides de los roedores tiene relacin
con la semivida de la tiroxina (T4 ) en plasma, que es
ms breve en las ratas que en el ser humano.
CAPTULO 21
329
H ip o t la m o
A d e n o h ip fis is
(c lu las tiro tro p a s )
Y O D A C I N D IS M IN U ID A DE LA T IR O S IN A
IT P O I
G l n d u la tiro id e s
21
IN H IB IC I N DEL A C O P L A M IE N T O DE ^LAS
Y O D O T IR O S IN A S
Y O D O T IR O N IN A S
M e d io
e x tra c e lu la r
IT P O
DIT + DIT
C a p ta c i n
d el I
B o ci g eno s
T io c ia n a to s ,
P e rc lo ra to
F u s i n -a c o p la m ie n to
o rg n ic o
T io u re a , P T U , s u lfa m id a s ,
m e tilm a z o !, a m in o tria z o i
Protesis
L ib erac i n d e T^, T 3
Exceso
de y o d u ro
Figura 21-2. M ecan ism o d e accin de las su stan cias bocigenas so b re la sntesis y secrecin de las h o rm o n a s
tiroideas.
UNIDAD 4
330
I iP-Glucuronil
II insferasa
14-G!ucurnido
------
r4-Glucu
'ftHHW
^
Glndula hipfisis
Eje
hipotlamohipfisoEj
hipOfisotiroideo
Neoplasia
(tarda)
Hiperplasia
(precoz)
Mecanismos secundarios
de la oncognesis tiroidea y evaluacin
de los riesgos
Existen muchos agentes qumicos que interrumpen uno
o varios pasos de la sntesis o la secrecin de las hor
monas tiroideas, y producen niveles subnormales deTj
y T 4 y un aumento asociado de la secrecin de TSH por
la hipfisis (Fig. 21-4). Dentro del mecanismo secun
dario de la oncognesis del tiroides en los roedores, el
xenobitico especfico o el trastorno fisiolgico pro
voca la hipersecrecin crnica de TSH, y sta favore
ce el desarrollo de las lesiones proliferativas derivadas
de las clulas foliculares.
En contraste con las ratas y ratones, el ser humano
muestra bastante resistencia a la aparicin del cncer
de tiroides. Hay algn que otro paciente que padece
defectos congnitos de la sntesis de las hormonas ti
roideas y que tiene niveles circulantes elevados de TSH,
y tambin hay pacientes tirotxicos con enfermedad de
Graves que parecen estar ms expuestos al desarrollo
de tumores tiroideos. En la bibliografa se sugiere que
la estimulacin prolongada del tiroides humano por la
TSH induce neoplasias slo en circunstancias excep
cionales, posiblemente porque al mismo tiempo exis
te otra anormalidad metablica o inmunitaria.
C E L U L A S C D E L TIROIDES
Estructura y funcin normal
Las clulas C (o parafoliculares) del tiroides de los ma
mferos secretan la caleitonina (CT). En el citoplasma
de las clulas C, donde se sita la actividad de la calcitonina, existen numerosas granulaciones secretoras
de pequeo tamao, rodeadas por una membrana.
La calcitonina es una hormona polipeptdica que
se secreta continuamente cuando existe normocalcemia. Esta secrecin aumenta mucho si se eleva el cal
cio en sangre. Las clulas C tienen reservas importan
tes de CT en sus granulaciones secretoras. Si aparece
hipercalcemia, la hormona acumulada en las clulas
C se vierte rpidamente en los capilares interfolicula
res. Si el estmulo de la hipercalcemia persiste, se ob
CAPTULO 21
serva hipertrofia de las clulas C. En efecto, la hiperplasia de las clulas C es una respuesta a la hipercalcemia prolongada.
La calcitonina acta sobre las clulas diana del hue
so y del rin principalmente. En esos rganos, la CT
contrarresta los efectos que ejerce la hormona paratiroidea movilizando el calcio del hueso, pero actia sinrgicamente con ella disminuyendo la reabsorcin tiibulo-renal del fsforo. La accin conjunta de la
calcitonina y la hormona paratiroidea constituye un do
ble mecanismo de control por retroalimentacin nega
tiva que mantiene de por vida la concentracin del ion
calcio en los lquidos extracelulares dentro de unos l
mites estrechos.
331
G L N D U L A S PARATIROIDES
El control endocrino que mantiene una concentracin
constante de calcio a pesar de lo mucho que varan su
ingesta y su excrecin, se basa en la interaccin de
tres hormonas importantes: la hormona paratiroidea
(PTH), la calcitonina (CT) y el colecalciferol (vita
mina D) (Fig. 21-6)
NEOPLASIA
UNIDAD 4
332
D ieta
C a+" H P 0
C o m p a rtim ie n to
del h u e so
tt: lqu id o
L u m en del tu b o
1, 25 ( O H ) 2V D 3
d ig e s tiv o
(TPTH)
E C F
H ec es
; ! ,h T I
E p ite lio del
t b u lo ren al
F iltrad o g lo m e r u la r
O ste o b la s to
I
O rina
F igura 21-6. R elaciones m u tu a s e n tre la h o rm o n a p a ra tiro id e a (PT H ), !a calcito n in a (C T ) y el 1,25-dihidroxicolecalciferol 11,25 (O H jV D j] p a r a la reg u laci n clel calcio (C a) y el fsforo en los lquidos extracelu lares. Los receptores de
la PTH se encuentran en los osteoblastos y los de la CT en los osteoclastos del esqueleto. La PTH y la CT tienen acciones
antagnicas sobre el hueso, pero son sinrgicas en el rin, donde estim ulan la excrecin de fsforo. La vitam ina D acta
principalm ente en el intestino donde aum enta la absorcin de calcio y de fsforo.
S ec rec i n directa
PTH(1-84)
PTH(1-S4)
PSP
/
A m in o
cidos
Amino^
Vas de d e g ra d a c i n
3cidos\^
P ro te n a s e c r e to ra p a ra tiro id e a (PSPf
V .
T ie m p o
(m in .)
30
CAPTULO 21
333
L-Aspa raginasa.
EL TESTCULO
Uno de los tumores endocrinos que aparecen con ma
yor frecuencia en los estudios sobre la carcinognesis
de los roedores son los tumores de clulas de Leydig.
En cambio, los tumores de Leydig en el ser humano tie
nen una incidencia sumamente baja, del orden de 1 caso
por cada 5 millones de individuos, y su mximo se si
ta entre los 30 y 60 aos de edad aproximadamente.
r\ '
..
A d e n o h ip fis is :
/
s
T
------...........
\!
1
U
Ln
...........
\
1 FSH
1
Inllibin a
Figura 21-8. E l eje h ip o tlam o -ad en o h lp fiso -g o n ad al en la regulacin h o rm o n al de las clulas de L eydig y d e Sertoli
p o r las h o rm o n a s lu tein izan te (L H ) y foliculoestim ulante (FSH ).
334
UNIDAD 4
nes y los hmster, y una cifra elevada de gonadotropinas hipofisarias consecutivamente a la administracin
prolongada de antagonistas de los receptores de andrgenos, de inhibidores de la 5 a -reductasa, de agonistas
de la GnHR y de inhibidores de la aromatasa. La pr
dida de la retroalimentacin negativa y la subsiguiente
sobreproduccin de LH provoca cambios proliferativos
en las clulas de Leydig (Fig. 21-9). En el Cuadro 211 se citan los xenobiticos que aumentan la incidencia
de las lesiones proliferativas de las clulas de Leydig
en los estudios sobre carcinognesis en las ratas.
Aunque algunos desequilibrios hormonales produ
cen mayor incidencia de tumores de las clulas de Ley
dig en los roedores, en el hombre hay varios procesos
patolgicos que se asocian a una elevacin prolonga
da de la LFl en el suero (como el sndrome de Klinefelter y los adenomas gonadotropos de la hipfisis) y
que no se han asociado a mayor incidencia de esta rara
clase de tumor testicular. Igualmente, los compuestos
citados en el Cuadro 21-1 tampoco han aumentado la
incidencia de neoplasias de las clulas de Leydig en el
ser humano. En resumen, los tumores de clulas de
Leydig afectan con frecuencia a las ratas y se asocian
de un modo mecanicista a los desequilibrios hormona
les; sin embargo, las ratas no son el modelo animal
apropiado para evaluar el riesgo de aparicin de este
tumor testicular en el varn humano.
EL OVARIO
Los tumores ovricos de los roedores pueden ser tu
mores epiteliales, tumores del estroma del cordn se
xual, tumores de las clulas germinales, tumores deri-
C u a d ro 21-1
A lgunos ejem plos de f rm a c o s q u e a u m e n ta n la incidencia de lesiones p ro liferativ as de las
clulas de L eydig en los estudios con r a ta s y ra to n e s som etidos a u n a exposicin p ro lo n g ad a
NOMBRE
ESPECIE
INDICACIN CLNICA
Indom etacina
Lactitol
M etronidazo!
M esulergina
Biiserelina
Cim etidina
Flutam ida
Gem fibrozilo
Espironolactona
Narareiina
Tamoxifeno
Vtdarabina
Q o fibrato
Finasterida
R
R
R
R
R
R
R
R
,R
R
Rn
R
R
Rn
.Aniiitflamatorio
Laxante
A niibactenano
E nferm edad de Parkinon
C ncer de prstata y m ama, endometrio^is
Hipersecrecin gstrica cida
Carcinom a de prstata
H iperlipeaiia
Diurtico
A nlogo de ia LH-RH
Antic.-trgeno
Antiviral
HifKflpeiBk
H iperplasia prosttica
R = rata; Rn = ratn.
CAPTULO 21
SNC
(4
H ip o t la
A g o n is ta s d e la d o p a m in a
(m u s e le rg in a )
A n tia n d r g e n *
( flu ta m id a )
I
isa W
In h ib id o re s
!a 5a-red u cta;
(in a s te rid a )
i!L
C lu la d e L eydig
in h ib id o re s d e ia te s to s te r o n a
ia n so p ra z o !)
T e s to s t
te r o n a -----------------------------------
-----In h ib id o re s d e ia a r o m a ta s ;
f o r m e s ta n o )
335
336
UNIDAD 4
E lim in a c i n d e io s e s tr g e n o s
p o r el h g a d o d e s p u s de
tra s p la n ta r el o v a rio e n el b a zo
Bazo
i
O var
D e s tru c c i n a u to in m u n e d e los
o v o c ito s y lo s fo lc u io s d e sp u s
d e a tim e c to m a n e on a ta !
I
c
A u s e n c ia ge n tic a d e fo lcu lo s
tru c c i n d e lo s o v o c ito s
a ra d ia c i n o p o r
ESTRGENOS
p u e s to s c ito t x ico s
F igura 21-10. L os n u m ero so s m ecanism os patognicos q u e in terv ie n en en la oncognesis del o vario del ra t n d a n lu
g a r a m enos retro a lim e n ta c i n n eg ativ a cu an d o d ism inuyen las co n cen tracio n es de los esteroides gonadales, especial
m en te d e los estrgenos.
2. A u m e n to de la h orm on a lib e ra do ra
de las g o n a d o tro p in a s (GnHR)
Hipotlam o
1
'
1. M e n o r re tro a lim e n ta ci n
ejercida p o r los estrg e no s
del o v a rio p o r diversas causas
3- A u m e n to
de la horm on a
fo iic u lo e s tim u la n te (FSH)
y de la h o rm o n a luteiniza n te (LH)
Tumor
ESTROGENOS
4. Respuesta h iperplsica
y neoplsica del te jid o o vrico
A d e n o m a tu b u la r
T u m o r de clulas de la gra nu lo sa
F igura 21-11. L a d ism in u ci n de los estrgenos circu lan tes su p rim e la inhibicin del m ecanism o de retro alim en taci n
n eg ativ a q u e ac t a so b re el c o n ju n to hipo tlam o -h ip o fisario .
BIBLIOGRAFA
Coe FL, Favus MJ (eds): Disorders o fB o n e and M ineral M etabolism. New York: Raven Press, 1992.
Cook JC, Klinefelter GR, H ardisty JF, et al: R odent Leydig
eell tum origenesis: A review o the physiology, pathology,
mechanism s, and relevance to humans. Crit Rev Toxicol
29:169-261, 1999.
UNIDAD 5
AGENTES TXICOS
IN TB O D U CC I N '
NO SM A S REGULADORAS
INSECTICIDAS BOTNICOS
Exposicin
Nicotina
Rotenoides
INSECTICIDAS
Compuestos organoclrads
Signos y sntomas de intoxicacin
Logar y mecanismo de la accin
txica
Biotraasformacin, dstritacln
y almacenamiento ^
'
HERBICIDAS
Compuestos clorofenoxi
Bipiridiles
Clroacctanidas
Fosfonometil aminocidos
Glifosato
Glufosinato
A g e n te s a n t i c o n e s t e r s i c o s
FUNGICIDAS
txica
BiotransformaciB, distrihHcin
,: 'y Mmacenamiento^
Hexaclonibenteno
Ditiocarbam atos
P i r e tr o i d e s
FUM IGANTES........................................................
Fosfina
Oihronmro de etiieno/dibromocloropropanj
RATICIDAS
'
' -
Fosfuro de cinc
cido fluoroactico y derivados
Antcoaguiantes
A v e r m e c tin a s
i n s e c t ic id a s q u m ic o s m o d e r n o s
Nitrometilenos
ASPECTOS CLAVE
Un pesticida se puede definir como cualquier sustancia o mezcla de sustancias que
se emplea para prevenir, destruir, repeler o m itigar una plaga.
Las exposiciones a los pesticidas abarcan las siguientes circunstancias:
1) intoxicaciones involuntarias y suicidas, 2) exposicin laboral (fabricacin, mezcla,
carga, aplicacin, cosecha y manipulacin de los cultivos), 3) exposicin
incontrolada de los manipuladores durante las operaciones de rociado, y 4) en la
poblacin general, consumo de alimentos que contienen residuos de pesticidas.
Los insecticidas qumicos que se utilizan hoy en da afectan al sistema nervioso de
ios organismos a los que van dirigidos.
Un herbicida es cualquier compuesto capaz de destruir o daar gravemente las
plantas.
339
340
UNIDAD 5
INTRODUCCIN
AGENTES TXICOS
C u a d ro 22-1
D atos de toxicidad bsicos exigidos p a r a re g istra r
NORMAS REGULADORAS
La Ley federal de los insecticidas, fungicidas y ratici
das (FIERA, Federal Insecticide, Fungicide and Rodenticide Act) de 1947 agrup todos los productos em
pleados contra las plagas bajo una norma dispuesta por
el Departamento de Agricultura de Estados Unidos. En
1972, la autoridad administrativa volvi a la EPA. En
la nueva ley y sus enmiendas posteriores se definieron
los requisitos para el registro y se determinaron los m
todos apropiados para investigar las consecuencias qu
micas, toxicolgicas y ambientales; las especificacio
nes del producto; las restricciones a su uso; el nivel
tolerable de los residuos de plaguicidas en los produc
tos agrcolas crudos; y la responsabilidad de la vigilan
cia de la concentracin de los residuos de plaguicidas
en los alimentos. La Eood and Drug Administration
(PDA) estadounidense es la encargada de supervisar la
concentracin de los residuos y de embargar los ali
mentos que no cumplan las normas, mientras que la
USDA vigila la presencia de plaguicidas y otras sus
tancias qumicas en la carne y en las aves de corral. La
Ley para la proteccin de la calidad de los alimentos
(EQPA, Food Quality Protection Act) de 1996 reform
las leyes federales relativas a los plaguicidas con el fin
de prestar una atencin especial a los nios. Cuando
los datos sobre los plaguicidas son insuficientes, la to
lerancia para los nifios debe incorporar un factor de se
guridad adicional multiplicado por 1 0 .
En el Ciiadro 22-1 se resume el abanico bsico de
datos sobre la toxicidad de los plaguicidas exigido por
la FIERA. Tambin se solicitan amplios estudios com
plementarios sobre el impacto ambiental para las aves,
los mamferos, los organismos acuticos, las plantas y
el suelo, as como sobre la persistencia en el ambien
te y la bioacumulacin. La Figura 22-1 muestra una re
presentacin esquemtica del paquete de informa
cin exigido para respaldar un registro y el tiempo
necesario para crear este banco de datos (desde el mo
mento en que se patenta la sustancia recin sintetiza-
Exposicin
La exposicin a una gama de concentraciones de un
agente concreto se clasifica en las siguientes catego
ras (Fig. 22-2): 1) intoxicaciones involuntarias o sui
cidas, inevitables a pesar de normas o estudios, 2 ) ex
posicin laboral (fabricacin, mezcla, carga, aplicacin,
cosecha y manipulacin de los cultivos), 3) exposicin
incontrolada de los manipuladores durante las opera
ciones de rociado, y 4) en la poblacin general, consu
mo de alimentos que contienen residuos de plaguici
das debido a la utilizacin ilegal o errnea de un agente,
de manera que la concentracin de los residuos supe
ra los valores de tolerancia establecidos.
Una proteccin mnima de ciertas zonas del cuer
po logra reducir de manera considerable la exposicin
a un agente. Protegiendo las manos (5.6 % de la super
ficie corporal) con guantes resistentes a las sustancias
qumicas se disminuye la contaminacin en un 33 %
durante las pulverizaciones forestales con aspersores
de mochila con una sola lanza, en un 6 6 % durante el
tratamiento de las malas hierbas utilizando brazos mon
tados sobre un tractor y boquillas hidrulicas, o en un
CAPTULO 22
341
Figura 22-1. R e p resen taci n esquem tica de la creaci n d e u n b a n co de d ato s de toxicidad ap ro p iad o , de! c u rs o tem
p o ra l d e la reco g id a d e d ato s y de los hitos im p o rta n te s del ciclo vital d e u n plaguicida e n E stad o s U nidos. L a s fases
I, II y I II re p re se n ta n la v enta del plaguicida u n a vez com ercializado.
In to x ic a c io n e s
A c c id e n ta le s
C on in te n ci n d e su icid io ^
E xp o sici n la b o ra l
F ab rica ci n
T ra b a ja d o re s d e in v e r n a d e r o s
M e z c la d o r e s -c a rg a d o r e s
A p lica ci n
C o se c h a
M an ip u la ci n
1
s
c
P o b la c i n g e n e ra l
A lim e n to s , a g u a , a ire
\
E x p o s ic i n pasiva
E x p o s ic i n d o m stic a
(fam ilias)
D e sv o c o n s e c u tiv o
D osis lo g (m g/kg d e p e s o co rp o ra l)
342
UNIDAD 5
AGENTES TXICOS
O rg a n o c lo ra d o s
P ire tro id e s
O rg a n o fo s fo ra c lo s
y c a rb a m a to s
INSECTICIDAS
Compuestos organoclorados
Los insecticidas organoclorados se utilizan de forma
continuada en los pases tropicales en vas de desarro
llo porque son sustancias qumicas eficaces, baratas y
esenciales para la agricultura, la silvicultura y la salud
pblica. Su escasa volatilidad, su estabilidad qumica,
su elevada liposolubilidad y la lentitud de su degrada
cin contribuyen a la permanencia de los organoclora
dos en el ambiente, a su bioconcentracin y bioamplificacin en la cadena alimenticia, y a la adquisicin de
una carga corporal biolgicamente activa en niveles
trficos superiores.
Signos y sntomas de intoxicacin. Los signos y sn
tomas de la intoxicacin y los mecanismos de accin
CAPTULO 22
343
Cuadro 22-2
Signos y sn to m as d e to x icidad ag u d a y crnica d esp u s de la exposicin a insecticidas o rg anoclorados
CLASE DE INSECTICIDA
Diciorodifeniieanos
DDT
D DD Rotano)
D M C (Dim ite)
Dicofol (Keltano)
M etoxiclor
M etioclor
Ciorbenzilato
Hexaclorociciohexanos
Linciano (ism ero y)
Hexacioruro de benceno
(ism eros mixtos)
Ciclodienog
Endrn
Telodrn
Isodrin
Eodosulfn
H ep tad o r
Aidrn
Dieldrn
Ctordano
Toxafeno
SIGNOS CRNICOS
SIGNOS AGUDOS
Mareo, cefalea
Nuseas, vm itos
Hiperexcitabilidad m otora
Hipeireflexia
Sacudidas m ioclnicas
M alestar getieral
Crisis convulsivas
Convulsiones generalizadas
C lordecona (Kepone)
M irex
A delgazamiento, anorexia
Anem ia leve
^ Temblores
Debilidad m uscular
Alteraciones en el EEG
Hiperexcitabilidad, ansiedad
Tensin nerviosa
Cefalea, m areos.
hiperexcitabilidad
Fasciculaciones musculares interm itentes
y sacudidas mioclnicas
Trastornos psicolgicos, como
insomnio, ansiedad,
irritabilidad
i
Alteraciones en el EEG
Prdida de con.sciencia
Convulsiones epileptiformes
Dolor torcico, artralgias
Exantem a cutneo
Ataxia, incoordinacin, rtisartria.
opsoclono
344
UNIDAD 5
AGENTES TXICOS
#2
Cclodienos
GABA
#3
O rganofosforados
X
'
=1
C arbam atos
H
I
R-O-C-N-CH
II
Agentes anticolinestersicos
Actualmente existen en el mercado unos 200 organofosforados y aproximadamente 25 carbamatos (Fig. 22-6),
formulados literalmente en miles de productos insec
ticidas. Aunque todos los organofosforados derivaban
de los gases neurotxicos (como somn, sarn y tabn), los insecticidas que se utilizan hoy en da se en
cuentran al menos a cuatro generaciones de aquellas
.sustancias, altamente txicas.
O
p
A lquil
A Ikoxi
a m id o
Aril
A lquil
A Ikoxi
Aril
Alquil
CAPTULO 22
345
Cuadro 22-3
Signos y sn to m as d e la intoxicacin p o r insecticidas in h ib id o res de las colinesterasas
TEJIDO NERVIOSO
LUGAR AFECTADO
Y liECKPTOKES AFECTADOS
MANIFESTACIONES
' I
M . "'*
recepte
,
1^. I-, .
i', p- r i ' i r - , P i . ( I , .
i'>
i Ci' I T ' . ' . ' l a g i ii..Nhc:ri>
t f - 'i. ' i
.>oJc,rn;nal
vengi,
-.(
.. f a , . - , < n f , t i. I - _
I-,
o jjti-
o c K - s - ' i m a t . c . ' l e . c i -
'
A c '-
'> ^
o.e n i^ ' m w
^ - v i i c c ' Je j - t e t i '. f -
't L
>*
346
UNIDAD 5
las vas piramidales y un sndrome permanente de motoneurona superior. En la porcin distal de los nervios
perifricos y de los haces medulares largos se produ
ce una degeneracin walleriana de los axones de gran
dimetro y de sus vainas de mielina. Los agentes men
cionados antes tambin inhiben una carboxilasa neuronal inespecfica: la esterasa neuroptica (NTE, de
neuropathic target esterase). Si la exposicin aguda a
un organofosforado apropiado provoca inhibicin de
ms del 70 % de NTE, 7 y 14 das despus de la expo
sicin aparecer una neurotoxicidad retardada carac
terstica que comienza como ataxia y evoluciona hacia
una debilidad muscular moderada o grave y parlisis.
Los signos y sntomas de la intoxicacin aguda por
insecticidas del tipo carbamato difieren de los descri
tos para los organofosforados en cuanto a la duracin
y la intensidad de los efectos txicos. Los carbamatos
son inhibidores reversibles de la AChE del tejido ner
vioso y sufren una biotransformacin rpida in vivo.
Existen pocos indicios de que provoquen una neuroto
xicidad prolongada. Los carbamatos no inhiben la NTE
ni desencadenan una neurotoxicidad retardada como
la de los organofosforados.
i;-
|||:
i
AGENTES TXICOS
Organofosforado
XO
E-O-P-0
yo'
' z
YO
<
ZH
Carbamato
o
i -O H
X O C -N H C H ,
E -0 -& -N H 0 H ,
( 4- H O - I -H M
Piretroides
El piretro natural es una combinacin de seis steres
que resulta eficaz tanto por contacto como por inges
tin, con efectos paralizantes e incluso letales. Los s
teres sintticos son selectivos contra determinadas es
pecies de insectos.
Signos y sntomas de intoxicacin. Basndose en los
sntomas producidos en los animales que reciben una
dosis txica nica, los piretroides se clasifican en dos
categoras distintas (Cuadro 22-4). El sndrome de into
xicacin por el tipo I, o sndrome T, est producido por
steres que carecen del grupo a-ciano. En las cucara
chas se caracteriza por inquietud, incoordinacin, pos
tracin y parlisis, mientras que las ratas muestran una
conducta belicosa y agresiva, reacciones intensas de so
bresalto, temblores generalizados y postracin. El sn
drome por el tipo II, o sndrome CS (coreoatetosis y sialorrea), lo provocan los steres que contienen el grupo
a-ciano, y en las cucarachas consiste en hiperactividad,
incoordinacin y convulsiones; las ratas presentan una
conducta retrada, temblores toscos, convulsiones cl
nicas, contorsiones sinuosas (coreoatetosis) y sialorrea
CAPTULO 22
347
Cuadro 22-4
Clasiflcadn de los insecticidas del grupo piretroides segn la estructura qumica y la actividad
biolgica observada
Signos y sntomas
SINDROME
CUCARACHA
Tipo I
(sndrom e T)
Inquietud
Incoordinacin
Postracin
Parlisis
Tipo II
(sn d ro a e CS
Hiperactividad
incoortfinacin
Convulsiones
SUSTANCIAS QUMICAS
Hiperexcitacin
Belicosidad
Agresividad
Aum ento de la respuesta
de sobresalto
Tem blor en todo el cuerpo
Postracin
Conducta, retrada ;
Horm igueo en la piel
Convulsiones d n ieas
Contorsiones
Sialotrea
A letrina
Cism etrina
Fenotrina
Piretrina f
Resm etrina
Tetrametrina
Acrinatrina
Cicloprotrina
C iflutriaa
Cihalotrina
Cipfenotrina
Deltaaietrina
Esfenvalerato
Fenyalerato
Flucintrato
Fluvalinato
sin lagrimeo. Unos pocos agentes, como la fenpropantrina, causan efectos mixtos de los tipos I y II.
Aunque estos insecticidas no son excesivamente t
xicos para los mamferos, el piretro puede causar der
matitis de contacto, crisis seudoasmticas, reacciones
anafilcticas e insuficiencia circulatoria perifrica. En
los seres liumanos, los efectos txicos asociados a las
piretrinas naturales derivan de sus propiedades alergenas. Se han registrado pocas reacciones alrgicas en
personas expuestas a piretroides sintticos.
La exposicin laboral produce una toxicidad varia
ble, La exposicin aguda a deltametrina y a fenvalerato
provoca mareos y una sensacin de quemazn, prurito
u hormigueo en la piel expuesta. Los signos y los snto
mas desaparecen 24 horas despus de la exposicin.
Cuando se vierten sobre la cabeza, la cara o los ojos, es
tos agentes ocasionan dolor, lagrimeo, fotofobia, con
gestin y edema de la conjuntiva y de los prpados. La
ingestin da lugar a dolor epigstrico, nuseas, vmitos,
cefalea, vrtigo, anorexia, cansancio, opresin torcica,
visin borrosa, parestesias, palpitaciones, grandes fasciculaciones musculares y trastornos de la consciencia.
En las intoxicaciones graves se han descrito convulsio
nes con opisttonos y prdida de consciencia. No se han
registrado casos de toxicidad crnica.
L ugar y mecanismo de la accin txica. Tanto los steres de tipo 1 como ios de tipo II afectan a la activa
cin (apertura) y a la desactivacin (cierre) de los ca
nales de sodio, dando lugar a un estado de hiperexcitacin. Los steres de tipo I mantienen abiertos los ca
nales de sodio durante un perodo relativamente corto
(milisegundos), mientras que los steres de tipo II los
mantienen abiertos durante un plazo prolongado (has
ta segundos). Los piretroides tambin inhiben los ca
nales de calcio y la ATPasa de calcio y magnesio.
Biotransform acin, distribucin y alm acenam ien
to. Los piretroides se depositan o acumulan en escasa
cantidad. Aunque son sensibles a la hidrlisis por carboxilesterasas inespecficas, el sistema de la monooxigenasa de los microsomas presente en los tejidos de
casi todas las especies participa ampliamente en la bioinactivacin de los piretroides en los mamferos, as
como en la bioinactivacin de algunos de estos agen
tes en ciertas especies de insectos y peces. El hecho de
que la inclusin de butxido de piperonil, un inhibidor
clsico de la monooxigenasa, aumente entre 10 y 300
veces la potencia de los piretroides, demuestra lo im
portante que es la bioinactivacin oxidativa.
Avermectinas
Las avermectinas se aislaron a partir de un cultivo del
actinomiceto Streptomyces avermitilis y se emplean
para un amplio abanico de ectoparsitos y endoparsitos de los animales domsticos y salvajes. La ivermectina semisinttica, las avermectinas B la y B lb , y la
348
UNIDAD 5
AGENTES TXICOS
Rotenoides
Los rotenoides se extraen de las plantas D e r r is e lp ti
ca, L o n c h o c a r p u s u tilis y L. u ru c u . La rotenona, un al
caloide, se puede usar como insecticida de contacto o
por ingestin. Esta sustancia es inestable ante la luz y
al calor, por lo que al cabo de 2 a 3 das pierde su to
xicidad. La intoxicacin aguda en los animales se ca
racteriza por una estimulacin respiratoria inicial se
guida de depresin respiratoria, ataxia, convulsiones y
muerte por parada respiratoria. A travs de la inhibi
cin de la oxidacin ligada al NADH,, la rotenona blo
quea el transporte de electrones en la mitocondria y
da lugar a un bloqueo de la conduccin nerviosa. El
polvo de rotenona es muy irritante para los ojos (oca
siona conjuntivitis), la piel (dermatitis de contacto),
las vas respiratorias altas (rinitis) y la garganta (farin
gitis).
HERBICIDAS
Un herbicida es un compuesto capaz de destruir o da
ar gravemente las plantas. Los herbicidas se clasifi
can en funcin de cmo y cundo se aplican: los p re s ie m h r a se aplican sobre el suelo antes de sembrar un
cultivo, los p r e e m e r g e n te s se aplican al suelo antes del
tiempo en el que habitualmente apai'ece la vegetacin
no deseada, y los p o s te m e r g e n te s se aplican al suelo o
al follaje despus de la germinacin del cultivo o de las
semillas. Segiin su mecanismo de toxicidad en las plan
tas, los herbicidas se denominan s e le c tiv o s (txicos
para ciertas especies), d e c o n ta c to (actan cuando se
depositan en el follaje) o t m n s lo c a d o s (se absorben
desde el suelo o a travs del follaje).
En el Cuadro 22-5 se citan los mecanismos de her
bicidas representativos de varias clases qumicas y di
versas estructuras. Por lo general, la toxicidad aguda
de estas sustancias es relativamente baja, y los estudios
subcrnicos y crnicos han demostrado que los efec
tos biolgicos significativos son mnimos. La aplica
cin en cantidades pequeas minimiza la toxicidad para
las especies distintas de las destinatarias y la contami
nacin ambiental.
CAPTULO 22
349
Cuadro 22-5
Mecanismos de accin de los herbicidas
M E C A N IS M O (S )
C L A S E Q U IM IC A
icion de la loosintesis mediante la alteracin de las reac)Rs a la luz y el bloqueo ci! raiisporte de electrones
, -I
1 -r
^1 ' j
a ,.' L .
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Inhibidores de
A
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iiiluieas. imiciizoimas, ina/olapinm idm a^. siilfonam idas
F t_ i s J f i i t c p i l t i . este re^ d e le p i.'c h e t e r o c i t l i - o 'b e n -
/
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1J ^
^
V
irj ^ j
iPvSc'os
' s .l * s 'P
i.iicliirias. bciizu\az>naM
O iitosato
G lutosinato
A je itcs .pi,rganii.O' i 'u ita to d e cobie. cido sulfric..
c lo ra to -dt^o, bdrdto mdico;
Asentes orsnicc.s Jit-iobeiiii, ben/otlpiopetil. clortianiida. o en azo n a i
Compuestos clorofenoxi
Bipiridilos
350
UNIDAD 5
Cloroacetanilidas
El alaclor, el acetoclor, el amidoclor, el butaclor, el metalaxil, el metolaclor y el propaclor controlan las hier
bas anuales y las malas hierbas de hoja ancha al obs
taculizar la sntesis proteica y la elongacin de las races.
Todos estos agentes muestran una actividad mutgena
a travs de sus metabolitos. El acetoclor, por ejemplo,
se convierte en un metabolito especfico de las ratas
que posiblemente est relacionado con tumores nasa
les, pero no supone un peligro gentico o carcingeno
para los seres humanos.
Fosfonometil aminocidos
En el sudeste asitico, la 7V-fosfonometil glicina (glifosato, Roundup, Vision) y la iV-fosfonometil homoalanina (glufosinato, Basta) se han utilizado en inten, tos de suicidio. Ambos agentes son herbicidas generales
AGENTES TXICOS
de amplio espectro, no selectivos, empleados para el
control postemergente de las plantas anuales y peren
nes (hierba, sedimentos, malas hierbas de hoja ancha)
y de las plantas leosas.
Glibsato. El glifosato inhibe la 5-enolpiruvil-shikimato-3-fosfato sintetasa (EPSPS), una enzima de la va
de la biosntesis de los aminocidos aromticos que es
esencial para la sntesis de protenas en las plantas.
Aunque no es un irritante drmico en los animales, el
glifosato acta como irritante ocular en los conejos y
en los seres humanos. No se han observado efectos can
cergenos en ratones, ratas o perros.
En muchos pases, el glifosato est sustituyendo al
paraquat como medio de suicidio. Las intoxicaciones
leves se caracterizan por sntomas digestivos (nuseas,
vmitos, diarrea, dolor abdominal) secundarios a la irri
tacin y lesin de la mucosa, y se resuelven en 24 ho
ras. En las intoxicaciones moderadas se ven lceras in
testinales, esofagitis y hemorragias, as como
hipotensin, una cierta disfuncin respiratoria, trastor
nos acidobsicos y signos de lesin heptica o renal.
La intoxicacin grave se caracteriza por disfuncin pul
monar, insuficiencia renal, parada cardaca, convulsio
nes de repeticin, coma y muerte.
Glufosinato. El glufosinato inhibe irreversiblemente la
glutamina sintetasa vegetal, lo cual disminuye la bioinactivacin del amonaco. El aumento de la concentracin
de amonaco altera la fotorrespiracin y la fotosntesis.
Los primeros sntomas clnicos de la intoxicacin
por glufosinato amnico consisten en nuseas, vmitos
y diarrea. Al cabo de 24 horas se produce un deterioro
de la respiracin, crisis convulsivas, debilidad muscular
(miopata posterior al estado epilptico) convulsiones e
incluso la muerte. Es posible que el causante de la muer
te, tanto con el glifosfato como con el glufosinato, sea
la polioxietilenamina, el agente tensioactivo.
FUNGICIDAS
se aphcan en forma de lquido
o polvos sobre las partes verdes areas de las plantas,
formando una barrera protectora sobre la superficie cu
ticular y causando una toxicidad generalizada en los
hongos en desarrollo. Los fu n g ic id a s a p lic a d o s a l s u e
lo se encuentran en lquido, polvo seco o granulado, y
actan bien a travs de la fase de vapor o bien median
te sus propiedades sistmicas. L o s fu n g ic id a s p o s c o
secha, lquidos o en polvo, se aplican al cultivo cose
chado (granos de cereales, tubrculos, maz) para evitar
su infestacin por hongos.
Los fungicidas se clasifican en protectores, curati
vos o erradicadores segn su mecanismo de accin. Los
L o s fu n g ic id a s fo lia r e s
CAPTULO 22
Hexaclorobenceno
El hexaclorobenceno (HCB) provoca un sndrome, de
nominado lc e ra n eg ra , que se caracteriza por la apari
cin de ampollas drmicas y epidermhsis, pigmenta
cin y fibrosis, alopecia, fotosensibilidad, hepatomegalia,
porfiria, artritis infecciosa, osteomielitis y osteoporosis
de los huesos de las manos.
El HCB es una sustancia qumica estable, tiene una
degradacin y una biotransformacin lentas, persiste en
el ambiente, se acumula en el tejido adiposo y puede estimulai' el citocromo P-450 y las enzimas de la conjuga
cin. La exposicin repetida de los animales causa he
patomegalia, porfiria, alopecia focal, prurito y erupciones,
seguidos de fibrosis, anorexia, irritabilidad, ataxia y tem
blores. En un estudio en animales result particularmen
te txico durante el periodo perinatal, provocando hepa
tomegalia, hidronefrosis y nefromegalia.
Ditiocarbamatos
La nomenclatura de los dimetilditiocarbamatos y etilenobisditiocarbamatos (EBDC) depende de los catio
351
FUMIGANTES
Estos agentes se utilizan para destruir los insectos, los
nematodos, las semillas de malas hierbas y los hongos
presentes en el suelo y en los cereales almacenados, las
frutas y las verduras, en la ropa y en otros productos
consumibles. Debido a la volatilidad de la mayora de
estos compuestos, el tratamiento se realiza en espacios
cerrados. Los fumigantes van desde el acrilonitrilo y
el disulfuro de carbono hasta el tetracloruro de carbo
no, el dibromuro de etileno, la cloropicrina y el xido
de etileno.
Fosfina
Ampliamente utilizada como fumigante del grano, la
fosfina (PH3) se libera a partir del fosfato de aluminio
(AlP) por el contacto prolongado con la humedad na
tural del grano, proporcionando una proteccin conti
nua durante el transporte del cereal. Los sntomas de
la intoxicacin por PH 3 en los adultos consisten en dis
nea, tos e irritacin respiratoria, nuseas, cefalea, icte
ricia y cansancio.
Dibromuro de etileno/
dibromodoropropano
A concentraciones relativamente altas (> 200 ppm), el
dibromuro de etileno inhalado puede causar edema e
inflamacin pulmonar en los animales expuestos. La
352
UNIDAD 5
AGENTES TXICOS
Cuadro 22-6
Toxicidad aguda de los fungicidas
IRRITA
N om bre
Anilazina
Benornil
Captan
Carboxina
Quinom etionato
Clorotalonil
D iclorpropeno
Dinocap
Doiina
EPTC
Etriazol
Fenarimol
Hexaclorobenceno
Imazalil
Iprodiona
Maneb
M ancozeb
Metal axil
Metiram
Nabam
Oxicarboxina
Pirazofos
Quintozeno
Tiabendazoi
T iofanato-M e
Tiram
Trialato
Vinclozoina
Zineb
Ziram
clave :
NN*
(OJOf> i e l )
com n
Triazina
Imidazoi
Ptalim ida
Oxatina
Quinom etianato
Orgaooclorado
Alqueno clorado
Dinitrofenol
Niirgeiio aliftico
Tiocai'bamato
Tiadiazol
Pirimidina
(m g/kg)
27 iO
>10000
84 0 0 -1 5 0 0 0
3820
2500-3000
>10000
130-713
980
1000
1632
>1000
2500
3500
227-334
3500
5000-8000
5 0 0 0 -> 1 I2 0 0
669
6 i8 0 -> 1 0 0 0 0
395
2000
151-632
1710
3100-3600
10000
800-> 1900
800-2165
O r g a n ( X ,i o r a d o
Imidazoi
Dicarboxim ida
D itiocarbam ato
Ditiocarbam ato
Bencenoide
Ditiocarbam ato
Ditiocarbam ato
Oxatina
Fosforotiom ato
Organoelorado
Imidazoi
Ditiocarbam ato
Tiocarbam ato
Tiocarbam ato
Dicarboximida
D itiocarbam ato
Ditiocarbam ato
>10000
7600-8900
1400
RATICIDAS
La rata negra {Rattus rattus), la rata parda o noruega
(R. norvegicus) y el ratn de casa {Mus musculus) plan
tean problemas particularmente graves porque actan
como vectores de diversas enfermedades humanas.
Para que un raticida sea eficaz pero seguro, debe
cumplir las siguientes caractersticas: 1 ) no tener mal
sabor para las especies destinatarias y ser potente, 2 )
no provocar rechazo al cebo, para que el animal lo in
Fosfuro de cinc
Ampliamente utilizado en los pases en vas de desarro
llo por ser barato y eficaz, el fosfuro de cinc se hidroliza con agua para formar PH,. El resultado es una toxi
CAPTULO 22
353
Anticoagulantes
La cumadina (warfarina) antagoniza la accin de la vi
tamina K en la sntesis de los factores de la coagula
cin n, Vn, IX y X. La anticoagulacin tras la inges
tin de warfarina tarda entre 8 y 1 2 horas a causa de la
semivida de los factores de la coagulacin que han sido
sintetizados con anterioridad. La seguridad de la w^arfarina como raticida se basa en que son necesarias va
rias dosis para que aparezcan los efectos txicos y en
que las dosis nicas tienen un efecto escaso. Las superwarfarinas (brodifacum, cumaclor, difencumarina)
y las indanedionas (difacinona, clorofacinona, pindona) se diferencian unas de otras por la toxicidad agu
da, la rapidez de accin y la aceptacin por parte del
roedor.
Las intoxicaciones humanas son raras. No obstan
te, el consumo durante varios das provoca hemorra
gias gingivales y nasales; hematomas en las rodillas,
los codos y las nalgas; hemorragias digestivas con me
lenas; dolor abdominal o lumbar; epistaxis y acciden
tes cerebrovasculares. Una vez interrumpida la expo
sicin, los signos y sntomas persisten durante varios
das debido a que las warfarinas tienen una semivida
prolongada.
BIBLIOGRAFA
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Ecobichon DJ (ed): Occupational Hazards o f Pesticide Exposure. Sampling, M onitoring, Measuring. Philadelphia,
Taylor & Francis, 1998.
Krieger R I (ed): H a yes a nd L a w s H andbook o f Pesticide
Toxicology, 3d ed, Sao Diego, CA: Acaderaic Press, 2000.
2 3
EFECTOS TXICOS
DE LOS METALES
Roben A. Goyer y Thomas W. Clarkson
Nquel (Ni)
Exposicin
Efectos txicos
i)eniiatits
INTMODOCCIN
RELACIONES EN TRE LA DOSIS
Y EL EFEC TO
a ios metales
Akntiino (A!)
Efectos txicos
Sndromes de demencia humana
Litio i Li)
Toxicocintica
Efectos txicos
Platino (Pt )
Efectos alergnicos de las sales
de platino
Efectos antitumorales
de los complejos de platino
Nefrotoxicidad
Arsnico (Asi
Mecanismos de toxicidad
Toxicotoga
Efectos teratgenos
y sobre la reproduccin
Capacidad carcingena
Cadmio (Cd)
Exposicin
Efectos txicos agudos
Efectos txicos crnicos
Plomo (Pb,i
Exposicin
Efectos txicos
M ercurio (Hg)
Exposicin
Transformacin metabiica
Toxicologa
354
CAPTULO 23
355
ASPECTOS CLAVE
Las personas que se encuentran en las edades extremas de la vida (los nios
pequeos y los ancianos) son ms vulnerables a la exposicin a una determinada
concentracin de un metal que la m ayora de los adultos.
Los metales que provocan reacciones inmunitarias son el mercurio, el oro, el platino,
el berilio, el cromo y el nquel.
La complejacin consiste en la formacin de un complejo entre un ion metlico y un
donante de electrones, cargado o no, que se denomina ligando.
La quelacin se produce cuando el ligando bidentado forma una estructura anular
constituida por el in metlico unido a los dos tomos de ligando.
Las interacciones entre metales y protenas abarcan la fijacin a numerosas enzimas,
las metalotionenas, a protenas como la albmina srica y la hemoglobina, y a
protenas especficas portadoras de m etales que participan en el transporte de los
metales a travs de la membrana.
INTRODUCCIN
El uso que los seres humanos hacen de los metales in
fluye en su transporte a travs del aire, el agua, el sue
lo y los alimentos, y altera la evolucin y la forma bio
qumica de los elementos. Los metales se redistribuyen
de manera natural en el ambiente mediante los ciclos
geolgicos y biolgicos (Fig. 23-1). El agua de lluvia
disuelve las rocas y los minerales y transporta fsica
mente el material hasta los arroyos y los ros, deposi
tando y sustrayendo constituyentes del terreno adya
cente y, finalmente, transportando estas sustancias hasta
el ocano, donde precipitan en forma de sedimento o
ascienden hasta el agua de lluvia para ser trasladadas
hacia otros lugares de la tierra. Los ciclos biolgicos
A tm sfera
Em isin
del m etal
S iste m as
Lagos/
terrestres-^Peg;,- Ros
Sed im en to s
O T.
Combinacin
E stu arios----------O can os
Sed im en to s
R E L A C I O N E S E N T R E L A DOSIS
Y EL EFECTO
En la Figura 23-2 se representan las relaciones entre
las fuentes de exposicin, el transporte y la distribu
cin hacia los diferentes rganos y las vas excretoras.
La definicin ms exacta de dosis es la cantidad de me
tal presente en las clulas de los rganos que manifies
tan un efecto txico. Dependiendo del tiempo de reten
cin en cada tejido, los resultados de las determinaciones
nicas pueden reflejar una exposicin reciente o una ex
posicin ms prolongada o antigua.
Los tejidos ms accesibles para medir una exposi
cin o una dosis son la sangre, la orina y el pelo. La
concentracin en la sangre y en la orina suele eviden
ciar una exposicin reciente y es la que mejor se rela
ciona con los efectos agudos. Una excepcin es la con
centracin de cadmio en la orina, que puede reflejar un
dafio renal secundario a la acumulacin de cadmio en
el rin. La aparicin de nuevas formas qumicas de
los metales txicos en la orina tambin proporciona in-
356
UNIDAD 5
AGENTES TXICOS
M edios de exposicin
Principales v a s
d e absorcin
Transporte
Y distribucin
P rincipales vas
d e excrecin
Sudor
C a b e llo
O rin a
H eces
/
C o n ta m in a c i n e x te rn a
Figura 23-2. M etabolismo despus de la absorcin de m etales por va cutnea, respiratoria y digestiva. Las flechas in
dican cm o se transportan y se distribuyen los metales. Los tejidos que son particularm ente tiles para la vigilancia biol
gica aparecen sombreados.
C uadro 23-1
Factores que influyen en la toxicidad de los metales
Interacciones con los metales CNenciales
Formacin de complejo; eiiire metales > protenas
Edad y etapa dci desarrollo
Facore> dei estilo de vida
Forma o especie qum ica
Estado inraunitario del husped
QUE I N F L U Y E N E N L A T O X I C I D A D
DE LOS METALES
En el Cuadro 23-1 se citan diversos factores que influyen
en la toxicidad de los metales. La interaccin de los me
tales txicos con los metales esenciales se produce cuan
do el metabolismo de un metal txico es semejante al del
elemento esencial. En ocasiones, la absorcin de los me
tales txicos en los pulmones o en el tubo digestivo de
pende de un metal esencial, en particular si el txico com
parte o influye sobre algn mecanismo homeosttico; es
%el caso del plomo, el calcio y el hierro. Los metales txi-
CAPTULO 23
PROTENAS D E UNIN
A LOS METALES
Existen diversos tipos de interaccin entre los metales
y las protenas. El blanco de la toxicidad puede ser una
protena, y, dentro de ellas, est demostrado que las en
zimas son las ms vulnerables. Otra posibilidad es que
la protena desempee una funcin.protectora, dismi
nuyendo la toxicidad de un metal. El ejemplo que me
jor se conoce es el de las metalotionenas. La unin inespecfica a protenas tales como la albmina srica y
la hemoglobina es importante para el transporte de los
metales en el torrente sanguneo y para su distribucin
entre los eritrocitos y el plasma. Asimismo, las pro
tenas que tienen una capacidad especfica de fijacin
a los metales intervienen en el transporte extraeelular
e intracelular de estos ltimos.
357
Protenas de transporte de m e m b r a n a
El descubrimiento de las protenas de transporte que
transfieren metales a travs de la membrana plasmti
ca y los orgnulos intracelulares avanza con rapidez.
Aunque algunos metales pueden transportarse en for
ma de iones libres, a travs de los canales del calcio,
muchos otros forman complejos con ligandos endge
nos en los sistemas de transporte destinados al propio
ligando.
Los transportadores de fosfato y sulfato transfieren
numerosos oxianiones metlicos a travs de la mem
brana plasmtica. El vanadato y el arsenato son estruc
turalmente parecidos al fosfato, mientras que el croma
to, el molibdato y el selenato son semejantes al sulfato.
Los transportadores de aminocidos y pptidos y los
portadores de solutos orgnicos tambin aceptan meta
les en forma de complejos con molculas endgenas
como los aminocidos, los pptidos y el bicarbonato. La
captacin celular de cobre o de cinc se produce a travs
de complejos con histidina. El metilmercurio forma com
plejos con la cistena o con el glutatin. El cinc y el plo
mo tambin pueden ser absorbidos como complejos.
Otros ejemplos de transportadores de metales son
los transportadores de cationes divalentes y las bom
bas de membrana activadas por el ATP. El genoma hu
mano contiene hasta 9000 genes que codifican prote
nas de transporte, de las cuales 2 0 0 0 intervienen en el
transporte de los frmacos y de otros xenobiticos. Este
campo en rpida expansin no est lo suficientemente
desarrollado como para identificar los polimorfismos
de estas protenas transportadoras.
358
UNIDAD 5
TRATAMIENTO MEDIANTE
COMPLEJACIN Y QUELACIN
^li
:.i
PRINCIPALES M E T A L E S T X I C O S
C O N EFECTOS DIVERSOS
Arsnico (As)
Los compuestos inorgnicos trivalentes de arsnico ms
frecuentes son el trixido de arsnico, el arsenito s
dico y el tricloruro de arsnico. Los compuestos inor
gnicos pentavalentes son el pentxido de arsnico, el
cido arsnico y los arsenatos, como el arsenato de plo
mo y el arsenato de calcio. Los compuestos orgnicos
tambin pueden ser trivalentes o pentavalentes, y en
ocasiones consisten en formas metiladas como conse
cuencia de la biometilacin por los microorganismos
presentes en el suelo, en el agua dulce y en el agua sa
lada. El arsnico inorgnico se libera al ambiente a par
tir de numerosas fuentes antropgenas, entre las que se
encuentran las fundiciones primarias de cobre, cinc y
plomo, las fbricas de vidrio que aaden arsnico a las
materias primas y las industrias qumicas. El agua po
table suele contener unos pocos microgramos por litro
o menos. En los mariscos, la cantidad de arsnico su
pera en varias veces la observada en otros alimentos.
Las principales fuentes de exposicin laboral al ars
nico en Estados Unidos son la fabricacin de pestici
AGENTES TXICOS
das, herbicidas y otros productos agrcolas. En las fun
diciones, la exposicin a los gases y el polvo de ars
nico puede llegar a ser intensa.
Mecanismos de toxicidad. Los compuestos de ars
nico ms txicos son los trivalentes, mientras que los
pentavalentes tienen escaso efecto sobre la actividad
enzimtica. El arsnico inhibe la actividad de la succnico deshidrogenasa y desacopla la fosforilacin oxidativa; este proceso estimula la actividad de la ATPasa mitocondrial. El arsnico inhibe las funciones
energticas de las mitocondrias por dos vas diferen
tes: compite con el fosfato durante la fosforilacin oxidativa e inhibe la reduccin del NAD acoplada a la
energa. La inhibicin de la respiracin mitocondrial
reduce la produccin de ATP en la clula y aumenta la
formacin de perxido de hidrgeno, el cual puede cau
sar un estrs oxidativo a travs de la produccin de es
pecies reactivas del oxgeno.
Toxicologa. La ingestin de dosis altas (70 a 180 mg)
de arsnico puede resultar mortal. Los sntomas de la
intoxicacin aguda consisten en fiebre, anorexia, hepatomegalia, melanosis, arritmias cardacas y, final
mente, insuficiencia cardiovascular. Otras posibles ma
nifestaciones son los sntomas de las vas respiratorias
altas, la neuropata perifrica y los efectos digestivos,
cardiovasculares y hematopoyticos. La ingestin agu
da se sospecha por las lesiones de las mucosas, consistentes.en irritacin, formacin de vesculas e incluso
descamacin. La alteracin sensitiva de los nervios pe
rifricos aparece normalmente entre una y dos sema
nas despus de una exposicin intensa y se debe a una
degeneracin W'alleriana de los axones. La anemia y la
leucopenia, y en particular la granulocitopenia, se ma
nifiestan pocos das despus de la exposicin y son re
versibles.
La exposicin prolongada al arsnico inorgnico
provoca efectos txicos tanto sobre el sistema nervio
so central como sobre el sistema nervioso perifrico.
La neurotoxicidad suele comenzar con alteraciones sen
sitivas, parestesias y dolor muscular con la palpacin,
seguidos de debilidad que avanza desde los msculos
proximales hacia los distales. La neuropata perifrica
puede ser progresiva, afectar tanto a las neuronas mo
toras como a las sensitivas y provocar la desmielinizacin de las fibras axonales largas. La afectacin hep
tica se manifiesta inicialmente como ictericia y en
ocasiones evoluciona a cirrosis y ascits.
Efectos teratgenos y sobre la reproduccin. En ani
males de laboratorio gestantes, la administracin de
unas dosis altas de un compuesto inorgnico de ars
nico produca malformaciones en los fetos y en las
cras. Sin embargo, estos efectos no se han observado
CAPTULO 23
Cadmio (Cd)
El cadmio se emplea para la galvanizacin y como c
todo de las pilas de nquel-cadmio. Tambin se utiliza
como pigmento en las pinturas y los plsticos. El cad
mio es un producto secundario de la extraccin y de la
fundicin de cinc y plomo.
Exposicin. La principal fuente de cadmio para la po
blacin general la constituyen los alimentos. Las plan
tas captan rpidamente el cadmio del suelo, el agua y
los fertilizantes contaminados. Los mejillones, las vieiras y las ostras pueden ser una fuente importante, pues
los mariscos acumulan el metal presente en el agua me
diante pptidos fijadores de cadmio. La carne, el pes
cado, la fruta y los cereales tambin contienen concen
traciones importantes de este metal.
La exposicin laboral a humos de cadmio y al cad
mio aerotransportado resulta particularmente peligro
sa. Entre las industrias de riesgo se encuentran la refi
nera electroltica del plomo y del cinc y otras industrias
que emplean procesos trmicos. Los cigarrillos cons
tituyen una fuente importante de cadmio respirable.
Efectos txicos agudos. La intoxicacin aguda, que se
manifiesta por nuseas, vmitos y dolor abdominal,
aparece despus de la ingestin de concentraciones re
lativamente altas de cadmio. La inhalacin de humos
de cadmio o de otros materiales calientes que conten
gan cadmio produce una neumonits qumica aguda y
edema pulmonar.
Efectos txicos crnicos. Los principales efectos a lar
go plazo de la exposicin a concentraciones bajas de
cadmio son la enfermedad pulmonar obstructiva cr
nica, el enfisema y la nefropata tubular crnica. Tam
bin puede haber consecuencias sobre el aparato car
diovascular y los huesos.
Enfermedad pulm onar crnica. Los efectos txicos
sobre el sistema respiratorio son proporcionales al tiem
359
Plomo (Pb)
El plomo es un metal txico ubicuo que se puede de
tectar prcticamente en todas las fases inertes del am
biente y en todos los sistemas biolgicos.
Exposicin. La principal va de exposicin para la po
blacin general son los alimentos, y entre las fuentes
ambientales estn las pinturas a base de plomo utiliza
das en las viviendas antiguas, el agua potable contami
nada, el aire procedente de las emisiones industriales
que contienen plomo, los gestos de llevarse la mano a
la boca en los nios pequeos que viven en ambientes
contaminados, la cermica plomada y el polvo de plo
mo que los obreros se llevan a casa a travs del calza
do o de la ropa.
Efectos txicos. En el Cuadro 23-2 se muestran los
efectos txicos del plomo y la concentracin sangu
nea mnima a la cual es probable que se produzcan.
Efectos neurolgicos, neuroconductuales y sobre el
desarrollo en los nios. Los primeros sntomas de la
encefalopata saturnina consisten en letargo, vmitos.
360
UNIDAD 5
C uadro 23-2
Resumen de los niveles mnimos de efecto observable
(LOEL) para las consecuencias del plomo sobre la salud
Concentracin sangunea
de plom o fxgldL
EFECTOS
N'euriilgiciis
E iice fa io p a ta tm a n iiie s u j
Defecto*. auJiti'.iK
Dficil de C1
80^100
20
iOJ-121
10- i 5
Anem ia
^ L'-Al.A
+ B-EP
Inhibicin de ALA-D
Renales '
Nefropata
MeUiboIi-.mo de la sitaHiimi D
Presin anerial
Repriiduccin
V arones
il
15
10
40
40
4 (1-60
15
lj
< 3 0 .
3i?
4 f)
Mujeres
l|
AGENTES TXICOS
Mecanismos de los efectos sobre el sistema nervioso
en desarrollo. En el Cuadro 23-3 se resumen los posi
bles mecanismos de accin del plomo sobre el sistema
nervioso.
El plomo afecta a la programacin sincronizada de
las conexiones intercelulares durante el desarrollo, mo
dificando de este modo el sistema de circuitos neuronales. Tambin provoca una diferenciacin precoz de
la neurogla y altera la concentracin de neurotransmisores tales como la noradrenalina, la dopamina y po
siblemente la acetileolina.
Otro mecanismo es la alteracin de la homeostasis
y la captacin normales del calcio por los canales del
calcio de la membrana, y la sustitucin del calcio en
las bombas de ATP de calcio y sodio. El plomo tam
bin bloquea la entrada de calcio en las terminales ner
viosas; inhibe la entrada del calcio en las mitocondrias
cerebrales y disminuye la produccin de energa para
llevar a cabo las funciones del cerebro. Adems, reac
ciona con los receptores del calcio que estn acopla
dos a funciones de segundo mensajero, influyendo de
este modo sobre la secuencia posterior.
Neuropata perifrica. La neuropata perifrica es una
manifestacin clsica del saturnismo crnico, concre
tamente el pie cado y la mano pndula. La degenera
cin de las clulas de Schwann causada por el plomo
suele seguirse de una desmielinizacin segmentaria y
posiblemente de una degeneracin axonal.
Efectos hematolgicos. El plomo provoca numerosos
efectos hematolgicos. En la anemia inducida por el
plomo, los eritrocitos son microcticos e hipocromos,
y suele haber un aumento del ntimero de reticulocitos
con un punteado basfilo. La anemia se debe a dos alC uadro 23-3
Mecanismos de los efectos del plomo sobre el sistema
nervioso
v.:os morfolgicos (desarrollo neurolgico)
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CAPTULO 23
M io c o n d ria
Cytoch-C
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- +
//
succinsl CoA ; /
H em o
o x id a s a
(m ic ro s o m a )
------------t^ ^ aLA
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P ro to p o rfirin a SX
B ilir ru b in a
+ Fe
C o p i-O
Co^ro
C o p ro
< -
U ro p o r^
PBG
361
Mercurio (Hg)
El mercurio es el tnico metal que a temperatura am
biente se encuentra en estado lquido. El vapor de mer
curio es mucho ms peligroso que el metal lquido.
Existen tres estados de oxidacin: mercurio elemental
(Hg), mercurioso (Hg*) y mercrico (Hg^*). Adems,
la sal mercrica puede formar numerosos compuestos
orgnicos estables. Cada estado de oxidacin, as corno
cada especie orgnica, provoca unos efectos caracte
rsticos sobre la salud.
Exposicin. Las principales fuentes de mercurio (como
vapor de mercurio) en la atmsfera son la desgasifica
cin natural de la corteza terrestre y las actividades hu
manas. El vapor de mercurio permanece estable en la
atmsfera durante meses hasta un ao y por ello su dis
tribucin es global. Al final se convierte en una forma
hidrosoluble y vuelve a la superficie de la tierra con el
g
le lluvia.
En esta etapa se pueden producir dos cambios qu
micos importantes. El metal puede reducirse d e nuevo
a vapor de mercurio y volver a la atmsfera, o bien ser
metilado por los microorgatiismos presentes en los se
dimentos de las masas de agua dulce y de agua salada.
El principal producto de esta biometilacin natural son
los compuestos de monometilmercurio, que habitual
mente reciben la denominacin genrica de metilmercurio. El metilmercurio accede a la cadena alimenti
cia acutica afectando al plancton, a los peces
herbvoros y, finalmente, a los peces carnvoros. La
consecuencia de la biometilacin y de la bioconcentracin es la exposicin humana al metilmercurio a tra
vs de los alimentos.
La exposicin laboral se produce en las industrias
qumicas de lcalis clorados, en las fbricas de diver
sos instrumentos cientficos y dispositivos de control
elctrico, durante la elaboracin de las amalgamas de
relleno dental empleadas en odontologa y durante la
extraccin del oro.
Las concentraciones de mercurio en la atmsfera
general y en el agua potable son tan bajas que no cons
tituyen una fuente importante de exposicin para la po
blacin normal.
362
UNIDAD 5
i; ir
Toxicologa. yapor de mercurio. La inhalacin de \apor de mercric a concentraciones sumamente altas pro
duce una bronquitis corrosiva aguda y neumonitis mtersticial y, si no es mortal, se asocia a efectos sobre el
sistema nervioso central tales como temblor y excitabi
lidad progresiva. Esta afeccin recibe el nombre de sn
drome astnico vegetativo o micromercurialismo. Este
sndrome se diagnostica por la presencia de sntomas
neurastnicos y tres o ms de los signos clnicos siguien
tes: temblor, hipertrofia tiroidea, hipercaptacin de yodo
radiactivo en la tiroides, pulso lbil, taquicardia, dermografismo, gingivitis, anomalas hematolgicas e hiperexcrecinJe mercurio en la orina. Al aumentar la expo
sicin, los sntomas se hacen ms caractersticos,
empezando con un temblor en los dedos, prpados y la
bios que puede evolucionar hasta hacerse generalizado
y asociarse a espasmos violentos y crnicos en las ex
tremidades, Esto se acompaa de alteraciones de la per
sonalidad y de la conducta, con amnesia, excitabilidad
creciente (eretismo), depresin grave e incluso delirio y
alucinaciones. Otro rasgo caracterstico del mercurialismo es la hiersaliv
y la gingivitis intensa.
La posibihdad de que el vapor de mercurio libera
do por las amalgamas dentales provoque diversos efec
tos nocivos es un motivo de preocupacin. Esta libera
cin se ha relacionado con un aumento del mercurio
urinario y su acumulacin del metal en diversos rga
nos, como el sistema nervioso central y los riones. Sin
embargo, salvo en personas muy susceptibles, el nivel
de exposicin por este mecanismo es considerado infe
rior al que producira un efecto perjudicial apreciable.
Sales de mercurio. La ingestin de dicloruro de mer
curio provoca clicos abdominales intensos, diarrea hemorrgica y oligoanuria. Las lceras corrosivas, las he
morragias y la necrosis del tubo digestivo suelen
acompaarse de shock y colapso circulatorio. Si el pa
ciente resiste la afectacin digestiva, al cabo de 24 ho
ras se produce una insuficiencia renal secundaria a la
necrosis del epitelio de los tbulos renales proximales,
seguida de oliguria, anuria y uremia. Si el paciente so
brevive con dilisis, existe la posibilidad de que las c
lulas de revestimiento de los tbulos se regeneren.
Mercurio mercurioso. Los compuestos mercuriosos
son menos corrosivos y menos txicos que las sales
mercricas, probablemente porque son menos solubles.
irtia L J
AGENTES TXICOS
Metilmercurio. El metilmercurio es la forma de mer
curio ms importante desde, el punto desvista te 1 t
xicidad. Los principales efectos nocivos de la exposi
cin a metilmercurio son la neurotoxicidad en los
adultos y la toxicidad para el feto si el contacto se pro
duce durante el embarazo. La principal fuente de ex
posicin para la poblacin general es el consumo de
pescado.
Las manifestaciones clnicas de los efectos neurotxicos son: 1 ) parestesias (sensacin de adormeci
miento y hormigueo alrededorde la boca, los labios y
las extremidades, especialmente en los dedos de ma
nos y pies); 2 ) ataxia (marcha torpe e inestable), disfagia (dificultad para tragar) y disartria (dificultad para
articular las palabras); 3) neurastenia (sensacin gene
ralizada de debilidad, cansancio e incapacidad para
concentrarse); 4) deterioro visual y auditivo; 5) espasticidad y temblor; y 6 ) coma y muerte.
Nquel (Ni)
El nquel es un carcingeno para el aparato respirato
rio en los trabajadores de las industrias refinadoras de
nquel. Entre la poblacin general es frecuente la der
matitis de contacto de origen alrgico.
Exposicin. El nquel es un metal ubicuo y aparece
fundamentalmente en forma de minerales de sulfuro,
xido y silicato. La exposicin humana se produce por
inhalacin, ingestin o contacto drmico. La principal
va de exposicin laboral es la inhalatoria y, en menor
medida, el contacto drmico. En la mayora de la po
blacin general, la exposicin se produce a travs de
los alimentos o por el contacto con artculos cotidia
nos tales como la bisutera, los utensilios de cocina y
los broches y cierres de la ropa que contienen nquel.
Efectos txicos. Los compuestos de nquel son carci
ngenos para los seres humanos. El riesgo ms eleva
do entre los trabajadores altamente expuestos al sulfu
ro de nquel, al xido de nquel y al nquel metlico
corresponde a los cnceres de pulmn y nariz.
Dermatitis. La dermatitis por nquel representa entre
el 4 y el 9 % de las dermatitis alrgicas. La sensibiliza
cin puede producirse a travs de productos metlicos
de uso corriente, como las monedas y la bisutera.
M E T A L E S ESENCIALES
CAPTULO 23
Cobre (Cu)
Para la poblacin general, las posibles fuentes de una
exposicin excesiva al cobre son los alimentos y el agua
potable. Las exposiciones laborales se producen por
metales slidos en la industria minera y por gases de
cobre en los trabajadores de las fundiciones, los solda
dores y otras actividades afines.
Efectos txicos. En el ser humano, la ingestin de agua
potable con una concentracin de cobre mayor de
3 mg/L producir sntomas digestivos tales como nu
seas, vmitos y diarrea. La ingestin de grandes can
tidades de sales de cobre, con mayor frecuencia sulfa
to de cobre, provoca una necrosis heptica y muerte.
Los estudios epidemiolgicos no han encontrado rela
cin alguna entre la exposicin al cobre y el cncer. Es
posible que las personas que presentan un dficit de
glucosa-6 -fosfato sean ms vulnerables a los efectos
hematolgicos del cobre.
Enfermedad de Wilson. La enfermedad de Wilson se
caracteriza por la acumulacin excesiva de cobre en el
hgado, el cerebro, los riones y las crneas. En la san
gre se observa un descenso de la ceruloplasmina y una
elevacin del cobre libre. La excrecin urinaria de co
bre es alta. Las alteraciones clnicas del sistema ner
vioso, el hgado, los riones y la crnea se deben al de
psito de cobre. Esta enfermedad tambin se denomina
degeneracin hepatolenticular. Los pacientes con en
fermedad de Wilson presentan una anomala en la ex
crecin biliar de cobre, lo cual parece ser la causa fun
363
Hierro (Fe)
La homeostasis del hierro es compleja y en ella parti
cipan principalmente la absorcin, los depsitos y las
prdidas. Por regla general, en el tubo digestivo se ab
sorbe entre el 2 y el 15 % del hierro, mientras que la
eliminacin supone nicamente cerca de un 0 . 0 1 % al
da. Durante los perodos de mayor necesidad de hie
rro (la infancia, el embarazo y cuando se producen he
morragias), la absorcin digestiva aumenta notable
mente, El hierro absorbido se une a la transferrina
plasmtica, que lo transporta hacia sus depsitos en la
hemoglobina, la mioglobina, las enzimas que contie
nen hierro y las protenas de depsito del hierro, como
la ferritina y la hemosiderina. En condiciones norma
les, el exceso de hierro ingerido se excreta, y una par
te queda en las clulas intestinales desprendidas, en la
bilis y en la orina, e incluso en el sudor, las uas y el
pelo, aunque en cantidades ms pequeas.
Efectos txicos. La intoxicacin aguda por hierro sue
le ser secundaria a la ingestin, accidental o intencio
nada, de medicamentos que contienen hierro. La inges
tin de ms de 0.5 g de hierro o de 2.5 g de sulfato
ferroso provoca efectos txicos graves. Entre 1 y 6 ho
ras despus de la exposicin oral aparecen vmitos, se
guidos de signos de shock y acidosis metablica, hepatopata y trastornos de la coagulacin en los dos das
siguientes. Los efectos tardos consisten en insuficien
C uadro 23-4
Toxicidad de diversos metales
METAL
AlBmo
rsaico
Berilio
Bismuto
Cad.mio
Cinc
Cobalto
Cobre
CroBO
Hierro
M anganeso
M ercurio
Nquei
Plomo
Selenio
SNC
TUBO DIGESTIVO
PULMN
RIN
HGADO
CORAZN
SANGRE
PIEL
t-
>r-
.
:
*
*
4:
'i
364
UNIDAD 5
Cinc (Zn)
El cinc es un metal esencial desde el punto de vista nutricional. La exposicin excesiva al cinc es relativa
mente infrecuente. Este metal est presente en la ma
yora de los alimentos, en el agua y en el aire, y su
contenido es ms elevado en las sustancias que estn
en contacto con cobre galvanizado o con las tuberas
de plstico. Los mariscos, las carnes, los cereales, los
derivados lcteos, las nueces y las legumbres son ricos
en cinc. Incluso los vegetales en crecimiento absorben
el cinc del suelo.
Esencialidad y metabolismo. Existen ms de 200 metaloenzimas repartidas en seis categoras (oxidorreductasas, transferasas, hidrolasas, liasas, isomerasas y ligasas) que necesitan el cinc como cofacton Este metal
estimula la sntesis de metalotionena, un factor que re
gula su absorcin y almacenamiento. El cinc se quela
con cistena, con histidina o con ambas, formando de
dos de cinc que se fijan a regiones especficas del ADN
y a diferentes factores de la transcripcin, como los re
ceptores de las hormonas esteroideas y las polimerasas.
Adems, el cinc estabiliza las membranas mediante su
unin a los ligandos de membrana que protegen la
geometra estructural de los componentes proteicos y
lipideos. ste es un metal esencial para el desarrollo y
el funcionamiento normales del sistema nervioso.
Efectos txicos. Se han descrito molestias digestivas y
diarrea tras la ingestin de bebidas envasadas en latas
galvanizadas o por el uso de utensilios galvanizados.
AGENTES TXICOS
La fiebre por humo metlico secundaria a la inha
lacin de gases de cinc recin formados aparece entre
4 y 8 horas despus de la exposicin. Normalmente se
observan escalofros y fiebre, sudoracin profusa y de
bilidad. Los episodios suelen durar entre 24 y 48 ho
ras, y son ms frecuentes los lunes o despus de las va
caciones. La patogenia se ha atribuido a la liberacin
de pirgenos endgenos tras la lisis celular.
Los estudios epidemiolgicos realizados con traba
jadores de las refineras no han encontrado indicios de
que exista una relacin entre el cinc y el cncer.
METALES EMPLEADOS
E N TRATAMIENTOS M D I C O S
Los metales que se utilizan para tratar diversas enfer
medades humanas son el aluminio, el bismuto, el oro,
el litio y el platino, y cualquiera de ellos puede provo
car efectos txicos (Cuadro 23-4).
Aluminio (Al)
Todos los compuestos de aluminio contienen aluminio
trivalente. Este in trivalente se une firmemente a los
ligandos donantes de oxgeno tales como el citrato y el
fosfato. La exposicin humana al aluminio se produce
a travs de los alimentos, del agua potable y de pro
ductos farmacuticos.
Efectos txicos. En los seres humanos, los rganos
afectados son los pulmones, los huesos y el sistema
nervioso central. El aluminio tambin es txico duran
te el desarrollo de los animales. El aluminio proceden
te de la lluvia cida daa las branquias de los peces y
puede causarles la muerte.
Efectos txicos pulmonares y seos. La exposicin la
boral al polvo de aluminio provoca fibrosis pulmonar
en los seres humanos. El consumo excesivo de anti
cidos que contienen aluminio se ha asociado a os
teomalacia en personas por lo dems sanas, lo cual se
atribuye a la obstaculizacin de la absorcin de fosfa
to en el intestino. Tambin se observa osteomalacia en
pacientes urmicos que estn expuestos al aluminio
presente en el lquido de dilisis. En estos pacientes, la
osteomalacia puede ser un efecto directo del aluminio
sobre la mineralizacin sea, pues su concentracin en
el hueso es elevada.
Neurotoxicidad. En los animales, los efectos del alu
minio son notablemente diferentes dependiendo de las
especies y del momento de la vida en que se encuen
tren. En las especies sensibles al aluminio, como los
gatos y los conejos, el aumento de este metal provoca
alteraciones sutiles de la conducta, como defectos del
CAPTULO 23
Litio (Li)
El litio (carbonato) se utiliza para el tratamiento de la
depresin. Este elemento est presente en muchas plan
tas y tejidos animales. Tiene algunas aplicaciones in
dustriales en aleaciones y como agente cataltico, ade
ms de como lubricante. El hidruro de litio produce
hidrgeno al entrar en contacto con el agua, y se em
plea en la fabricacin de tubos electrnicos, en cer
mica y para la sntesis de sustancias qumicas.
Toxicodntica. Los compuestos de litio se absorben
fcilmente en el tubo digestivo. Se distribuyen por todo
el agua del organismo, alcanzando concentraciones ms
altas en el rifin, la glndula tiroides y el hueso. La ex
crecin se realiza principalmente a travs de los rio
nes, reabsorbindose el 80% de la cantidad filtrada. El
litio puede sustituir al sodio o al potasio en diversos
sistemas de transporte.
Efectos txicos. Desde el punto de vista industrial, ni
el propio metal ni sus sales, salvo el hidruro de litio.
365
Platino (Pt)
Por su uso en los convertidores catalticos, el platino
se encuentra en el polvo de los arcenes all donde la
densidad del trfico rodado es alta.
Efectos alergnicos de las sales de platino. El plati
no en s mismo suele ser inocuo, si bien puede provo
car dermatitis alrgica en personas sensibles. Las al
teraciones cutneas son ms frecuentes entre los dedos
de las manos y en la fosa antecubital. Despus de la
exposicin al polvo de platino se han observado sn
tomas de dificultad respiratoria que van desde irrita
cin hasta un sndrome asmtico con tos, sibilancias
y disnea. Los efectos cutneos y respiratorios se de
nominan p la tin o s is , y se limitan principalmente a per
sonas que tienen antecedentes de exposicin industrial
a compuestos solubles tales como el cloroplatinato s
dico. La sensibilizacin a las sales de platino puede
persistir durante aos una vez interrumpida la exposi
cin.
Efectos antitum orales de los complejos de platino.
El c7 >-diclorodiamina platino (II) (o cisplatino) y di
versos anlogos inhiben la divisin celular y tienen ade
ms propiedades antibacterianas. Estos compuestos re
accionan selectivamente con regiones qumicas
especficas de las protenas y de los cidos nucleicos.
Tambin provocan efectos txicos neuromusculares y
nefrotoxicidad. Los complejos de platino, y en parti
cular el cisplatino, son antitumorales eficaces y se uti
lizan clnicamente para el tratamiento de los cnceres
de la cabeza y el cuello, de determinados linfomas y
de los tumores tesficulares y de ovario. En dosis tera
puticamente eficaces, estos complejos producen una
inhibicin intensa y persistente de la sntesis del ADN,
y una inhibicin escasa de la sntesis de protenas y del
366
UNIDAD 5
AGENTES TXICOS
xima concentracin de platino. El efecto sobre las clu
las tubulares parece estar directamente relacionado con
la dosis. Los estudios experimentales indican que la
administracin previa de subnitrato de bismuto, un po
tente inductor de la metalotionena en el rifin, dismi
nuye la nefrotoxicidad del cisplatino sin obstaculizar
su efecto anticanceroso.
BIBLIOGRAFA
Goyer RA, Klaassen CD, Waalkes MP (eds): M etal Toxicology. San Diego, CA: A cademic Press, 1995.
O Dell BL, Sunde RA (eds): H andhook o f Nutritionally Essential M ineral Elements. New York: Marcel Dekker, 1997.
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EFECTOS TXICOS
DE LOS DISOLVENTES
Y LOS VAPORES
James V. Bruckner y D. Alan Warren
INTRODUCCIN'
de ri n
Cncer de pulmn
Tetracloroetileno
C loruro de metileno
Tetracloruro de carbono
Cloroformo
C ncer
HIDROCARBUROS AROMTICOS
TOXICOCINTICA
' Benceno
' Tolueno
Xilenos y etilbenceno
Absorcin
Transporte y distribucin
M etabolismo
Modelos fKiolgicos
ALCOHOLES
Etanol
Metano!
Factores endgenos
Nios
Ancianos
G LICOLES
Etilenglicol
Propilenglicol
C o n s titu c i n g e n tic a
TERES DE GLICOL
Factores exgenos
Inductores e inhibidores del P -4 5 0
A c tiv id a d fsica
Alimentacin
HIDROCARBUROS CLORADOS
COMBUSTIBLES Y ADITIVOS
DE LOS COMBUSTIBLES
Tricloroetileno
Metab(ili\mo
Cncer d e hfcaJo
367
UNIDAD 5
368
AGENTES TXICOS
ASPECTOS CLAVE
El trmino disolvente hace referencia a una clase de sustancias qumicas orgnicas
de pequeo tamao molecular que son lquidas, tienen una lipofilia y una volatilidad
variables y carecen de carga elctrica.
La absorcin tras la inhalacin de los compuestos orgnicos voltiles se produce en
los alvolos, alcanzndose un equilibrio prcticamente instantneo con la sangre de
los capilares pulmonares.
Los disolventes se absorben rpidamente en el tubo digestivo y a travs de la piel.
La mayora de los disolventes produce algn grado de depresin del sistema
nervioso central.
INTRODUCCIN
Los disolventes son sustancias qumicas orgnicas de
pequeo tamao molecular que se encuentran en esta
do lquido, que tienen una lipofilia y una volatilidad
variables y que carecen de carga elctrica. Estos com
puestos se absorben rpidamente en Jos pulmones, a
travs de la piel y en el tubo digestivo. Como norma
general, la lipofilia de los disolventes aumenta con el
peso molecular, mientras que la volatilidad disminuye.
Estas sustancias se utilizan con frecuencia para disol
ver, diluir o dispersar materiales que son insolubles en
agua. La mayora de los disolventes se refinan a partir
CAPTULO 24
EXISTE U N A E N C E F A L O P A T A
CRNICA INDUCIDA
P O R DISOLVENTES?
Se ha hablado mucho de si la exposicin crnica a con
centraciones bajas de prcticamente cualquier disol
vente o mezcla de disolventes puede causar una dis
funcin neurolgica denominada s n d r o m e d e l p in to r,
369
s n d r o m e d e lo s d is o lv e n te s o rg n ic o s, s n d r o m e p sic o o r g n ic o o e n c e fa lo p a ta c r n ic a p o r d is o lv e n te s
fECD). La ECD se caracteriza por sntomas inespecfieos (p. ej., cefalea, cansancio, trastornos del sueo)
con o sin alteraciones de la funcin neuropsicolgica.
Una variante reversible de la ECD, el s n d r o m e n e u
r a s t n ic o , consta nicamente de sntomas. Las varian
tes moderada y grave se acompaan de signos ob
jetivos de disfuncin neuropsicolgica que pueden ser
o no completamente reversibles. La polmica de la ECD
slo se resolver mediante la ejecucin de estudios cl
nicos epidemiolgicos bien diseados y controlados.
ABUSO DE DISOLVENTES
Muchos disolventes se inhalan de manera intenciona
da para conseguir un estado de intoxicacin que se ca
racteriza por euforia, delirios y sedacin, as como alu
cinaciones visuales y auditivas. El abuso de disolventes
es una situacin excepcional de exposicin en la que
los participantes se someten repetidamente a concen
traciones de vapor lo suficientemente altas como para
producir efectos tan extremos como la inconsciencia.
Los disolventes pueden ser adictivos y a menudo se in
halan en compaa de otras drogas. Estn presentes en
productos comerciales y domsticos que son relativa
mente baratos y fcilmente accesibles para los nios y
los adolescentes.
CONTAMINACIN AMBIENTAL
La mayora de los disolventes accede al ambiente me
diante evaporacin (Fig. 24-1). Los compuestos org
nicos ms voltiles (COV) se volatilizan cuando los
productos de los que forman parte (p. ej., propulsores
de aerosoles, aguarrs, limpiadores, fumigantes para el
suelo) son utilizados para los fines previstos. Durante
las actividades de produccin, procesado, almacena
miento y transporte tambin se produce una fuga de di
solventes hacia la atmsfera. El viento diluye y disper
sa los vapores de los disolventes por todo el mundo.
La concentracin en la atmsfera de la mayora de los
COV suele ser sumamente baja, si bien se han detec
tado concentraciones mayores en reas urbanas, en los
alrededores de las plantas petroqumicas y en la vecin
dad inmediata de las zonas de residuos peligrosos.
La contaminacin de los abastecimientos de agua
potable por disolventes es un importante problema sa
nitario. Aunque la mayor parte de un disolvente que ha
sido vertido en el suelo se evapora, una fraccin pue
de atravesar el suelo y emigrar hasta las aguas subte
rrneas o hasta un material impermeable. Todos los di
solventes tienen un cierto grado de hidrosolubilidad.
Una vez que un COV penetra en una masa de agua, su
concentracin disminuye rpidamente como consecuen
UNIDAD 5
370
AGENTES TXICOS
TOXICOCINTICA
Los estudios toxicocintcos determinan la absorcin y
la distribucin de las sustancias qumicas en el organis
mo. La toxicidad es un proceso dinmico en el que la
intensidad y la duracin de la lesin de un rgano afec
tado dependen del efecto neto de los procesos toxicodinmieos y toxicocintcos, de la interaccin con los
componentes celulares y de la reparacin del tejido.
La volatilidad y la lipofiha son dos caractersticas
importantes de los disolventes que gobiernan su absor
cin y su acumulacin en el cuerpo. La lipofilia osci
la desde una hidrosolubilidad considerable (p. ej., glicoles y alcoholes) hasta una gran liposolubilidad
(p. ej., halocarburos e hidrocarburos aromticos). Mu
chos disolventes tienen un peso molecular relativamen
te bajo y carecen de carga elctrica, por lo que atravie
san libremente las membranas mediante difusin pasiva
siguiendo el gradiente de concentracin.
Absorcin
La absorcin de los COV inhalados se produce en su
mayora en los alvolos, aunque una parte se absorbe
en las vas respiratorias altas. El gas de los alvolos se
equilibra casi instantneamente con la sangre de los ca
pilares pulmonares. El coeficiente de reparto entre la
sangre y el aire de un COV se define como la concen
tracin del compuesto que se alcanza en el punto de
equilibrio entre dos medios diferentes. Los disolven
tes ms hidrfilos tienen un coeficiente de reparto re
lativamente alto, lo cual favorece la absorcin. Como
los COV difunden desde zonas de concentracin alta
a zonas de concentracin baja, el aumento de la fre
cuencia respiratoria (lo que mantiene una concentra
cin alveolar alta) y el aumento del gasto cardaco y
del flujo sanguneo pulmonar (lo que mantiene un gra
diente de concentracin elevado al extraer la sangre ca
pilar que contiene el compuesto voltil) favorecen la
absorcin pulmonar.
Los disolventes se absorben bien en el tubo diges
tivo, La concentracin sangunea mxima se alcanza
pocos minutos despus de la ingestin, si bien la pre
sencia de alimento en el tubo digestivo retrasa la ab
sorcin. Habitualmente se admite que se absorbe el
Transporte y distribucin
Los disolventes absorbidos desde el tubo digestivo ha
cia la sangre venosa portal son captados y eliminados
por el hgado y exhalados por los pulmones durante lo
que se denomina efecto de primer paso. Los disolven
tes que se metabolizan bien y que son bastante volti
les se expulsan de una manera ms eficiente antes de
acceder a la sangre arterial. La eliminacin por el pri
mer paso heptico depende de la sustancia qumica y
de la velocidad a la que llega al hgado. El primer paso
pulmonar, por el contrario, parece ser un proceso de
primer orden que no guarda relacin con la concentra
cin de la sustancia qumica en la sangre.
La captacin de los disolventes transportados por
la sangre arterial depende de la velocidad del flujo san
guneo en el tejido y del cociente de reparto del disol
vente entre el tejido y la sangre. Los disolventes rela
tivamente hidrfilos se diluyen en el plasma en grados
diferentes. Los disolventes lipfilos no se unen a las
protenas plasmticas ni a la hemoglobina, sino que se
reparten entre las regiones hidrfobas de las molcu
las de los fosfolpidos, las lipoprotenas y el colesterol
presentes en la sangre.
La concentracin sangunea de los disolventes des
ciende rpidamente durante la primera fase de elimi
nacin. Esta fase de redistribucin se caracteriza por
una difusin rpida del disolvente desde la sangre ha
cia la mayora de los tejidos. En el tejido adiposo, la
pequea fraccin del gasto cardaco (~3 %) que lo irri
ga hace que el equilibrio se establezca lentamente. La
grasa corporal aumenta el volumen de distribucin y
la carga corporal total de los disolventes lipfilos.
Metabolismo
La biotransformacin modula la toxicidad de los disol
ventes. Muchas de estas sustancias son poco hidrosolubles y para ser eliminadas ms rpidamente en la ori
na y la bilis, que son fundamentalmente acuosas, deben
transformarse en derivados relativamente solubles en
agua. Algunos disolventes sufren una bioactivacin que
CAPTULO 24
Modelos fisiolgicos
Los modelos toxicocinticos fisiolgicos permiten re
lacionar la dosis administrada con la dosis tisular de la
molcula o molculas bioactivas. Conociendo la fisio
loga del animal y del tejido investigados es posible
elaborar un modelo toxicodinmico fisiolgico. Am
bos tipos de modelos son idneos para realizar extra
polaciones interespecies, pues se pueden introducir los
parmetros metablicos y fisiolgicos del ser humano
y simular las dosis tisulares y los efectos sobre las per
sonas, En algunos casos, esto permite determinar con
una certidumbre razonable qu exposicin es necesa
ria para conseguir en el rgano humano investigado una
dosis igual a la que provocaba experimentalniente una
incidencia inadmisible de cncer o no cncer en los ani
males de laboratorio.
SUBPOBLACIONES
P O T E N C I A L M E N T E SENSIBLES
Factores endgenos
Nios. Existe poca informacin sobre el potencial t
xico de los disolventes en los nifios. La mayora de las
diferencias que dependen de la edad son de menos de
un orden de magnitud, y normalmente no varan ms
del doble o el triple. Cuanto ms pequeo e inmaduro
sea el individuo, mayor ser la diferencia entre su res
puesta y la de los adultos.
La absorcin digestiva de los disolventes vara poco
con la edad, ya que la mayora se absorben por difu
sin pasiva, A pesar de que la superficie alveolar es me
nor en los lactantes y en los nios, la absorcin de los
COY inhalados es mayor que en los adultos porque los
primeros tienen un gasto cardaco y una frecuencia res
piratoria ms elevados. El agua extracelular, expresa
da como un porcentaje del peso corporal, es mayor en
los recin nacidos y disminuye gradualmente durante
la infancia. El contenido de grasa corporal es alto des
de los 6 meses hasta los 3 aos de edad, y a continua
cin disminuye de forma constante hasta la adolescen
cia, donde aumenta de nuevo en las mujeres. Los
disolventes lipfilos se acumulan en el tejido adiposo,
de modo que cuanta ms grasa contenga el organismo
mayor ser la carga corporal de disolventes y ms len
ta su eliminacin.
Los cambios que se producen en el metabolismo de
los xenobiticos durante la maduracin influyen en la
susceptibilidad a los efectos txicos de los disolven
tes, Las isoformas del P-450 aparecen de manera asin
crnica. En los nios, la mayor velocidad del metabo
371
Factores exgenos
Inductores e inhibidores d e l P -450. La exposicin
previa a sustancias qumicas que estimulan o inhiben
las enzimas de la biotransformacin puede potenciar o
reducir la toxicidad de los disolventes que se metabolizan. Lo previsible es que los inhibidores favorezcan
la toxicidad de los disolventes que sufren una bioinactivacin metabhca y protejan contra los que son bioactivados.
Actividad fsica. El ejercicio aumenta la ventilacin
alveolar, el gasto cardaco y el flujo sanguneo pulmo
nar. Los disolventes polares con un coeficiente de re
parto entre la sangre y el aire relativamente alto (p. ej.,
acetona, etanol, etilenglicol) se absorben con suma ra
pidez hacia la circulacin pulmonar. La ventilacin al
veolar ser el factor que limite la velocidad de absor
UNIDAD 5
372
HIDROCARBUROS CLORADOS
Tricloroetileno
El LL2-tricloroetileno (TCE) es un disolvente am
pliamente utilizado para desengrasar los metales. Los
datos de que disponemos actualmente respaldan la
existencia de una relacin dbil entre la exposicin al
TCE y el mieloma miiltiple, la enfermedad de Hodgkin y los cnceres de prstata, de piel, de cuello ute
rino y de rin.
Metabolismo. Ms que por s mismo, el TCE ejerce
sus efectos txicos fundamentalmente a travs de sus
metabolitos. La depresin del sistema nervioso central
(SNC) provocada por este disolvente se debe en parte
a las propiedades sedantes del metabolito tricloroetanol (TCOH). Despus de su absorcin por va digesti
va o respiratoria, la mayor parte del TCE se oxida por
el citocromo P-450 y una pequea proporcin se con
juga con glutatin (GSH). Ambas rutas metablieas in
tervienen en la capacidad carcingena del TCE: los me
tabolitos reactivos de la va del GSH para los tumores
renales en ratas, y los metabolitos oxidativos para los
tumores hepticos y pulmonares en ratones.
Cncer de hgado. El TCE provoca cncer de hgado
en los ratones B6C3F1 pero no en las ratas. Esta dife
rente susceptibilidad se debe a que los ratones tienen una
AGENTES TXICOS
mayor capacidad para producir un metabolito oxidativo
que estimula la proliferacin de los peroxisomas. La pro
pagacin aumenta la probabilidad de que produzca un
dao oxidativo del ADN y una disminucin de la comu
nicacin por las uniones intercelulares, dos mecanismos
implicados en la transformacin neoplsica.
C ncer de rin. La exposicin al TCE por ingestin
o por inhalacin da lugar a la formacin de tumores re
nales en las ratas macho, pero no en las hembras. La
susceptibilidad de los machos se explica por su mayor
capacidad para metabolizar el TCE! por la va del glu
tatin. Estos tumores renales se han atribuido a que los
metabolitos reacdvos de esta va alquilan los nuclofilos celulares, como el ADN. Las mutaciones resul
tantes del ADN alteran la expresin de los genes, lo
que a su vez provoca la transformacin neoplsica y la
careinognesis a travs de una va genotxica.
Otra alternativa es un mecanismo no genotxico en
el que la citotoxicidad sobre las clulas de los tbulos
proximales y la consiguiente formacin tumoral esta
ran causadas por metabolitos reactivos que provocan
un estrs oxidativo, una alquilacin de protenas citoplsmicas y mitocondriales, una disminucin intensa
del ATP y una alteracin de la horneostasis del calcio.
A continuacin se produce una necrosis tubular segui
da de una proliferacin reparadora que puede alterar la
expresin de los genes, lo que a su vez altera la regu
lacin de la proliferacin y la diferenciacin celulares.
De hecho, es posible que las mutaciones somticas en
el gen de supresin tumoral de von Hippel-Lindau
(VHL) sean una diana especfica y sensible del TCE.
Es probable que la afectacin crnica de los tbu
los renales sea un requisito para la formacin del cn
cer de clulas renales provocado por el TCE. Los me
tabolitos reactivos de la va del GSH pueden tener un
efecto genotxico sobre el tiibulo proximal del rin
humano, pero para completar la formacin del tumor
maligno se necesita un efecto activador, como la pro
liferacin celular en respuesta a la lesin tubular.
Cncer de pulmn. El TCE inhalado es carcingeno
para el pulmn del ratn pero no para el de rata. Tam
poco provoca cncer de pulmn el TCE ingerido, pro
bablemente porque el metabolismo heptico disminu
ye la cantidad del disolvente que llega a aquel rgano.
En el pulmn del ratn, el principal lugar de accin del
TCE son las clulas claras no cihadas. El efecto txico
sobre estas clulas se manifiesta por una vacuolizacin
y un aumento de la rephcacin en el epitelio bronquiolar. Las clulas claras del ratn degradan eficazmente
el TCE, dando lugar a metabolitos txicos. En el pul
mn del ratn, estas clulas son ms abundantes y tie
nen una concentracin de enzimas metabolizadoras mu
cho ms alta que en las ratas.
CAPTULO 24
Tetracloroetileno
El tetracloroetileno (percloroetileno, PERC) se utiliza
a menudo para la limpieza en seco y el acabado de pro
ductos textiles, como desengrasante, para la limpieza
de alfombras y tapices, como decapante de pinturas y
tintes, como disolvente y como intermediario qumi
co. Las exposiciones ms intensas suelen producirse
por inhalacin en ambientes laborales.
La absorcin, la distribucin y el metabolismo del
PERC y del TCE son bastante parecidos. Ambas sus
tancias se absorben bien en el tubo digestivo y en los
pulmones, se distribuyen en los tejidos segn su con
tenido en lpidos, se exhalan inalteradas parcialmente
y se metabolizan por el P-450. El PERC se oxida por
el P-450 heptico en mucho menor medida que el TCE,
aunque los dos disolventes tienen en comn un metabolito importante: el cido tricloroactico. La conju
gacin con glutatin es una va metabhca cuantitati
vamente secundaria para el PERC y el TCE.
La capacidad cancergena del PERC en los seres
humanos es motivo de controversia. Los numerosos es
tudios epidemiolgicos sobre la incidencia y la morta
lidad del cncer en grupos de personas expuestas labo
ralmente a este disolvente han arrojado resultados
ambiguos. El tabaquismo y el consumo de bebidas al
cohlicas son dos factores de confusin para el cncer
de esfago. La incidencia del cncer renal no parece
aumentar. Por lo tanto, los datos epidemiolgicos re
cogidos hasta la fecha no respaldan la existencia de una
relacin de causa y efecto entre el PERC o el TCE y el
cncer de rin.
Cloruro de metileno
El cloruro de metileno (diclorometano, MC) se emplea
ampliamente como disolvente en los procesos indus
triales, en la preparacin de alimentos, como desengra
sante, en los propulsores de aerosoles y en la agricul
tura. La principal va de exposicin a este disolvente
tan voltil es la inhalatoria.
La toxicocintica del MC en los seres humanos y
en los roedores est bien caracterizada. En las perso
nas, el MC inhalado alcanza el equilibrio en la sangre
entre 1 y 2 horas despus de la exposicin continua.
Este disolvente se elimina muy rpidamente del cuer
po y no se acumula despus de 5 das de exposicin.
El MC provoca escasa toxicidad general. En los
roedores, la inhalacin repetida de altas concentracio
nes produce alteraciones hepticas leves y reversibles.
Las personas expuestas a concentraciones elevadas de
vapor de MC sufren lesiones renales ocasionalmente. El
monxido de carbono que se forma a partir del MC se
une a la hemoglobina, produciendo un aumento de la
carboxihemoglobina dependiente de la dosis. Tambin
373
Tetracloruro de carbono
El tetracloruro de carbono (CCI4) es un hepatotxico
clsico, pero en los seres humanos suele ser ms grave
la lesin renal. Aparentemente no existe un modelo ani
mal adecuado para la evaluacin de la toxicidad renal.
Los primeros signos de la lesin hepatocelular en
las ratas son la disociacin de los polisomas y ribosomas del retculo endoplsmico rugoso, la desorganiza
cin del retculo endoplsmico liso, la inhibicin de la
sntesis de protenas y la acumulacin de triglicridos.
El CCI4 sufre una activacin metablica que da lugar a
una peroxidacin de lpidos, a la formacin de unio
nes eovalentes y a la inhibicin de la actividad de la
ATPasa de las mitocondrias. La necrosis de clulas ais
ladas, que se observa entre 5 y 6 horas despus de la
exposicin, evoluciona hacia una necrosis centrolobulillar extrema en las 24-48 horas siguientes. La rege
neracin celular es mxima entre 36 y 48 horas des
pus de la dosis. La velocidad y el alcance de la
reparacin tisular son importantes factores determinan
tes del resultado final de la lesin heptica.
El trastorno de la homeostasis del calcio intracelular parece formar parte de la toxicidad del CCI4. La en
trada de calcio extracelular secundaria a la lesin de la
membrana plasmtica, junto con la disminucin del se
cuestro de calcio intracelular, hace que aumente la con
centracin de calcio en el eitosol. En los hepatocitos,
esta elevacin del calcio intracelular activa la fosfolipasa A 2 y agrava la afectacin de la membrana. Es po
sible que este mecanismo tambin intervenga en la al
teracin de la actividad de la calmodulina y la
fosforilasa, as como de la protena cinasa C del n
cleo. El aumento del calcio estimula la liberacin de
citocinas y de eicosanoides por las clulas de Kupffer,
provocando la infiltracin por neutrfilos y la lesin
hepatocelular. Obviamente, la hepatotoxicidad del CCI4
es un proceso multifactorial complejo.
Cloroformo
El cloroformo (CHCI3, triclorometano) se utiliza fun
damentalmente en la fabricacin del refrigerante clorodifluorometano. El agua potable de los suministros
municipales de agua potable contiene concentraciones
374
UNIDAD 5
cuantificables de CHCl,. Esta sustancia es hepatotxica y nefrotxica. Con dosis subanestsicas da lugar a
sntomas del SNC parecidos a las de la intoxicacin
etlica. Una exposicin sumamente intensa puede sen
sibilizar el miocardio a las catecolaminas.
El fosgeno, un metabolito, se une de forma covalente a las protenas y los lpidos renales. El resultado es una
alteracin de las membranas y de otras estructuras intracelulares, lo que da lugar a necrosis y a la consiguiente
proliferacin celular reparadora. Esta proliferacin favo
rece la formacin tumoral en los roedores mediante la
consolidacin irreversible del dao espontneo del
ADN y la expansin clonal de las clulas iniciadas. Du
rante la proliferacin celular regenerativa en respuesta a
la citotoxicidad por el CHCI3, la expresin de determi
nados genes, como myc yfos, est alterada.
Aunque es un carcingeno para los roedores, la in
gestin de CHCljen pequeas dosis, como la que ocu
rre a travs del agua potable, no basta para producir en
los seres humanos una cantidad de metabolitos citotxicos por unidad de tiempo lo suficientemente grande
como para superar los mecanismos de bioinactivacin.
Actualmente, el CHCI3 se clasifica como carcingeno
humano probable (grupo B 2 ).
HIDROCARBUROS AROMTICOS
AGENTES TXICOS
loctica aguda (LMA). Los indicios de un mayor ries
go de otros tipos de cncer en estas poblaciones ex
puestas son menos convincentes.
Los efectos txicos se producen por varios
nismos posibles que necesitan la accin complemen
taria del benceno y de algunos de sus metabolitos.
1. Numerosos metabolitos del benceno se unen dq,
forma covalente al glutatin, a las protenas, al
ADN y al ARN- Esto altera el microambiente
funcional hematopoytico mediante la inhibipin de enzimas, la destruccin de determinadas
poblaciones celulares y el trastorno de la proli
feracin de otros tipos de clulas. La unin co
valente de las hidroquinonas a las protenas de
las fibras del huso inhibe la replieacin celular.
2. El estrs oxidativo contribuye a la toxicidad del
benceno. La mdula sea, presenta una intensa
actividad de peroxidasas que permite a los me
tabolitos fenlicos del benceno activarse para
formar derivados reactivos de las quinonas. Es
tas especies activas del oxgeno daan el ADN,
dando lugar a mutaciones celulares o a apoptojis. La modulacin de la apoptosis puede cau
sar una hematopoyesis aberrante y una evolu
cin hacia la neoplasia.
Benceno
Tolueno
CAPTULO 24
Xilenos y etilbenceno
La exposicin laboral y ambiental a xilenos y a etil
benceno afecta a muchas personas. Ambas sustancias,
al igual que el benceno y el tolueno, son componentes
importantes de la gasolina y del fuel oil. Las principa
les aplicaciones industriales de los xilenos son como
disolventes e intermediarios sintticos. La mayor par
te de los compuestos aromticos que se liberan al am
biente se evaporan en la atmsfera.
La toxicocintica y los efectos txicos agudos del
tolueno, de los xilenos y de otros disolventes aromti
cos son bastante parecidos. Los xilenos y otros disol
ventes aromticos se absorben bien en los pulmones y
en el tubo digestivo, se distribuyen en funcin del flu
jo sanguneo y el contenido en lpidos de los tejidos,
se exhalan en parte, son metabolizados por el citocromo P-450 y se excretan en gran medida como metabolitos por la orina. La letalidad aguda de los hidrocar
buros (por depresin del SNC) depende directamente
de la lipofilia de cada sustancia. Existen pocas pruebas
de que la exposicin laboral crnica a los xilenos ten
ga consecuencias neurolgicas residuales.
Los xilenos y el etilbenceno tienen pocos efectos
nocivos sobre otros rganos distintos del SNC. En al
gunas personas expuestas a concentraciones elevadas
de vapor de xilenos se ha descrito una toxicidad leve y
transitoria sobre el hgado, sobre el rin o sobre am
bos rganos. No parece que la mayora de los alquilbencenos sean genotxicos o cancergenos. El etilben
ceno y el estireno son carcingenos conocidos para los
animales, pero existen pocos datos acerca de sus efec
tos en las personas.
ALCOHOLES
Etanol
Son muchas las personas que estn ms expuestas al
etanol (alcohol etlico, alcohol) que a cualquier otro
375
376
UNIDAD 5
AGENTES TXICOS
carcingenos. En el Cuadro 24-1 se citan diversos meca
nismos de los cnceres ocasionados por el etanol.
Metanol
El metanol (alcohol metlico, alcohol de madera) se en
cuentra en una gran variedad de productos de consu
mo, como el lquido de los limpiaparabrisas, y se em
plea en la fabricacin de formaldehdo y de metil terbutil
ter (MTBE). Inhalado a concentraciones inferiores a
las que provocan trastornos orgnicos generales, el me
tanol produce una irritacin sensitiva reversible y nar
cosis. Los efectos txicos graves se asocian sobre todo
a la ingestin. En ausencia de tratamiento, la intoxica
cin aguda por metanol en los seres humanos se carac
teriza por un perodo asintomtico de 12 a 24 horas,
seguido de acidemia por cido frmico, anomalas ocu
lares, coma y, en los casos extremos, muerte. Los tras
tornos visuales aparecen entre 18 y 48 horas despus
de la ingestin y van desde una fotofobia leve y visin
borrosa hasta una disminucin notable de la agudeza
visual y ceguera completa.
El lugar de accin del metanol en el ojo es la reti
na, concretamente la papila y el nervio ptico. Se pro
duce una inhibicin de la citocromo oxidasa de la mitocondria que da lugar a una reduccin del ATP; el
resultado es una alteracin funcional y estructural de
las clulas de Mller y de los conos y los bastones.
Aunque el metanol se metaboliza en el hgado, su con
versin a formaldehdo y formiato en la retina es decisi
va. El formiato se degrada hasta COj mediante una va
en dos pasos que depende del tetrahidrofolato (THF). La
susceptibihdad a los efectos txicos del metanol depen
de de la velocidad relativa de la eliminacin del formia
to. En la Figura 24-2 se presenta un esquema simplifica
do del metabolismo del metanol. En realidad, el formiato
acta como un txico ocular directo, y la situacin de acidosis potencia su toxicidad porque la disminucin del pH
aumenta la inhibicin de la citocromo oxidasa.
C uadro 24-1
Mecanismos posibles del efecto cancergeno del etanol
Las siiitancias anloga^, lo.^ aditivos y k>.s
contam inantes de ia'i bebidas alcohlicas infiuj'en
en la capacidad cancergena
La induccin de ia CYP2E1 por el etano! aumenta la
activacin m etablica de los procarcingenos
El etanol acta com o di>olvenie de ios carcingenos,
favoreciendo su absorcin hacia los tejidos en ia
porcion prxima! del tubo digestivo
E etanol afecta a las acciones de ciertas horm onas en
los tejidos sensibles
El alcohol inhibe la funcin inmunitaria
El alcohol dism inuye la absorcin y biodisponibilidad
de los nutrientes
CAPTULO 24
P rim a te s
R o e d o re s
CH3OH
M etanol
A lco h o l
d e s h ld r o g e n a s a
L a t a ia s a
t I
HCHO
Form aldehdo
F o rm a ld e h d o
d e s h ld r o g e n a s a
1
|
F o rm a ld e h d o
d e s h ld r o g e n a s a
Propilenglicol
HCOO
Form ato
F o lato H4 e s c a s o
377
F o lato H , a b u n d a n te
CO 2
Dixido de carbono
Figura 24-2. E sq u em a del m etabolism o dei m etan o l. Se
citan las principales enzim as de los primates (izquierda) y
de los roedores (derecha). La conversin del form iato en
CO 2 es rpida en los roedores, pero relativamente lenta en
los primates.
CUCOLES
Etilenglicol
El etilenglicol (EG) es uno de los constituyentes prin
cipales de los anticongelantes, los descongelantes, los
lquidos hidrulicos, los agentes secantes y las tintas,
y se emplea para fabricar plsticos y fibras de polister. Las vas de exposicin ms importantes son la dr
mica y la ingestin accidental o intencionada. El EG
se degrada rpidamente en el medio ambiente.
El EG, que en las personas causa efectos txicos in
mediatos, provoca ms de 100 muertes anuales en Es
tados Unidos. La intoxicacin aguda consta de tres fa
ses clnicas: 1 ) un perodo de embriaguez, cuya duracin
e intensidad dependen de la dosis; 2 ) una fase cardiorrespiratoria, que aparece entre 12 y 24 horas despus
de la exposicin y se caracteriza por taquicardia y taquipnea, y que puede evolucionar hacia una insuficien
cia cardaca y edema pulmonar; y 3) una fase de toxi
cidad renal, entre 24 y 72 horas despus de la
exposicin. La acidosis metablica se agrava progre
sivamente durante la segunda y la tercera etapas.
En los roedores, la absorcin en el tubo digestivo
es muy rpida y prcticamente completa. La absorcin
drmica en las personas parece ser menos intensa. El
EG se distribuye por todo el lquido extracelular del
cuerpo. Como se muestra en la Figura 24-3, el EG se
metaboliza por la ADH dependiente de NAD* para for
mar glicolaldehdo y a continuacin cido gliclico.
Este ltimo se oxida a cido glioxlico por la cido gli
clico oxidasa y la lactato deshidrogenasa. El cido
glioxlico se puede transformar en formiato y CO 2 , o
bien oxidarse mediante la cido glioxlico oxidasa a
cido oxlico. La acidosis metablica en los seres hu
manos parece deberse en gran medida a la acumula
TERES DE CLICOL
Los teres de glicol abarcan el ter monometlico de
etilenglicol, tambin llamado 2-metoxietanol (2-ME;
CH 3 O CH2 CHj OH), el ter dimetlico de etilenghcol (CH 3 OCH 2 CH2OCH 3 ), el 2-butoxietanol (2-BE; CH , C H j CH^ CH^ O
CH 2 CH 2 OH) y el acetato de 2-ME (CH3-CO O CH2 CH2 o CH3). Estos disolventes
sufren in vivo una hidrlisis rpida y muestran las mis
mas caractersticas de toxicidad que los glicoles no esterificados. El metabolismo de los teres de glicol da
lugar a cidos alcoxiacticos, considerados los txicos
finales. Sus precursores acetaldehdos tambin inter
vienen en la toxicidad.
Al igual que su metabolismo, la toxicidad de los
teres de glicol vara en funcin de la estructura qu
mica. Cuanto ms larga es la cadena alquil, menor es
la toxicidad sobre la reproduccin y el desarrollo, pero
mayores los efectos hematolgicos.
UNIDAD 5
378
AGENTES TXICOS
HOCH-CH-OH
L acta to
Etilenglicol
A lc o h o l
d e s h id r o g e n a s a
P iru va to
HOCHa
\
G lu c o s a
C ic lo d e l c id o ctrico
Glicoaldehdo
NAO.
A ld e h id o
d e s h id r o g e n a s a
i^
NAOH ^
Glioxal
^0
HO~CHg C r
hJ
cido gliclico
/*
OH
Form iato
*0
HO
cido glioxlico
OH
HaNCHr-C:, ^ 0
OH
HO*^
''O H
cido oxlico
Glicina
!
I B enzoato
f
Hipurato
Figura 24-3. Vas m etablicas p a ra la oxidacin del etilenglicol. Las flechas continuas representan los pasos cuantitativa
m ente m s im portantes en los seres hum anos. Las flechas discontinuas indican conversiones menores.
C O M B U S T I B L E S Y ADITIVOS
DE LOS COMBUSTIBLES
Gasolina de automocin
La gasolina es una mezcla de cientos de hidrocarburos
entre los que predominan las cadenas de C4 a C 1 2 . Pues
to que su composicin vara en funcin del petrleo cru
do de origen, del proceso de refinado y del uso de adi
tivos especficos, hay que ser prudente a la hora de
establecer las generalidades sobre la toxicidad de la ga
solina. Es posible que los experimentos realizados con
gasolina completamente evaporada no permitan prede
cir el riesgo real, pues las personas estn expuestas fun
damentalmente a los compuestos ms voltiles, en el
CAPTULO 24
379
BIBLIOGRAFA
Cameron RG, Feuer G, D e la Iglesia FA (eds): D m g Induced
Hepatotoxicity. Berln: Springer-Verlag, 1996.
Karch SB: K archs Pathology o f D m g Abuse. Boca Ratn, FL;
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Philip RB: Ecosystems and Human Health: Toxicology and Environmental Hazards, 2d ed. B oca Ratn, PL: Lew s, 2001.
P a r tc a te alfa
Partculas beta, positrones y captura
de electrones
Eniisiftn de rayos gam m a fotuneM
IXTERACCIX DE LA RA D IA I ^
CON LA MATERIA
Partculas alfa
EPlDE:^fIOLOGA AMBIENTAL
Estudios anihfentales
M etaanlisis de epideeiiologa anihiental
Qu
sabe acerca de la exposicin
domstica al radn?
Partculas beta
Rayos gaoiina
Efecto fotoeicnco
Efecto Compton
Produccin de pares de iones
ASPECTOS CLAVE
Los cuatro tipos principales de radiacin se deben a partculas alfa, electrones
(partculas b eta con carga negativa o positrones con carga positiva), rayos gam m a y
rayos X.
Las partculas alfa son ncleos de helio (form ados por dos protones y dos neutrones)
que tienen u n a carga de +2 y que son em itidos por el ncleo de un tomo.
L a desintegracin de las partculas beta ocurre cuando un neutrn del ncleo de un
elem ento se transform a eficazm ente en un protn y un electrn, siendo em itido este
ltim o.
L a em isin de rayos gam m a tiene lugar en com binacin con la em isin de partculas
alfa, beta o positrones, o por captura electrnica. Siem pre que la partcula em itida no
em plee toda la energa disponible para la desintegracin, el exceso de energa ser
liberado po r el ncleo m ediante una em isin de fotones o rayos gam m a sim ultnea a
la em isin.
A l atravesar la m ateria, la radiacin ionizante pierde energa porque produce pares de
iones (un electrn y un residuo atm ico con carga positiva).
L a radiacin puede depositar la energa directam ente sobre el A D N (efecto directo),
o bien ionizar otras m olculas que guardan una relacin estrecha con l, com o el
hidrgeno y el oxgeno, para form ar radicales libres capaces de daar el A D N
(efecto indirecto).
380
CAPTULO 25
C O N C E P T O S BSICOS
DE L A R A D I A C I N
381
Partculas alfa
A -4
Y + He^* + gamma -i- Q
Z -2
Z = nmero atmico
A = peso atmico
222
Rn -h alfa (5.2 MeV)
84
A
X- -> F beta + Q
Z+ 1
Un ejemplo de la desintegracin beta es la del radionclido natural del plomo (^'Pb):
210 210
Pb ^
82
64
64
Cu > Ni -I- positrn (0.066 MeV)
29
28
64
Cu ^
64
Zn + beta (0.57 MeV)
30
Cu ^
64
Ni captura de electrones
28
29
64
29
382
UNIDAD 5
AGENTES TXICOS
trn se emite en forma de partcula monoenergtica que
tiene una energa igual a la del fotn menos la energa
de unin del electrn en rbita. Este proceso se cono
ce como conversin interna.
INTERACCIN DE LA RADIACIN
C O N LA MATERIA
La radiacin ionizante, por definicin, pierde energa
cuando pasa a travs de la materia debido a la produc
cin de paies de iones (un electrn y un tomo residual
cargado positivamente). Una fraccin de la energa per
dida eleva los electrones atmicos a un estado excita
do. El promedio de energa necesaria para producir un
par de iones, W, es de 33.85 eV. Esta energa es apro
ximadamente el doble del potencial de ionizacin de
la mayora de los gases o de otros elementos porque
engloba la energa perdida en el proceso de excitacin.
No est clara la funcin que cumple la excitacin, por
ejemplo, en el dao al ADN de las clulas. La ioniza
cin, por el contrario, puede separar los enlaces del
ADN, dando lugar a roturas de las cadenas y a altera
ciones bien conocidas.
Todas las partculas y rayos interaccionan a travs
de sus cargas o de sus campos con electrones atmicos
o libres del medio por el que atraviesan. No existe inter
accin con el ncleo atmico salvo cuando la energa
es mayor de 8 MeV, que es la energa necesaria para
las interacciones que dividen el ncleo (fragmentacin).
En las capas altas de la atmsfera, por ejemplo, las par
tculas de rayos csmicos de muy alta energa produ
cen
^Be, **C y ^^Na mediante la fragmentacin del
oxgeno y el nitrgeno all presentes.
Partculas alfa
La alfa es una partcula cargada y pesada cuya masa es
7300 veces mayor que la de los electrones con los que
reacciona. Una partcula grande que interacciona con
una partcula pequea tiene la interesante capacidad de
' imprimir a esta ltima, durante la transferencia de ener
ga, una velocidad mxima de tan slo el doble de la
velocidad inicial de la partcula pesada. La energa m
xima que se transfiere en cada interaccin es;
^(dcctrn mximo) ~ 4/7300 ^(partfcula alfa)
(1)
CAPTULO 25
= 3.8
donde
(3)
[0.126C/]ln {7.99}MeV/nm
(4)
Partculas beta
A diferencia de lo que sucede con las partculas alfa,
las ecuaciones para la prdida de energa de las part
culas beta en la materia no se pueden simplificar debi
do a tres factores:
1, Incluso con energas bajas de unas pocas dci
mas de MeV, las partculas beta se desplazan a
383
Rayos g a m m a
Los fotones carecen de masa y de carga. Por lo tanto,
la reaccin entre un fotn y la materia est gobernada
por la interaccin de los campos elctrico y magnti
co del fotn con el electrn del medio. Existen tres ti
pos de interaccin con el medio.
Efecto fotoelctrico. La interaccin del fotn con un
electrn en rbita del medio es completa, y toda la ener
ga del fotn es transferida al electrn.
Efecto Compton. Parte de la energa del fotn es trans
ferida a un electrn, y el fotn se dispersa (normalmen
te con u n ngulo pequeo respecto a la trayectoria ori
ginal) con menos energa. Las ecuaciones que
representan este efecto son:
F = 0.5117 (l-t-17a-cos0)
(1 -C O S 0 ) 7 [1 -I- a(l - cos()]
(5)
T = Ea
donde
E ,E =
UNIDAD 5
384
AGENTES TXICOS
1/ 1(1 = exp(-fi/pd)
donde
M = (juJp)E
donde
(6)
Cuadro 25-1
Coeficientes de absorcin de energa por unidad de masa para el aire y el agua
ENERGA DE FOTN
MeV
AIRE, ju jp (m^
'H
f\s:
f 1 0
0 5
/ i j p (m' l<g')
iiu)5
U.#V
.'1
(u\5>
h
0 .0 0 4 0
a M rro
i /M ^
0 .0 0 3 0
) ':
)
i.oy.
^52
.ui
'^
(1 0 0 2 5
25
0 .0 0 2 7
0 .0 0 2 9
0 .2 0
0.30
0 4
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1 50
3 i# l
(7)
0 .0 0 2 8
i M02"'
0 y p t
( ifa n z
CAPTULO 25
385
Lesin del A D N
La ionizacin afecta a los enlaces qumicos de las mol
culas celulares. Cuando la mayora de las ionizaciones
son acontecimientos aislados nicos (radiacin de LET
baja), las anomalas son fcilmente reparadas por las en
zimas de la clula. En las radiaciones de LET alta, la den
sidad de la ionizacin es de tal magnitud que pueden apa
recer varias ionizaciones a medida que la partcula
atraviesa la doble hlice del ADN. Por lo tanto, gran par
te del dao generado por las radiaciones de LET alta, as
como una minora de las anomalas causadas por las ra
diaciones de LET baja, se debe a un brote local de ioni
zaciones que puede alterar gravemente la estructura del
ADN. Aunque el alcance de estos brotes de ionizacin
local procedentes de una sola trayectoria de radiaciones
de LET baja y de LET alta se superpone, las radiaciones
de LET alta desencadenan brotes ms amplios, provo
cando de este modo un dao ms complejo. Adems, las
radiaciones de LET alta causan algunos brotes de ioni
zacin muy grandes que no aparecen con las radiaciones
de LET baja; la lesin resultante puede ser irreparable y
tener consecuencias excepcionales para la clula. Cuan
do una clula resulta daada por una radiacin de LET
alta, cada trayectoria producir un gran nmero de ioni
zaciones de modo que la clula recibir una dosis relati
vamente elevada, como se calcul anteriormente, y la
probabilidad de que se produzca un dao proporcional
en una molcula de ADN ser alta. As pues, la radiacin
de una poblacin de clulas o de un tejido con una do
sis baja de radiacin de LET alta hace que unas pocas
clulas reciban una dosis relativamente alta (una trayec
toria) en lugar de que cada clula reciba una dosis peque
a. La radiacin de LET baja, por el contrario, se distri
buye ms uniformemente entre la poblacin de clulas.
Con una dosis de radiacin de LET baja superior a 1 mGy
(para un ncleo celular' con un tamao medio de 8 /m
de dimetro), es posible que cada ncleo celular sea atra
vesado por ms de una trayectoria poco ionizante.
La interaccin de la radiacin ionizante con el ADN
produce muchos tipos de lesiones. En el Cuadro 25.2 se
citan algunas de las anomalas importantes que pueden
medirse despus de radiar el ADN con una LET baja, con
un clculo aproximado de su aparicin. Tambin se ha
intentado predecir la frecuencia de los diferentes tipos de
lesin a partir de la estructura conocida de la trayectoria
de la radiacin y de un depsito de energa mnimo (n-
UNIDAD 5
386
C uadro 25-2
Clculo del dao del ADN en clulas de mamferos
provocado por la exposicin a radiaciones de L E T baja
TIPO BE DAO
RESULTADO (NMERO DE
DEFECTOS POR CLULA
G y -')
I')>)()
-\l;e'avi*)ii a.
Roturd' h^calcna!ia^
50'/
L>itKciii/atriieiit'' c ADV
151)
> pun^iii.h
* Regiones de escisin de bases sensibles a enzimas o deteccin de
timina giicol mediante anticuerpos.
ESTUDIOS SO B R E L A TOXICIDAD
D E L A RADIACIN E N LOS SERES
HUMANOS
Se han llevado a cabo cinco estudios importantes sobre
los daos que conlleva para la salud la exposicin de las
AGENTES TXICOS
personas a las radiaciones ionizantes. Hay en curso otras
investigaciones con grupos grandes de trabajadores ex
puestos a niveles de radiacin bajos y con poblaciones
expuestas al radn ambiental, pero no se prev que ofrez
can datos nuevos para los clculos del riesgo que con
lleva la radiacin ionizante. Estos grupos sometidos a
exposicin laboral y ambiental se estudian para garan
tizar que los datos sobre el riesgo a la radiacin conciierdan con los extrapolados a partir de exposiciones ms
intensas. Las investigaciones bsicas sobre las que se
asientan los clculos cuantitativos del riesgo abarcan las
exposiciones al radn, los supervivientes de la bomba
atmica, los mineros expuestos al radn, los pacientes
radiados por una espondilitis anquilosante y los nios
radiados por tia del cuero cabelludo (dermatofitosis).
En el Cuadro 25-3 se resumen los datos de estos
cinco estudios principales. Se han reunido los riesgos
de padecer cncer a lo largo de la vida que son signicativos, expresndolos en unidades por unidades Gray
(o por unidades Sievert cuando sea conveniente para
los emisores alfa).
En este cuadro, la leucemia y el cncer de pulmn
y de mama son los ms graves. El sarcoma osteognico se observa en las exposiciones al radio. Para el
224,226j^g no existe una relacin lineal evidente entre la
dosis y la respuesta. Esto se ha atribuido a la existen
cia de un umbral manifiesto. Independientemente del
tipo de radiacin, o de si la exposicin corporal ha sido
parcial o completa, existe una concordancia general en
tre los diferentes estudios en cuanto al riesgo de cn
cer para cada rgano.
EPIDEMIOLOGA AMBIENTAL
Estudios ambientales
Se han publicado al menos 24 estudios que tratan de
definir o de detectar el efecto de la exposicin al radn
ambiental. De los estudios locales se deduce que es di
fcil de determinar con exactitud o precisin el riesgo
de padecer cncer de pulmn por la exposicin al ^^^Rn.
El motivo fundamental es el teln de fondo de la ele
vada mortalidad por cncer de pulmn secundario al
consumo de tabaco.
Entre los 24 estudios locales publicados, 13 de ellos
son ecolgicos y 11 son de casos y controles. Los estu
dios ecolgicos estn supeditados a relacionar la res
puesta (enfermedad) de una poblacin con algiin valor
del agente etiolgico sospechoso. Normalmente no hay
datos suficientes de todas las variables que intervienen
en la enfermedad como para establecer asociaciones fia
bles. Los estudios ecolgicos son la investigacin epi
demiolgica ms dbil. A menos que se encuentre un
marcador biolgico especfico para el cncer de pulmn
CAPTULO 25
387
Cuadro 25-3
M ortalidad por cncer a lo largo de la vida, por unidades Gray, obtenida a p a rtir de los cinco estudios
epidemiolgicos principales (en parntesis, riesgo p o r unidades Sievert p a ra emisores alfa, w,. = 20)
TODAS LAS
ESTUDIO
LOCALIZACIONES
no5
LEUCEMIA
PULMN
0.(X).T
0 00X 5
MAMA
FEMENINA
HUESO
TIROIDES
f.0 0 2
0 /(0 0 5
0 .K I0 8
D .0 0 0 2
O.i'lOlO
().oo3 o;
PIEL
dmma
Epiieiio nronqui en
minero Je uranio,
alfa
b'-poiidiiil\ anquilo'.atie, radiografa
l(i,4)
0,0020
I) IH)
0.0008
0.05
0,ii02S
v'ertebrjjcs
1ia dcl cuer'j
cabelludo, radio
grafas craneales
Ingestin de radio.
hueso-', alfa ( 'R a)
Ingestin de radio.r
hueso'* , alfa
l " Ra)
0(Xf4
<0 .0 0 0 2 )
0.02
l .O O l )
*EI riesgo a lo largo de la vida est calculado para una dosis sea promedio de 10 Gy, suponiendo que el riesgo persiste 50 aos. El riesgo
es no lineal y se sita alrededor de 0.01 Gy' a 100 Gy, por ejemplo.
tE l riesgo a lo largo de la vida est calculado para un dosis sea promedio de 10 Gy. El riesgo es no lineal y se sita alrededor de 0.01 Gy^^
para una dosis sea de 1 Gy.
tL a mortalidad del cncer de piel se calcula como el 1% de la incidencia; vase el texto.
Mortalidad por cncer de tiroides en varones y mujeres. Calculada coino el 10% de la incidencia.
388
UNIDAD 5
AGENTES TXICOS
C uadro 25-4
Dosis equivalentes en diversos tejidos, procedente de tos radionclidos naturales contenidos en e! cuerpo
DOSIS EQUIVALENTE, M S V A . W ' '
EPITEU O
RADIONCUDO
BRONQUIAL
SUPERFICIES
SEA.S
PARTES BLANDAS
K
'^Rl'
MBULA SEA
m'
OJO
LSO
0,30
2,70
0.07
0,004
0.001
0.15
0,14
1,40
0.14
0,03
0.06
0.3
0.001
I ; 1
- 'K j
'R r.
' i T
Rl. . i. , Ji
f,
i.40
0,004
001
0.22
f.ii ji
5M )
RADIACTIVIDAD N A T U R A L
Y
RADIACIN DE F O N D O
Las observaciones laborales, los accidentes y las guerras
han permitido llegar a todos los clculos actuales sobre el
riesgo derivado de la radiacin. Durante aos, para evaluir la carga corporal mxima permisible de un emisor de
terminado se equiparaban los radionclidos depositados
internamente con el ^^^Ra. Los lmites actuales para las ra
diaciones externa e interna se basan en clculos de dosis
que a su vez pueden guardar relacin con los riesgos de
cncer La exposicin procedente de la radiacin natural
del entorno ha sido siempre un criterio comparativo,
Anualmente recibimos una dosis sustancial proceden
te de la radiacin csmica y de la radiacin externa de la
C uadro 25-5
Dosis efectiva total calculada p a ra un habitante de Estados Unidos o Canad, procedente de diversas fuentes de
radiacin de fondo
DOSIS EFECTIVA TOTAL, m S v AO^
SilPEKFICIKS
FUENTES
C ''P '
Cosm ognica
Tc-re-nc
Lil.dL.'
J . -.HM.l,
Iota)
PULMN
GNADAS
SEAS
0, 2
0,03
>.Oi
( f i7!
0 25
0.07
3 002
0.07
: h
ii i id
..
0,09
0,2J
0.03
2.1
0.03
0 . )g
0.008
om
OTROS
SEA
0,12
0,03
0,004
0,03
TEJIDOS
TOTAI,
0,48
0,13
0,003
0.14
1,0
0,27
0,01
0.28
2,0
0,40
3,0
0,06
0,12
0,17
0,44
CAPTULO 25
389
existen emisores internos adquiridos mediante el consumo de alimentos y la inhalacin. Por ejemplo, el potasio
Cuadro 25-6
Dosis equivalentes en diversos tejidos, procedente de los radionclidos naturales contenidos en e! cuerpo
DOSIS E F E C n V A COLECTIVA *
EMISIN (P B Q )
'C
FUENTE
GASES
NOtlLES
SV POR PERSONA
LOCAL
'*SR
^''CS
Y REGIONAL GI.OBAL
*
46#'
700
/ -
subterrneas
15
Fabrii'aciiB de
armas iHiileart'
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E xtracci n
3700
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34)0000
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Isla de 1.-' '
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Total
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380000
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colect
i Sv p o r j
-3-
390
UNIDAD 5
AGENTES TXICOS
A rtc u lo s d e
~ c o n s u m o 3 .0 %
,
'/ ^
M e d ic in a
n u c le a r 3 .8 %
C s m ic a
\ R a yo s X d e uso
7 .9 %
T e rre s tre
7 .9 %
m d ic o 1 0 .7 %
r
O tra s 0 .8 %
In te rn a 1 1 .0 %
BIBLIOGRAFA
Bushong SC: Radiologic Science f o r Technologists: Physics,
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Forshier S: Essentials o f R adioation Biology and Protection.
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UNSCEAR: Sources and Effects o f lonizing Radiation. Report of the United Nations Scientific Com m ittee on the Ef
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INSECTOS
Lepidptero! i rugas, polillas
y m ariposas I
ARTRPODOS
ARCNIDOS
Apidae (abejas i
Escorpiones
\ra iiiis
r e p t i i .e s
Lagartos
Serpientes
Venenos de serpientes
Enzimas
coiTedoras)
PoHpptidos
Toxicologa
Tratamiento de las mordeduras
de serpiente
C e iL O P O IM (CIEM PIS I
ANTDOTOS
DIPI.OPODA (AIILPIS)
A S P E C T O S CLA V E
Los anim ales txicos son aquellos cuyos tejidos (todos o parte de ellos) son txicos.
L a intoxicacin suele producirse m ediante ingestin.
L a biodisponibilidad de un veneno est determ inada por su com posicin, su tam ao
m olecular, la m agnitud del gradiente de concentracin, la solubilidad, el grado de
ionizacin, la velocidad del flujo hacia el tejido y las caractersticas de la propia
superficie de absorcin.
L a distribucin de la m ayor parte de las fracciones de los venenos es desigual y
depende, entre otros factores, de la unin a las protenas, de las variaciones del pH y
de la perm eabilidad de la m em brana.
U n veneno se puede m etabolizar en algunos o m uchos tejidos diferentes.
D ebido a su com posicin proteica, m uchas toxinas estim ulan la form acin de
anticuerpos; esta respuesta es esencial para la produccin de antisueros.
391
392
UNIDAD 5
CARACTERSTICAS
AGENTES TXICOS
Adems, un veneno puede ser metabolizado en va
rios o en muchos tejidos diferentes. Algunos compo
nentes del veneno se metabolizan en lugares alejados
del receptor, y es posible que nunca lleguen al recep
tor primario en una cantidad suficiente como para afec
tar a esa zona. La cantidad de toxinas que el tejido pue
de metabolizar sin que el organismo sufra daos
tambin es variable.
Una vez que el componente del veneno se ha me
tabolizado o modificado de algtn modo, el producto
final se excreta, fundamentalmente a travs de los ri
ones. La participacin del intestino es pequea. En
ocasiones, la accin directa del veneno sobre los rio
nes obstaculiza la excrecin,
ARTRPODOS
Existe ms de un milln de especies de artrpodos, los
cuales normalmente se clasifican en 25 rdenes. Des
de el punto de vista mdico, sin embargo, tnicamente
unos 1 0 rdenes tienen importancia como venenosos
o txicos. Entre ellos estn los arcnidos (escorpiones,
araas, escorpiones ltigo, solpigidos, caros y garra
patas), los miripodos (ciempis y milpis), los insec
tos (chinches acuticas, chinches asesinas y chinches
volantes), los colepteros (escarabajo de las ampollas),
los lepidpteros (mariposas, polillas y orugas) y los himenpteros (hormigas, abejas y avispas). La mayor
parte de los artrpodos carecen de colmillos o aguijo
nes lo suficientemente largos o resistentes como para
atravesar la piel humana.
Se desconoce el ntimero de muertes causadas por
picaduras y mordeduras de artrpodos. No obstante,
el ntimero de fallecimientos por picaduras de escor
pin es de varios miles al ao, mientras que las mor
deduras de araa probablemente no provocan ms de
200 muertes al ao en todo el mundo. Un problema
frecuente para los mdicos ante la sospecha de una
mordedura de araa es el diagnstico diferencial. Los
artrpodos ms frecuentemente implicados en los erro
res diagnsticos fueron las garrapatas (incluidas sus
piezas bucales incrustadas), los caros, las chinches
de la cama, las pulgas (mordeduras de pulga infecta
das), los insectos lepidpteros, las moscas, los esca
rabajos que provocan la formacin de ampollas o ve
sculas, las chinches de agua y diversas especies de
himenpteros picadores. Entre las enfermedades que
se confunden con mordeduras o picaduras de araas o
artrpodos estn el eritema crnico migratorio, el eri
tema nudoso, la panarteritis nudosa, la piodermia gan
grenosa, el querin como respuesta celular a los hon
gos, el sndrome de Stevens-Johnson, la necrlisis
epidrmica txica, el herpes simple y la prpura ful
minante.
CAPTULO 26
Al igual que las serpientes, una araa o cualquier artrpodo puede morder o picar sin inyectar veneno. Por
ltimo, algunas intoxicaciones por venenos de artrpo
dos dan lugar a sntomas y signos de una enfermedad
subclnica previa que no estaba diagnosticada. En algu
nos casos, las mordeduras o las picaduras pueden pro
vocar reacciones de estrs que desenmascaran una en
fermedad que hasta entonces haba pasado desapercibida.
ARCNIDOS
Escorpiones
En el Cuadro 26-1 se mencionan algunas de las espe
cies de escorpiones ms importantes. El peligroso ala
crn de la corteza o Centruroides excauda, llamado
as por su tendencia a esconderse debajo de las corte
zas desprendidas de los rboles o en los troncos y r
boles muertos, frecuenta a menudo las viviendas hu
manas. Su color general oscila entre amarillento,
pardoamarillento y marrn rojizo, y se distingue fcil
mente de otros escorpiones de su mismo hbitat por su
largo y delgado telson o cola, sus pedipalpos finos o
sus gan'as en forma de pinza.
Muchos venenos de escorpin contienen protenas
de bajo peso molecular, pptidos, aminocidos, nucletidos y sales, entre otros componentes. Las fracciones
C uadro 26-1
Escorpiones de im portancia mdica
GNERO
n d r o c to n u s
DISTRIBUCIN
>
ximo, Turqua
r s iiin u s
B .i 'h
C 't
r ,l^
> 1 ,
h e iu r u s
Purahnrv
n
.
-e . ..a rp < n a
frica, O rien te P rxim o, A sia
centra!
A m ric a del n o rte , c e n tra l y
ue sur
C ei r'O \ \
ast ^
% \
^ .
, -
O . - P. .
T
393
U 'ii' 1 1Inl
1 >,!_> u. >>al
Araas
De las 30 000 o ms especies de araas, al menos 200
son causa de mordeduras importantes para los seres hu
394
UNIDAD S
AGENTES TXICOS
C uadro 26-2
Generos de araas cuyas m ordedoras son im portantes p ara el hom bre
GNERO
FA M ILIA
N O M B R E CO M N
D IST R IB U C I N
A^anippe
A)ieenf))sis
Idiopidae
Agclenidae
Therapliosidiae
Araneidae
idiopidae
Araneidae
Hexatheiidae
C tcni/idae
M iturgidae
Araa escotilla
Araa de la hierba
Tarntula
Araa tejedora en crcuk)
Araa eNCotilhi
Argiope
Araa tejedora en embudo
Araa e>c!)rilla
Araa corredora
Ctciiidae
Gnitpho^idae
du)pidae
D}>dcridae
Zordae
Filist'iiidae
Th^.rapho^idac
Spara%.-.idae
Araa escotilla
Araa cangrejo gigante
Sparassidae
Desidae
Lam ponidae
Theridiidae
Teiigeldae
Loxoscelidae
.Araa corredora
Araa marrn o en violn
Lycosoidae
Actinopodidae
Thomisidae
^titurgidae
Salticidae
Araneidae
Sparassidae
Theraphosidae
Oxyopidae
Salticidae
Ctetiidae
Theraphosidae
A raa lobo
A raa escotilla
Araa cangrejo
Araa corredora
A raa saltadora
Araa tejedora en crculo
Araa cangrejo gigante
Tarntula
Araa lince verde
.Araa saltadora
Araa cazadora
Tarntula
Theridiidae
Agelenidae
C teni/idae
Australia
Norteamrica
N'orteamrica
Mundial
Australia. Indonesia
Mundial
Australia
California
Europa, norte de Africa. Orieritc.
Xoiicam rica
Amrica central
Mundidl
.Australia
Hemisferio oriental. Amrica
Australia
.Mundial en clim as tem plados
y iropicales
.Sudfrica
Indonesia. Asia tropical, sur
de Florida
Australia. Indonesia
Xue\'a Zelanda. California
meridional
Australia, Nueva Zelanda
Mundial en clim as tem plados
y tropicales
Apal achia
.Amrica, frica. Europa. Asia
oriental. Islas del Pacfico
Mnndial
Australia
Norte ) Sudam rica
Australia
Au.stralia
Mundial
Norte y Sudam rica
Sudamrica
Mundial
N one y .Sudamrica
Am rica central y del sur
Indonesia. India. .Australia. .frica
tropical
Mundial
Mundial
Norte v Sudamrica
Aphonopelinu
A ra an
Arhimiti-,
Argiope
Atrax
BohrfcvU an
Cheiravnthmm
Clpf/IMIC.
Dra.^sode^
Dyurcxps 1= Misgulus}
Dysdera
Elasiocteini^ \=Dialomiis\
F iliita ta
H arponirella
Heteropad
Isopoda
Ixcuiicits [= Budiimmi 1
Lampona
Latrodectus
Uocranoides
Lcxxoic'les
Lycosa
Missidenu
Mixtimenoidei
M iturga
Mopsiis
Neosam ia
O lios
Pamphohetcus
Peucetia
Phidippm
Phoneutria
Selevocosmci
Steatoda
Tegenaria
Vmmidia
CAPTULO 26
c o ;
395
racanthium punctorium, C. nclusum, C. mildei, C. diversum y C.japonicum son araas mordedoras frecuen
tes. Su abdomen es convexo y ovalado y su color vara
desde amarillo, verde o verde claro a marrn rojizo. Tie
nen quelceros potentes y unas patas largas, peludas y
delicadas. Cheiracanthium suele ser tenaz y en ocasio
nes es necesario quitarla del lugar de la mordedura, El
veneno contiene una protena de 60 kDa muy txica y
concentraciones elevadas de norepinefnna y serotonina.
La mordedura es penetrante y dolorosa, y ,el dolor
aumenta en intensidad en las primeras 30 a 45 horas.
Se forma un habn eritematoso con un borde hipermico. Cerca del centro del habn pueden aparecer petequias. En ocasiones se observa linfadenitis y ade
nopatas. En Japn, C. japonicum produce efectos ms
graves consistentes en dolor local intenso, nuseas,
vmitos, prurito intenso, cefalea, molestias torcicas
y shock.
G n e r o P h id ip p u s ( a r a a s s a lta d o r a s ) . E stas ara
396
UNIDAD 5
Garrapatas
La parlisis por garrapata la provoca la saliva de ms
de 60 especies de garrapatas de las familias Ixodidae
y Argasidae, y quizs tambin de otras. A diferencia
de la toxicosis por garrapatas, en la parlisis por ga
rrapatas hay que tener en cuenta a las rickettsias, las
espiroquetas y otras mierobacterias que son transmi
tidas por garrapatas (o earos) y que causan trastornos
neurolgicos parecidos a los producidos por la saliva
de la garrapata. Entre las enfermedades provocadas
por estos microorganismos estn la enfermedad de
Lyme, la rickettsiosis exantemtica de las Montaas
Rocosas, la babesiosis, la leptospirosis, la fiebre Q, la
ehrliquiosis, el tifus y la encefalitis transmitida por las
garrapatas.
Las mordeduras de garrapata a menudo no se no
tan; es posible que los primeros signos de envenena
miento no se manifiesten hasta varios das despus,
cuando aparecen pequeas mculas. El paciente sue
le presentar dificultades para caminar, con una pare
sia progresiva que finalmente desemboca en parli
sis, A continuacin pueden aparecer problemas del
habla y la respiracin evolucionando hacia una par
lisis respiratoria si no se extrae la garrapata. Este artrpodo se sita a menudo en el cabello, por lo que
puede pasar inadvertido y de este modo complicar el
diagnstico diferencial. La extraccin de la garrapa
ta se sigue habitualmente de una recuperacin rpida
y completa, si bien la reversin de la parlisis es ms
lenta.
Las garrapatas que causan parlisis en los seres
humanos y en los animales domsticos pueden ser las
mismas. Es la duracin de la exposicin a la garrapa
ta que se est alimentando la que determina el grado
de intoxicacin. Estos comentarios son especficos de
la intoxicacin por el veneno de garrapatas y no abar
can las reacciones alrgicas, la transmisin de enfer
AGENTES TXICOS
medades y otras complicaciones de las mordeduras
de garrapata.
C H I L O P O D A (CIEMPIS)
Estos artrpodos largos, multsegmentados y de color
amarillo pardusco se distribuyen por todo el mundo. El
primer par de patas situado por detrs de la cabeza est
transformado en mandbulas o maxilpedos txicos. El
veneno se concentra en los grnulos intracelulares de
las clulas secretoras y sale por exocitosis hacia el lu
men de la glndula; desde all, los conductos transpor
tan el veneno hasta las mandbulas.
Los venenos de los ciempis contienen proteinasas,
esterasas, 5-hidroxitriptamina, histamina, lpidos y polisacridos. En los seres humanos, esta sustancia pro
duce una hemorragia inmediata, eritrosis y tumefac
cin que suelen durar unas 24 horas. Se han descrito
alteraciones y necrosis de los tejidos locales, y los en
venenamientos graves pueden causar nuseas y vmi
tos, alteracin de la frecuencia cardaca, mareo y cefa
lea. En los casos ms graves se producen trastornos
mentales.
D I P L O P O D A (MILPIS)
Estos artrpodos tienen una forma cilindrica parecida
a un gusano, son de color caoba, marrn oscuro o ne
gro, y constan de dos pares de patas unidas por cada
segmento. Su longitud oscila entre 20 y 300 mm.
Las mordeduras de los milpis provocan por lo
general una sensacin quemante o escozor y una le
sin que puede ser amarillenta o morada-pardusca;
posteriormente se forma una vescula que contiene
un lquido serosanguinolento y que a veces se rom
pe, El contacto con los ojos ocasiona una conjunti
vitis aguda, edema periorbitario, queratosis y mucho
dolor.
CAPTULO 26
INSECTOS
Lepidpteros (orugas, polillas
y mariposas)
Los pelos urticariantes (setae) de las orugas estn en
conexin con unas glndulas txicas unicelulares si
tuadas en la base de cada pelo. El material txico con
tiene cido aristolcico, cardenolidos, histamina y una
protena fibrinoltica. Entre los defectos de la coagula
cin detectados estn la prolongacin de los tiempos
de protrombina y de tromboplastina parcial y la dismi
nucin del fibringeno y del plasmingeno. El sndro
me hemorrgico no puede clasificarse como un sndro
me totalmente fibrinoltico o como un sndrome de
coagulopata intravascular diseminada.
Las picaduras de los gneros Megalopygidae, Dioptidae, Automeris y Hermileucinae de los lepidpteros
dan lugar a ditesis hemorrgicas que a menudo son
graves y a veces mortales. En los casos ms graves apa
rece dolor local y se forman ppulas (a veces hemorr
gicas) y hematomas; en ocasiones tambin hay cefa
lea, nuseas, vmitos, hematuria, linfadenitis y
adenopatas.
397
luronidasa y fosfolipasa A. En las hormigas Formicinae, el veneno contiene un 60% de cido frmico. Las
hormigas de fuego son excepcionales porque su vene
no, aunque contiene pocos polipptidos y protenas,
son ricos en alcaloides que provocan la formacin de
pstulas pruriginosas y necrosis, La mordedura de la
hormiga de fuego origina un dolor con sensacin de
quemazn, seguido de la formacin de un habn con
eritema local que se transforma en pocas horas en una
vescula transparente. Al cabo de 12 a 24 horas, el lcjuido se vuelve purulento y la lesin se transforma en
una pstula. Se puede romper o transformarse en una
costra o en un ndulo fibroso. Las mordeduras nume
rosas provocan nuseas, vmitos, mareo, hiperhidrosis, dificultad respiratoria, cianosis, coma e incluso la
muerte.
Apidae (abejas)
Las abejas que pican con mayor frecuencia son Apis
mellifem mellifer y la abeja africana, A. mellifer adansonii. El veneno contiene apamina y melitina, las cua
les se potencian con fosfolipasa Aj, hialuronidasa, his
tamina, dopamina y pptido desgranulador de los
mastocitos, entre otros componentes. Se dice que 50
picaduras pueden provocar disfuncin respiratoria, hemlisis intravascular, hipertensin arterial, lesin miocrdica, alteraciones hepticas, shock e insuficiencia
renal. Cien picaduras o ms pueden causar la muerte.
Formicidae (hormigas)
Las hormigas que producen mordeduras de importan
cia clnica son las hormigas segadoras {Pagonomyrmex), las hormigas de fuego (Solenopsis) y las hormi
gas de fuego pequeas {Ochetomyrmex). Las hormigas
segadoras son de color rojo, marrn oscuro o negro, y
su tamao oscila entre 6 y 10 mm. Presentan mecho
nes de pelos largos en la parte posterior de la cabeza.
Son mordedoras empedernidas, y se dice que su vene
no tiene un efecto colinrgico potente.
Los venenos de las hormigas varan de manera con
siderable. Ponerinae, Pseudomyrmex y Ecitoninae tie
nen venenos proteicos. Los venenos de Myrmecinae
son una mezcla de aminas, protenas, histamina, hia-
UNIDAD 5
398
REPTILES
Lagartos
El monstruo de Gila {Heloderma suspectum) y el la
garto de collar {H. horridum) son bastante menos pe
ligrosos de lo que generalmente se cree. Su veneno se
transmite desde las glndulas venenosas de la mand
bula inferior a travs de conductos que desembocan
cerca de la base de los dientes ms grandes de la man
dbula inferior. El veneno asciende a lo largo de las es
tras de los dientes por capilaridad. Esta sustancia con
tiene helotermina, serotonina, aminooxidasa, fosfolipasa
A, enzimas proteolticas y hialuronidasa. En dosis al
tas produce un descenso de la presin arterial sistmica e hipovolemia, taquicardia y dificultad respiratoria;
con dosis letales se produce una prdida de la contrac
tilidad ventricular.
Serpientes
De las ms de 3500 especies de serpientes, aproxima
damente 400 son lo suficientemente venenosas como
para resultar peligrosas para los seres humanos. Las es
pecies venenosas son Elapidae, Hydrophiodae, Lati-
AGENTES TXICOS
caudidae, Viperidae y algunas Colubridae, de las cua
les las de mayor importancia clnica son la boomslang
{Disphodus typus) y la serpiente pjaro, en frica, y
la serpiente del dorso en quilla (keelback) y cuello rojo
{Rhabdophis subminiatus), en Asia. En el Cuadro 26-3
se citan algunas serpientes venenosas importantes des
de el punto de vista mdico, indicando su distribucin
general.
Venenos de serpientes. Los venenos de las serpientes
son mezclas complejas de protenas y pptidos, catio
nes inorgnicos (sodio, calcio, potasio y magnesio) y
pequeas cantidades de metales (cinc, hierro, cobalto,
manganeso y nquel). Algunos tambin contienen hi
dratos de carbono (glucoprotenas), lpidos y aminas
bigenas, mientras que otros incluyen aminocidos li
bres.
Enzimas. Los venenos de serpiente contienen al me
nos 25 enzimas, aunque ningn veneno est constitui
do por todas ellas (Cuadro 26-4). Las enzimas proteo
lticas catalizan la degradacin de las protenas y los
pptidos de los tejidos. Tambin se conocen como pptido hidrolasas, proteasas, endopeptidasas, peptidasas
y proteinasas. En un veneno puede haber varias enzi
mas proteolticas. En la actividad de ciertas proteasas
y fosMipasas de los venenos participan algunos me
tales.
Los venenos de los crotlidos examinados hasta la
fecha tienen una intensa actividad proteoltica. Los ve
nenos de los vipridos tienen menos enzimas proteo
lticas, mientras que los de las elpidas y las serpien
tes de agua tienen una actividad proteoltica escasa o
nula. Los venenos ricos en proteinasas provocan una
gran destruccin tisular.
La hidrolasa del ster de arginina se encuentra en
muchos venenos de crotlidos y vipridos y en algu
nas serpientes de agua, pero no en los venenos de los
elpidos, posiblemente con la excepcin de Ophiophagus hannah. Algunos venenos de crotlidos contienen
al menos tres hidrolasas de ster de arginina distingui
bles en la cromatografa. Es posible que la liberacin
de bradicinina y la coagulacin por la bradicinina que
provocan algunos venenos de crotlidos estn en rela
cin con una actividad esterasa.
En los venenos de Crotalidae y Viperidae hay can
tidades importantes de enzimas seudotrombina mien
tras que Elapidae e Hydrophiodae contienen poco o
ningin veneno. La formacin del cogulo de fibringeno por las seudotrombinas se debe a la liberacin
preferente de fbrinopptido A o (B); la trombina libe
ra fibrinopptidos A y B. En el Cuadro 26-5 se mues
tra la accin proteoltica de la trombina y las seudo
trombinas presentes en el veneno de las serpientes,
comparando ancrod (de Calloselasma rhodostoma),
CAPTULO 26
399
Cuadro 26-3
A lg u n a s s e r p ie n t e s d e im p o r t a n c ia m d ic a
NOMBRES CIENTIFICOS Y COMUNES
DISTRIBUCION
Crotiidos
A-^ki-.rr'^h-:: h ilip i'.n t.
canti:
X-^kr-TroJmi r'!nn>i'tri\ - c a b e z a de c<bre
At^kistrolon h a l\s - maimishi
Agki^trrvhn pisciroru. - b oca J e algodn, oriental
CaloseUiiinci Agkislrotinh riuiiosidma ~
vbora malaya
Bothrop.-, Lsper y/o atrox - p u m a d e lanza
- barba anaanila
ercmpei::
Biithri'p.% iuxiruia -jararaca
Bi'ihrnp^ jara n t u^\ii jararacu'^u
Bnthrops ncuM iedi - ja ra ra c a pintada
Cm falu^ ackmiwueus - serpiente de cascabel de rombos,
oriental
C m m iu i ctro.x- serpiente de cascabel de rom bos, occi
dental
Cmhilu% ha.-.iliscits - serpiente de cascabel de la costa
oeste de Mxico
Crutalu'scutulatus - serpiente de cascabel de M ojare
Cnitahis vitid ii helleri - serpiente de cascabel del Pac
fico sni
Tnmeresurus fhirovindi', - habu
Trimeresurus mitcrinqucmuilus - habu china
Vipridos
Bitis arietuns - vbora bufadera com n
Bitis cattdaH s - \ bora b u fa d e ra cornuda
\ iera umniodytes -
Elpidos
Serpientes de corai (s,c .
Gnero Ccdliophi'i ~ s.c. oriental
M icntrus aUeni s.c, de .Alien
M icrum s condHnu\ - s.c,
M itriiru \ frontdis - s.c. dei sur
M cnm s fuivus s.c. del e^te
^f!cnlnl\' mpitrtim.'i - s.c. de anillos negros
M u riiri\ tu'jrcinctus - s.c. de bandas negras
(contina)
UNIDAD 5
400
AGENTES TXICOS
Cuadro 26-3
Algunas serpientes de importancia mdica (continuacin)
NOMBRE CIENTFICO
Cobras
DISTRIBUCIN
'
Elpidos australianos
Acanthophis antarcticus - vbora de la muerte
Notechis scutatus - serpiente tigre
Oxyuranus sciitellatiix ~ Taipan
Pseudechis austraUs - mulga
Pseudonaja nuchalis - serpiente parda occidental
Pseudonaja texrHis - serpieote parda oriental
nota :
L os nom bres com unes de este cuadro son los que se suelen utilizar en las publicaciones sobre serpientes y es posible que no coincidan
con los em pleados por los habitantes de las zonas especficas donde abundan las serpientes.
batroxobina (de Bothrops mojen), crotalasa (de Crotalus adamanteus), gabonasa (de Bitis gabonic) y enzi
ma (de Agkistrodon contortrix).
La colagenasa es una proteinasa especfica que de
grada el colgeno. Los venenos de algunas especies de
C uadro 26-4
Enzim as de los venenos de las serpientes
^
i
^
Enzim as proteolticas
ster de arginina hidrolasa
E nzim a .seudotrombina
Colagenasa
Hialuronirtasfi
Fosfolipasa A , 1,4)
Fosfolipasa B
Fosfolipa.sa C
Lactato tleshidrogenasa
Fosfom onoesterasa
Fosfodiesterasa
Aceti icoli nesterasa
Ribonucleasa
Desoxirribonucleasa
5'-Nucleotidasa
NAD-nucIeotidasa
L-Aminocido oxidasa
CAPTULO 26
II
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^ a 2
< < U li, c
401
402
UNIDAD 5
AGENTES TXICOS
namiento precisa unas recomendaciones especficas.
No obstante, en todos los casos hay que tener en cuen
ta tres principios generales:
1. La intoxicacin por veneno de serpientes cons
tituye una emergencia mdica que requiere una
atencin inmediata y gran capacidad de decisin.
2. El veneno es una mezcla compleja de sustan
cias, y nicamente el antdoto adecuado ser el
contraveneno especfico o multiespecfico.
3. No todas las mordeduras de serpientes veneno
sas acaban en envenenamiento. De unas 1000
mordeduras de crotlidos, el 24 % no desembo
c en una intoxicacin. En las mordeduras de
las cobras y quizs de otros elpidos, es proba
ble que esta incidencia sea ms alta.
Detallar los tratamientos especficos para las cerca
de 400 serpientes implicadas en las intoxicaciones por
serpientes venenosas sera una tarea difcil.
ANTDOTOS
A causa de su composicin proteica, muchas toxinas
estimulan la formacin de anticuerpos; esta respuesta
es esencial para fabricar antisueros. Un antdoto es un
antisuero, una concentracin de anticuerpos especfi
cos contra el veneno obtenidos a partir de suero inmu
ne al veneno. Los antisueros contienen anticuerpos neutralizadores contra un antgeno (monoespecficos) o
contra varios antgenos (multiespecfico). Los anima
les inmunizados con veneno producen una variedad de
anticuerpos frente a los numerosos antgenos del ve
neno. El suero se extrae, se purifica parcial o totalmen
te y se procesa antes de ser administrado al paciente.
Los anticuerpos se unen a las molculas del veneno,
inactivndolas. Se han creado antdotos contra la ma
yor parte de las serpientes, araas, escorpiones y toxi
nas marinas que tienen trascendencia mdica.
Los antdotos pueden estar constituidos por anticuer
pos IgG ntegros o por fragmentos de IgG, como E(ab) 2
y Fab. El peso molecular de la IgG ntegra se aproxima
a 150 000, mientras que el del fragmento Fab es de
50 000. La IgG tiene un volumen de distribucin mucho
menor que el del fragmento Fab, y es demasiado gran
de para ser eliminada a travs del rin. La semivida de
eliminacin de la IgG es de unas 50 horas. La IgG se de
grada probablemente en el sistema reticuloendotelial.
Los fragmentos Fab tienen una semivida de eliminacin
de unas 17 horas y experimentan excrecin renal.
Todos los antdotos se obtienen a travs de la inmu
nizacin de animales, lo cual aumenta la posibilidad
de provocar reacciones de hipersensibilidad. A la hora
de decidir la administracin de un antdoto siempre
debe tenerse en cuenta el riesgo de anafilaxia.
CAPTULO 26
403
BIBLIOGRAFA
B o n C ,G o y ffo n M {e d s): E nvenom ingsandTheirTreatm ents.
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INTRODUCCIN
R iiii y vejiga
Sifslancias cancergena^
Degeneracin tubular renal
Sangre
Amicoagulantes
Sustancias cianoge'nicas
Sistemas nerviosos central y autnomo
Crisis epeprifonnes
Aminocidos excitadores
Inhibidores de la manosidasa
Desmielinizacin de las
motoneuronas
Estimulacin parasimpiica
Bloqueo parasimptico
Msculo esqueltico y unin
neurom uscular
Bloqueo de la unin neuromuscular
Afectacin del msculo esqueltico
H uesa
Calciticacin de partes blandas
A parato reproductor y teratognesis
Teratgenos
Abortivos
Piel
Dermatitis alrgica
Dermatitis de contacto
Fotosensibilidad
A parato digestivo
Efectos irrit'cinies directos
Efectos antimitticos
Toxicidad de ias lectinas
A parato respiratorio
Reflejo tusgeno
Muene celular
A parato cardiovascular
Glucsidos cardiotnicos
Accin sobre los nen'ios cardacos
Sustancias vasoactivas
Hgado
Afectacin de los hepatocitos
Inhibicin de la ARN polimerasa
Bloqueo de la biosntesis
de esfiDgoipidos
Toxicidad dei lantadeno
404
CAPTULO 27
405
ASPECTOS CLAVE
L a concentracin de una sustancia qum ica suele variar entre las distintas partes de
una planta (raz, tallo, hojas, sem illas).
INTRODUCCIN
En este captulo slo se mencionan algunas de las nu
merosas especies de plantas que contienen sustancias
txicas. La seleccin se ha basado en tres criterios; la
frecuencia con la que se produce el contacto, la impor
tancia y la gravedad del efecto txico y el inters cien
tfico de la accin de la sustancia.
Dentro de una misma especie vegetal, los efectos
txicos cambian debido a que la produccin de sustan
cias qumicas txicas es diferente en cada planta inde
pendiente. La variabilidad en la concentracin de los
productos txicos se atribuye a diversas razones:
1. La concentracin de una sustancia qumica sue
le variar entre las distintas partes de una planta
(raz, tallo, hojas, semillas).
2. La edad de una planta interviene en la variabi
lidad. Las plantas jvenes contienen algunos de
los componentes de las plantas maduras en ma
yor o menor cantidad.
3. El clima y el terreno influyen en la sntesis de
algunas sustancias.
4. Las diferencias genticas dentro de una misma
especie afectan a la capacidad de cada planta
para sintetizar una sustancia qumica. Las espe
cies taxonmicamente emparentadas a menudo
sintetizan sustancias txicas afines como una
406
UNIDAD 5
AGENTES TXICOS
Diversas especies de Ranunculus (botn de oro)
provocan dermatitis de contacto. Estas plantas contie
nen ranunculina, la cual libera protoanemonina txica.
Anemone, otro gnero de la familia del botn de oro,
tambin presenta protoanemonina. La protoanemoni
na se convierte rpidamente en anemonina, una sustan
cia altamente irritante. La ingestin de plantas que con
tienen protoanemonina ocasiona una irritacin intensa
del tubo digestivo.
Fotosensibilidad. La intoxicacin del ganado por Hypericum perforatum (hierba de San Juan) provoca lesio
nes edematosas en la piel, especialmente en las zonas
lampias como la nariz, las orejas y los ojos. El prin
cipio txico, la hipericina, causa fotosensibilidad, de
modo que las lesiones aparecen despus de la exposi
cin al sol. En las personas que ingieren la hierba de
San Juan, la fotosensibilidad es un fenmeno infre
cuente.
Aparato digestivo
Efectos irritantes directos. La consecuencia ms fre
cuente de la ingestin de una planta txica son los sn
tomas digestivos (nuseas, vmitos y diarrea) secun
darios a la irritacin de la mucosa. Estas alteraciones
son causadas por numerosas sustancias qumicas. Al
gunas plantas, como la cscara o corteza sagrada, se
emplean en medicina como purgantes suaves. La cs
cara sagrada se obtiene de la corteza de Rhammus prushiana (espino cerval o arracln de California). El in
grediente activo es la emodina.
La javilla extranjera (Aleurites fordii) crece por todo
el mundo. Las semillas, de las cuales se extrae un acei
te comercial, son la porcin ms txica. La ingestin
del fruto maduro provoca dolor abdominal, vmitos y
diarrea. Los brotes de intoxicacin son ms frecuentes
en los nios.
Thermopsis rhombifolia o falso lupino es una le
guminosa silvestre de la zona oriental de Estados Uni
dos. Se han descrito muertes de reses que haban co
mido plantas maduras con semillas. Los nios que
ingieren las habas padecen nuseas, vmitos, mareos
y dolor abdominal. Las sustancias txicas activas son
alcaloides de la quinolizidina.
Aesculus hippocastanum (castao de indias) y
A. glabra (castao de indias de Ohio) son rboles fron
dosos que en primavera tienen atractivas inflorescen
cias. Los frutos de ambos rboles contienen un gluc
sido denominado esculina. Cuando son ingeridos por
las personas, el efecto principal es la gastroenteritis.
La esculina se absorbe mal en el tubo digestivo huma
no. En el ganado vacuno, sin embargo, este glucsido
se hidroliza en el rumen, Uberndose aglicona. La aglicona provoca como efecto general una marcha esps-
CAPTULO 27
407
Aparato respiratorio
Aparte de la bien conocida afectacin de los pulmones
y las vas respiratorias en el asma alrgica de algunas
personas sensibilizadas a alrgenos vegetales, hay al
gunas sustancias qumicas de origen vegetal que ac
tan directamente sobre el pulmn.
Reflejo tusgeno. Los trabajadores que manipulan Capsicum annum (pimentn) y C. frutescens (chile) tosen
ms durante el da. Los principales irritantes en Capsicum son la capsaicina y la dihidrocapsaicina. En la
irritacin y la tos intervienen los nervios de las vas
respiratorias que son sensibles a la capsaicina. Las ter
minaciones sensitivas de las fibras C participan en el
reflejo tusgeno, y su principal neurotransmisor, la sus
tancia P, se agota por la capsaicina. La capsaicina es
timula un subtipo de receptores para vanilloides situa
dos en las vas respiratorias, la mdula sea, los ganglios
raqudeos dorsales, la vejiga, la uretra y el colon. Esta
sustancia acta como irritante cutneo, y las personas
que manipulan los pimientos pueden experimentar irri
tacin y formacin de vesculas.
M uerte celular. Las ratas de laboratorio son muy sen
sibles a la monocrotalina de las semillas de Crotalaria
spectabilis (familia de las leguminosas) y sufren un
trastorno muy parecido a la hipertensin pulmonar. En
el hgado de la rata, la monocrotalina se transforma en
un metabolito pirrlico activo que es el responsable de
las anomalas cardiopulmonares. Es posible que la apoptosis de las clulas del endotelio arterial est en el or-
408
UNIDAD 5
Aparato cardiovascular
Glucsidos cardiotiiicos. Las plantas que contienen
glucsidos cardiotnicos son: Digitalis purpurea (de
dalera, familia .Scrophulariaceae), que contiene digi
tal; Scilla maritima (escila) que contiene escilareno;
Convallaria majalis (lirio del valle), que contiene convalatoxina en los bulbos; el gnero Asclepias (cardo le
chero) que contiene 6'-0-(E-4-hidroxicinnamoil) desglucuzarina; Nereum oleander (adelfa) que contiene
oleandrina y nerium; y Thevetia peruviana (adelfe ama
rilla) que tiene tevetina A. Los animales y las personas
que ingieren las hojas o las semillas padecen nuseas,
vmitos y arritmia cardaca.
Accin sobre los nervios cardacos. Veratrum viride
(elboro americano, familia de los lirios), Veratrum l
bum (elboro europeo) y V. californicum contienen al
caloides parecidos, entre los que se encuentran protoveratrina, veratramina y jervina. Una vez ingeridos, los
alcaloides provocan nuseas, vmitos, hipotensin ar
terial, bradicardia y a veces espasmos musculares. El
principal efecto cardaco de los alcaloides de Veratrum
es una respuesta repetitiva a un estmulo nico secun
daria a la prolongacin de la corriente de sodio. Diver
sas especies de Zigadenus, como Z. nuttallii (lirio de
la muerte), contienen alcaloides parecidos a los de Ve
ratrum. Las plantas crecen por todo Norteamrica, y
los bulbos blancos pueden confundirse con cebollas.
Todas las partes de la planta son txicas.
Las especies de Aconitum han sido utilizadas duran
te siglos por las medicinas oriental y occidental. Aco
nitum napellus (acnito, familia Ranunculaceae) es una
planta europea perenne que se cultiva en los jardines
por sus decorativas flores azules. En la medicina china
se emplean las races de A. kusnezoffii (chuanw'u) y de
A. carmichaei (caowu). La intoxicacin se produce por
ingestin, intencionada o involuntaria, y la concentra
cin de alcaloides (aconitina, mesaconitina e hipoaconitina) depende de las especies, el lugar de origen, la
poca de la cosecha y el mtodo del procesado. Los al
caloides prolongan la corriente de sodio en el msculo
cardaco y en las fibras nerviosas, y lentifican la repo
larizacin. Adems de las arritmias cardacas y la hipo
tensin arterial, originan molestias digestivas, entume
cimiento de la boca y parestesias en las extremidades.
Las grayanotoxinas son producidas exclusivamen
te por varios gneros de Ericaceae (familia del brezo).
Se han aislado en Rhododendron ponticum y en Kalmia angustifolia. Las grayanotoxinas estn presentes
por toda la planta, incluidas las hojas, las flores, el po
len y el nctar. La toxina llega a la miel a travs del
AGENTES TXICOS
nctar recolectado por las abejas en las flores. La into
xicacin secundaria a la ingestin de hojas o de miel
contaminada produce un sndrome consistente en bra
dicardia intensa, hipotensin u'terial, parestesias buca
les, debilidad y molestias digestivas. En las intoxica
ciones graves se produce una depresin respiratoria y
prdida de consciencia. La grayanotoxina 1 (acetilandromedol) desacelera tanto la apertura como el cierre
de los canales de sodio de los nervios.
Sustancias vasoactivas. El murdago es un vegetal ve
nenoso que vive como parsito de los rboles. El mur
dago americano, Phoradendron tomentosum, es de la
misma familia que el murdago europeo (Viscum lbum,
familia Lorantaceae). Las viscotoxinas son polipptdos
bsicos que provocan hipotensin arterial, bradicardia,
efectos inotrpicos negativos sobre el miocardio y va
soconstriccin cutnea y en el msculo esqueltico. La
intoxicacin grave por estas plantas es rara y provoca
molestias digestivas e hipotensin arterial.
La vasoconstriccin es uno de los efectos principales
de Clavicepspurpurea (cornezuelo de centeno), un hon
go parsito de los granos de centeno. Esta vasoconstric
cin afecta sobre todo a las extremidades y se sigue de
gangrena, Durante el embarazo, la ingestin de harina de
centeno contaminada suele provocar abortos. Los alca
loides del cornezuelo de centeno, como la ergotamina y
la ergonovina, se han utilizado con fines teraputicos.
El hongo Acremonium coenophialum crece en sim
biosis con la festuca alta (Festuca arundinacea) y pro
duce algunos alcaloides del cornezuelo y otros derivados
del cido lisrgico. El hongo provoca la festucosis en
el ganado vacuno que pace plantas infectadas. Este sn
drome consiste en disminucin del engorde, merma de
la capacidad reproductora y vasoconstriccin perifrica.
En el sudoeste de Estados Unidos, Stirpa robusta (hier
ba somnfera) tambin se infecta con un hongo Acremo
nium. Los caballos que pastan en zonas donde crece la
hierba perenne infectada se vuelven soolientos, proba
blemente por la ingestin de amida de cido lisrgico, er
gonovina y alcaloides afines producidos por el hongo.
Hgado
Afectacin de ios liepatocios. Senecio (zuzn o hier
ba cana, famiha Asteraceae), Crotalaria, Heliotropium
y Symphytum tienen especies que contienen alcaloides
de pirrolicidina responsables de enfermedad venoclusiva heptica. Entre los animales sensibles a estos alcaloi
des estn las ratas, el ganado vacuno, los caballos y las
gallinas, mientras que los cobayas, los conejos, los jer
bos, los hmster, las ovejas y la codorniz japonesa son
resistentes. La lesin de los hepatocitos se debe a la for
macin de metabolitos de pirrol en los microsomas, con
entrecruzamiento de las hebras de ADN por los meta-
CAPTULO 27
Rin y vejiga
Sustancias cancergenas. El helecho comn {Pteridium
aquilinum) se distribuye por todo el mundo. Es la tnica
planta superior de la que se ha demostrado que ocasiona
neoplasias epiteliales y mesenquimatosas de vejiga en
animales alimentados de forma natural. El carcingeno
ptaquilosida alquila las adeninas y guaninas delADN. Es
posible que el consumo humano de helechos aumente la
aparicin de cnceres de esfago y estmago.
409
D egeneracin tu b u lar renal. Las especies de Xanthium (abrojo o cadillo, familia Asteraceae) provocan
intoxicacin del ganado (cerdos, ovejas, vacas, caba
llos y aves de corral) que pasta en lugares donde hay
almcigos de dos y de cuatro hojas. Las manifestacio
nes clnicas son depresin y disnea. Los datos anatomopatolgicos abarcan necrosis tubular renal y necro
sis heptica centrolobulillar.
La insuficiencia renal aguda es la causa de la muer
te en la intoxicacin por setas de los bosques del g
nero Cortinarus, que se encuentran sobre todo en los
bosques de coniferas del norte. Las especies varan am
pliamente en cuanto a su hbitat y su comestibilidad.
En la biopsia renal de los pacientes intoxicados se ob
serva una degeneracin aguda de los tbulos renales
con fibrosis intersticial inflamatoria.
Sangre
Anticoagulantes. Las micosis del forraje y el heno de
trbol dulce (Melotus alba) ocasionan intoxicaciones
graves y a veces mortales en el ganado vacuno. Las muer
tes se deben a las hemorragias causadas por el dicumarol, un metabolito mictico. El dicumarol es un antico
agulante eficaz que provoca un dficit de protrombina.
Sustancias cianognicas. Los ciangenos son compo
nentes de varios tipos diferentes de plantas. La amigdalina est presente en los corazones de las manzanas, las
cerezas, los melocotones y la almendra amarga (Pmnus
amygdalus, variedad amara). Las semillas de la almen
dra dulce, la nuez empleada para la alimentacin, no
contienen amigdalina. En el estmago, la amigdalina li
bera cido cianhdrico, que se combina con el ion frri
co de la metahemoglobina o de la citocromo oxidasa.
La ingestin de varias semillas de almendra amarga pro
voca una intoxicacin clsica por cianuro y asfixia.
La yuca es la fcula de Manihot esculenta (familia Euphorbiaceae), un alimento bsico que contiene linamarina, un glucsido cianognico. Durante el procesado de la
raz para su consumo humano se elimina el ciangeno.
Sin embargo, si la elaboracin es inadecuada, la ingestin
prolongada de la linamarina de la yuca puede ocasionar
konzo, una mielopata tropical consistente en parlisis espstica de inicio sbito. Es posible que la degeneracin
de la va corticoespinal motora se deba a la produccin
de tiocianato a partir de la linamarina; el tiocianato esti
mula los receptores neuronales de glutamato.
410
UNIDAD 5
AGENTES TXICOS
conducta anormal con hiperexcitabilidad y trastornos
motores. La swainsonina inhibe la alfa manosidasa de
los lisosomas y del citosol, as como la manosidasa II
del aparato de Golgi. El resultado es la formacin de
glucoprotenas anormales en el cerebro y la acumula
cin de oligosacridos ricos en maosa.
Desmielinizacin de las motoneuronas. Las antracenonas se encuentran en las semillas de Karwinskia humboldtiana, familia Rhamnacea (espino cerval, coyotllo
y tullidora). En las intoxicaciones del ganado y de los
seres humanos, el sndrome clnico se manifiesta des
pus de varios das de latencia y consiste en una parli
sis cida ascendente, comenzando con la desmielini
zacin de las grandes motoneuronas de las extremidades
inferiores y finalizando con una parlisis bulbar mortal.
Estim ulacin parasim ptica. Algunas setas del g
nero Inocybe, Clitocybe y Omphalatus contienen can
tidades importantes de muscarina. La ingestin de es
pecies txicas provoca diarrea, hiperhidrosis, sialorrea
y lagrimeo, todo ello debido a la estimulacin de los
receptores parasimpticos.
Bloqueo parasimptico. Los alcaloides de la bellado
na (1 -hiosciamina, atropina, d,-hiosciaminay escopolamina), que estn presentes en diversos gneros de la fa
milia Solanaceae, son bien conocidos por su accin
bloqueadora de los receptores muscarnicos. Otras plan
tas que contienen anticolinrgicos son Datura estramonium o estramonio (escopolamina), Hyoscyamus niger
o beleo (1-hiosciamina), Atropa belladona o dulcama
ra mortal (atropina); y Duboisia myoporoides o pituri (1hiosciamina). En dosis modestas provocan un bloqueo
muscarnico con taquicardia, sequedad de boca, midriasis y disminucin de la motilidad gastrointestinal. En
dosis grandes afectan al sistema nervioso central provo
cando confusin, trastornos de conducta, alucinaciones
y amnesia ulterior. Rara vez provocan la muerte, aun
que la convalecencia puede tardar varios das.
Las semillas rojo-anaranjadas brillantes de Solanum dulcamara (dulcamara) contienen solanina, un
glucoalcaloide causante de los efectos txicos inme
diatos consistentes en taquicardia, midriasis y piel seca
y caliente, como en la intoxicacin por atropina.
CAPTULO 27
a los ganglios autnomos como la unin neuromuscular. Un ismero de la nicotina presente en Nicotiana
glauca (rbol del tabaco), la anabasina (C|H,4 N 2 ), pro
duce una despolarizacin prolongada de la unin. El
consumo de las hojas de la planta ocasiona debilidad
muscular generalizada e intensa y compromiso respi
ratorio precedidos por espasmos de los msculos fle
xores e irritacin gastrointestinal. El curare, veneno
con que impregnan las flechas en Sudamrica, es un
potente bloqueador de la unin neuromuscular que pro
voca la muerte por parada respiratoria. La parlisis se
debe a un bloqueo postsinptico de la acetilcolina. El
curare se obtiene a partir de especies tropicales de
Strychnos y Chondrodendron. En los climas clidos,
las florescencias de las algas verdeazuladas Anabaena
flosaquae del agua de los estanques produce una neurotoxina, la anaoxina A, que despolariza y bloquea tan
to los receptores nicotnicos como los muscarnicos.
Los animales que beben de ese estanque mueren en
cuestin de minutos u horas por una parada respirato
ria.
La metilicaconitina es un norditerpenoide presente
en Delphinium barbeyi (espuela de caballero alta) y al
gunas especies afines. El ganado vacuno intoxicado pa
dece temblores, ataxia y postracin, y fallece por una
insuficiencia respiratoria. El alcaloide posee una gran
afinidad por el receptor de la acetilcolina y ocasiona la
muerte por el bloqueo de la accin de la acetilcolina
en la unin neuromuscular.
Afectacin del msculo esqueltico. Las semillas ma
duras de las especies txicas de Thermopsis (familia
Leguminosae) contienen alcaloides quinolizidnicos,
especialmente anagirina y termopsina. Los nios pe
queos que ingieren las semillas sufren clicos abdo
minales, nuseas, vmitos y cefalea cuya duracin es
de 24 horas.
Hueso
Calcificacin de partes blandas. El consumo de Solanum malacoxylon (familia Solanaceae), que contie
ne una sustancia hidrosoluble parecida a la vitamina
D, provoca la calcificacin de todo el sistema vascu
lar, en especial del corazn y la aorta. Tambin afecta
al cartlago articular, a los pulmones y a los riones.
Las ovejas y las vacas se intoxican al ingerir las plan
tas. El consumo de Cestrum diurnum (galn de da) y
411
BIBLIOGRAFA
Acam ovic T, Stewart CS, Pennycott T: Poisonous P lants and
Related Toxins. W allingford, UK: CABI, 2003.
G arland T, Barr AC: Toxic P lants and Other N a tu ra l Toxicants. New York: CABI, 1998.
UNroAD 6
TOXICOLOGIA AMBIENTAL
CONTAMINACIN ATMOSFRICA*
Daniel L. Costa
PERSPECTIVA DE LA CONTAMINACIN
ATxMOSFRICA
Contaminacin fotoqumica
QU ES UN EFECTO NOCIVO
PARA LA SALUD?
CONCLUSIONES
ASPECTOS CLAVE
L a contam inacin atm osfrica reductora, constituida por dixido de azufre (SO 2) y
hum o, puede causar efectos nocivos para la salud hum ana.
L a contam inacin atm osfrica fotoqum ica se debe a una serie de reacciones
com plejas que ocurren en la troposfera prxim a a la superficie terrestre. Consiste en
u na m ezcla de ozono, xidos ntricos, aldehidos, nitratos de peroxiacetilo y m ultitud
de hidrocarburos reactivos.
E l aire del interior puede ser todava m s com plejo que el aire exterior, y este ltim o
puede entrar en la atm sfera del interior a pesar del escaso recam bio d e aire que tie n e
lugar en los edificios.
E l sndrom e del edificio enferm o, que consiste en irritacin de ojos, nariz y garganta,
es frecuente pero no constante en los edificios de oficinas nuevos, poco ventilados o
recin restaurados. Su causa es la em anacin de productos de com bustin, sustancias
qum icas voltiles, m ateriales y vapores biolgicos, as com o las em isiones del
m obiliario.
* Este captulo ha sido revisado por el National Health and Environmental Effects Research Laboratory, de la Environmental Protection Agency
estadounidense, y aprobado para su publicacin. Dicha aprobacin no significa que los contenidos del mismo reflejen los puntos de vista y la
poltica de la Agencia.
416
UNIDAD 6
TOXICOLOGA AMBIENTAL
PERSPECTIVA D E L A
CONTAMINACIN ATMOSFRICA
La contaminacin atmosfrica es una realidad de la for
ma de vida del siglo xxi, y el aire de mala calidad in
festa amplias zonas geogrficas. La mayor parte de la
poblacin del mundo occidental afronta pocos episo
dios de contaminacin atmosfrica extrema; en su lu
gar experimenta una exposicin prolongada a mezclas
complejas de emisiones mviles y estacionarias pro
cedentes de reacciones fotoqumicas. Sabemos mucho
acerca de los efectos sanitarios de cada contaminante,
y utilizamos esta informacin para impulsar los con
troles en aquellas situaciones en las que domina un con
taminante. Sin embargo, conocemos poco de las carac
tersticas actuales de la exposicin diurna y prolongada,
as como de la manera en la que las mezclas de conta
minantes afectan a la salud humana.
La contaminacin atmosfrica se clasifica tradicio
nalmente segin las caractersticas oxidorreductoras de
sus componentes primarios. La atmsfera reductora se
asocia a las fundiciones y las industrias basadas en la
combustin. El dixido de azufre y el humo proceden
tes de la combustin incompleta del carbn se acumu
lan y se enfran, formando una niebla cida. Esta mez
cla cida reacciona con las superficies, corroyendo los
metales y erosionando la mampostera, lo cual es un
efecto tpico de la qumica reductora. Por el contrario,
la contaminacin fotoqumica de la atmsfera con pro
ductos de reaccin procedentes de las emisiones de los
automviles consta de xidos de nitrgeno (NO,) y nu
merosos oxidantes fotoqumicos secundarios, como el
ozono (O3), los aldehidos y los hidrocarburos vidos
de electrones. Hoy en da, la atmsfera de la mayora
de las grandes zonas metropolitanas tienen contami
nantes reductores y oxidantes.
Los habitantes de la mayora de los pases indus
trializados permanecen ms del 80% de su tiempo en
espacios cerrados en el trabajo, en la escuela y en el
domicilio, o desplazndose entre estos lugares en au
tomvil. Por lo general, el tiempo transcurrido en es
pacios cerrados es desproporcionadamente mayor en
los adultos, quienes disponen de menos ocasiones para
participar en actividades al aire libre y sobre todo du
rante el da, cuando los contaminantes exteriores sue
len alcanzar su apogeo. Los nios y los que trabajan en
el exterior, por el contrario, estn mucho ms expues
tos a los contaminantes externos en su peor momento;
de hecho, la actividad en estos subgrupos de poblacin
es relativamente intensa en cooiparacin con los ofici
nistas sedentarios, por lo que sus pulmones adquieren
una dosis considerablemente mayor de cualquier con
taminante.
El aire del interior puede ser todava ms comple
jo que el aire exterior, y este liltimo puede entrar en la
CAPTULO 28
CONTAMINACIN ATMOSFRICA
417
Luz s o la r (fo to q u m ic a )
T ra n s p o rte p o r el v ie n to
M e d io de
tra n s p o rte (a ire )
' M e d io d e tra n s p o r te
(a g u a s u b te r r n e a )
Figura 28-1. Ilustracin de los factores que contribuyen a la exposicin total de las personas, m ostrando la interaccin
de los factores del interior y del exterior.
UNIDAD 6
418
TOXICOLOGA AMBIENTAL
36
30
18
C o n ta m in a n te s
Figura 28-2. C ontribucin relativa de cada contam inante aerotransportado peligroso a los ndices de cncer de pul
mn, una vez eliminado el cncer por hum o de tabaco. Se calcula que el nm ero total de cncer por causas distintas del
hum o del tabaco es de 2000 al ao.
CAPTULO 28
CONTAMINACIN ATMOSFRICA
Cuadro 28-1
S n to m a s fr e c u e n t e m e n t e a s o c ia d o s a lo s s n d r o m e s
del
e d if ic io e n f e r m o
C O N T A M I N A N T E S D E L AIRE
EXTERIOR
Contaminacin reductora clsica
La contaminacin atmosfrica reductora, constituida
por dixido de azufre y humo, puede tener consecuen
cias desastrosas para la salud humana. Los estudios
empricos llevados a cabo en las personas y en los ani
males han destacado la capacidad irritante del dixido
de azufre y su trascendencia en estas circunstancias,
pero no se ha logrado reproducir experimentalmente
todas las posibles interacciones entre los componentes
de la me/xla de humo sulfuroso. Sin embargo, la ca
pacidad irritante de la mayora de los productos de la
oxidacin del azufre presentes en la atmsfera est bien
documentada, y existen razones empricas y tericas
para sospechar que dichos productos potencian el efec
to irritante de las emisiones de los carburantes fsiles
a travs de transformaciones qumicas y de otras inter
acciones parecidas.
Dixido de azufre. Toxicologa general. El dixido
de azufre es un gas hidrosoluble irritante que se absor
be predominantemente por las vas respiratorias altas
y que estimula la broncoconstriccin y la secrecin de
moco en numerosas especies, incluidos los seres hu
manos. En Estados Unidos, las concentraciones de di
xido de azufre probablemente se encuentren, por tr
mino medio, por debajo de 0.1 ppm. Esto se ha
conseguido mediante la utilizacin obligatoria de com
bustibles f.siles ms limpios (pobres en azufre), de sis
temas de control de emisiones y de chimeneas vertica
les altas para la emisin. A pesar de ello, a veces se
419
420
UNIDAD 6
TOXICOLOGA AMBIENTAL
En los coba
yas, el cido sulfrico produce un aumento de la resis
tencia al flujo areo secundario a una estenosis refleja
de la va respiratoria, lo que impide el flujo de aire ha
cia y desde los pulmones. Este proceso es una medida
de defensa que limita la inhalacin del aire que contie
ne gases nocivos. La magnitud de la respuesta est re
lacionada tanto con la concentracin del cido como
con el tamao de las partculas. Las partculas peque
as penetran ms profundamente y llegan hasta los re
ceptores que estimulan la broncoconstriccin y la se
crecin de moco. La densa capa de moco de la nariz
frena (por dilucin o por neutralizacin por los amor
tiguadores presentes en el moco) gran parte de la ca
pacidad de irritacin del cido depositado, reduciendo
as sus efectos estimulantes sobre las clulas mucosas
y el incremento de la resistencia al flujo nasal. Es de
esperar, sin embargo, que los tejidos de las vas respi
ratorias distales, menos protegidos debido a su eleva
da densidad de receptores, sean ms sensibles al ci
E fe c to s sobre la fu n c i n respiratoria.
Las re a s s o m b r e a d a s in d ic a n
e s ta d o s en los q u e las e m is io n e s
fu e r o n d e 1 0 0 0 k iio to n e s d e d i x id o
d e a z u fre y s u p e rio re s .
Las ln e a s c o n e c ta n lu g a re s
d o n d e las p re c ip ita c io n e s
tu v ie r o n ig u a l pH .
Figura 28-3. Z o n as d o n d e en 1988 la s precip itacio n es en e! este de E stad o s U nidos tu v iero n u n p H in fe rio r a 5: lluvia
cida. La acidez de la atm sfera en el este parece ser debida al transporte de m asas de aire con partculas sulfatadas finas
procedentes de los centros industriales del M edio oeste.
CAPTULO 28
CONTAMINACIN ATMOSFRICA
E fe cto s crnicos.
Contaminantes slidos
Los contaminantes slidos en la atmsfera son una mez
cla de materiales orgnicos, inorgnicos y biolgicos
cuya composicin vara notablemente en funcin de
las fuentes locales. Un gran banco de datos epidemio
lgicos sostiene que las concentraciones actuales de
contaminantes slidos en la atmsfera ejercen sobre la
salud efectos inmediatos y tardos.
Se han realizado en roedores numerosos es
tudios estndar de inhalacin aguda y subcrnica de
determinados compuestos metlicos, a menudo xidos
y sulfates. Entre los contaminantes slidos de la atms
fera se puede encontrar prcticamente cualquier metal
en alguna concentracin, y muchos de estos metales
son potencialmente txicos o prooxidantes. Los ms
frecuentes son los emitidos durante la combustin del
petrleo o del carbn (p. ej., metales pesados y de tran
sicin), los procedentes de la corteza terrestre y el pol
vo (p. ej., hierro, sodio y magnesio) y los liberados por
el desgaste de las mquinas. Los metales procedentes
de fuentes de combustin antropgenas suelen aumen
tar la fraccin fina (< 2.5 |im) de los contaminantes s
lidos, mientras que la fraccin gruesa (2.5 a 10 im) est
compuesta por metales originados en la corteza terres
tre (p. ej., xido frrico [FejOj], xido de silicio [SiOj]).
La solubilidad influye en la toxicidad de muchos
metales inhalados porque favorece su biodisponibili-
M e ta les.
421
422
UNIDAD 6
TOXICOLOG A AMBIENTAL
Contaminacin fotoqumica
La contaminacin atmosfrica fotoqumica se debe a
una serie de reacciones complejas que tienen lugar en
la troposfera prxima a la superficie terrestre. Consis
te en una mezcla de ozono, xidos ntricos, aldehidos,
nitratos de peroxiacetilo y multitud de hidrocarburos
reactivos. Tambin se pueden formar partculas de ci
do sulfrico si existe dixido de azufre; del mismo
modo, una composicin qumica variada puede dar lu
gar a contaminantes slidos orgnicos, vapor de cido
ntrico y condensado. Desde el punto de vista de la to
xicidad de los contaminantes fotoqumicos, los hidro
carburos gaseosos ya no se mencionan colectivamen
te como criterio de contaminacin, si bien cada
compuesto por separado entra dentro de la categora de
contaminantes peligrosos (casi siempre asociados al
cncer). En general, la concentracin de los precurso
res de los hidrocarburos en el aire ambiental no suele
alcanzar valores lo suficientemente altos como para
producir efectos txicos inmediatos. Su importancia
radica fundamentalmente en que participan en la cade
na de reacciones fotoqumicas que conducen a la for
macin de la bruma industrial oxidante.
El oxidante de mayor importancia toxicolgica del
denominado caldo fotoqumico es el ozono. Es impor
tante tener en cuenta que el ozono atmosfrico no es
simplemente indeseable. A unos 10 km sobre la super
ficie terrestre existe la suficiente luz ultravioleta (UV)
de onda corta como para escindir directamente el ox
geno molecular (O,) a oxgeno atmico (O'), el cual se
recombina con O2 para formar ozono (O3). Este ozono
se acumula hasta varios cientos de partes por milln
dentro de una franja estrecha de la estratosfera y ab
sorbe la radiacin UV de onda corta. El ozono se for
ma, se descompone y vuelve a formarse para consti
tuir una barrera permanente contra la radiacin UV.
Esta barrera es un motivo de preocupacin porque se
ha visto amenazada por diversas emisiones antropgenas (gas cloro y algunos fluorocarburos) que favore
cen la degradacin del ozono. La consecuencia es una
infiltracin excesiva de rayos UV hacia la superficie
terrestre y un posible aumento del riesgo de padecer
cncer de piel e inmunodepresin.
O 3 -HNO'
NO'
- ^ 0 3
NO 2
(1)
(2)
(3)
CAPTULO 28
CONTAMINACIN ATMOSFRICA
423
UNIDAD 6
424
AGPi
Ozono
Trioxolano
o
RHC=CH- + O,
/ \
o
I
Aldehido
Oxido
de carbon'ilo
K H C = 0-0
TOXICOLOGA AMBIENTAL
RHCaO
HCH= 0
Oznido
de Criegee
Hidroxihidroperxido
Aldehido Perxido de
hidrgeno
A G P I: c id o s g ra s o s p o liin s a tu ra d o s
laminantes tales como el cido sulfrico y los aeroalergenos, peio existen pocas pruebas de esto.
Interacciones del ozono con otros contaminantes. Un
mtodo que simplifica la complejidad de los estudios
de la bruma industrial pero que a la vez valora las inter
acciones entre diferentes contaminantes consiste en ex
poner los animales de laboratorio y las personas a mez
clas binarias o terciarias de contaminantes que se sabe
que aparecen juntos en la atmsfera. Estas investiga
ciones abarcan numerosas permutaciones, pero la ma
yora han intentado analizar las interacciones del ozo
no con el dixido de nitrgeno o con el cido sulfrico.
Dependiendo del diseo del estudio, se han obtenido
pruebas que respaldan tanto la potenciacin del efec
to como el antagonismo en cuanto a los trastornos de
la fundn respiratoria, la enfermedad pulmonar u otros
ndices de lesin. Este conflicto aparente resalta la ne
cesidad de considerar cuidadosamente la multitud de
factores que influyen en los estudios que abarcan va
rios determinantes.
A medida que aumenta el nmero de variables que
interaccionan, tambin lo hace la dificultad de la inter
pretacin. Los estudios de atmsferas complejas cons
tituidas por concentraciones importantes de carbono
revestido de cido combinado con ozono han obteni
do datos de distinta validez acerca del efecto sobre la
funcin respiratoria y sobre la actividad de los recep
tores de los macrfagos. La dificultad propia de cual
quier estudio que tenga varios componentes es la se
paracin estadstica de las variables que interaccionan
y de las respuestas a los componentes por separado o
combinados. No obstante, lo que queremos es evaluar
la capacidad txica de las mezclas variadas a las que
estn expuestas las personas. En el prximo decenio
CAPTULO 28
CONTAMINACIN ATMOSFRICA
425
426
UNIDAD 6
TOXICO LO G A AMBIENTAL
CONCLUSIONES
Este captulo describe la amplitud y la complejidad del
problema de la contaminacin atmosfrica, desde la
creacin de bancos de datos verosmiles que respalden
QU ES UN EFECTO NOCIVO
PARA L A SALUD?
CAPTULO 28
CONTAMINACIN ATMOSFRICA
las actuaciones y decisiones administrativas. Los contaminantes atm osfricos clsicos, que siguen siendo
los ms im portantes, proporcionan los fundam entos
427
para com prender y apreciar los matices de los problemas y los mtodos para reducir la contam inacin atm osfrica y proteger la salud pblica.
BIBLIOGRAFA
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ECOTOXICOLOGIA
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Lynn T Frame, Michael J. Hooper, Clyde F. Martin, Scott T McMurry, Reynaldo
Patino, Ernest E. Smith y Christopher W. Theodorakis
ECOTOXCOLOG ,4 TERRESTRE
Y ACUTICA
P raebas de toxicidad
Efectos suMetales
Elfctis sbrc ia poblacin
j sobre la com aaidad
fncruccioni-s c|utmicas
y factores estresantes n atu raits
Transferencia de contaminantes
entre niveles trficos
Cienotoxicidad
Ecotoxicologa terrestre
Pruebas de toxicidad inmediata y tarda
Pruebas sobre el terreno
Ecotoxicologa acutica
Pruebas de toxicidad aguda y crnica
Efectos subletales
Estudios de campo
MOVIMIENTO, DESTINO
Y EXPOSICIN A LAS SUSTANCIAS
QUMICAS
Dinmica qunik-a
( ornportiiisncnts en una soia fase
Aire
Agua
Suelo
Tnmsp<irtc entre as-s
( ompisrtamiento > bMidispoiihilidad
BIOMARCA DORES
Biomarcadores de exposicin
B !< jm a rc a d r!re s t t ufectfi
Biomarcadores de susceptibilidad
Interpretacin de los biomarcadores
DESORG AM ZADORES m iSR V P T O R S >
ENDOCRINOS Y DEL DESARROLLO
Mecanismos de la toxicidad endocrina
y fases vitales sensibles
Efectos mediados por receptores
Efectos sobre ia sntesis
y el metabolismo de las hormonas
Efectos sobre la secrecin
y el transporte de las hormoitas
M ODELOS ECOTOXICOLGICOS
E m L U A C I N DEL RIESGO EC O L G ICO
TOXICOLOGA AMBIENTAL
y SALUD HUMANA
428
CAPTULO 29
ECOTO XICO LO G A
429
ASPECTOS CLAVE
^ L a ecotoxicologa es el estudio del destino de las sustancias txicas y de sus efectos
sobre un ecosistem a.
L a quim iodinm ica es en esencia el estudio de la liberacin, la distribucin, la
degradacin y el destino de las sustancias qum icas presentes en el am biente.
U na sustancia qum ica puede acceder a cualquiera de las cuatro m atrices siguientes;
a la atm sfera m ediante evaporacin, a la litosfera m ediante adsorcin, a la
hidrosfera m ediante dilucin o a la biosfera m ediante absorcin, inhalacin o
ingestin (segn las especies). U na vez dentro de u n a m atriz, el txico puede acced er
a otra por los m ecanism os m encionados.
L a contam inacin puede desencadenar una cascad a de acontecim ientos que com ienza
con los efectos sobre la hem ostasis de los individuos y se propaga a travs de las
poblaciones, las com unidades, los ecosistem as y los paisajes.
INTRODUCCIN
A LA ECOTOXICOLOGA
La ecotoxicologa es el estudio del destino de las sus
tancias txicas y de sus efectos sobre un ecosistema, y
se basa en investigaciones cientficas que emplean tan
to pruebas sobre el terreno como mtodos de laborato
rio. La toxicologa ambiental en relacin con la ecoto
xicologa necesita comprender cmo afectan las
sustancias qumicas a los individuos, las poblaciones,
las comunidades y los ecosistemas. La ecotoxicologa
se sirve de la ciencia de la toxicologa y de los princi
pios de las pruebas toxicolgicas, pero hace ms hinca
pi en las poblaciones, las comunidades y los ecosiste
mas. A diferencia de las pruebas toxicolgicas estndar,
que intentan definir la relacin de causa y efecto de la
exposicin a concentraciones concretas de un txico en
un receptor sensible, las pruebas ecotoxicolgicas inves
tigan las relaciones de causa y efecto en niveles organi
zacin superiores, especialmente en las poblaciones.
Un componente fundamental de las pruebas ecoto
xicolgicas es la integracin de las investigaciones so
bre el terreno y los estudios de laboratorio. Los cono
cimientos adquiridos en el laboratorio se integran con
lo que sucede en las situaciones prcticas, lo cual es fun
damental para comprender la compleja serie de par
MOVIMIENTO, DESTINO
EXPOSICIN A LAS SUSTANCIAS
QUMICAS
430
UNIDAD 6
TOXICOLOGA AMBIENTAL
Dinmica qumica
El transporte qumico se produce tanto dentro de los
compartimentos ambientales (intrafsico) como entre
ellos (interfsico), y para poder comprender e interpre
tar los datos de la toxicologa ambiental es esencial co
nocer la dinmica qumica. A menudo se libera una sus
tancia hacia un compartimento ambiental y a
continuacin se reparte entre otros compartimentos,
participando en el movimiento y las reacciones que
ocurren en cada uno de ellos. Despus se divide entre
cada compartimento y la biota que reside en l, y final
mente llega a una zona activa de un organismo en una
concentracin lo bastante alta y durante un tiempo su
ficiente como para provocar un efecto. La dinmica
qumica es en esencia el estudio de la liberacin, la dis
tribucin, la degradacin y el destino de las sustancias
qumicas presentes en el ambiente.
La dinmica qumica tambin describe el movimien
to de una sustancia o su absorcin en los organismos.
Los mecanismos de bioinactivacin, como la acumula
cin en el tejido adiposo, el metabolismo y la excrecin
acelerada, reducen significativamente o eliminan la ac
cin txica de una sustancia, aunque en algunos casos
la aumentan. As pues, el conocimiento de la dinmica
qumica o quimiodinmica ayuda a predecir las concen
traciones de una sustancia en los compartimentos.
Comportamiento y biodisponibilidad
Slo una porcin de la cantidad total de una sustancia
presente en el ambiente est potencialmente disponi
ble para ser captada por los organismos. Este concep
CAPTULO 29
ECOTO XICO LO G A
BIOMARCADORES
Uno de los retos fundamentales de la toxicologa am
biental es relaciona!' la presencia de una sustancia qu
mica en el ambiente con una prediccin vlida del con
siguiente peligro para los posibles receptores biolgicos.
Las consecuencias nocivas para la salud de los recep
tores biolgicos comienzan con la exposicin a un con
taminante y pueden evolucionar hacia un deterioro o
alteracin de la funcin de una organela, de una clu
la o de un tejido. La exposicin de la fauna salvaje por
el contacto con medios contaminados se define como
dosis externa, mientras que la incorporacin de los con
taminantes a travs de la inhalacin, la ingestin o la
absorcin drmica da lugar a la llamada dosis interna.
La dosis interna necesaria para desencadenar una res
puesta o un efecto sobre la salud se denomina dosis
biolgicamente efectiva.
Antiguamente se valoraba el riesgo ambiental mi
diendo los residuos qumicos en muestras de medios
431
Biomarcadores de exposicin
La presencia de un xenobitico o de sus metabolitos,
as como el producto de una interaccin entre un xeno
bitico y una diana molecular o celular medido en un
compartimento de un organismo, se con.sideran biomar
cadores de exposicin. En general, los biomarcadores
de exposicin se utilizan para predecir la dosis recibi
da por un individuo, la cual se relaciona a continuacin
con las alteraciones que dan lugar al estado patolgico.
Biomarcadores de efecto
Los biomarcadores de efecto se definen como las alte
raciones bioqumicas, fisiolgicas, conductuales o de
otro tipo que sufre un organismo y que, dependiendo
de su magnitud, se identifican como un trastorno de la
salud o una enfermedad potencial o definida.
Hay biomarcadores ms inespecficos que tambin
estn convalidados, pero tienen aplicaciones ms ex
tensas y suelen responder a clases qumicas ms am
plias. Para poder vincular el agente etiolgico con el
efecto adverso, es necesario aadir otros biomarcado
res o bien analizar los residuos qumicos. Por ejemplo,
la induccin de las enzimas A l del citocromo P-450 en
el hgado de pescado es considerada un biomarcador
432
UNIDAD 6
TOXICOLOGA AMBIENTAL
Biomarcadores de susceptibilidad
Los biomarcadores de susceptibilidad son criterios de
valoracin indicativos de una alteracin bioqumica o
fisiolgica que puede predisponer al individuo a los
efectos de los agentes qumicos, fsicos e infecciosos.
Estos biomarcadores resultan de gran utilidad para ex
trapolar los estados patolgicos humanos a partir de
los datos de la fauna salvaje.
DESORGANIZADORES
(DISRUPTORS) E N D O C R I N O S
Y
DEL DESARROLLO
Numerosos compuestos, tanto naturales como antro
pgenos, provocan alteraciones en el sistema endocri
no. Tras la exposicin a concentraciones elevadas de
determinadas sustancias se han detectado intensos efec
tos endocrinos en personas por separado y en el con
junto de una poblacin. Los desorganizadores endocri
nos tienen importantes consecuencias sobre el
embarazo, la diferenciacin y el desarrollo sexuales y
los patrones de conducta masculinos y femeninos.
La desorganizacin endocrina se observ por pri
mera vez en animales salvajes y ha recibido una gran
atencin tanto en la prensa cientfica como en la gene
ral. Los estudios sobre los desorganizadores endocri
nos en la fauna salvaje constituyen una herramienta titl
para calcular el riesgo atribuido :il ambiente. En el Cua
dro 29-1 se citan varios estudios realizados en diver
sas especies, los agentes etiolgicos (si se conocen) y
los efectos observados.
ECOTOXICOLOGA TERRESTRE
Y
ACUTICA
Los ecosistemas estn compuestos por grupos de todo
tipo de organismos que funcionan conjuntamente e
interaccionan con el ambiente fsico, A su vez, el con
junto de ecosistemas constituye un entorno. El ciclo y
el flujo de materiales mantienen una conexin varia
ble dentro de los sistemas ecolgicos, de modo que las
alteraciones de un elemento pueden plasmarse en otro
elemento aparentemente distinto. En general, los eco
sistemas estn en un estado de comunicacin constan
te, lo cual facilita los efectos a gran escala de la conta
minacin.
La ecotoxicologa abarca todos los aspectos de los
sistemas terrestres y acuticos que permiten identifi
car los efectos ejercidos por la exposicin a un conta
minante sobre la biota. Los estudios de toxicologa
acutica y terrestre se basan fundamentalmente en la
exploracin cientfica interdisciplinar. La contamina
cin da lugar a una cascada de acontecimientos que
comienza con los efectos sobre la homeostasis de los
individuos y se ampla a las poblaciones, las comuni
dades, los ecosistemas y los entornos. Esta compleji-
CAPTULO 29
ECO TOXICOLOGA
433
Cuadro 29-1
Estudios de desorganizacin endocrina en especies representativas de la fauna salvaje
invertebrados
M oluscos
Insectos
Peces
Rem ora blanca sCai'Mlom iis
commersoni)
Anfibios
Rana de uas africana
EFECTOS
COMPUESTO
ESPECIE
Tributiliiia
DDE
Imposex
M asculirii/aciii iBctablica
Estrgenos. pesticidas
iXenoptis laevis)
Reptiles
Tortuga de Florida {Trachemys
scripta)
Estrgenos, pesticidas
mississippieitsis i
Pjaros "
Gaviota de! arenque (Larus
PCB, pesticidas
Organoclorados, meiales
argeimmis i
M am feros
Ballena blanca I Delplnptenus
lem as)
Visn M iistela visin}
PCB. dioxinas
Pruebas de toxicidad
Las pruebas de toxicidad aguda y crnica estn conce
bidas para determinar los efectos inmediatos y tardos
de la exposicin qumica sobre una serie de criterios
de valoracin, como la supervivencia, la reproduccin
y las respuestas fisiolgicas y bioqumicas. Dada la
complejidad de las posibles condiciones prcticas, las
pruebas de toxicidad agvtda y crnica proporcionan una
base esencial para evaluar la exposicin y los efectos
observados sobre el terreno, as como para vincular la
causa y el efecto en determinados compuestos qumi
cos. Los resultados de las pruebas de toxicidad inme
diata y tarda permiten determinar los efectos pa
tolgicos de los contaminantes, proporcionan la infor
Efectos subletales
La muerte es un criterio de valoracin irreversible que
tiene inters en ecotoxicologa. No obstante, registrar
los fallecimientos puede resultar muy difcil, ya qu el
xito depende de la eficiencia de la investigacin y de
la velocidad con que desaparecen los cadveres de los
animales. Adems, muchos contaminantes estn pre
sentes en cantidades menores que no son letales o en
formas relativamente indisponibles que hacen impro
bable el fallecimiento inmediato. Por ello es sumamen
te importante comprender y vigilar los efectos subleta
les de la exposicin a los contaminantes en los sistemas
434
UNIDAD 6
TOXICOLOGA AMBIENTAL
Transferencia de contaminantes
entre niveles trficos
Aunque la exposicin a los contaminantes se produce
por inhalacin, por contacto drmico o por ingestin
durante el acicalamiento o la limpieza del plumaje, la
exposicin a travs de la cadena alimenticia tambin
es importante. Especies que normalmente no estn en
contacto directo con medios contaminados pueden ver
se expuestas a travs de la ingestin de presas conta
minadas, favoreciendo as la acumulacin o el aumen
to de los contaminantes en niveles trficos superiores.
CAPTULO 29
ECO TO XICO LO G A
Genotoxicidad
La ecogenotoxicologa estudia los efectos de los con
taminantes o de las sustancias qumicas sobre el mate
rial gentico de los organismos. Aunque el material ge
ntico de un organismo puede sufrir daos sin que esto
acarree consecuencias para el individuo, tambin es
posible que las mutaciones del ADN provoquen efec
tos somticos como el cncer. Si estos efectos se pro
ducen en los tejidos germinales, podrn tener conse
cuencias hereditarias.
El campo de la toxicologa evolutiva abarca otro
tipo de efectos multigeneracionales que pueden no ser
debidos a la interaccin directa del contaminante con
la molcula de ADN. La seleccin de genotipos resis
tentes al contaminante, as como la disminucin del ta
mao o del reclutamiento de la poblacin, reducen la
variabilidad gentica en las poblaciones afectadas. Una
tasa elevada de mutaciones tambin altera la estructu
ra gentica de la poblacin.
Ecotoxicologa terrestre
La toxicologa teiTestre es la ciencia que estudia la ex
posicin a los compuestos txicos y sus efectos sobre
los ecosistemas terrestres.
Pruebas de toxicidad inm ediata y tarda. Los orga
nismos terrestres normalmente se exponen a los con
taminantes mediante la ingestin de medios contami
nados, aunque tambin es posible la inhalacin y la
absorcin drmica de los contaminantes. Por lo tanto,
las pruebas de toxicidad para las especies terrestres sue
len estar diseadas para comprobar los efectos de una
dosis de sustancia qumica que se administra por va
oral. Los mtodos para medir los criterios de valora
cin son la DLjo y la CL 5 0 , la CE5 0 y la DE,;,, y las prue
bas de reproduccin (fecundidad, capacidad para salir
del cascarn, supervivencia de los recin nacidos).
Pruebas sobre el terreno. Los estudios sobre el terre
no valoran la exposicin a los contaminantes y sus efec
tos sobre los organismos fuera del ambiente excesiva
mente controlado del laboratorio. Estos estudios
prcticos pueden disear'se especficamente para resol
ver cuestiones surgidas en las pruebas de laboratorio o
para comprobar la exposicin y los efectos del mode
lo o previstos a partir de los valores del contaminante
en la zona.
Los estudios sobre el terreno se llevan a cabo en
ecosistemas sofisticados donde plantas y animales re
ciben la influencia de numerosos factores estresantes
naturales (p. ej., limitacin de alimentos, enfermeda
des, depredacin) que podran confundir la medicin
de la exposicin al contaminante y de sus efectos. Para
disear un estudio prctico hay que tener en cuenta el
435
Ecotoxicologa acutica
La toxicologa acutica es el estudio de los efectos de
las sustancias qumicas antropgenas sobre los orga
nismos presentes en el medio acutico. Algunas sus
tancias no son voltiles pero s son hidrosolubles (p.
ej., los metales), por lo que los organismos acuticos
pueden verse expuestos a ellas por vas que no se ob
servan en sus equivalentes terrestres. Adems, muchos
contaminantes se degradan rpidamente en los ambien
tes aerbicos; el medio acutico suele contener una can
tidad de oxgeno escasa o nula, lo cual hace que algu
nos contaminantes persistan durante largo tiempo en
los ecosistemas acuticos.
P ruebas de toxicidad aguda y crnica. En las prue
bas de laboratorio de toxicidad acutica, la exposicin
de peces, invertebrados y algas a sustancias acuosas se
logra mediante la inmersin en una solucin de conta
minante. Los criterios de valoracin de las pruebas de
toxicidad acutica son la CL y la CE,,, (concentracio
nes letal y efectiva).
Se han empleado pruebas de toxicidad para medir
los efectos txicos de sustancias qumicas por separa
do o del agua contaminada recogida en la zona inves
tigada. Las pruebas con una sola sustancia se utilizan
normalmente para hacer un registro qumico, mientras
que las pruebas con agua contaminada se realizan con
436
U N ID A D 6
T O X IC O L O G A A M B IE N T A L
MOD E L O S ECOTOXICOLGICOS
Los modelos ecotoxicolgicos permiten predecir los
efectos de los txicos sobre el ambiente, el cual se pue
de caracterizar mediante varios ecosistemas (bosques,
pastizales, lagos, humedales, etc.). La dinmica de los
sistemas reales es sumamente compleja, por lo que el
empleo de modelos ayuda a comprender las consecuen
cias de las sustancias txicas sobre un sistema.
Una vez definido el sistema, es posible identificar
estmulos o alteraciones por sustancias txicas exgenas denominadas aferencias. Estas aferencias actan
sobre el sistema para generar una respuesta denomina
da eferencia. El proceso de creacin de un modelo cons
ta de tres fases: 1 ) identificacin de los componentes
y de los lmites del sistema, 2 ) identificacin de las
interacciones entre los componentes, y 3) caracteriza
cin de estas interacciones mediante abstracciones cuan
titativas de los procesos mecanicistas. Los modelos se
emplean para obtener una informacin cuantitativa o
cualitativa de las interacciones entre las variables in
vestigadas de un sistema complejo.
CAPTULO 29
ECO TO XICO LO G A
TOXICOLOGA AMBIENTAL
Y
SALUD H U M A N A
La conexin entre la salud de la fauna salvaje y la sa
lud humana es la premisa en la que se basa la extrapo
lacin para la evaluacin del riesgo. Los seres huma
nos comparten muchos mecanismos celulares y
subcelulares con algunas especies de la fauna salvaje.
Los ambientes fsicos de unos y de otros son semejan
tes, por lo que tambin coinciden en muchos de los con
taminantes a los que estn expuestos.
La extrapolacin de los datos de la fauna salvaje a
los seres humanos plantea algunas dudas y dificulta
des obvias. Cuando la salud de la fauna salvaje sufre
alteraciones especficas de un contaminante, la preo
cupacin por los efectos perjudiciales equivalentes en
las personas se centra en las fases sensibles del des
arrollo, como el perodo intrauterino, el perodo neo
natal, la pubertad, la lactancia y la menopausia. Tam
bin existe un inters real por el aumento del riesgo de
cncer secundario a los contaminantes ambientales. Por
desgracia, resulta difcil vincular la exposicin a un
contaminante conocido con una poblacin humana afec
tada, sobre todo cuando los efectos han pasado inad
437
BIBLIOGRAFA
Crane M: Predictive Ecotoxicology. New York: Wiley, 2002.
D eirO m o G: Behavioml Ecotoxicology. New York: Wiley, 2002.
Hoffman D J: H andbook o f Ecotoxicology, 2d ed. B oca R a
tn, FL: CRC Press, 2002.
UNIDAD 7
APLICACIONES
DE LA TOXICOLOGA
3 O
SINGULARIDAD DE LA TOXICOLOGIA
DE LOS ALIMENTOS
NORMAS DE TOLERANCIA
PARA LAS SUSTANCIAS PRESENTES
EN LOS ALIMENTOS
Residuos de pesticidas
ASPECTOS CLAVE
El alimento es una mezcla sumamente compleja de nutrientes y sustancias no nutritivas.
Una sustancia reconocida generalmente como segura (GRAS, generally recognized as safe) es
aquella cuya inocuidad ha sido demostrada mediante procedimientos cientficos o por la
experiencia basada en su uso habitual.
La ingesta diaria estimada se basa en dos factores: el consumo diario de alimentos que
contienen una sustancia y la concentracin de esa sustancia en dichos alimentos.
La hipersensibilidad (alergia) a los alimentos hace referencia a una reaccin en la que participa
una respuesta inmunitaria, y abarca reacciones cutneas, efectos generales e incluso la
anafilaxia.
La inmensa mayora de las enfermedades transmitidas por los alimentos en los pases
desarrollados son atribuibles a la contaminacin microbiolgica de los alimentos.
441
442
U N ID A D 7
A P L IC A C IO N E S D E L A T O X IC O L O G A
SINGULARIDAD
DE LA TOXICOLOGA
DE LOS ALIMENTOS
La naturaleza de ios alimentos es la responsable de la
singularidad de la toxicologa alimentaria. La mayora
de los alimentos no pueden ser producidos con fines
comerciales en un ambiente definido y con controles
de calidad estrictos, por lo que no suelen respetar las
rigurosas normas de identificacin qumica, pureza y
condiciones idneas de elaboracin que cumplen la
mayora de los productos de consumo. El hecho de que
los alimentos procedan del suelo, del mar, de las aguas
de interior o de animales terrestres, todos ellos some
tidos a fuerzas de la naturaleza impredecibles, hace que
su composicin sea inconstante. Por lo general, los ali
mentos tienen una constitucin ms compleja y varia
ble que el resto de las sustancias a las que se ven ex
puestas las personas, y las personas se exponen a los
alimentos ms que a cualquier otra sustancia qumica.
Naturaleza y complejidad
de los alimentos
El alimento es una mezcla sumamente compleja de nu
trientes y sustancias no nutritivas, tanto si es consumi
do en su forma natural (no elaborada) como si se trata
de comida muy elaborada y lista para comer con slo
calentarla en el microondas. En las publicaciones po
pulares, la presencia de sustancias no nutritivas (dis
tintas de los hidratos de carbono, las protenas, las gra
sas y las vitaminas y minerales) se suele atribuir a la
elaboracin de los alimentos, pero es la naturaleza la
que proporciona la mayora de los constituyentes no
nutritivos. En el Cuadro 30-1 se puede ver que en los
alimentos naturales (o mnimamente elaborados),
existen ms sustancias no nutritivas que nutrientes. Mu
chos de estos elementos no nutritivos son esenciales
para el crecimiento y la supervivencia de las plantas,
como las hormonas y los plaguicidas naturales. Tam
bin durante la elaboracin se aaden sustancias no nu
tritivas; muchas de stas son condimentos.
MEDIDAS DE SEGURIDAD
Cuadro 30-1
Sustancias no nutritivas presentes en los alimentos
NUMIRO M ! SUSTANCIAS
AUMENTO
! /I
>1
NO NUTRrriVAS IDENTIFICADAS
160
Z um o de n
CAPTULO 3 0
T O X IC O L O G A DE L O S A L IM E N T O S
443
El problema especial
de la carcinognesis
La clusula de Delaney de la FD&C Act prohbe la au
torizacin de los aditivos alimentarios regulados cuyo
consumo por parte de las personas o los animales pro
voca cncer. Es preciso insistir en que la prohibicin
Delaney slo se refiere a la aprobacin de los aditivos
alimentarios, los colorantes alimentarios y los frmaeos para los animales; no se aplica a los contaminan-
Cuadro 30-2
Asignacin del nivel de preocupacin
ESTRUCTURA DE CATEGORA A
ESTRUCTURA DE CATEGORA B
ESTRUCTURA DE CATEGORA C
NIVEL DK PREOCUPACIN
II
III
444
U N ID A D 7
A P L IC A C IO N E S D E L A TOXICOLOGA
Cuadro 30-3
Pruebas p a ra cada nivel de preocupacin
NIVEL DE
PREOCUPACIN
PRUEBAS SOLICITADAS
Prucrifls ''.ift'i
, p .'ja f ' f.'.fci'C'. v
j.uC.L'i - i'jr
''e ermindr h
! d ue
!a ejecucin de bifiensayjs c*c ;a;cinogne^is a Ir- lai'so a t ly \id a ), en ca\o J e llegarse a cabo
hoetsa;-'!)*. avudji a e^ahir'U w esuitados
F-.*'iJio de incesti.! ^ubcroir.cE 'd u r j -.ii r in u m d t 90
en una especie de roedores
botadlo Je uige-.ti.!>i -ubcrnita duLtin ir.mma de W das) en una especie que no sejn rDedores.
fesriidii' di rnrodii. : >i en *
^:c*'r~ii.!iine- Im m 'vn J e do^ eerieiarioneN c^n in;> fa*.c de
t'-ri
e. >p i-vb e d l J rp-..eba'
p ie/ . pa< a :
'..-.V ip.je....
III
I N O C U I D A D D E LOS A L I M E N T O S
Reacciones adversas a los alimentos
o a los ingredientes alimentarios
La hipersensibilidad (alergia) a los alimentos hace re
ferencia a una reaccin en la que participa una res-
C uadro 30-4
Ejem plos de sustancias GRAS y sus funciones
NMERO CFR
SUSTANCIA
FUNCIONES
! 84. i 005
cido acido
Varias
184,1355
Helio
Facilitar
Sustancias alim entarias indirectas ratificadas com o reconocidas generalm ente com o seguras
21 CFR 186
186.1025
cido capn'iico
Antiroicrobiano
186,1374
xidos de hierro
Ingrediente deJ
papel y del cartn
C A P T U L O 30
T O X IC O L O G A D E L O S A L IM E N T O S
Cuadro 30-5
Sntomas de alergias alim entaras m ediadas por IgE
C uadro 30-6
Protenas alim entarias que actan como alrgenos
ALIMENTO
CiiU'neu^
Diestivos
Respiratorios
Clara de huevo
Otros
Yema de huevo
Cacahuete
Leclie de vaca
Soja
N O R M A S DE TOLERANCIA PARA
Residuos de pesticidas
Los pesticidas utilizados en los cultivos deben estar
aprobados por la FD&C Act. En los lactantes y los ni
os es preciso aplicar un factor de seguridad 1 0 veces
superior para tener en cuenta la posible toxicidad pre
natal y posnatal.
445
Bacalao
Gam bas
Guisantes
Arroz
Sem illa de algodn
M elocotn, guayaba,
pltano, mandarina,
fresa
Tomate
Trigo
Quirabom b
PROlENAS ALERGNICAS
Casena
p-Lactoglobiilina
a-Lacloalbraina
Ovomucoide
Ovoaibmina
Livetina
Ara h 11
'
Cacahuete I
p-Co!glicinina fraccin 7S/
G licina (fraccin 1 iS )
Giy m lA
G ly ttilB
Inhibidor de Kunitz
de la tripsina
G ad cl
A otfgeno II
Fraccin de la albm ina
Fraccin de la gluteJina
Fraccin de la globulina
Fraccin glucoproteica
Protena de 30 kDa
Diversas glucoproteinas
G luten
G liadina
G lobulina
Albtmina
Fraccin I
Contaminantes inevitables
Algunas sustancias son inevitables en los alimentos por
que su extensa aphcacin industrial o su presencia en la
corteza terrestre las ha convertido en un contaminante
persistente y ubicuo en el ambiente. Son ejemplos de ello
los metales pesados, que ocasionan sntomas variados
que van desde manifestaciones neurolgicas hasta cn
cer; las sustancias con un grupo A^-nitroso, presentes en
446
U N ID A D 7
A P L IC A C IO N E S D E L A T O X IC O L O G A
C uadro 30-7
Reacciones idiosincrsicas a los alim entos
ALIMENTO
MECANISMO
Hba
H em lisi\ 3
3cnpaa!l;i de i'-'iericia
hcraoglobinuria: adems, palidez, cansan
cio. nuseas, di-.nea. fiebre > escalofros,
dolor abdominal v dorsal
Chocolate
Remolacha
M igraas
Betaiiinura; emisin de orina roja o,. jTenii
do confundida ct*n henialurias
O rina de olor sulfuroso
EsprragciN
Vino tinto
Intolerancia a la lactosa
Alim entos con fructosa
y las tortugas
En general, la tolerancia para las toxinas de los ali
mentos marinos controladas por la FDA es nula, de
modo que cualquier nivel deteetable es motivo de una
accin reguladora. La saxitoxina se encuentra en el
C uadro 30-8
Reacciones farm acolgicas a los alim entos
ALIMENTO
REACCIN
N uez moscada
Caf, t
A lucinaciones
Cefalea, hipertensin arteria!
Chocolate
MECANISMO
CAPTULO 30
447
Cuadro 30-9
R e a c c io n e s m e t a b li c a s a lo s a lim e n t o s
AUMENTO
MECANISMO
REACCIN
Cia;io.\is
coi
H gado de oso p o lar }
pollo
Cicadas (harina de cica
da)
Agentes microbiolgicos
Aunque el suministro de alimentos de Estados Unidos
es probablemente el ms seguro e higinico del mun
do, la mayora de las enfermedades relacionadas con
los alimentos en dicho pas se debe a la contaminacin
microbiana.
El botulismo es causado por la toxina botulnica
producida por Clostridium botulinum y C. butyricum
en los alimentos mal envasados. La toxina interfiere
con la acetilcolina en las terminaciones nerviosas pe
rifricas, provocando dificultad respiratoria y finalmen
te parlisis respiratoria. La intoxicacin alimentaria por
C, perjnngens se produce cuando la carne que ha re
sultado contaminada con contenido intestinal en los
mataderos se asa y se conserva de manera incorrecta,
lo cual permite a C, perfringens proliferar y elaborar
su toxina. La toxina provoca la muerte de los enterocitos y una diarrea con gran prdida de lquido, Bacillus cereus fabrica dos toxinas; una provoca vmitos y
se elabora en el arroz mal preparado, mientras que la
otra tambin origina vmitos y puede estar presente en
U N ID A D 7
448
A P L IC A C IO N E S D E L A T O X IC O L O G A
Cuadro 30-10
Algunas micotoxinas producidas por diferentes hongos
MICOTOXINA
ARTCULOS CONTAMINADOS
\K J- .i, '
A la to x in a M,
.1
Tricotf
I'
F iis a r iu m . M y m tk
^' / /(h ^^
1 .,
l-iCoae'Ti.n.i
A^Kt>CltUip.d/nr.^i,
A ,!>, l i ' h i
J . j t , /'>. / /
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iO' C .
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1^3
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.r.'A'i-pi>.d.v'",!U A L
C uZUC'
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sacch ricola,
p / , L i '0 ', ^ h , r , n f J
Crija\Ki
P u / . c lUl l 4
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oxicarium
< ih .v .L - .iv s r , B. F, H
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Peniciiiiuffi riihrum
i
hepti
w-b. i ; . . u
, .
re".>
/.~
M az
M an z a n a y derivados
cJe i a manzana.
Ne'^
Ocraoxina
Alcaloides de ergotam ina
' .J
Cli
mre,
c arcin c
Er*
CONCLUSIONES
Los alimentos constan de cientos de miles de sustan
cias qumicas aparte de los macro y micronutrientes
esenciales para la vida. La ley federal que define la ino
cuidad de los alimentos en Estados Unidos, la FDtScC
Act, proporciona un esquema viable para establecer la
inocuidad de los alimentos, de los ingredientes alimen
tarios y de los contaminantes. Es importante insistir en
que la inmensa mayora de las enfermedades transmi
tidas por los alimentos en los pases desarrollados son
atribuibles a la contaminacin microbiolgica de los
alimentos. As pues, la principal preocupacin en cuan
to a la seguridad alimentaria en Estados Unidos sigue
siendo la conservacin de la integridad microbiolgi
ca de los alimentos.
CAPTULO 30
449
BIBLIOGRAFIA
Belitz HD, Grosch W: Food Chemistry. Berlin: Springer-Verlag, 1999.
Eisenbrand G (ed); Food Allergies and Intolerances. New
York: V C H Publishers, 1996.
Kotsoiiis F, M ackey M (eds): Nutritional Toxicology. New
York: Taylor & Francis, 2001.
Lund BM , Baird-Parker TC, Oould GW (eds): The M icrobiological Safety and Quality of Food. Gaithersburg, MD:
Aspen Publishers, 2000.
TOXICOLOGA ANALTICA
INVESTIGACIN TOXICOLGICA DE
UNA MUERTE POH INTOXICACIN
INTOXICACIN CRIMINAL
DE UNA PERSONA VIVA
RESUMEN
PRUEBAS DE LA CAPACIDAD
DE LAS PERSOiNAS
ASPECTOS CLAVE
L a toxicologa analtica se sirve de los instrum entos de la qum ica analtica para
hacer un estudio cuantitativo y cualitativo de las sustancias qum icas que pueden
tener efectos nocivos sobre los seres vivos.
* L a toxicologa forense es la aplicacin de la toxicologa con fines legales; la
funcin m s frecuente consiste en identificar cualquier sustancia que h ay a podido
causar una lesin o la m uerte de una persona, o daos contra la propiedad.
L a investigacin toxicolgica de una m uerte por intoxicacin abarca: 1) obtener un
historial m dico lo m s detallado posible y recoger las m uestras idneas; 2 ) llevar a
cabo los anlisis toxicolgicos pertinentes a partir de las m uestras disponibles, y 3)
interpretar los resultados de los anlisis.
C om o perito, el toxiclogo puede aportar un testim onio objetivo y una opinin. El
testim onio objetivo suele constar de una descripcin d e los m todos de anlisis y de
sus resultados. C uando en su declaracin interpreta los resultados analticos, el
toxiclogo est expresando una opinin.
TOXICOLOGA ANALTICA
450
C A P T U L O 31
T O X IC O L O G A A N A L T IC A Y F O R E N SE
I M P O R T A N C I A D E L O S ANLISIS
EN TOXICOLOGA FORENSE
Las obligaciones de un toxiclogo forense al investi
gar un cadver consisten en analizar cualitativa y cuan
titativamente las drogas o txicos presentes en las mues
tras biolgicas recogidas en la autopsia, e interpretar
los resultados de los anlisis con respecto a los efectos
fisiolgicos y conductuales de las sustancias qumicas
detectadas en el fallecido en el momento de la muerte.
La causa de la muerte la establecen el mdico legis
ta o el mdico forense, pero para llegar a una conclu
sin correcta suele ser necesario aunar los esfuerzos del
forense y el toxiclogo. En los casos de intoxicacin,
la causa de la muerte no puede demostrarse sin discu
sin si no se practica un anlisis toxicolgico que con
firme la presencia del compuesto txico en los tejidos
y lquidos corporales de la persona fallecida. Adems,
un toxiclogo puede facilitar pruebas valiosas sobre las
circunstancias que rodearon a la muerte. Estos casos
suelen consistir en demostrar la presencia de concen
traciones txicas de etanol en las vctimas de acciden
tes de automvil o laborales, o de concentraciones t
xicas de monxido de carbono en las vctimas de
incendios para determinar si la muerte se produjo antes
del incendio o como consecuencia del mismo,
INVESTIGACIN TOXICOLGICA
DE UNA MUERTE POR
INTOXICACIN
La investigacin toxicolgica de una muerte por into
xicacin se divide en tres etapas: 1 ) obtener un histo
rial mdico lo ms detallado posible y recoger las mues
tras idneas; 2 ) llevar a cabo los anlisis toxicolgicos
pertinentes a partir de las muestras disponibles, y 3) in
terpretar los resultados de los anlisis. Se puede encon
trar la respuesta a determinadas preguntas, como la va
451
INTOXICACIN CRIMINAL
D E U N A P E R S O N A VIVA
Durante los ltimos decenios, los toxiclogos forenses
se han involucrado cada vez ms en el anlisis de las
muestras obtenidas en las vctimas de una intoxicacin
criminal. En lneas generales, esta proliferacin de prue
bas se ha debido a dos tipos de casos: 1 ) la administra
cin de frmacos para incapacitar a las vctimas de
secuestros, robos o agresiones sexuales, y 2 ) la intoxi
cacin como forma de maltrato infantil.
Aunque el alcohol sigue siendo el factor dominan
te en las presuntas agresiones sexuales, es frecuente la
participacin del consumo de drogas comunes y de
otros frmacos psicoactivos (Cuadro 31-1), Merecen
una mencin especial los numerosos frmacos que con
fines mdicos se administran como inductores poten
tes antes de una anestesia general. Muchos de estos fr
macos, como las benzodiazepinas y las fenotiazinas,
se consiguen de manera ilegal o se adquieren legalmen
te en el extranjero. Cuando se administran de manera
clandestina provocan sedacin, incapacitan a la vcti
ma y causan amnesia de los acontecimientos ocurridos
mientras la vctima estaba drogada, pero sin ocasionar
una depresin grave del sistema nervioso central. Es
tas circunstancias plantean un gran reto para los toxi
clogos, pues normalmente el frmaco ya ha desapa
recido del cuerpo de la vctima para cuando sta puede
formular la denuncia.
La intoxicacin como forma de maltrato infantil
consiste en la administracin intencionada de una sus
tancia txica o nociva a un nio. Las sustancias ms
utilizadas para intoxicar deliberadamente a los niflos
son el jarabe de ipecacuana, el cloruro sdico, los la
xantes, los diurticos, los antidepresivos, los hipnti
cos y sedantes y los narcticos. La intencin vara des
de conseguir que un lactante deje de llorar hasta castigar
a un nio mayor obligndole a ingerir el txico. Para
detectar estas sustancias a veces es necesario utilizar
mtodos sofisticados como la cromatografa de gases
y la espectroscopia de masas,
PRUEBAS FORENSES
DE DROGAS EN ORINA
La preocupacin por las posibles consecuencias noci
vas de la toxicomana, tanto para el individuo como
para la sociedad, ha generalizado el uso de los anlisis
de orina para detectar la presencia de frmacos contro-
UNIDAD 7
452
APLICACIONES DE LA TOXICOLOGA
Cuadro 31-1
Distribucin de las sustancias detectadas en las m uestras de orina de 578 casos de presunta agresin
sexual
SUS TANCIA O GRUPO
DE SUSTANCIAS
iN ingiiiia
2,
INCIDENCIA
167
148
3.
4.
5.
6.
i'J >r
'
y-Hidroxibutirat
Presentado en el 50t.h Anniversai'y Meeng of the American Academy of Forensic Sciences; San Francisco, CA, February
13, 1997.
PRUEBAS D E L A C A P A C I D A D
TESTIMONIO
DE LAS PERSONAS
A N T E LOS TRIBUNALES
CAPTULO 31
I M P O R T A N C I A D E L O S ANLISIS
EN TOXICOLOGA CLNICA
La toxicologa analtica desempea en el mbito clni
co un papel muy parecido a! que cumple en la toxico
loga forense. Como herramienta para el diagnstico y
el tratamiento de las intoxicaciones, y para vigilar la
eficacia del tratamiento, la toxicologa analtica permi
te identificar el tipo de exposicin txica y medir la
cantidad de sustancia que se ha absorbido. Esta infor
macin, junto con la situacin clnica del paciente, sue
le ayudar al mdico a relacionar los signos y los snto
mas observados con los efectos previstos del txico.
Una regla bsica en el tratamiento de las intoxicacio
nes es eliminar toda la sustancia que no se haya absor
bido, limitar la absorcin ulterior y acelerar la elimi
nacin del txico. El laboratorio de toxicologa clnica
participa tambin en esta fase del tratamiento vigilan
do la cantidad de txico que permanece en la circula
cin o midiendo la excrecin. En el Cuadro 31 -2 se
enumeran los txicos ms frecuentemente identifica
dos en las pruebas toxicolgicas urgentes y los mto
dos rpidos empleados para detectar su presencia en el
suero la orina o en ambos.
Las principales indicaciones de las pruebas toxicolgicas urgentes son la determinacin cuantitativa rpi
453
da de la concentracin srica de paracetamol, salicilatos, alcoholes y glicoles ante la sospecha de una sobredosis. El etanol es la sustancia que se encuentra con nayor frecuencia. Aunque la cantidad de intoxicaciones
mortales por etanol es escasa, la alcohoiemia tiene una
gran importancia a la hora de evaluar la funcin neurolgica y conductual. En los servicios de urgencias es
frecuente tratar intoxicaciones por la ingestin delibe
rada o accidenta) de otros alcoholes o glicoles, como el
metanol del anticongelante de los parabrisas o de los
disolventes, el isopropanol del alcohol utilizado para
friegas y el etilenglicol de los anticongelantes.
En los ijltimos aos se ha producido un aumento
considerable de la utilizacin de los servicios analti
cos de los laboratorios de toxicologa. Normalmente,
el laboratorio realiza pruebas no slo para los servicios
de urgencias sino tambin para una gran variedad de
servicios mdicos, ya que las drogas y los txicos pue
den constituir una posibilidad diagnstica.
C uadro 31-2
Sustancias m s frecuentem ente detectadas y m todos de anlisis en toxicologa de urgencias
SUSTANCIA O GRUPO
i)l St S I \N ( I \,S
MUESTRA
MTODO ANALTICO
<pac.." '-Ti - u
l-lj'iririi
B c - v p .l, , e ^ t r c -
O rin a / s u e r
S iJ!* .
O rin a / siier
>L1 AR
'-.S i
C C F , r i J R
Mff ..
Fi j
EM
(r.
tal al 50%
I)rcn'U>a> >1.
!
C f ' 'CI
Arn/
(cr
C lave ; CG: cromatografa de gases; CG/ EM: cromatografa de gases/ espectrometra de masa; CLAR; cromatografa de lquidos
454
UNIDAD 7
APLICACIONES DE LA TOXICOLOGA
I M P O R T A N C I A D E L O S ANLISIS
EN LA MONITORIZACIN
BIOLGICA
Se ha hecho evidente que la monitorizacin directa del
trabajador demuestra la exposicin mejor que la simple
monitorizacin del ambiente, ya que permite demostrar
lo que realmente se ha absorbido. Esta es la denominada
monitorizacin biolgica. Las exposiciones ambientales
E q u ilib rio d in m ic o
A lc a n z a d o d e s p u s de a p ro x im a d a m e n te
c u a tro s e m iv id a s
El tie m p o h a sta el e q u ilib rio d in m ic o es
in d e p e n d ie n te d e la d o s is
1-
\J
C o n c e n tra c io n e s en el e q u ilib r io d in m ic o
P ro p o rc io n a l a la re la c i n d o s is /
in te r v a lo d e a d m in is tr a c i n
P ro p o rc io n a l a F/C1
F lu c tu a c io n e s
P ro p o rc io n a l a la re la c i n in te r v a lo de
a d m in is tr a c i n /s e m iv id a
A m o rtig u a d a p o r u na a b s o rc i n le n ta
0
T ie m p o (m ltip lo s de la s e m iv id a d e e lim in a c i n )
C uadro 31-3
Empleo correcto de la m onitorizacin de frm acos en teraputica
INDICACIN
EJEMPLOS
Am inoglucsidos
Antiarrftm icos
C A P T U L O 31
T O X IC O L O G A A N A L T IC A Y F O R E N SE
455
Cuadro 31-4
F r m a c o s c o n lo s
que
FRMACO
h a b i t u a ln ie n t e s e in d ic a m o n it o r i z a c i n t e r a p u t i c a
INTERVALO SRICO EFICAZ (m g/L)
VALOR DE PNICO
= > mg/L
MTODO DE ANLISIS
.4ntiam'micos
D ig o x in a .
0 .0 0 0 5 ^ 0 ,0 0 2
Procainam ida
KAPA
4 -1 0
5^-30
A m iconvulsivos
Carbam azepina
G abapentina
Lamotrigina
Fsnobarbital
Fenitona
Topiramato
Acido vaiproico
Antidepresivos
Am itriptilina
D esipram ina
Nortriptilina
Anim icrobianos
Tobramicina
Vancomicina
4^12
2 -1 5
0 .5 -8
1 5 -3 0
i0^20
2 -1 0
50-i()f}
0.08-0.250
0.125-0.30
0.08-0.250
0.5-1.5 (mnima)
5 -1 0 (mxima)
5-1 0 (mfniraa
3 0 -4 0 (mxima)
Inm unosupresores
Ciciosporina
Apoea neonatal
C afena
8 -2 0
0 .0 0 2 4
i2
40
Inmunoanlisis
llirrilin 0:in:!isi,s
lomurioanlisi.
40
Inmunofmsisis
CG
CLA R
fnmunoanlisis
Inmuoaniisis
indeierm.snado
200
CG
15
20
10
50
0,5
0.4
0.5
2
12
CG
CLAR
CLA R
CL-AR
Inmunoanlisis
InmunoanUsis.
90
CLAR
50
CLAR
i
12
15
Tiem po (m inutos)
456
U N ID A D 7
A P L IC A C IO N E S D E L A T O X IC O L O G A
El reconocimiento precoz de un problema toxicolgico permite proteger al trabajador antes de que se pro
duzcan consecuencias irreversibles.
RESUMEN
Las tcnicas de anlisis puestas en marcha por los
toxiclogos forenses han ido ganando en compleji
dad y fiabilidad. Los toxiclogos forenses conti
nan buscando la identificacin inequvoca de las
BIBLIOGRAFA
Brandenberger H, M aes RAA; A nalytical Toxicology fo r
Clinical, Forensic, a nd P harm aceutical Chemists. New
York: De Gruyter, 1997.
Flanagan RJ: Basic A nalytical Toxicology. Geneva: World
Health Organization, 1995.
LeBeau M, A ndollo W, H earn W L, et al: Recom mendations
TOXICOLOGA CLNICA
Louis R. Cantilena, Jr
ESTRATEGIA CLNICA
PARA EL TRATAM IENTO
DEL PACIENTE INTOXICADO
A n lis is c ln ic o s
P ru e b a s ra d io l g ic a s
P r e v e n c i n d e la a b s o rc i n u l t e r i o r
del t x ic o
Estabilizacin clnica
del p a c ie n te
Exploracin fsica
H i s t o r i a c ln ic a
In c re m e n to d e la e lim in a c i n d el t x ic o
in to x ic a d o
RESUM EN
ASPECTOS CLAVE
L a toxicologa clnica abarca las habilidades de las especialidades de toxicologa
m dica, toxicologa aplicada e inform acin clnica sobre el txico.
L os elem entos principales durante el prim er contacto con una persona intoxicada
son la estabilizacin del paciente, la evaluacin clnica (anam nesis, exploracin
fsica, anlisis clnicos y pruebas radiolgicas), la prevencin de la absorcin
ulterior del txico, el increm ento de su elim inacin, la adm inistracin de un
antdoto y las m edidas de m antenim iento con un seguim iento clnico.
EL T R A T A M I E N T O DEL PACIENTE
INTOXICADO
En el primer encuentro clnico con un paciente intoxi
cado son fundamentales los pasos generales siguien
tes;
Estabilizar al paciente
Evaluacin clnica (anamnesis, exploracin fsica,
anlisis clnicos y pruebas radiolgicas)
Impedir la absorcin ulterior del txico
Incrementar la eliminacin del txico
Administrar un antdoto
Aplicar las medidas de mantenimiento y hacer un
seguimiento clnico
Estabilizacin clnica
Lo primordial en el tratamiento de un paciente intoxi
cado es estabilizarle. La primera medida consiste en
comprobar las constantes vitales y la eficacia de la res
piracin y de la circulacin. Algunos txicos y frma
457
458
U N ID A D 7
A P L IC A C IO N E S D E L A T O X IC O L O G A
Cuadro 32-1
Caractersticas clncas de los sndromes txicos
PRESIN
AKTERIAL
Sim paico-
PULSO
PUPILAS
PULMONES
ABDOMEN
NEUROLGICOS
Alta
Rpido
Ligeramente
alta
M idriasis
Sin
Sin
Hiperalerta,
aiteracio.aes
alteraciones
hiperrreflexia
Ligeram ente
Rpido
Alta
Miclriasis
Sin
Disminucitn
alteraciones
de ruidos
intestinaies
Alteracin
del estado
mental
Alteracin
dei estado
menta!
m im tico s
Anticolinrgicos
TEMPERATURA
a lta o sin
c am b io s
Coiitirgicos
Ligeramente
baja o sin
canibio.s
Lento
Sin cambios
M iosis
Aum ento
de ruidos
bronquiales
Opiceos
Baja
L e tito
B aja
Miosis
Sin
Dism inucin
alteraciones
de ruidos
o e.stertores
intestinales
(tardos)
Aumento
de ruidos
intestinales
Disminucin
del nivel de
consciencia
M etahem ogloblna
O smolaridad
Fenobarbiial
Fenitona
Procainam ida
Q uinidina
Salicliatos
Teofilina
Tobram icina
Acido valproico
C A P T U L O 32
T O X IC O L O G A C L N IC A
l)
faraldehdo^
'
I Hierro, isoniazida
L - ^' cido lctico
1
S
Etilengcol
459
C uadro 32-4
Diagnstico diferencial del aum ento
del intervalo osmolar
Etanol
Etilengcol
Isopropanol
Metanol
460
U N ID A D 7
A P L IC A C IO N E S D E L A T O X IC O L O G A
La alcalinizacin de la orina acelera el aclaramiento renal de los cidos dbiles. El principio fundamen
tal es aumentar el pH del filtrado urinario hasta un va
lor suficiente para ionizar el cido dbil e impedir su
reabsorcin en los tbulos renales mediante la infusin
intravenosa de una solucin bsica. Aunque la acidifi
cacin de la orina tambin podra incrementar el aclaramiento de las bases dbiles, este mtodo no se utili
za porque la acidificacin se asocia a insuficiencia renal
aguda y a trastornos acidobsicos y electrolticos.
La tcnica de la dilisis, ya sea peritoneal o hemodilisis, se basa en hacer pasar el txico a travs
de una membrana semipermeable de dilisis para des
pus poder extraerlo. La hemodilisis incorpora una
bomba de sangre que la impulsa hasta una membra
na de dilisis; esto permite que los compuestos per
meables a la membrana pasen a su travs y alcancen
el equilibrio. Algunos frmacos estn unidos a pro
tenas plasmticas, por lo que no pueden atravesar la
membrana de dilisis; otros se distribuyen fundamen
talmente hacia los tejidos y por lo tanto no se con
centran en la sangre, con lo que la dilisis resulta
poco til. En el Cuadro 32-5 se enumeran los frma
cos y txicos en los que se ha comprobado que la he
modilisis es un tratamiento eficaz en caso de into
xicacin por los mismos.
La tcnica de la hemoperfusin se parece a la he
modilisis salvo por la ausencia de membrana de he
modilisis o de dializado. La sangre del paciente es
bombeada a travs de un cartucho de perfusin, don
de contacta directamente con el material adsorbente
(normalmente carbn activo o resina Amberlite). La
unin a las protenas no influye significativamente en
la eliminacin por hemoperfusin.
La hemofiltracin es una aplicacin clnica rela
tivamente nueva en toxicologa. Como en la hemo
dilisis, se enva la sangre del paciente a travs de tu
bos de fibra huecos y por presin hidrosttica se extrae
un ultrafiltrado de plasma del lado sanguneo de la
membrana. La presin de perfusin para la tcnica es
generada por la presin arterial del paciente (en el
C uadro 32-5
Compuestos p a ra los que se ha dem ostrado la eficacia
teraputica de la hemodilisis en caso de intoxicacin
Anieiam inas
Antibiticos
cido brico
Bromuro
Calcio
Hidrato de clora!
Fluoruro?
Yoduros
Isoniazida
M eprobam ato
Paraldehi'do
Fenobarbitai
Potasio
Salscilatos
Estricnina
Tiocianatos
C A P T U L O 32
T O X IC O L O G A C L N IC A
461
A d m in is tr a c i n d e a n td o to s e n las in to x ic a c io n e s.
RESUMEN
C uadro 32-6
Compuestos p a ra los que se ha dem ostrado la eficacia
teraputica de la adm inistracin de dosis repetidas de
carbn activo en caso de intoxicacin
Carbam a'.epina
D apsona
F'e!oharbi:al
Quinina
T cotllina
462
UNIDAD 7
A P L IC A C IO N E S D E L A T O X IC O L O G A
pleados en las intoxicaciones. Ante un paciente intoxicado es fundamental seguir una pauta diagnstica
metdica, ya que a menudo resulta imposible realizar
la anamnesis o sta no es fiable. El uso experto de los
BIBLIOGRAFA
E llenhorn M J (ed); E llenhorns M edical Toxicology, Diagnosis and Treatment o f Foisoning, 2d ed. Fhiladelptiia;
Williams & W ilkins, 1997.
G oldfrank NR, Flom enbaum NE, Lewin NA, et al (eds):
G oldfranks Toxicologic Emergencies, 6 th ed. Staraford,
CT: A ppleton & Lange, 1998.
TOXICOLOGA LABORAL
Peter S. Thome
INTMODCCIN
ad m M b te
YNOKMAS ^ ^
D eterm in an tes,* la dosis
tm lte s de la exposicin la te r a l
Determinacin de la causalidad
ASPECTOS CLAVE
INTRODUCCIN
463
464
UNIDAD 7
APLICACIONES DE LA TOXICOLOGA
LUGARES DE TRABAJO,
EXPOSICIONES Y NORMAS
Determinantes de la dosis
La dosis se define como la cantidad de un txico que
llega al tejido afectado en un tiempo definido. En los
ambientes laborales a menudo se utiliza la exposicin
como sustituto de la dosis. La respuesta a un txico de
pende tanto de los factores del husped como de la do
sis. En la Figura 33-1 se representa la va desde la ex
posicin hasta la enfermedad subclnica o hasta un
efecto nocivo sobre la salud, y se indica que existen
importantes factores modificadores: las exposiciones
simultneas, la susceptibilidad gentica, la edad, el
sexo, el estado nutricional y los factores conductuales.
Todos estos factores determinan que un trabajador per
manezca sano, que presente una enfermedad subclni
ca tratable o que evolucione hacia una enfermedad.
Como se ilustra en la Figura 33-1, la dosis es una fun
cin de la concentracin, la duracin y la frecuencia
de la exposicin. Las caractersticas personales y am
S usceptibilidad
gentica
Exposicin sim ultnea
aditiva o sinrgica
Edad, sexo,
alim entacin, conducta
Concentracin
de exposicin
D uracin de
la exposicin
Frecuencia de
la exposicin
C ontroles
a d m in is tra tiv o s
Y t c n ic o s
Reparacin
Figura 33-1. Va desde la exposicin hasta la enfermedad; se muestran los factores modificadores y las ocasiones de
intervencin.
C A P T U L O 33
T O X IC O L O G A L A B O R A L
Cuadro 33-1
Determinantes de la dosis de un txico
F ',pn_-,ii('.O r.lKiltkV'i
Ci'.iicen'j"i-'-!i>!! ! e .'.irc
465
Duracin de a exposicin
Prupedades qui'micts. fsicas j biolgicas
Je! v-omfiiesto cciigroso
f-.KdCsa de '.os d-.positi..H ce prc.iecejon per'or.cJ
L ip ')'ici r: cutnea
CoiiLentracion en ei aire, ias aoDt? u las %uhicn!nes
Gradu j duracin de !a hum edad
integndiid de la piel
Velocidad de absorciji pe/cutnea
Regin cutnea expuesta
Extensit? de la superficie eKpuesta
Enferm edad cutnea preexi^-tente
Tem peratura en el lugar de trabajo
Vehculo para el toAicc.
Fre.-.eneia de otras .^usiancias qiiraicaN obre la pie
EN F ER M E D A D E S PROFESIONALES
Vas de exposicin
Las enfermedades originadas en el ambiente laboral se
deben fundamentalmente a la exposicin por inhala
cin, por ingestin o por absorcin drmica. Las expo
siciones que dan lugar a infecciones profesionales se
producen por la inhalacin o ingestin de microorga
466
U N ID A D 7
A P L IC A C IO N E S D E L A T O X IC O L O G A
C uadro 33-2
Compuestos p a ra los que se ha dem ostrado la eficacia teraputica de la hemodilisis en caso de intoxicacin
APARATO AFECTADO
O GRUPO DE ENFERMEDADES
ENFERMEDAD
AGENTE ETIOLGICO
Piel
Sistetna nervioso
Inhibicin de la colinesterasa
Neuronopatfa
P arkinsonism o
N europata perifrica
Insecticidas organofosforados
M etil m ercurio
M onxdo de carbono, disuifuro de carbono
/V-Hexano, tricloroetileno. acrilam ida
Nefropatfas
Enferm edades
cardiovasculares
A rritm ias
Aterosclerosis
Coronariopatas
Cardiopatfa pulm onar
Hipotensin arterial sistmica
Pulmones y vas
respiratorias
:
(con/naj
C A P T U L O 33
T O X IC O L O G A L A B O R A L
467
C uadro 33-2
C o m p u e s t o s p a r a lo s q u e s e h a d e m o s tr a d o la e f i c a c ia t e r a p u t i c a d e la h e m o d i lis is e n c a s o d e in t o x ic a c i n
(continuacin)
,M>\KAK) ArWIADO
o (u rio i)i: HNi'i;i{Mi;i)\i)is
Hcpatopatas
Aparato reproductor
M asculino
Femenino
Am bos
Enferniedades infecciosas
AGENTE ETIOLGICO
ENFERMEDAD
V irui de la hepatitis B
Histoplasm a capsulatiim
Legionella pneumophila
B orrelia burgdorfeti
Chlam ydia p sim d
M ycchacterium tuberculosis hom'mis
TCDD, 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxina
C uadro 33-3
Compuestos p a ra los que se ha dem ostrado la eficacia teraputica de la hemodilisis en caso de intoxicacin
ENFERMEDAD
Asbestosis
Neuaioconiosis d lo s mineros del carbn
Silicosis
Blsinosis
Otras neuBioconiosis*
Neopiasias de la pleara
N ennjonitis por hipersensibilidad
TASA DE MORTALIDAD
POR MILLN
4.83
9.16
1.40
0,07
1.60
2.62
0-17
MUESTRAS
MUERTES (1996)
INSPECCIONADAS
QUE SUPERAN E L P E L
im
1417
212
9
316
510
343
3.9%
7.4%
13.6%
24.9%
* Aluminosis, beriliosis, estanosis, siderosis, y fibrosis por bauxita, fibras de grafito, wollastonita, cadmio, cemento de Portland, esmeril,
caolina, antimonio y mica
PEL: lmite de exposicin permisible
F uente : U.S. Bureau of Labor Statistics
468
U N ID A D 7
A P L IC A C IO N E S D E L A T O X IC O L O G A
EVALUACIN TOXICOLGICA
D E LAS SUSTANCIAS E M P L E A D A S
EN EL MEDIO LABORAL
Evaluacin de los riesgos laborales
Antes de recomendar un nivel de exposicin admisi
ble para una sustancia qumica industrial hay que tra
tar de definir el riesgo asociado a los efectos nocivos
sobre la poblacin expuesta ms sensible. A continua
cin hay que decidir qu proporcin de personas ex
puestas sufrir un efecto adverso con el nivel de expo
sicin admisible propuesto.
Determinacin de la causalidad. En los ambientes la
borales complejos resulta difcil establecer una relacin
V a lo ra c i n de A preciacin o
la exposicin co n tro l de lo s
a a g e n te s
factores de
e sp e cfico s
confusin
Indicios de
R e s u lta d o s
una re la c i n
com patibles
811 estudios
diferentes
entre dosis
y re sp u e sta
Datos
clnicos
objetivos
Criterios de
vateraein
S u ie to s 0
Estudios
in vitro
Estudios
en anim ales
Estudios de
exposicin
hum ana
Estudios de
casos clnicos
Estudios
epid em io
lgicos
Para cada tip o de estudio citado en la prim era colum na, ponderar la calidad de los datos de los estudios existentes en
funcin de los crite rios m encionados en los encabezamientos de cada colum na de la form a siguiente:
0 Sin prueba o no se cum ple la condicin
1 Prueba equvoca o se cum ple la condicin
2 A lguna prueba o se cum ple casi toda la condicin
3 Prueba clara o se cum ple convincentem ente la condicin
Figura 33-2. Va desde la exposicin hasta la enfermedad; se muestran los factores modificadores y las ocasiones de
intervencin.
CAPTULO 33
TO XICO LO G fA LABORAL
469
470
UNIDAD 7
APLICACIONES DE LA TOXICOLOGA
MONITORIZACIN
D E L A EXPOSICIN
A continuacin se comparan dos aplicaciones importan
tes de las investigaciones de la toxicologa laboral: la monitorizacin del ambiente y la monitorizacin biolgica.
CONCLUSIN
El ambiente laboral siempre supondr un riesgo de sobreexposicin de los trabajadores a diferentes txicos.
La identificacin de estos txicos no debe demorarse
hasta que los estudios epidemiolgicos hayan defini
do los niveles peligrosos. La combinacin de las tc
nicas experimentales, clnicas y epidemiolgicas es el
mtodo ms eficaz para evaluar los posibles riesgos.
Posteriormente se pueden promulgar normas de salud
laboral basadas en la informacin cientfica, aplicar
controles eficaces en el lugar de trabajo para garanti
zar el cumplimiento de tales normas, e instaurar pro
gramas de supervisin de la salud laboral para identi
ficar los efectos inesperados en personas.
BIBLIOGRAFIA
ACGIH: 2000 TLVs and BEIs: Threshold L im it Vales fo r
Chemical Suhstances and Physical Agents and Biological
Exposure Indices. Cincinnati, OH: Am erican Conference
o f G overnm ental Industrial H ygienists, 2000.
DiNardi SR (ed): The O ccupational E nvironm ent Its Evaluation and Control. Fairfax, VA: Am erican Industrial Hygiene A ssociation, 1997.
C A P I T U L O
34
TOXICOLOGA REGULADORA
Richard A. Merrill
Dispcshitivos mcdico->
Cosmticos
O ficina de Proteccin Ambiental (EPAi
Pesticidas
CONTROLES REGULADORES MS A LL
DE LA TOXICOLOGA
Norm as de la FDA y la EFA
P R O G R A M A S PARA R K il L A R
p a r a las p ru e b a s
L O S P E L I G R O S QUMICOS
Administracin de Alimentos
Administracin de Alimentos
y Frmacos FDA)
Alimentos
Frmacos humanos
y F rm a c o s (F D A i
ASPECTOS CLAVE
P ara justificar la regulacin gubernam ental de la exposicin hum ana a un a sustancia
hay que determ inar que dicha sustancia es capaz de perjudicar a las personas que
puedan estar expuestos a ella, y que es probable que las personas se expongan a la
sustancia de m anera que puedan resu ltar nocivas.
L as regulaciones garantizan la coherencia y se im ponen ms fcilm ente que las
directrices, pero son m s rgidas porque lim itan a la institucin, y los
p rocedim ientos para su adopcin son engorrosos.
RELACIONES ENTRE LA
TOXICOLOGA
Y LAS INSTITUCIONES
REGULADORAS
El vnculo ms obvio entre la regulacin y la toxicologia es que los profesionales que se ocupan de la pri
mera y cuyo trabajo consiste en proteger la salud se ba
471
472
UNIDAD 7
A P L IC A C IO N E S D E L A T O X IC O L O G A
PROGRAMAS REGULADORES
BASADOS EN LA TOXICOLOGA
Visin general de las estrategias para
la regulacin de las sustancias qumicas
txicas
Los programas federales actuales para controlar la ex
posicin humana a las sustancias qumicas txicas es
tn relacionados con el deber de la prueba, es decir,
con la responsabilidad de demostrar si una sustancia
es segura o peligrosa. La variedad de las estrategias po
sibles se advierte al comparar leyes como la Enmien
da de Aditivos Alimentarios {Food Additives Amendment), que exige que los usuarios de una sustancia nueva
demuestren la ausencia de peligro antes de que las per
sonas se expongan a ella, con leyes como la Ley de Se
guridad y Salud Laboral {Occupational Safety and He
alth Act) (1970), segn la cual los reguladores deben
demostrar que una sustancia es peligrosa antes de po
der restringir la exposicin. La estrategia elegida por
el Congreso influir enormemente en la capacidad que
tenga un organismo para exigir una investigacin toxicolgica integral de los compuestos, y de este modo
afecta a la calidad de los datos en los que finalmente
se fundamentarn las decisiones.
Instituciones implicadas
En Estados Unidos existen cuatro instituciones cuya
responsabilidad principal es regular la exposicin hu
mana a las sustancias qumicas: la Administracin de
Alimentos y Frmacos {Food and Dmg Administration [EDA]), la Oficina de Proteccin Ambiental {Environmental Protection Agency [EPA]), la Administra
cin para la Seguridad y la Salud Laboral {Occupational
Safety and Health Administration [OSHA]) y la Comi
sin para la Seguridad de los Productos de Consumo
(Consumer Product Safety Conimission [CPSC]).
CAPTULO 34
TO XICO LO G A REGULADORA
473
474
U N ID A D 7
A P L IC A C IO N E S D E L A T O X IC O L O G A
CONTROLES REGULADORES
MS A L L D E L A T O X I C O L O G A
La toxicologa moderna ha evolucionado en gran par
te como respuesta a la necesidad de informacin para
C A P T U L O 34
T O X IC O L O G A R E G U L A D O R A
475
476
U N ID A D 7
A P L IC A C IO N E S D E L A TOXICOLOGA
Criterios y programas
interinstitucionales
La FDA, la EPA y la Oficina de Ciencias y Tecnolo
ga de la Casa Blanca (White House Office o f Science
and Technology Policy) estn trabajando conjuntamen
te para lograr la coherencia interna en cuanto a las nor
mas de las pruebas. El Programa Nacional de Toxicologia (National Toxicology Program [NTP]) naci en
1978 como representante administrativo que coordina
ra los esfuerzos federales para mejorar los mtodos de
las pruebas y coordinar los estudios toxicolgicos en
curso. Un comit del NTP en el que participan repre
sentantes de las cuatro instituciones reguladoras es el
responsable de seleccionar las sustancias qumicas que
se investigarn a cargo de las arcas pblicas. El inte
rs sigue centrando en mejorar las tcnicas de investi
gacin del riesgo sanitario.
2.
3.
4.
C A P T U L O 34
T O X IC O L O G A R E G U L A D O R A
477
BIBLIOGRAFA
Gad s e (ed): R egulatory Toxicology. London: Taylor &
Francis, 2001.
tico de la clula.
b. T ransporte activo.
c. B iotransform acin.
d. Filtracin.
P R E G U N T A S Y R E S P U E S T A S D E A U T O E V A L U A C I N
479
d.
con m ucho a la D L 50 .
intracelularm ente.
b. T ie n e m s p ro b ab ilid ad e s d e p ro d u cir
11. Cul de las afirmaciones siguientes des
cribe el proceso de transporte activo?
a. L a sustancia qum ica se desplaza desde
una zona de concentracin alta hasta una
zona de concentracin baja.
efectos indeseables.
480
a. Los alvolos.
b. Los bronquios.
c. L a trquea.
d. L a regin nasofarngea.
16. Cul de las afirmaciones siguientes r e la
tiv a s a la justificacin de las pruebas de
toxicidad en animales es falsa?
a. L a ausencia de toxicidad en ratas o rato
nes significa que una sustancia qum ica
es inocua para otras especies, incluido el
ser lium ano.
481
o del rgano.
cia qum ica en ese tejido.
d. El sistem a de la m onooxigenasa del citocrom o P-450 cataliza hidroxilaciones alifticas y arom ticas.
d. L a glucuronidacin consiste en la co n ju
m uchos txicos.
lubles.
dacin.
P R E G U N T A S Y R E S P U E S T A S D E A U T O E V A L U A C I N
482
vulos.
perm atozoos.
d. L a conversin de un ovogonio en un vu
lo y tres cuerpos polares.
35. La teratognesis:
a. L a provocan todas las sustancias qum i
cas investigadas hasta ahora.
P R E G U N T A S Y RESPUESTAS D E A U T O E V A L U A C I N
c.
483
41. La histognesis:
a. E s la form acin de tejidos a p a rtir de c
lulas indiferenciadas.
c. Poliploida.
d. A usencia de disyuncin.
38. Las su sta n c ia s qumicas pueden acentuar
la carcinognesis por to d o s los m ecanis
mos sig u ien te s EXCEPTO por:
a. L a inliibicin de la unin covalente con
las m acrom olculas.
c.
nognesis in vitro.
c.
c.
d. Carencias nutricionales.
40. Durante la mutagnesis, una mutacin de
desplazamiento de la pauta de lectura +2:
del A DN.
P R E G U N T A S Y R E S P U E S T A S D E A U T O E V A L U A C I N
484
tiem po.
51. Los
d. Enfisem a.
52. Cul de las afirmaciones siguientes res
pecto a las pruebas de los posibles mutgenos es falsa?
a. Siem pre incluyen controles positivos.
b. L a m ayora de las pruebas evalan las al
teraciones fenotpicas e intentan extraer
conclusiones acerca del dao gnico real.
P R E G U N T A S Y R E S P U E S T A S DE A U T O E V A L U A C I N
53.
Los mecanismos
de reparacin
del ADN
por escisin:
a. Son saturables y carecen de errores.
b. Son insaturables y carecen de errores.
c. Son saturables y propensos al error.
d. Son insaturables y propensos al error.
54. Cul de las definiciones siguientes es in
correcta?
a. L a bronquitis crnica provoca una pro
duccin excesiva de m oco y una tos re
currente.
56. Las pruebas de los efectos de los neurotxicos abarcan todas las siguientes EXCEP
TO:
485
a. P rueba de D raize.
b. Cultivos de clulas de la crnea.
c. Cultivos de clulas del tbulo proxim al.
d. P resin intraocular.
58. Las pruebas de fotoalergia:
a. R equieren un tratam iento in ic ia l con la
sustancia investigada y ex p o sici n a luz
UV, seguidos de un a dosis de p rovoca
cin y luz UV.
a. F uncin m uscular.
c. D epresin m iocrdica.
b. Reflejos,
d. V asoconstriccin.
c. Conducta.
d. Electroderm atogram a.
tina.
PREGUNTAS Y RESPUESTAS D E A U T O E V A L U A C I N
486
c.
renal se
puede definir
c.
c.
c.
68. E n el ojo:
a. L a retina es la capa que aporta la sangre
a los conos y a los bastones.
b.
c.
c.
d. P uede p ro v o ca r g la u co m a m ed ian te la
irritacin de las term inaciones nerviosas
sensitivas.
66. La piel:
a . Es una barrera bastante perm eable a los
txicos am bientales.
c.
487
m in a axonopata.
rona].
c. L as interleucinas se unen al an tg en o y
77.
488
d. L infocitos B.
siguien
a. E tilenglicol.
b. D itiocarbam atos.
c. D ibrom uro de etileno.
d. D iazinn.
489
a. H erbicidas.
b. D isolventes.
c. Insecticidas.
d. Fum igantes.
c. D epende de su hidrosolubilidad.
d. D epende del volum en de lq u id o que se
ha derram ado.
b. L a m ay o ra de la s pruebas e v a l a n las
alterac io n e s fe n o tp ica s e in te n ta n ex
traer conclusiones acerca del d a o gnico real.
490
te stic u la r?
a . C oeficiente de reparto entre la sangre y
el gas.
b. Peso m olecular.
c. Coeficiente de reparto entre agua y lpidos.
d . G rado de ionizacin.
por
100000
d. L a d o sis co n la q u e no se o b se rv a un
efecto.
b. L os
d. L o s p la g u icid as n u n ca se p u ed e n e m
p le ar con seguridad en las cond icio n es
norm ales de uso.
491
b. V asoconstriccin.
c. A rritm ias.
d. A lteraciones degenerativas, com o aterosclerosis.
d. Carencias nutricionales.
112. Los modelos toxicocinticos fisiolgicos;
a. Ignoran eficazm ente algunos te jid o s del
cuerpo.
492
113. La bioactivacin
a. G lom rulo.
b. Tbulos contorneados.
c. A sa de H enle.
d. U rter.
493
a. P eroxidacin de lpidos.
b. H epatitis.
c. E xcrecin renal.
d. B ioactivacin.
boratorio.
b. H om ogneo.
c. H eterogneo.
d. M onodispersado,
122. Cul de los siguientes NO es un com po
nente del sistema inmunitario?
a. Interleucinas.
b. Linfocitos.
c. M acrfagos.
d. Enterocitos.
en el nervio.
las aulas.
494
c. E s un p ro c e s o c o m p le jo q u e a b a rc a
a. Ozono.
b . M etales pesados.
la p r o d u c c i n d e u n v u lo fe c u n d a b le .
productiva.
c. xidos de azufre.
a. N efropata.
d. H exanos.
b. M iocardiopata.
c. R etinopata.
d. A xonopata.
b. V itam inas.
c. Levaduras y ferm entos.
b. G lucuronosiltransferasa.
c. Sulfotransferasa.
d. A^-Acetiltransferasa.
137. La absorcin de una sustancia qumica en
el tubo digestivo NO depende de:
a. E l tipo de alim entacin del individuo.
b. L a vida m edia p lasm tica del frm aco.
c. E l pH del estm ago.
d. El estrs.
495
titativamente?
a. Bilis.
b. Lgrim as.
c. Intestino.
d. E xhalacin.
139. C u l de los m ecanismos siguientes NO
interviene en la produccin de las lesiones
hepticas?
a. B io ac tiv ac i n de la sustan cia q u m ica
para form ar un m etabolito interm edio su
m am ente reactivo.
del riesgo:
a. C onversin de A D N en ARN.
b. C onversin de A R N en protenas.
c. C onversin de protenas en A R N .
d. Cirrosis.
140. Cul de las siguientes NO es una va de
absorcin importante de un txico hacia
la sangre?
a. D rm ica.
b. Oral.
c. Renal.
d. Ocular.
141. Cul de los acrnimos siguientes est d e
fin id o correctamente?
a. G R AS: generalm ente reacciona com o un
cido en solucin.
d. T eratognesis.
148. Las pruebas de irritacin primarias:
a. D eterm inan el efecto de un t x ic o sobre
la funcin renal.
496
b. L a d istrib u ci n d ep en d e de la so lu b ili
dad de la su stan cia q u m ica en ese te ji
do.
es correcta?
a. L o s a d itiv o s a lim e n ta r io s n o su e le n
txico.
se r c o n s id e ra d o s a lim e n to s en s m is
m os.
co.
152. Entre los efectos txicos sobre el sistema
497
S O L U C IO N E S
1.
2.
3.
4.
5.
6.
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8.
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497
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b.
b.
d.
d.
INDICE
n o ta : los nm eros de pgna en negrita indican descripciones extensas; los nm eros de pgina seguidos d e /in d ic a n figuras;
los seguidos de c indican cuadros.
grasos libres
alteracin de la sntesis m itocondrial de ATP,
38c
elevacin del calcio citoplsm ico, 39c
hidracinobenzoico, toxicidad vascular, 291c
hidroclrico, toxicidad ocular, 268
hidroflurico, toxicidad ocular, 268
ibotnico toxicidad, 410
kjico, 448c
lctico, toxicidad vascular, 289c
lurico, biotransformacin, 8 5 /
nalidxico, fototoxicidad, 304c
3-nitropropinico, 448c
alteracin de la sntesis m itocondrial de ATP, 38c
neurotoxicidad, 248c
octil dim etil p-am inobenzoico, com o fotoalergeno,
305c
oxolnieo, toxicidad reproductiva, 314c
p-am inobenzoico
com o fotoalergeno, 305c
reactividad cruzada, 302c
penicilnico, 448c
4-pentenoico, alteracin de la sntesis m itocondrial de
ATP, 38c
pcrico, trastornos de la pigm entacin cutnea, 306c
retinoico, biotransformacin, 94c
sulfrico
com o contam inante atm osfrico, 419-421, 4 2 0 /
toxicidad ocular, 268
sulfuroso, toxicidad ocular, 268
tienlico
biotransform acin, 93c, 95c
lesin hepatobiliar secundaria, 207c
toxicidad corneal, 268
valproico
biotransform acin, 9 2 / 95c, 9 7 /
hem atotoxicidad, 181c
lesin hepatobiliar secundaria, 207c
m onitorizacin teraputica, 455c
toxicidad reproductiva, 317c
A citrom icina, cardiotoxicidad, 282c
Aclaram iento, 108
m ucociliar, cido sulfrico y sulfatos, 420
Acn, 305
Aconitasa, alteracin de la sntesis mitocondrial de ATP
38c
A conitina, alteracin de la regulacin celular, 36c
Acnito, toxicidad, 408
Aconitum , toxicidad, 408
A coplam iento excitacin-contraccin, 279
Acrem onium coenophialum, toxicidad, 408
Acridina, fototoxicidad, 304c
naranja, fototoxicidad, 304c
Acrilam ida
neurotoxicidad, 251c, 253
toxicidad ocular, 263c, 272
Acrlicos, monmeros, como alrgenos de contacto, 301c
499
500
Acrilonitrilo
biotransform aciii, 95c
com o carcingeno laboral, 130c
toxicidad corticosuprarrenal, 328
A crinatrina, 347c
Acroleina, com o contam inante atm osfrico, 425
ACTH, Vase Corticotropina
Activacin metablica, 28, 28 f
Actividad fsica, toxicidad de disolventes, 371-372
Adelfa
am arilla, toxicidad, 411
toxicidad, 411
A denohipfisis, 325, 326
Adenomas
de linfocitos C, 331
paratiroideos, 333
ADH. Vase Alcohol deshidrogenasa
Adhesivos de la fibrina, hem atoxicidad, 181c
Adibendn, cardiotoxicidad, 281c
Adipocitos, hepticos, 206
Aditivos
alimentarios
indirectos, determ inacin de la inocuidad, 443
requisitos de pruebas, 475
de com bustibles, 378-379
ADN, lesin, 139-141, 140/, 157, 158/
y carcinognesis, 120
primaria, prueba, 132
pruebas, 143
secundario a radiacin, m ecanism os, 385, 386c
depsito de energa en el ncleo celular, 383
ionizacin directa e indirecta, 385
A driam icina. Vase D oxorrubicina
ADTC, Vase Antidepresivos tricfclicos
Adveccin, 430
Aerosoles, absorcin pulm onar, 70
Aesculus h. y g. toxicidad, 409
AETT. Vase A cetiletiltetrametil tetralina
Aflatoxinas, 448c
afectacin hepatobiliar secundaria, 207c
biotransform acin, 95c
com o carcingenos, 128, 128c
inm unosupresin, 195c
Agrico
matam oscas, toxicidad, 410
panterino, toxicidad, 410
Agentes
m icrobiolgicos, 447-448
tensoactivos, toxicidad corneal, 268-269
A granulocitosis, 178
Agua potable, regulacin de la EPA para el, 474
AINE. Vase A ntiinflam atorios no esteroideos
A jm alicina, biotransform acin, 94c
A lbaricoque, semillas, reaccin m etablica, 447c
Albuterol, cai'diotoxicidad, 281c
lcalis, toxicidad corneal, 268
Alcaloides
de la belladona, 410
alteracin de la regulacin celular, 35c, 36c
de ergotamina, 408, 448c
de la pirrolidina
lesin hepatobiliar secundaria, 207c
toxicidad vascular, 291c
Alanos halogenados, biotransform acin, 93c, 286
INDICE
A lcohol(es). Vase tambin A lcoholes especficos
biotransform acin, 93c
deshidrogenasa (ADH), 81
y tabaco, ambliopa, 272
toxicidad ocular, 271
Aldehido
cinmico
com o alrgeno de contacto, 301c
y urticai'ia de contacto, 301c
com o contam inantes areos, 425
oxidasa, 82
ALDH (aldehido deshidrogenasa), 81, 8 2/
A ldosterona, cardiotoxicidad, 285c
Aldrn
biotransform acin, 94c
signos y sntom as de intoxicacin, 343c
Alergia(s)
alimentarias falsas, 445, 446c
qumica, 11-12
Aletrina, 347c
A leurites fordii, toxicidad, 409
A lfentanilo, biotransformacin, 94c
Algas
rojas, toxicidad, 410
toxicidad, 410
verdes, toxicidad, 410
Alilam ina, toxicidad vascular, 291c
Alim entacin. Vase tambin Toxicologa de los alimentos
y carcinognesis, 128, 128c, 129/
carcinognesis qumica, 119
toxicidad de disolventes, 372
Alim entos, regulacin de la PDA, 473
Alm acenam iento de txicos, 72, 7 2 /
Alm endras amargas, 409
reaccin m etablica, 447
A lm idn hidroxietlico, hem atotoxicidad, 181c
Almizcle, com o fotoalergeno, 305c
Almorta, toxicidad, 410
Alopurinol
y anem ia aplsica, 175c
cardiotoxicidad, 281c
y neutropenia, 178c
Aloxano
elevacin del calcio citoplsm ico, 39c
toxicidad vascular, 292c
Alquilantes
com o carcingenos, 130c, 131c
y leucem ia, 179
Alquiltinas, elevacin del calcio citoplsm ico, 39c
Alquiltiocianato, biotransform acin, 102/
A lquitrn de carbn, trastornos de la pigm entacin
cutnea, 306c
Alteraciones cromosm icas
form acin, 142-143
pruebas, 132
en mam feros, 146-147, 147/
Alubias blancas, reaccin m etablica, 447c
Aluminio, 363c, 364-365
neurotoxicidad, 248c
polvo, toxicidad respiratoria, 236c
toxicidad paratiroidea, 332
Am anita, toxicidad, 409, 410
Am bliopa, por alcohol y tabaco (txica), 272
txica, 272
INDICE
Ambrosia artemisiifoUa, toxicidad, 406
Am fenona, toxicidad corticosuprarrenal, 327, 328
AMH. Wa.se Horm ona antim ulleriana
A raicacina, cardiotoxicidad, 282c
Am iflamina, biotransform acin, 94c
Amigdalina, 409
Aminas arom ticas, biotransform acin, 94c
2-Am ino-3,8-dim etilim idazol[4,5,-f]-quinoxalina (M elQx),
biotransform acin, 98c
2-Am ino-3-m etilim idazol [4, 5, -f] quinolina (IQ),
biotransform acin, 98c
3-A m ino-l,2,4-triazol, biotransform acin, 86c
Am inocidos
conjugacin, 96/, 99, 100/'
excitadores (AAE)
en plantas, 410
neurotoxicidad, 258, 2 5 8 /
fosfonom etil, 350
4-Am inobifenilo, biotransform acin, 95c
6-Am inocriseno, biotransform acin, 95c
Aminofilina, reactividad cruzada, 302c
2-Am inofluoreno, biotransform acin, 95c
Am inoglucsidos
como alrgenos de contacto, 301c
cardiotoxicidad, 282e
nefrotoxicidad, 219c, 226
A m inoglutetim ida, toxicidad corticosuprarrenal, 327
2Am inonaftaleno, biotransform acin, 98c
6-Am inonicotinam ida, neurotoxicidad, 248c
Am inopirina
biotransform acin, 94c
y neutropenia, 178c
P-A minopropionitrilo, toxicidad vascular, 291c
3-Am inopropionitrilo, toxicidad corticosuprarrenal, 327
Am iodarona
alteracin de la sntesis m itocondrial de ATP, 38c
biotransform acin, 94c
cardiotoxicidad, 281c
neurotoxicidad, 255c
toxicidad ocular, 263c
toxicidad sobre la reproduccin, 317c
trastornos de la pigm entacin cutnea, 306c
Amital, alteracin de la sntesis m itocondrial de ATP, 38c
A m itriptilina
biotransform acin, 94c, 9 7 /
cardiotoxicidad, 282c
m onitorizacin teraputica, 455c
Am odendrina, 411
Am onaco
quem aduras cutneas, 300c
toxicidad oculai; 268
toxicidad respiratoria, 236c
Amoxicilina, afectacin hepatobiliar secundaria, 207c
Am picilina
y neutropenia, 178c
toxicidad hem atopoytica, 181c
Amprenavir, biotransform acin, 94c
Anabaena flo sa q m e , toxicidad, 411
Anabasina, 411
Anagirina, 411
Anlisis
clnicos, en toxicologa clnica, 458c, 458-459,
459c
de correlacin, 86
501
A nlogos de la morfina, alteracin de la regulacin
celular, 35c
A nam nesis, en toxicologa clnica, 457-458
A natoxina, alteracin de la regulacin celular, 35c
A ncianos, toxicidad de disolventes, 371
A ndrgeno(s)
cardiotoxicidad, 284, 285c
inm unosupresin, 195c
lesin hepatobiliar secundaria, 207c
para las pruebas de capacidad reproductora, 320
receptores (RA), para las pruebas de capacidad
reproductora, 320
A ndrostendiona, cardiotoxicidad, 285c
A nem ia
aplsica, 173, 175c
ferropnica, 173
hem oltica, 176-177, 177c
inm unitaria, 177
m icroangioptica, 176
no inm unitaria, 176-177, 177c
m egaloblstica, 173, 174c
sideroblstica, 173, 174c
Anem ona, toxicidad, 406
Anestsicos
generales
alteracin de la regulacin celular, 35c
cardiotoxicidad, 283c, 284
locales, cardiotoxicidad, 283c, 284
Aneuploida, pruebas, 148
Anfetam inas
alteracin de la regulacin celular, 36c
biotransform acin, 9 0/
cardiotoxicidad, 282c
neurotoxicidad, 256, 257c, 258
toxicidad vascular, 292c
A nfotericina B
y anem ia aplsica, 175c
cardiotoxicidad, 282c
elevacin del calcio citoplsm ico, 39c
nefrotoxicidad, 219c, 226
Anhdrido
hexahidroftlico, urticaria de contacto, 307c
m aleico, urticaria de contacto, 307c
m etiihexahidro'tco, urticaria de contacto, 307c
Anilazina, 352c
A nilinas
biotransform acin, 93c, 97/, 98c
toxicidad corticosuprarrenal, 327-328
A nim al and P lant Health Inspection Service (A P H IS ), 476
A nim al Welfare A ct (AWA), 476
Anim ales transgnicos
en inm unotoxicologa, 200
com o m odelos de carcinognesis, 132-133, 133c
pruebas de mutacin gnica que emplean, 132, 146
Antagonism o, 13
farm acocintico, 13
funcional, 13
qum ico, 13
de receptor, 13
Antagonistas de los canales de calcio
cardiotoxicidad, 278
toxicidad tiroidea, 330
A ntecedentes reproductivos, carcinognesis, 128, 128c,
129/
502
Antiarrtm icos. Vase tambin Frmacos especficos
cardiotoxicidad, 280, 281c
Anticoagulantes. Vase tambin Frm acos especficos
orales, hem atotoxicidad, 181
com o raticidas, 352
vegetales, 409
Anticolinrgicos. Vase tambin Frm acos especficos
sndrom e txico asociado, 458c
A nticolinesterasas, insecticidas, 344/, 344-346
biotransform acin, distribucin, y almacenamiento, 346
m ecanism o de accin txica, 346, 346/
signos y sntomas de intoxicacin, 345c, 345-346
Anticonceptivos orales, toxicidad vascular, 289c, 290,
293c
A nticuerpos, 187, 188c
inhibicin, del citocrom o P-450, 86
Antidepresivos tricclicos (ADTC). Vase tambin
Frm acos especficos
alteracin de la regulacin celular, 35c, 36c
cardiotoxicidad, 282c, 283
toxicidad reproductiva, 3 14c
Antdotos, 405
en toxicologa clnica, 461
Antihipertensivos. Vase tambin Frm acos especficos
nefrotoxicidad, 219c
Antihistam nicos. Vase tambin Frmacos especficos
cardiotoxicidad, 283c, 284
A ntiinflam atorios no esteroideos (AINE)
fototoxicidad, 304c
nefrotoxicidad, 219c, 226
A ntineoplsicos. Vase tambin Frm acos especficos
cardiotoxicidad, 280, 274c
A ntipirina, biotransform acin, 94c
A ntipsicticos, cardiotoxicidad, 282c, 283-284
Antraceno
fototoxicidad del, 304c
trastornos de la pigm entacin cutnea, 306c
A ntracenonas, 410
A ntraciclinas, cardiotoxicidad, 280, 282c
Antranilato de metilo, com o fotoalergeno, 305c
Apam ina, y alteracin de la regulacin celular, 36c
Aparato
reproductor, 309-323
y conducta sexual, 316
diferenciacin sexual, 311
eje hipotlam o-hipfiso-gonadal, 315-316, 316f
y funcin gonadal, 311-315
y m odulacin central, 311
ovrica, 314, 3 15/
y procesos postestieulares, 313, 314c
testicular, 3 1 2 / 313, 3 1 3 / 314c
y libido, 316
y pubertad, 316
vascular, 287-294
fisiologa, 287, 2 8 8 /
APHIS. Vase Animal and Plant H ealth Inspection Service
Apidae, envenenamientos, 397
A plasia pura de eritrocitos, 173
A poptosis, 40, 4 1 / 42, 43-44, 280
y cardiotoxicidad, 279
fracaso, 48
y m onocrotalina, 407
en la m orfognesis normal, 157-158
renal, 223
NDICE
A prindina
biotransform acin, 94c
y neutropenia, 178c
Aprotinina, toxicidad vascular, 289c
Arabinsido de citosina, toxicidad reproductiva, 318c
Araa(s)
corredoras, envenenamientos, 395
envenenamientos, 393, 394c, 395-396
pardas, envenenamientos, 395
saltadoras, envenenamientos, 395-396
de la telaraa, envenenamientos, 395
violn, envenenamientos, 395
viudas, envenenamientos, 395
rbol del tabaco, toxicidad, 411
rboles, urticaria de contacto, 307c
Archiv f r Toxitiologie, 5
Arilsulfamida, resina, reactividad cruzada, 302c
Arilus cristatus, envenenamientos, 397
ARN polim erasa, inhibicin por hongos, 409
Arritmias, 277
supraventriculares, 277
ventriculares, 277
Arsnico(s), 358, 363c
afectacin hepatobiliar secundaria, 207c
y cncer de piel, 307
carcinogenicidad, 358
com o carcingeno laboral, 130c
inm unosupresin, 195c
inorgnicos, como carcingenos, 131c
m ecanism os de toxicidad, 358
neurotoxicidad, 248c
orgnicos, anem ia aplsica, 175c
toxicidad reproductiva, 358
toxicidad respiratoria, 236c
toxicologa, 358
Arsenito, alteracin de la sntesis mitocondrial de ATP, 38c
Artem isia vulgaris, toxicidad, 406
Artem isa, toxicidad, 406
A rtem isinina, biotransformacin, 93c
Artrpodos, envenenamientos, 392
A sa de Henle
anatoma, 218
lesin, 222
Asbestos
com o carcingeno laboral, 130c
inm unosupresin, 195c
toxicidad respiratoria, 236c
Asclepias, toxicidad, 408
Asma, 235
Aspirina, toxicidad vascular, 293c
Astemizol
biotransform acin, 94c
cardiotoxicidad, 283c
Astragalus, toxicidad, 410, 411
Atenolol
alteracin de la regulacin celular, 36c
toxicidad corticosuprarrenal, 328
ATP. Vase Trifosfato de adenosina
A tractilosida, alteracin de la sntesis mitocondrial de ATP,
38c
Atropa belladonna, toxicidad, 410
Atropina, 410
alteracin de la regulacin celular, 35c, 36c
neurotoxicidad, 257c
NDICE
Autoanticuerpos, inducidos por frmacos, 177
Autoinm unidad, 198-199, 199c
m ecanism os, 199
Avermectinas, 347
alteracin de la regulacin celular, 35c
AWA. Vase A nim al Welfare A ct
Axonopata, 244, 24 6 /
Azatioprina
como carcingeno, 131c
inm unosupresin, 1 9 5 c
Azida, neurotoxicidad, 248c
Azidotim idina, anem ia aplsica y, 175c
Azo, grupos, reduccin, 79c
Azul de Evans, toxicidad vascular, 289c
Azulfidina, neutropenia, 178c
B
Bacillus cereus, toxinas, 447
Bacitracina
como alergeno de contacto, 301c
urticaria de contacto, 307c
Blsam o de Per
como alergeno de contacto, 301c
reactividad cruzada, 302c
urticaria de contacto, 307c
Barbitricos
alteracin de la regulacin celular, 35c
biotransform aein, 93c
Bario
alteracin de la regulacin celular, 36c
cardiotoxieidad, 287c
Barreras, a la distribucin de los txicos, 26
hem atoenceflica, 73, 242, 243/
hem atotesticular, 316
Base(s), sustituciones, 142
toxicidad corneal, 268
Batraeotoxina, alteracin de la regulacin celular, 36c
BCNU. Vase l,3-B is-(2-cloroetil)-l-nitrosourea
Beleo, toxicidad, 410
Belostom atidae, envenenamientos, 398
Benceno, 374
y anem ia aplsica, 175c
biotransform aein, 93c, 95c
como CM'cingeno laboral, 130c
Bencidina
biotransform aein, 9 7 f
como carcingeno laboral, 130c
Benomi, 352c
Benoxaprofeno
biotransform aein, 9 7 /
fototoxicidad, 304c
7-Benziloxirresorrufm a, biotransform aein, 93c
Benzo[a]pireno, biotransform aein, 95c
7,8-dihidrodiol, biotransform aein, 95c
Benzofetam ina, biotransform aein, 93c, 94c
Benzoatos, reactividad cruzada, 302c
Benzocana, com o alergeno de contacto, 301c
Benzodiazepinas, Vase tambin Frm acos especficos
alteracin de la regulacin celular, 35c
toxicidad tiroidea, 330
Benzofenonas, com o alergeno de contacto, 301c
Benzonitrilo, alteracin de la sntesis mitocondrial de ATP,
38c
503
p-B enzoquinona, alteracin de la sntesis m itocondrial de
ATP, 38c
Benzotiazolsulfam idas, como alrgenos de contacto, 301c
B epridilo, toxicidad tiroidea, 330
Berilio, 363c
com o carcingeno laboral, 130c
inm unosupresin, 195c
toxicidad respiratoria, 236c
Beta-naftilam ina, como cai'cingeno laboral, 130c
Beta-A-oxalilamino-L-alanina, 410
BHA, Vase Butilhidroxianisol
BHT. Vase Butilhidroxitolueno
Bicuculina, alteracin de la regulacin celular, 35c
Bifenilos, polihalogenados, toxicidad tiroidea, 330
Bilirrubina, biotransformaein, 97/'
Bilis, form acin, 206/, 206-207
B iodisponibilidad, 109-110
de los contaminantes, 430-431
Bioensayo
para alteraciones genticas. Vase Toxicologa gentica,
pruebas para detectar alteraciones genticas
en anim ales, para valorar la toxicidad, 53
de carcinognesis
clculos estadsticos del riesgo humano a p artir de
los datos, 135
crnicos, 132
extrapolacin de los datos al riesgo hum ano, 134
a m edio plazo, 132
para m utaciones gnicas, pruebas, 149
Bioinactivacin, 27, 2 8 /
Biologa molecular, en inm unotoxicologa, 200
B iom areadores, 200, 431-432
de la capacidad reproductora, 320
de efecto, 431
de exposicin, 431
interpretacin, 432
de susceptibilidad, 432
Biom ieroscopia con lm para de hendidura, 266
B iosntesis de esfmgolpidos, bloqueo por hongos, 409
Biotransform aein, 77-104
aspectos estereoqumieos, 79
cutnea, 298
definicin, 78
enzim as de biotransform aein de xenobiticos
caractersticas, 78
distribucin, 79
de fase I, 79, 79c, 80-89
citocrom o P-450 y, 88, 93c, 94c
hidrlisis, 79c, 80
y oxidacin, 79c, 81-87
y reduccin, 79c, 84-85
de fase II, 79, 79c, 9 6 / 89-104
y aeetilacin, 90/, 96-99, 101/
y conjugacin de am inocidos, 9 0 / 99, 1 0 0 /
conjugacin con glutatin, 9 0 / 99, 102-104, 103/
y glucuronidacin, 9 6 / 9 7 /
y metilacin, 9 6 / 98, 101/
y sulfatacin, 96, 9 6 / 98c, 100/
frente a metabolismo, 78
y m odelos toxicocinticos. Vase Toxicocintica
toxicologa reproductiva, 316-317, 317c
Bipiridilo, derivados, 349
l,3-B is-(2-eloroetil)-l-nitrosourea (BCNU), toxicidad
respiratoria, 238
504
Bisfenol A
cardiotoxicidad, 285c
com o alergeno de contacto, 301c
reactividad cruzada, 302c
2.3-Bisfosfoglicerato (2,3-BPG), hem oglobina, 175
Bisfosfonato, toxicidad corticosuprarrenal, 328
Bism uto, 363c
y anem ia aplsica, 175c
neurotoxicidad, 248c
trastornos de la pigm entacin cutnea, 306c
B itionol (tiobis-diclorofenol), com o fotoalergeno, 305c
Bitolterol, cardiotoxicidad, 281c
Blastocisto, 156
Bleom icina
toxicidad respiratoria, 238
trastornos de la pigm entacin cutnea, 306c
Blighia sapida, reaccin m etablica, 447c
Bloqueadores de sistem a nervioso autnom o, toxicidad
vascular 289c
Bloqueantes, 13
B loqueo
de canales del potasio, cardiotoxicidad, 278
de los canales de sodio, cardiotoxicidad, 278
cardaco, 277
parasim ptico, por plantas, 410
BM AA. Vase p-/V-raetilamino-L-alanina
BOAA. Vase P-W-oxalilamino-L-alanina
Boldenona, cardiotoxicidad, 285c
Boro, toxicidad vascular, 291c
Botn de oro, toxicidad, 406
2.3-BPG. Vase 2,3 Bisfosfoglicerato
Bretilio, cardiotoxicidad, 281c
Brodifacum , 353
Brofarom ina, biotransform acin, 94c
Brom obenceno
elevacin del calcio citoplsm ico, 39c
nefrotoxicidad, 226
p-Brom ofenilacetil urea, neurotoxicidad, 251c
2-Brom ohidroquim ona, alteracin de la snteis
m itocondrial de ATP, 38c
3-Brom opropionitrilo, toxicidad corticosuprarrenal,
327
Brom uro
de etidio, neurotoxicidad, 255c
de etilo, cardiotoxicidad, 287c
de metilo
cardiotoxicidad, 287c
neurotoxicidad, 248c
y quem aduras cutneas, 300c
Broncodilatadores, cardiotoxicidad, 281c
Brotes
de mijo, reaccin m etablica a, 447c
de sorgo, reaccin m etablica, 447c
Brum a industrial. Vase Contam inacin atm osfrica
Budesonida, biotransform acin, 94c
Bufurolol, biotransform acin, 94c
Bulbos, toxicidad, 405
a-B ungarotoxina, alteracin de la regulacin celular, 35c
Bupivacana, cardiotoxicidad, 283c
Bupropin, biotransform acin, 93c
Buserelina, toxicidad testicular, 334c
Busulfan, toxicidad reproductiva, 317c, 318c
1.3-Butadieno, toxicidad vascular, 294
NDICE
Butadieno
biotransform acin, 93c
toxicidad vascular, 291c
1,4-Butanoditiol, toxicidad corticosuprarrenal, 327
2-Butanol, biotransform acin, 98c
1-Butanotiol, toxicidad corticosuprarrenal, 327c
Butil m etoxidibenzoilm etano, com o fotoalergeno, 305c
Butilhidroxianisol (BHA), urticaria de contacto, 307c
Butilhidroxitolueno (BHT), urticaria de contacto, 307c
Budrilcoiinesterasa, 80
NDICE
Captopril
biotransform acin, 94c
toxicidad corticosuprarrenal, 328
Carbam azepina
y anem ia aplsica, 175c
biotransform acin, 87/, 93c, 94c
m onitorizacin teraputica, 455c
toxicidad reproductiva, 314c
Carbam ato de etilo, biotransform acin, 95c
Carbam atos, plaguicidas, inm unosupresin, 195c
Carbam ilhidrazina, toxicidad vascular, 291c
Carbim azol, y anem ia aplsica, 175c
Carbonilo, grupos, reduccin, 81
Carboxilesterasas, 80
Carboxim etilcelulosa, urticaria de contacto, 307c
Carboxina, 352c
Carburo
de tntalo, toxicidad respiratoria, 236c
de titanio, toxicidad respiratoria, 236c
de tungsteno, toxicidad respiratoria, 236c
Carbutam ida, anem ia aplsica, 175c
Carcinognesis qum ica, 117-135
aditivos alim entarios, 443
por alim entacin, 119
alteracin de la reparacin, 46-47
arsnico, 358
asociados a sustancias diagnsticas y teraputicas, 129,
131c
clculo estadstico de riesgo para las personas a partir
de datos de los bioensayos, 135
cutnea, 308
definiciones relacionadas, 118-119
estilo de vida, 128, 128c, 129/
evaluacin del potencial carcingeno, 133-134
evolucin natural del desarrollo neoplsico, 122-127
y etapas de la carcinognesis, 123-124, 124c
m ecanism os genticos y extragenticos relativos, 127
y orgenes de las etapas, 126, 1 2 6 / 127
y patogenia de la neoplasia, 122, 123c
reversibilidad de la fase de activacin tumoral, 125
extrapolacin de los datos de los bioensayos al riesgo
hum ano, 134
horm onal, 119
identificacin de agentes, 131-133
bioensayos crnicos, 132
m odelos de carcinognesis en ratn, 133, 133c
m odelos de desarrollo neoplsico en varias etapas,
133
pruebas a corto plazo, 131-132
m ecanism os, 121-122
y aductos m acrom oleculares, 120
y m etabolism o carcingeno, 119
y m utagnesis, 120
y radicales libres, 120
por m ezclas, 119
plantas, 409
y prevencin del cncer, 129-131, 131c
^
profesional, 129, 130c
reparacin del ADN, 120-122
m ecanism os, 121, 121/
persistencia de aductos de ADN, 120
y replicacin celular, 122
sustancias qum icas inorgnicas, 119
sustancias qum icas orgnicas, 119
505
valoracin de riesgos y beneficios para la regulacin del
peligro, 135
Carcingenos. Vase tambin Carcinognesis qum ica
definicin, 118-119
epigenticos, 48
no genotxica (epigentica), 48
qum icos inorgnicos, 119
qum icos orgnicos, 119
C arcinom as
de clulas C, 331
definicin, 118-119
Cardiom iopata hipertrfica, 278
C ardiopata isqumica (CI), 278
Cardiotoxicidad, 278-284, 287
de los agentes industriales, 286, 287c
m ecanism os, 278
de los productos farm acuticos, 280, 281c-283c, 284
de las sustancias endgenas, 284, 285c-286c, 286
Cardiovascular, toxicidad
de las exposiciones profesionales, 467c
de las plantas, 407-408
Cardo lechero, toxicidad, 408
Carga oxidativa, lesin pulm onar, 232
Carne de vacuno, a la brasa, biotransformacin, 9 4 c
Carnitina, reaccin idiosincrtica, 446c
Cscara sagrada, toxicidad, 406
Castao de indias, toxicidad, 406
C atalina de M e d id , 4
Cataratas, 269
Catecolam inas
cardiotoxicidad, 280, 281c
neurotoxicidad, 250
toxicidad vascular, 289c
Catecoles p-(-butilo), trastornos de la pigm entacin
cutnea, 306c
Cefalosporinas
anlogos, toxicidad reproductiva, 317
hem atotoxicidad, 181c
y urticaria de contacto, 307c
Celecoxib, biotransform acin, 93c, 94c
Clulas
elctricam ente excitables, regulacin anmala, 34, 35c,
36c
estrelladas, hepticas, 206
germ inales
alteraciones cromosmicas, 142
pruebas, 149
m utaciones genticas, 138, 142
pruebas, 148-149
intersticiales, 313, 314c
anatom a patolgica, 334
estructura y funcin, 3 3 3 / 333-334
m ecansim os de form acin tum oral, 334, 334c,
335/
de Ito, 205
de Kupffer, 205
de Leydig, 313, 314c
anatom a patolgica, 334
estructura y funcin, 3 3 3 / 333-334
m ecanism os de crecim iento tumoral, 334, 334c, 335/
presentadoras de antgenos (CPA), 188
principales, paratiroides
estructura y funcin norm ales, 331, 332/
lesiones proliferantes, 333
506
de los sinusoides hepticos, 205
activacin, 210, 2 1 1 /
lesin, 207c, 208
de Sertoli, 312
somticas
alteraciones crom osm icas, 142-143
m utaciones genticas, 138, 142
Ceruloplasm ina, 357
Cestrum diurnum, toxicidad, 411
Cetonas, cardiotoxicidad, 287c
ChE (colinesterasa), inhibidores de, alteracin de la
regulacin celular, 35c, 36c
Cheim canthium , araa, envenenamientos, 395
Chilopoda, envenenamientos, 396
Chinche(s)
acutica, envenenamientos, 398
apestosas, 398
asesinas, envenenamientos, 397
besucona, envenenamiento, 397
de nariz cnica, envenenamientos, 397
verdadera, envenenamientos, 397
Chocolate
reaccin farm acolgica, 446c
reaccin idiosincrtica, 446c
Chondria aranta, toxicidad, 410
Chondrodendron, toxicidad, 411
CI. Vase Cardiopata isqumica
2-Ciano-acrilato-re-butil, toxicidad vascular, 293c
Cianoacrilatos, com o alrgenos de contacto, 301c
2-Cianoetil-A-hidroxitioacetamida, biotransform acin, 98c
Ciangenos, 409
Cianuro
de hidrgeno (HCN), alteracin de la regulacin celular,
35c
neurotoxicidad, 248c
Cicadas, reaccin m etablica, 447c
Ciclo
celular, regulacin, carcinognesis, 125, 125/
ovrico, 314, 31 5 /
Ciclobenzaprina, biotransform acin, 9 7 /
Ciclodienos
alteracin de la regulacin celular, 35c
signos y sntom as de intoxicacin, 343c, 343-344
Ciclofosfam ida
biotransform acin, 93c, 94c, 95c
com o carcingeno, 131c
cardiotoxicidad, 282c
inm unosupresin, 195c
lesin hepatobiliar secundaria, 207c
toxicidad reproductiva, 314c, 317c, 318c
toxicidad respiratoria, 238
toxicidad vascular, 292c
Ciclooxigenasa, 83
Ciclopiroxolam ina, biotransform acin, 9 7 /
Cicloprotrina, 347c
Ciclosporina
biotransform acin, 94c
lesin hepatobiliar secundaria, 207c
m onitorizacin teraputica, 455c
nefrotoxicidad, 219c, 227
Cicuta
acutica, toxicidad, 410
maclala, toxicidad, 410
venenosa, toxicidad, 411
NDICE
Ciem pis, envenenamientos, 396
Cifenotrina, 347c
Ciflutrina, 347c
Cigoto, 156
segm entacin, 156
C iguatoxina, alteracin de la regulacin celular, 36c
Cihalotrina, 347c
Cihexatina, alteracin de la sntesis m itocondrial de ATP,
38c
Cim etidina
y anem ia aplsica, 175c
toxicidad reproductiva, 314c
toxicidad testicular, 334c
Cinamatos, reactividad cruzada, 302c
Cinarizina, biotransform acin, 94c
C inasa activada por mitgenos (M APK), 32
Cinc, 363c, 364
esencialidad y m etabolismo, 364
fosfuro, 352
toxicidad, 364
Cinoxato, com o fotoalergeno, 305c
Ciprofloxacino
biotransform acin, 94c
hem atotoxicidad, 181c
Ciproheptadina, biotransform acin, 9 7 /
Ciproterona, toxicidad reproductiva, 315c
Circulacin enteroheptica, 90
Cirrosis heptica, 207c, 208
Cisaprida
biotransform acin, 94c
cardiotoxicidad, 283c
cis-Crotonalida, fungicidas, alteracin de la sntesis
mitocondrial de ATP, 38c
Cislosporina A, inm unosupresin, 195c
Cism etrina, 347c
Cisplatino, 365
nefrotoxicidad, 219c, 227
Cistamina, elevacin del calcio citoplsm ico, 39c
Citalopram , biotransform acin, 93c, 94c
Citsina, alteracin de la regulacin celular, 35c
Citocalasinas, 448c
elevacin del calcio citoplsm ico, 39c
Citocinas. Vase tambin Citocinas especficas
cardiotoxicidad, 286, 286c
inmunidad adquirida, 187-188, 189c-191c
Citocrom o P-450
activacin de xenobiticos, 88, 94c
bioactivacin y bioinactivacin hepticas, 209
en biotransformacin, 84, 79/-92/, 86, 88, 93c-94c
induccin, 89
inductores e inhibidores de, toxicidad de los
disolventes, 371
inhibicin, 88
ratn con inactivacin del gen P-450, 88
Citogentica, avances, 150
Citom etra de flujo, para valorar la capacidad
reproductora, 320
Citreoviridina, 448c
Claritrom icina, cardiotoxicidad, 282c
Clusula de Delaney, 5. 443, 444, 472
Claviceps purpurea, toxicidad, 408
Clean A ir A ct (CAA), 474
Clioquinol, neurotoxicidad, 251c
Clitocyhe, toxicidad, 410
NDICE
Clofibrato, toxicidad testicular, 334c
Clom ifeno, toxicidad reproductiva, 314c
Clonidina, toxicidad reproductiva, 315c
Clonipram ina, biotransform acin, 94c
Cloracn, 305, 305c
Cloram bucilo, toxicidad reproductiva, 317c, 318c
Cloram ina, com o alergeno de contacto, 301c
Cloranfenicol
y anem ia aplsica, 175c
biotransform acin, 97/, 98c
com o carcingeno, 131c
cardiotoxicidad, 282c
hem atotoxicidad, 181c
neurotoxicidad, 248c
Clorbenzilato, signos y sntom as de intoxicacin,
343c
Clordano
y anem ia aplsica, 175c
signos y sntom as de intoxicacin, 343c
toxicidad tiroidea, 330
Clordecona (Kepone)
alteracin de la regulacin celular, 36c
alteracin de la sntesis mitocondrial de ATP, 38c
elevacin del calcio citoplsm ico, 39c
neurotoxicidad, 251c
signos y sntom as de intoxicacin, 343c
Clordiazepxido, y anem ia aplsica, 175c
Clorfenotano, y anem ia aplsica, 175c
Clorfenterm ina, toxicidad corticosuprarrenal, 327
Clorhexidina, com o alergeno de contacto, 301c
diacetato, com o fotoalergeno, 305c
Clornafazina, com o carcingeno, 131c
Cloro, y quem aduras cutneas, 300c
Cloroacetanilidas, 350
Clorobeneeno, biotransform acin, 87/, 101/
Clorocresol, reactividad cruzada, 302c
Clorofencum arina, 353
Clorofenterm ina, toxicidad corticosuprarrenal, 328
Cloroform o (triclorom etano), 373
biotransform acin, 95c
cardiotoxicidad, 287c
elevacin del calcio citoplsm ico, 39c
nefrotoxicidad, 225
Cloronicotinilo, 348
Cloropentafluoroetano, cardiotoxicidad, 287c
Cloroquina
neurotoxicidad, 251c
toxicidad corticosuprarrenal, 327
toxicidad ocular, 263c, 271-272
toxicidad vascular, 293c
trastornos de la pigm entacin cutnea, 306c
Clorotalonil, 352c
Cloroxilenol
como alergeno de contacto, 301c
reactividad cruzada, 302c
Clorpirifos, 345
Clorpromazina
y anem ia aplsica, 175c
biotransform acin, 94c
cardiotoxicidad, 283c
com o fotoalergeno, 305c
fototoxicidad, 304c
hepatotoxicidad, 214
lesin hepatobiliar secundaria, 207c
507
toxicidad ocular, 263c
toxicidad reproductiva, 315c
Clorpropam ida
y anem ia aplsica, 175c
y neutropenia, 178c
Clortetraciclina, y anemia aplsica, 175c
Cloruro
de benzalconio, como alergeno de contacto, 301c
de cloroalil-hexam inio, reactividad cruzada, 302c
de cobalto, y urticaria de contacto, 307c
de etilo, cardiotoxicidad, 287c
de hidrgeno, quem aduras cutneas, 300c
de isopropilo, cardiotoxicidad, 287c
de m ercurio, toxicidad vascular, 289c
de m etileno (diclorometano; M C ), 373c
de m etileno, 373c
de m etilo, cardiotoxicidad, 287c
de propilo, cardiotoxicidad, 287c
sdico, dosis letal, 9c
de vinilo
y autoinm unidad, 191c
biotransform acin, 95c
lesin hepatobiliar secundaria, 207c
toxicidad vascular, 291c
C lorzoxazona, biotransform acin, 86/, 93c
Clotrim azol, biotransformacin, 94c
C lozapina
biotransform acin, 94c
cardiotoxicidad, 274c
y neutropenia, 178c
Coagulacin, efectos txicos, 180-181, 181c
Cogulo de fibrina, formacin, efectos txicos, 180-181,
181c
Cobalto, 363c
com o alergeno de contacto, 301c
cardiotoxicidad, 287c
inm unosupresin, 195c
Cobras, envenenamientos, 399c
Cobre, 363, 363c
lesin hepatobiliar secundaria, 207c
toxicidad, 363
a-C obrotoxina, alteracin de la regulacin celular,
35c
Cocana
alteracin de la regulacin celular, 36c
alteracin de la sntesis m itocondrial de ATP, 38c
cardiotoxicidad, 283c, 284
inm unosupresin, 195c
nefrotoxicidad, 219c
neurotoxicidad, 256, 257c
toxicidad vascular, 290
com o txico para el desarrollo, 155
Codena, biotransform acin, 94c, 9 7 /
Coeficiente
de reparto sangre-gas, 69
en el m odelo toxicocintico fisiolgico, 111
C oenzim a A, consumidores, alteracin de la sntesis
m itocondrial de ATP, 38c
Colagenasa, en el veneno de serpiente, 398
Colchicina, 407
neurotoxicidad, 251c
Colestasis, 214, 214c
canalicular, 207c, 207-208
colangiodestructiva, 208
INDICE
508
Colesterol
biotransform acin, 98c
toxicidad vascular, 293c
Colina, reaccin idiosincrtica, 446c
Colinrgicos, sndrom e txico asociado, 458c
Colza, reaccin m etablica, 447c
Com bustible(s), 378
Com edognicas, sustancias, 303
C om partim entos, en el m odelo toxicocintico fisiolgico,
110,
110/
especializados, 113-114
lim itados por la difusin, 113, 113/
por m em branas, 113, 113/
por el flujo, 112, 112/
por la perfusin, 112, 112/'
pulm onares, 1 1 3 / 113-114
Com plejacin, 358
Com plem entos alim enticios, 443
Com portam iento
qumico, biodisponibilidad, 430-431
en una sola fase, 430
Com puestos clorofenoxi, 349
Com unicacin del riesgo, definicin, 52
Com unidad, efectos en la ecotoxicologa terrestre y
acutica, 434, 435
Conduccin elctrica, cardaca, 276-277
C onducta sexual, 316
Coniina, 411
Conium maculatum, toxicidad, 411
Conjugacin con glutatin, 9 6 / 101/-103/ 102-104
Conjugado
haloalcano-cistena, nefrotoxieidad, 219c
Conotoxinas, alteracin de la regulacin celular, 36c
Consum er Product Safety Comm ission (CPSC), 474
Contam inacin atm osfrica, 416-427, 4 1 7 /
datos epidem iolgicos de los efectos sobre la salud,
4 1 6 -4 1 9 ,4 1 8 /
efectos nocivos para la salud, 426, 4 2 6 /
exterior, 416-417
cido sulfrico y sulfatos afines, 419-421, 4 2 0 /
contam inantes slidos, 421-422
datos epidem iolgicos de los efectos sobre la salud,
4 1 6 ,4 1 8 /
exposiciones crnicas a la niebla txica, 422-426,
424/
exposiciones prolongadas, 416-417, 4 1 8 /
fotoqum ica, 422
de tipo reductor clsico, 419
interior, 417, 4 1 8 /
reductora, 419
regulacin de los contam inantes por la EPA y, 474
Contam inantes
acuticos, regulacin de la EPA, 474
inevitables, en los alim entos, niveles de tolerancia, 445446, 448c
transferencia, entre niveles trficos, en ecotoxicologa
terrestre y acutica, 434
Convallaria majalis, toxicidad, 408
Convulsiones, plantas causantes, 409
Cooxidacin dependiente de la peroxidasa, 83, 8 3 /
Corazn, 274-287. Vase tambin Cardiotoxicidad
anatom a, 275, 2 7 6 /
electrofisiologa, 275-277, 2 7 6 /
estructura, 275, 2 1 6 f
D
Danazol, cardiotoxicidad, 285c
Dapsona
biotransform acin, 93c, 94c
neurotoxicidad, 251c
NDICE
Datos epidem iolgicos, para evaluacin de la toxicidad,
54c, 54-55
Datura stramonium, toxicidad, 410
Daunorrubicina, cardiotoxicidad, 282c
DBCP. Vase D ibrom ocloropropano
DCE. Vase 1,1-Dicloroetileno
DCVC. Vase D iclorovinil-cistena
DDD. Vase Rotaiio
o,p '-DDD, toxicidad corticosuprarrenal, 328
DDE, V ase l,l-D idoro-2,2-bis (p-clorofenil) etileno
DDT
alteracin de la regulacin celular, 36c
alteracin de la sntesis mitocondrial de ATP, 38c
cardiotoxicidad, 285c
lugar y m ecanism o de la accin txica, 342-344
signos y sntom as de intoxicacin, 342, 343c
toxicidad reproductiva, 320
toxicidad tiroidea, 33t)
Debrisoquina, biotransform acin, 94c
toxicidad vascular, 289c
Dedalera. Vase Digital
Degeneracin
axonal, 244, 245/, 2 4 6 /
hepatolenticular, 363
de los tbulos renales, plantas, 409
walleriana, 244, 2 4 5 /
DEHP. Vase D ietilhexil ftalato
Delavirdina, biotransform acin, 94c
D elphinium harbeyi, toxicidad, 411
D eltam etrina, 347c
D em encia, y aluminio, 365
por dilisis, y alutninio, 365
D endranthema, toxicidad, 406
Dendrotoxina, alteracin de la regulacin celular, 36c
Deprenilo, biotransform acin, 94c
D erm atitis de contacto, 298-302
alrgica, 299-300, 301c, 302c
y nquel, 362
y plantas, 405-406
y platino, 365
irritantes, 298-299
m todos de prueba, 301-302
y queinaduras qum icas, 299, 300c
DES. Vase Dietilestilbestrol (DES)
DEs. Vase D osis estndar
Desflurano, cardiotoxicidad, 283c
D eshalogenacin, 81
doble, 81
oxidativa, 81
reductora, 81
Deshidroepiandrosterona
biotransform acin, 98c
cardiotoxicidad, 285c
Deshidrohalogenacin, 81
Desm etilcitalopram , biotransform acin, 94c
D esm ielinizacin, 245, 254
de m otoneuronas, provocada por plantas, 410
D esogestrel, cardiotoxicidad, 285c
D esorganizadores
del desarrollo, ecotoxicologa, 432, 433c
endocrinos
y ecotoxicologa, 432, 433c
toxicidad durante el desarrollo, 161-162
11-Desoxojervina, 411
509
D espiram ina
biotransform acin, 94c, 98c
cardiotoxicidad, 282c
m onitorizacin teraputica, 455c
Desviacin normal equivalente (DNE), 15
Detergentes, elevacin del calcio citoplsmico, 39c
D exam etasona
biotransform acin, 94c
cardiotoxicidad, 285c
Dextrom etorfano, biotransform acin, 8 9 / 94c, 9 7 /
Diam ida, elevacin del calcio citoplsmico, 39c
D iam ina, biotransform acin, 102/
D ianilina de metileno, lesin hepatobiliar secundaria, 207c
Diatrazoato-meglumina, cardiotoxicidad, 285c
D iazepam
biotransform acin, 8 9 / 93c, 94c
toxicidad reproductiva, 314c
Diazolidinil urea, reactividad cruzada, 302c
D ibenzodioxinas policloradas, inm unosupresin, 195c
D ibenzofuranos polihalogenados, cloracn, 305c
D ibrom ocloropropano (DBCP), 352
toxicidad reproductiva, 317c
1,2-Dibrom otetrafluorom etano, cardiotoxicidad, 287c
D ibrom uro de etileno, 351
biotransform acin, 95c
Diclofenaco
y anem ia aplsica, 175c
biotransform acin, 93c, 9 7 /
lesin hepatobiliar secundaria, 207c
1.1-Dicloro-2,2-bis(p-clorofenil) etileno, 433c
1.2-Dicloro-4-nitrobenceno, biotransformacin, 1 0 1 /
Diclorodifeniletanos, signos y sntomas de intoxicacin,
343c
D icloroetileno, cardiotoxicidad, 287c
elevacin del calcio citoplsm ico, 39c
lesin hepatobiliar secundaria, 207c
Diclorofeno
com o alergeno de contacto, 301c
com o fotoalergeno, 305c
Diclorofenoxiacetato, neurotoxicidad, 251c
Diclorofluorom etano, cardiotoxicidad, 287c
D iclorom etano (cloruro de m etileno), 373
biotransform acin, 95c
1.2-Dicloropropano, biotransform acin, 95c
Dicloropropeno, 352c
Diclorotetrafluoroetano, cardiotoxicidad, 287c
D iclorovinil-cistena (DCVC), alteracin de la sntesis
m itocondrial de ATP, 38c
D icloruro de etileno, biotransform acin, 95c
D icloxacilina, y neutropenia, 178c
D icofol (Keltano), signos y sntom as de intoxicacin, 343c
Dicrom ato potsico, com o alergeno de contacto, 301c
Dicuat, 350
elevacin del calcio citoplsm ico, 39c
Dicum arol, toxicidad, 409
Didanosina, alteracin de la sntesis de ATP mitoconcrial, 38c
Dieffenbachia, toxicidad, 406
D ieldrn, signos y sntomas de intoxicacin, 343c
Dietil m aleato, biotransform acin, 101/
Dietilditiocarbamato, biotransform acin, 93c, 9 7 /
D ietilestilbestrol (DES)
biotransform acin, 9 7 /
com o carcingeno, 131c
cardiotoxicidad, 285c
510
reactividad cruzada, 302c
toxicidad reproductiva, 314c
com o txico para el desarrollo, 155
D ietilfosfato, biotransform acin, 9 1 /
D ietilfosforotiolato, biotransform acin, 9 1 /
D ietilhexil ftalato (DEHP), toxicidad reproductiva, 317c
Difacinona, 353
Difencum arina, 353
Difenilguanidina
com o alergeno de contacto, 301c
y urticaria de contacto, 307c
D ifenilhidantona, Vase Fenitona (Dilantin);
difenilhidantona
D ifenilm etano-4,4-diisocianato, urticaria de contacto, 307c
D iferenciacin sexual, 311
D iflunisal
biotransform acin, 9 7 /
toxicidad durante el desarrollo, 161
D ifluoroetano, cardiotoxicidad, 287c
D ifosfato de adenosina, toxicidad vascular, 289c
D ifusin, 231
facilitada, 68
en rem olino, 430
sim ple, 67
Digenia simplex, toxicidad, 410
Digital, 407
Digitoxigenina m onodigitoxsido, biotransform acin, 9 7 /
Digitoxina
biotransform acin, 9 2 / 94c
cardiotoxicidad, 280, 281c
toxicidad ocular, 263c, 271
Digoxina
cardiotoxicidad, 280, 281c
monitorizacin teraputica, 455c
toxicidad ocular, 263c, 271
Dihidrocapsaicina, biotransform acin, 93c
Dihidrocloruro de etilenediamina, reactividad cruzada, 302c
Dihidrodiol deshidrogenasa, 81
Dihidroergotam ina, toxicidad vascular, 292c
Diisocianato de tolueno, quem aduras cutneas, 300c
Dilantin, Vase Fenitona (difenilhidantona)
D iltiazem
biotransform acin, 94c
cardiotoxicidad, 281c
3,4-Dim etil-2,5-hexanodiona (DM HD), neurotoxicidad,
253
D im etil 3-m etil-4-raetiltiofenil fosforotionato (fentin),
toxicidad ocular, 272
Dim etil sulfxido, biotransform acin, 93c
D im etilam inopropionitrilo, neurotoxicidad, 251c
D im etilclortetraciclina, fototoxicidad, 304c
D im etilditiocarbam ato, 351
D im etilform am ida, lesin hepatobiliar secundaria, 207c
Dim etilform ida, toxicidad reproductiva, 314c
D iraetilnitrosam ina, toxicidad vascular, 291c
6,7-D im etoxi-4-(4-clorobenzil-isoquinoIina,
biotransform acin, 8 8 /
Dim ite (DMC), signos y sntomas de intoxicacin, 343c
D inm ica qum ica, 430
Dinitrofenol
alteracin de la sntesis m itocondrial de ATP, 38c
anem ia aplsica y, 175c
Dinitrotoluenes, toxicidad vascular, 2 9 1c
Dinocap, 352c
NDICE
Dioscrides, 3
Dixido
de nitrgeno
com o contam inante atmosfrico, 422, 424
inm unosupresin, 195c
de sulfuro
com o contam inante atmosfrico, 419
inm unosupresin, 195c
toxicidad respiratoria, 237c
de torio, lesin hepatobiliar secundaria, 207c
Dioxinas, 433c. Vase tambin TCDD
Diplopoda, envenenamientos, 396
Directrices para las pruebas de los efectos sobre la salud,
para evaluar la inm unotoxicidad, 194
D iritrom icina, cardiotoxicidad, 282c
Disfuncin (trastorno) celular,30-42, 3 1 /
deterioro de m antenimiento del medio celular interno, 34
regulacin anm ala de la actividad celular continua,
35c-36c
trastorno de la expresin gnica, 31
D ism orfognesis, bases m oleculares, 158
Disolventes, 367-378, 3 6 8 / Vase tambin Disolventes y
tipos de disolventes especficos
abuso, 369
y autoinmunidad, 200c
cardiotoxicidad, 286, 287c
com puestos orgnicos voltiles (COV), contam inacin
am biental, 369
contam inacin am biental, 369
encefalopata relacionada, 369
orgnicos
toxicidad corneal, 268
toxicidad ocular, 263c, 271
subpoblaciones sensibles, 371
toxicidad corneal, 268
toxicidad ocular, 263c, 271
toxicocintica, 370
Disopiram ida, cardiotoxicidad, 281c
Dispositivos mdicos
pruebas de inm unotoxicidad, 194
regulacin de la FDA, 473
Distribucin, 26, 6 6 / 71-74, 7 6 /
alm acenam iento del txico en los tejidos, 72, 7 2 /
barrera hem atoenceflica, 73
de disolventes, 370-371
de enzim as de biotransform acin de xenobiticos, 79
m odelos toxicocinticos. Vase Toxicocintica
normal de frecuencia, 14
paso del txico a travs de la placenta, 73
y redistribucin, 74
volumen, 72
aparente, 108
Disulfiram
biotransform acin, 93c
neurotoxicidad, 255c
Disulfuro(s)
de carbono
neurotoxicidad, 251c, 253
reduccin, 80-81
tetraetil tiuramio, reactividad cruzada, 302c
toxicidad ocular, 263c, 272
toxicidad vascular, 291c
D itiocarbam atos, 351
com o alrgenos de contacto, 301c
NDICE
D iurticos, nefrotoxicidad, 219c
Divicina, elevacin del calcio citoplsmico, 39c
DMC. Vase Dimite
DM DM hidantofna, com o alergeno de contacto, 301c
DM HD. Vase Diraetil-2,5-hexanediona
DM NM , toxicidad corticosuprarrenal, 328
DNE. Vase D esviacin normal equivalente
Dobutam ina, cardiotoxicidad, 281c
Dodina, 352c
D ofetilida, cardiotoxicidad, 281c
D olasetron, biotransform acin, 94c
Domoato
alteracin de la regulacin celular, 35c
elevacin del calcio citoplsm ico, 39c
Dopam ina
biotransform acin, 98c
neurotoxicidad, 250
Dosis
biolgicam ente efectiva, 431
determ inantes, 464, 464/, 455c
estndar (DEs), m todo, 56
interna, 431
letal, 9, 9c, 14
y respuesta, relacin, 13-19
capacidad cancergena, 134
com paracin de respuestas a las dosis, 17, 17/
estudios, 55, 5 5 /
exposicin prenatal, 157
gradual (dosis-efecto), 13, 14/
hiptesis, 17
y horm esis, 17, 17/
ndice teraputico, 18
mrgenes de seguridad, 18
potencia y eficacia, 19
sustancias nutritivas esenciales, 16, 16/
de todo o nada (dosis-respuesta), 13, 1 5 / 16c
txica, 9, 9c
umbral, 14
virtualm ente inocua, 57
Doxam inol, biotransform acin, 98c
Doxepina, cai'diotoxicidad, 282c
Doxorrubicina (Adriam icina)
cardiotoxicidad, 282c
neurotoxicidad, 247, 248c
toxicidad reproductiva, 318c
D-Penicilamina, y anem ia aplsica, 175c
Draize, prueba, 20, 265, 301
d-Tubocurarina, dosis letal, 9c
Duboisia myoporoides, toxicidad, 410
Dulcam ara
m ortal, toxicidad, 410
toxicidad, 411
E
EBDC, Vase Etilenodistiocarbam ato
Ebers, papiro, 3
ECD. Vase E ncefalopata crnica por disolventes
ECG. Vase Electrocardiogram a
Ecotoxicologa, 9, 428-437
acutica. Vase E cotoxicologa terrestre y acutica
y biom arcadores, 431 -432
de efecto, 431
de exposicin, 431
511
interpretacin, 432
de susceptibilidad, 432
desorganizadores endocrinos y del desarrollo, 432, 433c
evaluacin del riesgo, 436
y m odelos, 436
m ovim iento, destino y exposicin a sustancias qumicas,
429-431
com portam iento en una sola fase, 430
com portam iento y biodisponibilidad, 430-431
y quim iodinm ica, 430
transporte entre fases, 430
y salud hum ana, 437
terrestre. Vase Ecotoxicologa, terrestre y acutica
terrestre y acutica, 432-436
acutica, 435
efectos sobre la poblacin y la com unidad, 434
y efectos subletales, 433-434
y genotoxicidad, 435
interacciones cjumicas y factores estresantes
naturales, 434
y pruebas de toxicidad, 433
terrestre, 435
transferencia de contaminantes entre niveles ti-ficos,
434
E ctoderm o, 157
E dad M edia, 4
E dem a
intramielnico, 254
pulm onar, 233
Edificios, enfermedades relacionadas, 418
Efectos
aditivos, 13
biom arcadores, 431
sinrgicos, 13
sobre la poblacin, en ecotoxicologa terrestre y
acutica, 435
de prim er paso, 69
subletales, en ecotoxicologa terrestre y acutica, 433434
txicos irreversibles, 12
txicos reversibles, 12
E fedrina, cardiotoxicidad, 281c
Eficacia, potencia frente, 19, 1 9/
EG. Vase Etilenglicol
Eje
hipotalm o-hipfiso-gonadal, 315-316, 3 1 6 /
hipotalm o-hipfiso-tiroideo, 330, 330/
Elpidos
australianos, envenenamientos, 400c
envenenamientos, 400c
Elboro
am ericano, toxicidad, 408
europeo, toxicidad, 408
E lectrocardiogram a (ECG), 277
Electroflicos, bioinactivacin, 27
Electrofisiologa, cardaca, 2 7 6 / 276-277
E lectrooculogram a (EOG), 266-267
Electrorretinografa (ERG), 266-267
E leodes. 398
Elim inacin, 107-108. Vanse tambin Biotransformacin;
Excrecin; Exhalacin
increm ento, 460c, 460-461, 461c
presistm ica, 25, 26, 69
Em anaciones de automviles, toxicidad vascular, 292c
512
Em barazo, Vase tambin Toxicologa del desarrollo
etanol, TAI, 375
farraacocintica y m etabolism o, 158-159
Em brin, im plantacin, 314-315
Encainida
biotransform acin, 94c
cardiooxicidad, 281c
Encefalopata, asociada a disolventes, 369
crnica por disolventes (ECD), 369
Endoderm o, 157
Endonucleasas, y nefrotoxicidad, 225
Endosulfn, signos y sntom as de intoxicacin, 343c
E ndotelio capilar, porosidad, distribucin de txicos, 26
Endotoxinas, toxicidad vascular, 289c, 290
Endrn, signos y sntom as de intoxicacin, 343c
Energa, necesidades del sistem a nervioso, 242
Enferm edad(es)
de Alzheimer, y alum inio, 365
granulom atosa, de la piel, 306
infecciosas
exposiciones laborales, 467c
y hem lisis, 176
m aterna, efectos txicos durante el desarrollo
intrauterino, 159
respiratorias. Vase tambin Lesin pulm onar
profesionales, 465, 466c, 467c
de W ilson, 363
Enisem a, 234-235
Enflurano
biotransform acin, 93c
cardiotoxicidad, 283c
Envejecim iento, en la intoxicacin por anticolinesterasa,
346
Environm ental Protection Agency (EPA), 21, 473-474
norm as para las pruebas, 474-475
Enzimas
biotransform adoras de xenobiticos
caractersticas, 78
distribucin, 79
proteolticas, de los cenenos de serpiente, 398, 399c,
400c
reacciones de hipersensibilidad, 198
de venenos de serpiente, 398, 399c, 400c
seudotrom bina, en el veneno de serpientes, 393, 394c
EOG. Vase Electrooculogram a
Eosina, fototoxicidad, 304c
EPA. Vase Environm ental Protection Agency
ormas para las pruebas, 474-475
Epicauta, 398
Epiclorohidrina, com o alergeno de contacto, 301c
Epiddim o, evaluacin del, para valorar la capacidad
reproductora, 320
Epinefrina
cardiotoxicidad, 281c
toxicidad vascular, 289c, 292c
Epirrubicina, cardiotoxicidad, 282c
EPO. Vase Eritropoyetina
E pxido hidrolasa, 80
EPTC, 352c
Equilina, cardiotoxicidad, 285c
Erabutoxina b, alteracin de la regulacin celular,
35c
Ereccin, 313, 314c, 315c
ERG. Vase Electrorretinografa
INDICE
Ergonovina
alteracin de la regulacin celular, 36c
toxicidad vascular, 289c, 292c
Ergotam ina
alteracin de la regulacin celular, 36c
toxicidad vascular, 289c, 292c
Eritrocitos, 173-177
funcin respiratoria de la hem oglobina, alteraciones,
173-176, 176/
produccin, alteraciones, 173, 174/, 174c, 175c
supervivencia, alteraciones, 176-177, 177c
Eritrom icina
biotransform acin, 94c
cardiotoxicidad, 282c
E ritropoyetina (EPO), en la regulacin inmunitaria, 191c
ERN. Vase Especies reactivas del nitrgeno
ERO. Vase Especies reactivas del oxgeno
E scarabajo(s)
de las ampollas, 398
negros, 398
Escherichia coli, toxinas, 448
Escila, toxicidad, 408
Escopalam ina, 410
Escorpin, envenenamientos, 393, 393c
alteracin de la regulacin celular, 36c
Esfenvalerato, 347c
Esmolol, cardiotoxicidad, 281c
Espacio
extracelular, en el m odelo toxicocintico fisiolgico,
/ 111
110
/ 111, 112/
110
NDICE
Esteroidognesis, 318
Estilo de vida, factores, en carcinognesis, 128, 128c, 129f
Estim ulacin parasim ptica, por plantas, 410
Estireno
biotransform acin, 93c, 95c
toxicidad ocular, 263c
Estradiol
biotransform acin, 94c
cardiotoxicidad, 285c
Estram onio, toxicidad, 410
Estreptocinasa, hem atotoxicidad, 181
Estreptom icina
y anem ia aplsica, 175c
cardiotoxicidad, 282c
hem atotoxicidad, 181c
neurotoxicidad, 248c
y urticaria de contacto, 307c
Estrs, m aterno, efectos txicos durante el desarrollo
intrauterino, 159-160
oxidativo, cardiotoxicidad, 279, 2 7 9 /
Estricnina, alteracin de la regulacin celular, 32c
Estriol, cardiotoxicidad, 285c
Estrgenos
com o carcingenos, 131c
cardiotoxicidad, 285c
com o ecotoxinas, 433c
hepatotoxicidad, 214
inm unosupresin, 195c
lesin hepatobiliar secundaria, 207c
nefrotoxicidad, 219c
toxicidad hipofisaria, 326
toxicidad reproductiva, 314c
para valorar la capacidad reproductora, 322
Estrona
biotransform acin, 97/, 98c
cardiotoxicidad, 285c
Estudios con dosis repetidas, 20
Etambutol
y neutropenia, 178c
toxicidad ocular, 263c, 272
Etanol, 375-376, 376c
alteracin de la regulacin celular, 35c
alteracin de la sntesis m itocondrial de ATP, 38c
bioactivacin y bioinactivacin hepticas, 209-210
biotransform acin, 93c, 98c
cardiotoxicidad, 280, 281c
dosis letal, 9c
inm unosupresin, 195c
lesin hepatobiliar secundaria, 207c
neurotoxicidad, 247, 248c
toxicidad reproductiva, 315c
com o txico para el desarrollo, 154c, 155
Etapa
de activacin del cncer, 122, 123c
bases, 125, 1 2 5 / 127c
m ecanism os celulares, 123, 124c
reversibilidad, base molecular, 125
de iniciacin del cncer, 122, 123c
bases, 126, 1 2 6 / 127c
m ecanism os celulares y moleculai'es, 123, 124c
de progresin del cncer, 123, 123c
bases, 126, 1 2 6 / 127c
m ecanism os celulares, 124c
reversibilidad, base molecular', 125
513
ter(es)
de diclorometilo, com o carcingeno laboral, 130c
de glicol, 377-378
hem atotoxicidad, 378
toxicidad durante el desarrollo, 378
toxicidad reproductiva, 377
de hidroquinona, trastornos de la pigm entacin cutnea
m onoetilo, 306c
m onobencflico de hidroquinona, reactividad cruzada,
302c
m onobenzilo de hidroquinona, trastornos de la
pigm entacin cutnea, 306c
monoetilico de etileneglicol, toxicidad reproductiva, 317c
m onom etlico de etilenglicol, inm unosupresin, 195c
Etidocana, cardiotoxicidad, 283c
Etil-2-cianoacrilato, toxicidad vascular, 293c
Etilbenceno, 375
E tilenglicol (EG), 377, 3 7 8 /
nefrotoxicidad, 219c
9-Etinilfenatreno, biotransform acin, 93c
E tilendiam ina
com o alrgeno de contacto, 301c
inm unosupresin, 195c
Etilenodistiocai'bamato (BDC), 351
Etinil estradiol
biotransform acin, 94c, 98c
cardiotoxicidad, 285c
Etodolaco, biotransform acin, 9 7 /
Etopsido, biotransform acin, 94c
Etosuxim ida, y anem ia aplsica, 175c
7-Etoxi-4-trifluorom etilcum arina, biotransform acin, 93c
7-Etoxirresorufina, biotransform acin, 89f
Etoxirresorufm a, biotransform acin, 94c
Etridiazol, 352c
Eucariotas no mamferos, mutaciones gnicas, pruebas,
146
E usolex 8020, como fotoalergeno, 305c
Evaluacin del riesgo, 50-61, 5 1 / 52c
caracterizacin del riesgo, 51, 55-59
estudios de dosis y respuesta, 5 5 / 55-57, 5 7 /
m todos sin umbral, 57
m odelos mecanicistas, 57-58
perfeccionam iento de los modelos en toxicologa, 58
valoracin de la exposicin, 58-59
variaciones en la susceptibilidad, 59
definicin, 51-52
y ecotoxicologa, 436
fuentes de informacin, 59
gentico, 150
identificacin del peligro, 52-55
en inm unotoxicologa, 200
percepcin del riesgo y anlisis comparativo del riesgo,
59-60, 6 0 /
tom a de decisiones, 52
para la toxicidad durante el desarrollo, 165-166
Exhalacin, 76
Excrecin, 27, 66/ 74-76, 7 5 /
biliar, 75, 7 5 /
fecal, 74-75, 7 5 /
m odelos toxicocinticos y. Vase Toxicocintica
urinaria, 74, 7 4 /
Explantes de pulmn, para la evaluacin de la lesin
pulmonar, 240
Exploracin fsica, en toxicologa clnica, 458, 458c
514
Exposicin, 10-11
biom arcadores, 431
crnica, 10
duracin y frecuencia, 10-11, 11/
lmites, laboral, 464-465
lugar, 9c
m onitorizacin de la, en toxicologa laboral, 470
prenatal. Vanse Toxicologa del desarrollo; Em barazo
pruebas en anim ales para establecer los niveles
adm isibles, 458-469
subaguda, 10
subcrnica, 10
valoracin, 58
vas, 9c
txicos laborales, 465, 466c-467c
Exposicin(es), aguda, 10
laborales, carcingenas, 129, 130c
Expresin de genes
anlisis molecular, 151
regulacin anmala, 31
Extasis, lesin hepatobiliar secundaria, 207c
Eyaculacin, 313, 314c, 315c
F
Factor(es)
a de necrosis tum oral (T N F -a)
cardiotoxicidad, 286c, 286
en inm unorregulacin, 190c
p de necrosis tum orai (TNF-P), en inm unorregulacin,
191c
P transform ante del crecim iento (TGF-P)
y fibrognesis, 46
en inm unorregulacin, 191c
estim ulante de las colonias de granulocitos y
m acrfagos (GM -CSF), en la regulacin inmunitaria,
191c
de estrs naturales, en ecotoxicologa terrestre y
acutica, 435
inhibidor de la m igracin (M IF), en inm unorregulacin,
191c
Faloidina
toxicidad, 409
Falso lupino, toxicidad, 406
Farm acocintica, 66
durante el em barazo, 158
ocular, 261, 262/, 263c, 263-264, 2 6 4 / 2 6 5 /
Farm acodinm ica, ocular, 261, 2 6 2 / 263c, 263-264, 2 6 4 /
265/
del sistem a visual central, 264
Farm acogentica, 78
Frm acos(s). Vanse tambin Frm acos especficos y tipos
de frmacos
en alim entos, lmites de tolerancia, 446
catinicos anfoflicos, toxicidad respiratoria, 238
pruebas en orina, forenses, 451 -452
reacciones de hipersensibilidad, 198
regulacin de la EDA, 473
requisitos de pruebas, 475
Farnsworth-M unson 100 Hue (FM -100), prueba, 267
FDA. Vase Food and Drug A dm inistration
Fecundacin, 156, 314
valoracin, 322
Federal H azardous Substances A ct (FHSA), 474
NDICE
Federal Insecticide, F ungidde, and Rodenticide A ct
(FIFRA), 340, 340c, 473
Federal Water Pollution Control Act, 474
Felbam ato, y anem ia aplsica, 175c
Fenacetina
biotransform acin, 93c, 94c
com o carcingeno, 131c
Fenantreno, fototoxicidad, 304c
Fenarim ol, 352c
Fenciclidina, alteracin de la regulacin celular, 35c
Fenetilisotiocianato, biotransform acin, 93c
Fenfluram ina, cardiotoxicidad, 281c
Fenilbutazona
y anem ia aplsica, 175c
biotransform acin, 9 7 /
hem atotoxicidad, 181c
Fenilefrina, cardiotoxicidad, 281c
/3-Fenilendiamina, com o alrgeno de contacto, 294c
Fenilendiam ina, reactividad cruzada, 302c
Fenilpirazoles, 348
Fenilpropanolam ina, cardiotoxicidad, 281c
Fenitona (Dilantin; difenilhidantona)
alteracin de la regulacin celular, 36c
biotransform acin, 93c, 94c
cardiotoxicidad, 281c
com o carcingeno, 131c
hem atotoxicidad, 181c
m onitorizacin teraputica, 445c
neurotoxicidad, 248c
y neutropenia, 178c
toxicidad durante el desarrollo, 161
Fenobarbital
biotransform acin, 93c, 94c
dosis letal, 9c
monitorizacin teraputica, 455c
toxicidad tiroidea, 330
Fenol
alteracin de la sntesis m itocondrial de ATP, 38c
biotransform acin, 98c
quem aduras cutneas, 300c
reactividad cruzada, 302c
Fenol /)-(-butilo), trastornos de la pigm entacin cutnea,
306c
Fenolftalena, biotransform acin, 9 7 /
Fenoterol, cardiotoxicidad, 281c
Fenotiazinas
y autoinmunidad, 200c
y neutropenia, 178c
cardiotoxicidad, 282c
toxicidad sobre el cristalino, 269-270
Fenotrina, 347c
Fenterm ina, cardiotoxicidad, 281c
Fenticlor (tiobis-clorofenol), com o fotoalergeno, 305c
Fentin (dim et 3-metil-4-metiitiofenil fosforotionato), 346
toxicidad ocular, 272
Fenvalerato, 347c
Ferritina, 357
Festueosis, 408
Feto, im plantacin, valoracin, 322
Fetopata alcohlica, 376
FHSA. Vase Federal Hazardous Substances A ct
Fialuridina
alteracin de la sntesis m itocondrial de ATP, 38c
lesin hepatobiliar secundaria, 207c
INDICE
Fibras m inerales, sintticas, como carcingenos laborales,
130c
Fibrinolticos, hem atotoxicidad, 182
Fibrosis
pulm onar, 234
y reparacin anm ala, 46
Fiebre de los vapores de metal, 365
FIFRA, Vase Federal Insecticide, Fungicide, and
R odenticide A ct
Filtracin, 67
glom erular (FG), valoracin, 223
Finasterida
toxicidad reproductiva, 314c
toxicidad testicular, 334c
FK 506. Vase Tacrolims
Flavina m onooxigenasas (FMO), 83, 8 3 /
Flecainida
biotransform acin, 94c
cardiotoxicidad, 281c
Flucintrato, 347c
Flucitosina, cardiotoxicidad, 282c
Fluconazol, biotransform acin, 93c
Flufenazina, biotransform acin, 94c
Flunarizina, biotransform acin, 94c
4-Floruro-10-m etil-12-benciantraceno, toxicidad vascular,
291c
Fluoroacetato, alteracin de la sntesis m itocondrial de
ATP, 38c
Fluorocarbono 502, cardiotoxicidad, 287c
5-Fluorodesoxiuridina, toxicidad vascular, 292c
Fluoroquinolonas, cardiotoxicidad, 282c
5-Fluorouracilo
cardiotoxicidad, 282c
toxicidad reproductiva, 317c
Fluorouracilo, com o alergeno de contacto, 301c
Fluoruro de hidrgeno
quem aduras cutneas, 300c
toxicidad respiratoria, 236c
toxicidad vascular, 291c
Fluoxetina
biotransform acin, 94c
cardiotoxicidad, 282c
Fluoxim esterona, cardiotoxicidad, 285c
Flurazepam , y neutropenia, 178c
Flutam ida
biotransform acin, 94c
toxicidad reproductiva, 314c
toxicidad testicular, 334c
Fluvalinato, 347c
Fluvoxam ina, biotransform acin, 94c
FM -100. Vase Farnsworth-M unson 100 Hue
FMO. Vase Flavina m onooxigenasas
Foliculognesis, valoracin, 321-322
Fondo de ojo, 266
Food and Drug A dm inistration (FDA), 5, 473
inocuidad de los alim entos, 442
norm as para las pruebas, 475
Food, D rug and Cosmetics Act, 442
Form acin de nuevos antgenos, 30
Form aldehdo
com o alergeno de contacto, 301c
com o carcingeno laboral, 130c
com o contam inante atm osfrico, 425
inm unosupresin, 195c
515
p-(f-butilo), resina, com o alergeno de contacto, 30 le
reacciones de hipersensibilidad, 198
reactividad cruzada, 302c
y urticaria de contacto, 307c
Form eterol, cardiotoxicidad, 281c
Formicidae, envenenamientos, 397
Fosas nasales, 229, 2 3 0 /
vas respiratorias, 229
Fosfato
de tri-o-cresil (TOCP), 345
neurotoxicidad, 253
de tri-o-tolil (TOTP), 345
F osfina, 351
Fosfodiesterasa, en el veneno de serpiente, 402
Fosfolipasas
elevacin del calcio citoplsm ico, 39c
y nefrotoxicidad, 224-225
en el veneno de serpientes, 398
Fosfom onoesterasa, en el veneno de serpientes, 402
Fosfonom etil aminocidos, 350
Fosforilacin
oxidativa, 34, 38c
de transductores de seales, 52
Fosforo, quemaduras cutneas, 300c
Fosgeno
inm unosupresin, 195 c
toxicidad respiratoria, 237c
Fotoalergia, 304, 305c
Fotosensibilidad, 303, 304, 304c
hipericina, 406
Fototoxicidad, 303-304, 304c
Fototoxicologa, 302-304
y fotosensibilidad, 303-304, 304c
radiacin ultravioleta, 302-303
Fructosa
reaccin idiosincrtica, 446c
toxicidad vascular, 292c
FSH. Vase Horm ona estim ulante de los folculos
Fum arato de aminorex, toxicidad vascular, 293c
Fum igantes, 351-352
Fum onisinas, 409, 448c
Funcin
gonadal, 311-315
y modulacin central, 311-312
ovrica, 314, 315, 3 1 5 /
y procesos postestculares, 313, 314c
testicular, 3 1 2 / 312-313, 314c, 315/
m enstrual, 314 315/
ovrica, 314, 315, 315/
Fungicidas, 350-351, 352c
aplicados al suelo, 350
curativos, 351
erradicadores, 351
foliares, 350
protectores, 351
Furafilina, biotransform acin, 94c
Fusarium, toxicidad, 409
G
G abapentina, m onitorizacin teraputica, 455c
G aln de da, toxicidad, 411
Gam etognesis, 156
G am m a-dicetonas, neurotoxicidad, 250, 253
NDICE
516
Garrapatas, envenenamientos, 396
Gases
absorcin en los pulm ones, 69
lesin pulm onar, 232
Gasolina, 378
Gasto cardaco, 277
en el m odelo toxicocintico fisiolgico,
111
Gastrulacin, 157
GB. Vase Leucocitos
Gem fibrozilo
toxicidad reproductiva, 314c
toxicidad testicular, 334c
Gen p53, 47, 138
Genes de supresin tum oral, mutacin, 47
Gentica
m aterna, toxicidad durante el desarrollo, 159
y toxicidad de disolventes, 372
Genistena, cardiotoxicidad, 285c
Genm ica, en inm unotoxicologa, 200
G enotoxicidad, 435
G entam icina
cardiotoxicidad, 282c
hem atotoxicidad, 181c
toxicidad vascular, 292c
Germ icidas fenlicos, trastornos de la pigm entacin
cutnea, 306c
Gestin del riesgo, definicin, 57
Gestodona, biotransform acin, 94c
Glicerol, toxicidad vascular, 291c
Glifosfato, 350
Glbulos
blancos (GB). Vase Leucocitos
rojos (GR). Vase Eritrocitos
Glomrulo
anatom a, 217-218
lesin, 222
Glucocorticoides
cardiotoxicidad, 284, 285c
inm unosupresin, 195c
Glucsidos digitlicos. Vanse tambin Digitoxina;
Digoxina
alteracin de la regulacin celular, 36c
3-0 -G lu co sil-l 1-desoxojervina, 411
Glucuronidacin, 90, 96/, 9 7 /
Glufosinato, 350
Glutam ato
alteracin de la regulacin celular, 35c
elevacin del calcio citoplsm ico, 39c
m onosdico, neurotoxicidad, 258
neurotoxicidad, 258, 2 5 8 /
Glutaraldehdo, com o alergeno de contacto, 301c
Glutetim ida
biotransform acin, 94c
neurotoxicidad, 251c
GM-CSF. Vase Factor estim ulante de las colonias de
granulocitos y m acrfagos
Gnada(s), com o diana, 317, 318c
GR. Vase Eritrocitos
Gram icidina, alteracin de la sntesis mitocondrial de ATP,
38c
Granulocito(s)
efectos txicos, 178, 178c
evaluacin, 177
H
Habas, reaccin idiosincrtica, 446c
Haloperidol, biotransform acin, 94c
Halotano
alteracin de la regulacin celular, 35c
y autoinmunidad, 199c
biotransform acin, 95c
cardiotoxicidad, 283c
lesin hepatobiliar secundaria, 207c
Haptenos, 12, 177, 187
HCB, Vase Hexaclorobenceno
HCH. Vase H idroxiclorociclohexano
HCN. Vase Cianuro de hidrgeno
Hedeoma, toxicidad, 410
Helecho com n, toxicidad, 409
Heliotropium, toxicidad, 408
Heloderma, envenenamientos, 398
H em atoporrina, fototoxicidad, 304c
Hem atopoyesis, 172-173
Hem atotoxicidad, 173-183
y eritrocitos, 173-177
de teres de glicol, 378
evaluacin del riesgo, 182c, 182-183
y hem atopoyesis, 172-173
y leucem iognesis, 179
y leucocitos, 170
de las plantas, 409
y plaquetas, 179-182
del plom o, 359-361, 3 6 1 /
Hem icolina-3, dosis letal, 9c
Hemoglobina, funcin respiratoria, alteraciones, 173-176,
176/
H em lisis oxidativa, 176-177, 177c
Hem ostasia, frmacos m oduladores, hem atotoxicidad, 181182
H eparina
hem atotoxicidad, 182
trom bocitopenia secundaria, 180
Hepatitis, 211-212, 2 1 2 /
Hepatocitos, toxicidad de las plantas, 408-409
H epatotoxicidad, 208-215, 209c
activacin de las clulas de los sinusoides, 211, 2 1 2 /
bioactivacin y bioinactivacin, 209-210
captacin y concentracin, 209
direcciones futuras, 215
m ecanism os, 213-215
INDICE
alteracin del citoesqueleto, 213/, 213-215
colestasis, 214-214/
dao m itocondriai, 214-215
de las plantas, 408-409
respuestas inflam atoria e inmunitaria, 212, 2 1 2 /
tipos de dao, 207c, 207-208
Heptaclor, signos y sntom as de intoxicacin, 343c
H eptafluoro-l-yodopropano, cardiotoxicidad, 287c
Herbicidas, 348-350, 349c
bipiridilos, 349
clorfenoxi, 349
toxicidad vascular, 291c
cloroacetanilidas, 350
fosfonom etil aminocidos, 350
postem ergentes, 348
preem ergentes, 348
presiem bra, 348
tiadiazlicos, alteracin de la sntesis m itocondriai de
ATP, 38c
Herona
alteracin de la regulacin celular, 35c
inm unosupresin, 195 c
Heteroptera, envenenamientos, 397-398
Hevea brasiliensis, toxicidad, 406
H exaclorobenceno (HCB), 351, 352c
H exaclorociclohexanos, signos y sntomas de intoxicacin,
343c
H exaclorodibenzo-p-dioxina, cloracn, 305c
Hexaclorofeno
com o alergeno de contacto, 301c
com o fotoalergeno, 305c
neurotoxicidad, 255c, 256
toxicidad ocular, 263c
Hexacloruro de benceno, signos y sntomas de
intoxicacin, 343c
1,2-Hexafluoroetano, cardiotoxicidad, 287c
Hexano, neurotoxicidad, 251c
n-Hexano
toxicidad ocular, 263, 271
toxicidad reproductiva, 317c
Hexobarbital, biotransform acin, 93c, 9 7/
Hialuronidasa, en veneno de serpiente, 400
Hidralazina
y autoinm unidad, 199c
neurotoxicidad, 251c
toxicidad reproductiva, 314c
Hidrocarburos
arom ticos, 374-375
biotransform acin, 95c
hidroxim etil policclico, biotransform acin, 98c
y leucem ia, 179
polclicos
y cncer de piel, 307
fototoxicidad, 504c
por inm unosupresin, 195c
toxicidad vascular, 291c
polinucleares, com o carcingenos profesionales,
130c
toxicidad vascular, 292c
clorados, 372-374
toxicidad tiroidea, 330
Hidroclorotiazida, y neutropenia, 178c
Hidrocloruro
de ciclopentolato, urticaria de contacto, 307c
517
de difenhidramina, como fotoalergeno, 305c
de dodecilam inoetil glicina, como alergeno de contacto,
301c
de mecloroetamina, com o carcingeno laboral, 130c
H idrocodona, bioti'ansformacin, 94c
Hidrolasa
de esteres de arginina, en el veneno de serpiente, 398
de m olibdeno, 81
H idrlisis, biotransform acin de xenobiticos, 79c, 79-80
15-H idroperoxi-PG F2a, biotransform acin, 1 0 2 /
Hidroperoxidasas de cidos grasos, elevacin d el calcio
citoplsm ico, 39c
H idroperxido -butilo (-BHP), elevacin del calcio
citoplsmico, 39c
H idroquinona
com o alergeno de contacto, 301c
reactividad cruzada, 302c
trastornos de la pigm entacin cutnea, 306c
A-Hidroxi-2-acetilaminofluoreno, biotransform acin, 98c
iV-Hidroxi-2-aminonaftaleno, biotransform acin, 100c
Ai'-Hidroxi-4-aminoquinolina-l-xido, biotransformacin. 97/
Hidroxiarginina, biotransform acin, 94c
A^-Hidroxiarilaminas, biotransformacin, 9 7 /
Hidroxibenzoato
de m etilo, reactividad cruzada, 302c
de propilo, reactividad cruzada, 302c
Hidi'oxiclorociclohexano (HCH), elevacin del calcio
citoplsm ico, 39c
Hidroxicloroquina, toxicidad ocular, 270-271
Hidroxicorticosterona, cardiotoxicidad, 285c
Hidrxido
am nico, toxicidad ocular, 268
de calcio, toxicidad ocular, 268
de m agnesio, toxicidad ocular, 268
de potasio, toxicidad ocular, 268
de sodio
quem aduras cutneas, 300
toxicidad ocular, 268
6-Hidroxidopam ina, neurotoxicidad, 250
Hidroxiprogesterona, cardiotoxicidad, 285c
H idroxitolueno butilado, trastornos de la pigm entacin
cutnea, 306c
H ierba
loca, toxicidad, 410, 411
de San Juan, 406
biotransform acin, 94c
y fotosensibilidad, 406
som nfera, toxicidad, 411
H ierbacarm n o hierbam ora am ericana, toxicidad, 407
H ierbaloca moteada, toxicidad, 410
H ierro, 363, 363c
H gado, 202-215
cncer, tricloroetileno, 372
com o depsito de alm acenam iento, 73
enfermedad, exposiciones laborales, 467c
form acin de bilis, 2 0 6 / 206-207
funciones, 203, 203c, 2 0 4 /
induccin de enzimas de los microsomas hepticos,
330,
330/
lesin. Vase Hepatotoxicidad
organizacin estructural, 203-206, 205/
de oso polar, reaccin metablica, 447c
de pollo, reaccin m etablica, 447c
Hiosciam ina, 410
518
Hipericina, y fotosensibilidad, 406
Hipersensibilidad, 14
reacciones de, 11-12, 196-198, 197/
a alim entos, 444-445, 445c,-447c
y fotoalergia, 304, 305c
sistm icas, 200
tipo I (inmediata), 196
tipo II (citotoxicidad m ediada por anticuerpos), 196
tipo III (m ediada por inm unocom plejos), 196
tipo IV (m ediada por clulas), 197
valoracin, 197-198
a xenobiticos, 198
H ipertrofia cardaca, 278
Hipcrates, 3
Hipfisis, 325-326
alteraciones m orfolgicas y lesiones proliferantes, 326
estructura y funcin norm ales, 326/, 327
m ecanism os de toxicidad, 327-328
Hipoglicina, alteracin de la sntesis m itocondrial de ATP,
38c
Hipoxia, alteracin de la regulacin celular, 35c
Hisopo, toxicidad, 410
Histam ina
biotransform acin, 9 9 /
toxicidad vascular, 292c
Historia de la toxicologa, 3-5
HO, elevacin del calcio citoplsm ico, 39c
Hom eostasis inica, cardiotoxicidad, 278
Hom ocistena, toxicidad vascular, 289c, 293c
Hom osalato, com o fotoalergeno, 305c
Hongos, toxicidad, 408, 409, 410
Horm esis, 17, 1 7 / 125
Horm igas, envenenamientos, 397
H orm ona(s)
antim ulleriana (AM H), 312
carcingenas, 119
estim ulante de los folculos (FSH), 315
paratiroidea (PTH)
biosntesis, 331, 3 32/
secrecin, control, 331
som atotropa, toxicidad vascular, 289c
tiroideas. Vanse tambin Tiroxina; Triyodotironina
cardiotoxicidad, 285c
Hueso
com o depsito de alm acenam iento, 73
plantas txicas, 411
y toxicidad del alum inio, 364
Humo
biotransform acin, 94c
inm unosupresin, 196
inm unosupresin, 195c, 196
com o txico durante el desarrollo, 155
H yoscyam us nigen toxicidad, 410
Hypericum perforatum , toxicidad, 406
INDICE
IDE (ingesta diaria estimada), en toxicologa de los
alim entos, 443
Idiosincrasia qumica, 12
Idoxuridina, como alrgeno de contacto, 301c
ID PN (P,P'-im inodipropionitrilo), neurotoxicidad, 253,
254/
lECA. Vase Inhibidores de la enzim a conversora de la
angiotensina
Ifosfamida, biotransform acin, 93c, 94c, 95c
Ilustracin, 4
IMAO. Vase Inhibidores de la monoam inooxidasa
Imazalilo, 352c
Im idazolidinil urea
com o alrgeno de contacto, 301c
reactividad cruzada, 302c
p,P'-Im inodipropionitrilo (IDPN), neurotoxicidad, 253,
25 4 /
3,3-Im inodipropionitrilo, neurotoxicidad, 251c
Im ipram ina
biotransform acin, 93c, 94c, 9 7 /
cardiotoxicidad, 283c
Im plantacin
del em brin, 314
del feto, valoracin, 322
Inactivacin, 13
Indanedionas, 353
ndice teraputico (IT), 18
Indinavir, biotransform acin, 94c
Indom etacina
y anem ia aplsica, 175c
toxicidad ocular, 263c, 271
toxicidad testicular, 334c
Indoramina, biotransform acin, 94c
Inflam acin, 45
clulas y m ediadores, 45
especies reactivas de oxgeno y de nitrgeno
producidas, 45
Ingesta diaria
adm isible (IDA), 472
estimada (IDE), en toxicologa de los alimentos, 443
Inhalantes, lesin pulm onar, 232
Inhibicin
de N a,K'-ATPasa, cardiotoxicidad, 270
qumica, del citocrom o P-450, 86
Inhibidores
de la colinesterasa (ChE), alteracin de la regulacin
celular, 35c, 36c
de la enzim a conversora de la angiotensina (lECA),
nefrotoxicidad, 219c
de la fibrinolisis, hem atotoxicidad, 182
de m anosidasa, en plantas, 410
de la m onoam inooxidasa (IMAO), toxicidad
reproductiva, 315c
de proteasas, nefrotoxicidad, 219c
selectivos de la recaptacin de serotonina (ISRS),
cardiotoxicidad, 283c
de la topoisom erasa II, leucemia, 179
de la transcriptasa inversa anlogos de los nuclesidos,
cardiotoxicidad, 283c
Inm unidad
adquirida, 187c, 187-188, 188c-191c
valoracin, 193, 194/
celular, 193
valoracin, 194
NDICE
hum oral, 188, 191/; 192, 192/
valoracin, 193, 194/
natural, 186-187
com ponentes celulares, 186, 186/
com ponentes solubles, 187, 187c
valoracin, 192-193
Inm unodeficiencia com binada grave (IDCG), 200
Inm unoglobulinas, 187, 188c
Inm unologa neuroendocrina, 192, 193c
Inm unosupresores, cardiotoxicidad, 283c
Inm unotoxicidad, 184-210
y biom arcadores, 200
del desarrollo, 200
direcciones futuras, 201
enferm edad inm unitaria, 196-199
e hipersensibilidad, 196-198, 197/, 200
y autoinm unidad, 198-199, 200c
evaluacin del riesgo, 200
exposiciones laborales, 466c
hipersensibilidad sistm ica, 200
inm unidad adquirida, 187c, 187-188, 188c-191c
inm unidad celular, 192, 192/
inm unidad hum oral, 188, 191/; 192, 192/
e inm unidad innata, 185-187
com ponentes celulares, 188
com ponentes solubles, 187, 187c
inm unologa neuroendocrina, 192, 193c
e inm unosupresin, 195c, 196
mtodos de biologa molecular, 200
m odelos anim ales, 200
toxicologa com putacional, 200
valoracin de la inm unocom petencia, 192-194
m todos, 192-194, 194/
m odelos anim ales, 195
regulacin, 194-195
Inocybe, toxicidad, 410
Insecticidas, 342/, 342-348
anticolinesterasas, 344/, 334-346, 345c, 346/
botnicos, 348
organoclorados, 342-344, 343c, 3 4 4 /
piretroides, 346-347, 347c
Insectos, envenenamientos, 397
Institutional Anim al Care and Use Committee (lACUC),
476
Insuficiencia
cardaca, 278
renal aguda (IRA), 218/, 219c, 219-220, 220/
renal crnica, 221
Interacciones
gas-partculas, 421
qum icas, 12
en ecotoxicologa terrestre y acutica, 434
Intercambio
de crom atidas herm anas (ICH), 132, 143, 148, 149/
de gases, 231
Interferones, en la regulacin inm unitaria, 190c
Interleucinas
cardiotoxicidad, 286, 286c
nefrotoxicidad, 219c
en la regulacin inm unitaria, 188, I89c-191c
International Congress o f Toxicology, 5
Intoxicacin, 27
lofotoxina, alteracin de la regulacin celular, 35c
Iprodiona, 352c
519
IQ. Vase 2-Amino-3-metilimidaz,o[4,5,-f]-quinolina
IRA (insuficiencia renal aguda), 218/; 219c, 219-220, 220/
Irritantes marginales, 299
Isocianatos, toxicidad respiratoria, 237c
Isodrina, signos y sntomas de intoxicacin, 343c
Isoflurano
biotransform acin, 93c
cardiotoxicidad, 283c
Isoniazida
alcohol isoproplico, exposicin laboral al carcingeno
y, 130c
alteracin de la regulacin celular, 35c
y anem ia aplsica, 175c
y autoinm unidad, 199c
biotransform acin, 93c
hem atotoxicidad, 18 Ic
neurotoxicidad, 251c
y neutropenia, 178c
]-(4-Isopropilfenil) 3-fenil-l,3-propiona, como
fotoalergeno, 305c
Isoproterenol, cardiotoxicidad, 281c
Isotretinoina
toxicidad corticosuprarrenal, 328
toxicidad ocular, 263c
Isquem ia-reperfusin, lesin, 279
ISRS. Vase Inhibidores selectivos de la recaptacin de
serotonina
IT. Vase ndice teraputico
Itraconazol, biotransformacin, 94c
K
K alm ia angustifolia, toxicidad, 411
K anam icina, cardiotoxicidad, 282c
K arwinskia humholdtiana, toxicidad, 410
Keltano (dicofol), signos y sntom as de intoxicacin, 343c
K epone. Vase Clordecona
K etam ina, alteracin de la regulacin celular, 35c
Ketanserina, alteracin de la regulacin celular, 36c
Ketoconazol, biotransform acin, 94c
K etoprofeno, biotransform acin, 9 7 /
520
L-Asparaginasa
toxicidad paratiroidea, 333
toxicidad reproductiva, 317c
Ltex, 406
reacciones de hipersensibilidad, 198
urticaria de contacto, 307c
Lathyrus, toxicidad, 410
Latrodectus, araas, envenenamientos, 395
Lavado pulmonar, 239
LCR. Vase Lquido cefalorraqudeo
Leche, excrecin, 76
Lectinas, 407, 411
Leflunom ida, inm unosupresin, 195c
Legum inosae, reaccin raetablica, 447c
Leja, toxicidad ocular, 268
Lepidpteros, envenenamientos, 397
Leptofos, 346
Lesin
pulm onar, 231-240
agentes productores, 235, 236c-237c, 238
y aluminio, 364
y asma, 235
y cadm io, 359
y cncer de pulm n, 235, 236c-237c
carga oxidativa, 231
contam inacin atm osfrica
cido sulfrico y sulfatos, 419
dixido de sulfuro, 419
depsito y elim inacin de partculas, 232/, 232-233
dixido de nitrgeno, 425
de evaluacin, 238-240
lavado pulm onar, 239
pruebas de funcin respiratoria, 238/, 238-239
sistem as de exposicin por inhalacin, 238
tcnicas in vitro, 239-240
tcnicas m orfolgicas, 239
edem a pulmonar, 233
y enfisema, 234-235
y fibrosis, 234
m ecanism os, 233
y ozono, 423
plantas causantes, 407
y proliferacin celular, 234
reactividad de vas respiratorias, 233
txicos inhalados, gases, y dosim etra, 232
del sarcolem a, cardiotoxicidad, 279
Letalidad aguda, estudios, 20
Letrozol, biotransform acin, 93c
Leucaena, toxicidad, 4] 1
L eucem ia, 178-179
agentes leucem genos, 179
hum ana, 178
m ecanism os leucem genos, 179
Leucocitos, 177-179
com ponentes, 177
granulocitos
efectos txicos, 177, 178c
evaluacin, 177
Levamisol, y neutropenia, 178c
Levodopa
y autoinm unidad, 199c
neurotoxicidad, 257c, 258
Levosim endan, cardiotoxicidad, 281c
.L ew in, Louis, 4
NDICE
Lex Cornelia, 3
Liberadores de formaldehdo, com o alrgeno de contacto,
301c
Libido, 316
Libro de Job, 3
Lidocana
biotransform acin, 94c
cardiotoxicidad, 281c, 283c
y neutropenia, 178c
Lm ites de exposicin a corto plazo (STEL), 369
Lm ites de exposicin permisibles (PEL), 369
Linamarina, 409
Lindano
alteracin de la regulacin celular, 35c
signos y sntomas de intoxicacin, 343, 343c
Linfocitos
B, 188
citolticos naturales (NK), 186, 186/
T, 188
Linfotoxina, en la regulacin inmunitaria, 190c
Linuron, toxicidad reproductiva, 314c
Lpidos, reparacin molecular, 42
Lquido(s)
cefalorraqudeo (LCR), excrecin, 76
residuales de alcantarillas, 433c
residuales de fbrica de papel, 433c
Lirio
de la m uerte, 408
del valle, toxicidad, 408
Lisofosfolpidos
alteracin de la sntesis mitocondrial de ATP, 38c
elevacin del calcio citoplsm ico, 39c
Lisolecitina, neurotoxicidad, 255c
Lisosom as, y nefrotoxicidad, 224
Litio, 365
y autoinm unidad, 200c
bloqueo de la liberacin de horm onas tiroideas, 329
neurotoxicidad, 251c
toxicidad, 365
toxicocintica, 365
LOAEL (nivel de mnim o efecto adverso observado),
21
identificacin, 55/, 55-56
Lobelina, biotransform acin, 94c
Lbulos, hepticos, 203-204, 2 0 5 /
Loratadina, biotransform acin, 9 1 / 94c
Losaran, biotransform acin, 94c
Lovastatina, biotransform acin, 94c
Loxosceles, araa, envenenamientos, 395
Lupinus, toxicidad, 411
M
M a huang, cardiotoxicidad, 273c
M acrfagos, 186, 186/
M acrlidos, cardiotoxicidad, 282c
M adera(s), urticaria de contacto, 307c
M aim nides, 4
M aitotoxina, elevacin del calcio citoplsm ico, 39c
M alas hierbas, urticaria de contacto, 307c
M am ba, envenenamientos, 400c
M am feros, m utaciones gnicas, pruebas, 146-148
M ancozeb, 352c
M aneb, 352c
NDICE
M anganeso, 363c
cardiotxicidad, 287c
lesin hepatobiliar secundaria, 207c
neurotoxicidad, 248c
toxicidad respiratoria, 237c
M anzana de m ayo, toxicidad, 406
MAO, Vase M onoam inooxidasas
M APK. Vase Protena cinasa activada por m itgenos
M rgenes de seguridad, 18
M ariposas, envenenam ientos, 397
M arisco, toxinas, 446-447
M atriz extracelular, sustitucin, 44
M C. Vase Cloruro de m etileno
M ecanism os de reparacin, 42-48
anmala, 46-48
celular, 43.
fracaso, 46
molecular, 42-43
tisular, 43-46
M edios de contraste
radiolgico
cardiotoxicidad, 281c
nefrotoxicidad, 219c, 226
toxicidad vascular, 293c
sensibilidad, 267
M edroxiprogesterona, cardiotoxicidad, 285c
M dula suprarrenal, 328
M efenitona, biotransform acin, 93c
5-M efenitona, biotransform acin, 79/, 85c
M etloquina, y anem ia aplsica, 175c
M efobarbital, biotransform acin, 93c
M elQx. Vase 2-A m ino-3,8-dim etilim idazo[4,5,-f|qiiinoxalina
M elfaln, com o carcingeno, 131c
M elodisplasia, y benceno, 374
M eln am argo, toxicidad, 411
M em brana plasm tica, 67-68
transporte especializado, 67-68
transporte pasivo, 67
transporte de txicos, 26
M em oria, inm unidad adquirida, 187
M enadiona, elevacin del calcio citoplsm ico, 39c
Menta, toxicidad, 409
M entol, urticaria de contacto, 307c
M epazina, anem ia aplsica, 175c
M eperidina, alteracin de la regulacin celular, 35c
M eprobam ato
y anem ia aplsica, 175c
biotransform acin, 9 7 /
M ercaptoam inas, trastornos de la pigm entacin cutnea,
306c
M ercaptobenzotiazol, com o alrgeno de contacto, 301c
6-M ercaptopurina
biotransform acin, 9 9 /
toxicidad reproductiva, 317c
M ercuriales, com o alrgenos de contacto, 301c
Mercurio, 361-362, 263c
com o alergeno de contacto, 301c
y anem ia aplsica, 175c
y autoinm unidad, 199c
exposicin, 361
inm unosupresin, 195c
nefrotoxicidad, 225
neurotoxicidad, 248c
521
toxicidad ocular, 263c
toxicologa, 362
transform acin metablica, 362
trastornos de la pigm entacin cutnea, 306c
M ersalil, alteracin de la sntesis m itocondrial de ATP,
38c
M ertiolato (tim erosal), com o alergeno de contacto, 301c
M esoderm o, 157
M estranol, cardiotoxicidad, 285c
M esulergina
toxicidad reproductiva, 314c
toxicidad testicular, 334c
M etabolism o
biotransform acin frente, 78
de carcingenos qumicos, 119
de disolventes, 370
durante el em barazo, 158
ocular, 264, 266c
saturable, 114
M etabolitos, 78
M etabolizadores lentos, 78
M etahem oglobina, reparacin, 42
M etahem oglobinem ia, 175, 176c
M etal(es), 354-366. Vase tambin M etales especficos
cardiotoxicidad, 287c
com o contarninante atmosfrico, 421
factores del husped que influyen en la toxicidad, 356c,
356-357
nefrotoxicidad, 219c, 225
protenas transportadoras de mem brana, 357
protenas de unin a los metale.s, 357
reacciones de hipersensibilidad, 198
relaciones entre la dosis y el efecto, 355, 3 5 6 /
toxicidad reproductiva, 320
toxicidad vascular, 290
com o txicos ecolgicos, 433c
tratam iento de complejacin y quelacin, 358
en tratam iento mdico, 364-366
M etalaxil, 352c
M etalotionenas, 357
M etanfetam ina, neurotoxicidad, 257c
M etanol, 376, 377/
neurotoxicidad, 248c
toxicidad ocular, 263c, 271
M etaproterenol, cardiotoxicidad, 281c
M etstasis, definicin, 119
M etazolam ida, y anemia aplsica, 175c
M etenolona, cardiotoxicidad, 285c
M etiam ida, y neutropenia, 178c
M eticilina, y anem ia aplsica, 175c
a-M etil-D O PA , biotransform acin, 98c
Metil
etil cetona, cardiotoxicidad, 287c
j-butil cetona, neurotoxicidad, 251c
terbutil ter (MTBE), 379
M etil-2-cianoacrilato, toxicidad vascular, 293c
W-Metil-D-asparto (NMDA), alteracin de la regulacin
celuar, 35c
M etilacin, 92, 9 6 / 9 9/
j3-V-Metilamino-L-alanina (BM AA), neurotoxicidad, 257c
M etilazoxim etanol, neurotoxicidad, 248c
M etilcloroisotiazolona, como alergeno de contacto, 301c
M etilcolantreno, toxicidad reproductiva, 314c
6-M etilcum asina, com o fotoalergeno, 305c
522
M etildopa
autoinm unidad, 199c
hem atotoxicidad, 181c
toxicidad reproductiva, 315c
M etilfenilcarbinol, biotransform acin, 9 7 /
M etilfeniletilhidantona, anem ia aplsica, 175c
l-M etil-4-fenil-l, 2, 3, 6-tetrahidropiridina (M PTP),
neurotoxicidad, 249c, 250
1-M etil-4-fenilpiridinio (M PP)
alteracin de la sntesis m itocondrial de ATP, 38c
elevacin del calcio citoplsm ico, 39c
M etilform am ida, biotransform acin, 93c
0 '-M etilguanina-AD N m etiltransferasa (MGM T),
reparacin, 141
M etilicaconitina, 411
M etilm ercaptoim idazol, anem ia aplsica, 175c
6-M etilm ercaptopurina, biotransform acin, 8 9 /
M etilm ercurio
elevacin del calcio citoplsm ico, 39c
neurotoxicidad, 247, 249c
toxicidad ocular, 263c, 273
4-M etilnitrosam ino-1-3-piridil-1-butanona (NNK),
biotransform acin, 88/, 95c
W-Metilnitrosourea, efectos txicos sobre la hipfisis, 326
4-M etilpirazol, biotransform acin, 93c
M etilprednisolona, cardiotoxicidad, 285c
M etiltestosterona, cardiotoxicidad, 285c
M etilxantinas, cardiotoxicidad, 283c
M etim azol, y neutropenia, 178c
M etioclor, signos y sntom as de intoxicacin, 343c
M etiram , 352c
M etirostenolona, cardiotoxicidad, 277c
M etisergida, toxicidad vascular, 292c
M etolazona, y anem ia aplsica, 175c
M etoprolol
alteracin de la regulacin celular, 36c
biotransform acin, 94c
M etotrexato
nefrotoxicidad, 219c
toxicidad reproductiva, 317c, 318c
M etoxianfetam ina, biotransform acin, 94c
M etoxicinam ato de octilo, com o fotoalergeno, 305c
M etoxiclor
biotransform acin, 93c
signos y sntom as de intoxicacin, 343c
toxicidad reproductiva, 314c
2-M etoxietanol, inm unosupresin, 195c
M etoxifenam ina, biotransform acin, 94c
M etoxiflurano, cardiotoxicidad, 283c
5-M etoxipsoraleno, fotoxicidad, 304c
8-M etoxipsoraleno
biotransforinacin, 93 c
fototoxicidad, 304c
M etoxipsoraleno, com o carcingeno, 131c
M etoxirresorrufina, biotransform acin, 94c
M etrizam ida, toxicidad vascular, 293c
M etrizoato, toxicidad vascular, 293c
M etronidazol
neurotoxicidad, 251c
toxicidad reproductiva, 314c
toxicidad testicular, 334c
M exiletina
biotransform acin, 94c
cardiotoxicidad, 281c
NDICE
MGMT. Vase O^-M etilguanina-ADN m etiltransferasa
M ianserina, biotransform acin, 94c
M iconazol, biotransform acin, 94c
M icotoxinas, 448c
nefrotoxicidad, 226
M icrocistina
hepatotoxicidad, 213/, 213-215
lesin hepatobiliar secundaria, 207c
M icrodiseccin, para la evaluacin de la lesin pulmonar,
240
M icrom ercurialism o, 362
M icrontcleos, en m am feros, 148, 148/
Microtiibulo(s), transporte axonal, 243
M idazolam , biotransform acin, 94c
Mielina, form acin y conservacin, 244-245, 2 4 7 /
MIF. Vase Factor inhibidor de la m igracin
M ilpis, envenenamientos, 396
M imosa, toxicidad, 410, 411
M im osina, 411
M ineralocorticoides, 327
cardiotoxicidad, 285c
M iniaprina, biotransform acin, 94c
M inociclina, trastornos de la pigm entacin cutnea, 299c
Para-A-m inodifenilo, com o carcingeno laboral, 130c
M inoxidil, biotransform acin, 98c
M iocardiopata, 278
dilatada, 278
M iotoxicidad, de las plantas, 411
M ipafox, 346
Mirex, signos y sntomas de intoxicacin, 343c
M isonidazol, neurotoxicidad, 251c
M itocondria
heptica, lesin, 214-215
lesin, cardiotoxicidad, 279
renal, 224
transporte, transporte axonal, 243
M itom icina C, nefrotoxicidad, 219c
M itosis, sustitucin de clulas puertas, 44
M itrdates VI, 3
M N NG, alteracin de la sntesis m itocondrial de ATP,
38c
M odelos
anim ales, en inm unotoxicologa, 195, 200
m ecanicistas, para los estudios de dosis y respuesta, 57
toxicocintico clsico. Vase Toxicocintica, m odelo
clsico (basado en datos)
toxicocinticos fisiolgicos, 370
M oduladores selectivos de receptores de estrgenos
(SERM ), toxicidad ovrica, 335
M olcula de adhesin intercelular (ICAM ), 45
diana, 29-30
caractersticas, 29
efectos del txico, 30
toxicidad indipendiente de la reaccin, 30
M omordica charantia, toxicidad, 411
M onoam inooxidasa(s) (MAO), 82
M onobenzoato de resorcinol, com o alergeno de contacto,
301c
M onoclorodifluoroetano, cardiotoxicidad, 287c
M onoclorodifluorom etano, cardiotoxicidad, 287c
M onocrotalina, 407
toxicidad respiratoria, 235, 238
M onm ero de cloruro de vinilo, com o carcingeno
laboral, 130c
NDICE
M onom etilo, 306c
M onosulfuro de tetraetil tiuramio, reactividad cruzada, 302
M onoterpeno, toxicidad, 409
M onxido de carbono, 425-426
alteracin de la sntesis mitocondrial de ATP, 38c
neurotoxicidad, 249c
toxicidad vascular, 292c
M onstruo de Gila, envenenamientos, 398
M onitorizacin
am biental, para valorar la exposicin, 470
biolgica
im portancia de los anlisis, 453-455, 4 5 5 /
para valorar la exposicin, 470
teraputica, im portancia de los anlisis, 453c, 453-454,
454c, 4 5 4 /
M orfina
alteracin de la regulacin celular, 35c
biotransform acin, 9 7 /
dosis letal, 9c
inm unosupresin, 195c
toxicidad reproductiva, 315c
M oricizina, cardiotoxicidad, 281c
M oses ben M aimn. Vase M aimnides
M ostaza
nitrogenada, toxicidad reproductiva, 317c, 318c
reaccin raetablica, 447c
M oxifloxacino, cardiotoxicidad, 282c
M PP'. Vase l-M etil-4-fenilpiridinio
MPTP. Vase l-M etil-4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropiridina
M TBE. Vase M etil terbutil ter
M urdago
am ericano, toxicidad, 408
europeo, toxicidad, 408
toxicidad, 408
M uerte celular
heptica, 207, 207c
program ada. Vase Apoptosis
txica, m ecanism os, 32, 34-39
M uscarina
neurotoxicidad, 257c
en plantas, 410
M uscim ol, alteracin de la regulacin celular, 35c
M utacin, y carcinognesis, 47
M utaciones
de desplazam iento de la pauta de lectura, 141
genticas, m utaciones letales dominantes, pruebas, 149
M utagnesis, 21
y carcinognesis, 120
N
Nabam, 352c
Nabos,
reaccin m etablica, 447c
iV-Acetil-p-benzoquinoneimina (NAPBQI), elevacin del
calcio citoplsm ico y, 39c
N afarelina
toxicidad sobre la m dula suprarrenal, 328
toxicidad testicular, 334c
Nafcilina, y neutropenia, 178c
Naftaleno
toxicidad ocular, 263c
toxicidad sobre el cristalino, 269
2-N aftilam ina, biotransform acin, 95c
523
a-N aftilisotiocianato, lesin hepatobiliar secundaria,
207c
a -N aftoflavona, biotransform acin, 94c
N aftol, biotransformacin, 9 7 / 98c
N aloxona
alteracin de la regulacin celular, 35c
biotransform acin, 9 1 f
Nandrolona, cardiotoxicidad, 211c
NAPA, m onitorizacin teraputica, 455c
NAPBQ I. Vase W -Acetil-p-benzoquinoneimina
Naproxeno, biotransform acin, 9 7 /
N ational Institutes of H ealth (NIH), 5
National Toxicology Program (NTP), 194, 476
Naucordiae, envenenamientos, 398
N ecrlisis
epidrm ica txica (NET), 306-307
Necrosis tisular, reparacin anmala, 46
transicin de la perm eabilidad mitocondrial, 39-40
N efrotoxicidad, 219-227
agentes causantes, 225
del cadmio, 359
m ecanism os, 223-225
del platino, 365
del plom o, 359
respuestas fisiopatolgicas, 219-221
adaptacin tras agresiones txicas, 220-221, 221/
insuficiencia renal aguda, 2 1 2 / 2 1 8 / 219, 219c
insuficiencia renal crnica, 221
susceptibilidad, 221-222
causas, 221
incidencia y gravedad de la nefrotoxicidad, 221
lesin del asa de Henle/tilbulo distal/ tbulo colector,
222
y lesin glomerular, 222
y lesin papilar, 222
y lesin tubular proxim al, 222
valoracin de la fucin renal, 222-223
Nelfinavir, biotransformacin, 94c
N eom icina, como alergeno de contacto, 301c
N eonicotinoides, 348
Neoplasias. Vanse tambin Cncer; Leucem ia; Neoplasias
especficas
benignas, definicin, 119
definicin, 119
m alignas, definicin, 119
N ereum oleander, toxicidad, 408
N ervio ptico
atrofia, 272
exposicin, 272
NET. Vase Necrlisis epidrm ica txica
A^-Etilmaleimida, alteracin de la sntesis m itocondrial de
ATP, 38c
Netilm icina, cardiotoxicidad, 282c
Neuritis
ptica, 272
retrobulbar, 272
Neurofilam entos, transporte axonal, 243-244
Neurohipfisis, 325-326
Neuronopata, 244, 2 4 6 / 247, 248c-249c, 250
N europata ptica, 272
N eurotoxicidad
del aluminio, 364
asociada a los microttbulos, 253
asociada a la neurotransm isin, 256, 257c, 258
524
y axonopatas, 250, 251e-252c
exposiciones laborales, 466c
y m ielinopatas, 254
y neuronopatas, 247, 248c-249c, 250
de las plantas, 410
del plom o, 360
retardada por organofosforados (NTRO), 345
Neurotransm isin, 245
Neurotransm isores
alteracin de los niveles, 34
receptores de, interacciones con txicos, 34
N eutrfilos polim orfonucleares (PM N), 186,
186/
Neutropenia
inm unitaria, 178, 178c
no inm unitaria, 178
txica
idiosincrtica, 178
m ecanism os, 178, 178c
Nevirapina, biotransform acin, 94c
NHEJ. Vase Unin de extrem os no hom logos
N icardipino
biotransform acin, 93c, 94c
toxicidad sobre el tiroides, 330
N icotiana glauca, toxicidad, 411
Nicotina, 348
alteracin de la regulacin celular, 35c
biotransform acin, 92/, 93c, 9 9 f
dosis letal, 9c
neurotoxicidad, 256, 257c
toxicidad sobre la m dula suprarrenal, 328
toxicidad vascular, 289c, 290, 292c
unin neurom uscular, 411
Nifedipino, biotransform acin, 9 2 / 94c
Nigrosina, com o alergeno de contacto, 301c
NIH. Vase N ational Institutes o f Health
Nios
toxicidad de los disolventes, 371
valoracin de los txicos en el desarrollo, 162
Nquel, 362, 363c
com o alergeno de contacto, 301c
com o carcingeno laboral, 130c
cardiotoxicidad, 287c
efectos txicos, 362
exposicin, 362
inm unosupresin, 195c
toxicidad respiratoria, 237c
N itrato
de peroxiacetilo (PAN), como contam inante
atm osfrico, 422, 425
toxicidad vascular, 292c
Nitritos, toxicidad vascular, 292c
4-Nitrofenol, biotransform acin, 9 0 / 93c, 9 7 /
Nitrofurantona
neurotoxicidad, 251c
toxicidad ovrica, 335
Nitrofurazona, hem atotoxicidad, 181c
Nitroim ino, derivados, 348
Nitrom etilenos, 348
1-Nitropireno, biotransform acin, 9 5 /
4-Nitroquinolina 1-xido, biotransform acin, 101/
N itrorreduccin, 80
Nitrosam inas
biotransform acin, 93c
INDICE
inm unosupresin, 195c
toxicidad reproductiva, 314c
W -Nitrosodimetilamina, biotransformacin, 95c
Nitzschia pungens, toxicidad, 410
Nivel
m nim o de efecto adverso observable (LOAEL),
21
identificacin, 55, 5 5 /
de preocupacin (NP), en toxicologa alim entaria, 443,
443c, 444c
sin efecto adverso observable (NOAEL), 21
identificacin, 5 5 / 56-57, 57/'
NK, clulas. Vase Linfocitos citolticos naturales
NM DA. Vase W-Metil-D-aspartato
NNK. Vase 4-(M etilnitrosam ino)-l-(3-piridil)-l-butanona
NOAEL. Vase Nivel sin efecto adverso observable
Norepinefrina
alteracin de la regulacin celular, 36c
cardiotoxicidad, 281c
toxicidad vascular, 292c
Noretindrona, cardiotoxicidad, 285c
Noretinodrel, cardiotoxicidad, 285c
Norgestim ato, cardiotoxicidad, 285c
Norgestrel, cardiotoxicidad, 285c
Nortriptilina
biotransform acin, 94c
m onitorizacin teraputica, 455c
N otonectidae, envenenamientos, 398
NTP. Vase N ational Toxicology Program
NTRO (neurotoxicidad retardada por organofosforados),
345
Nuclefilos, bioinactivacin, 27
Nuez m oscada, reaccin farm acolgica, 446c
Nutricin, m aterna, efectos txicos durante el desarrollo
intrauterino, 159
Nutrientes, curva de dosis y respuesta, 16, 16/
O
oatp. Vase Polipptido transportador de aniones orgnicos
O ccupational Safety and H ealth A ct, 472, 474
O ccupationat Safety and H ealth A dm inistration (OSHA),
Lm ites de exposicin perm isibles, 369
Ocratoxina, 448c
inm unosupresin, 195c
Octafluorociclobutano, cardiotoxicidad, 287c
O ctam etilciclotetrasiloxano, biotransform acin, 8 9 /
Ojo(s). Vase Sistem a ocular
Oleandrina, alteracin de la regulacin celular, 36c
Oligomicina, alteracin de la stesis m itocondrial de ATP,
38c
Om eprazol, biotransform acin, 8 8 / 93c, 94c
Om etoato, 346
Omphalatus, toxicidad, 410
Oncogenes, 47, 138
Oncosis, cardiotoxicidad, 280
Ondansetrn, biotransform acin, 94c
0 0 N 0 . Vase Peroxinitrato
Opiceos
inm unosupresin, 195c
sndrome txico asociado, 458c
Orfenadrina, biotransform acin, 93c
Orfila, M ateo J. B., 4
Organizacin acinar, heptica, 203-205
NDICE
Organoclorados, 342-344, 433c
biotransform acin, distribucin y almacenam iento, 344
com o carcingenos laborales, 130c
inm unosupresin, 195c
lugar y m ecanism o de la accin txica, 342-344,
344/
signos y sntomas de intoxicacin, 342, 343c
Organofosforado(s)
inm unosupresin, 195c
neurotoxicidad, 252c, 253
toxicidad ocular, 263c, 272
toxicidad vascular, 291c
Organognesis, 157
Organos
diana, 12
sexuales accesorios, evaluacin, para valoracin de la
capacidad reproductiva, 320
Organotina, inm unosupresin, 195c
Orgnulos
acum ulacin de txicos, 26
disfuncin, cardiotoxicidad, 279
transporte, axonal, 243
Oro
y anem ia aplsica, 175c
inm unosupresin, 195c
nefrotoxicidad, 219c
neurotoxicidad, 252c
y neutropenia, 178c
Ortigas urticantes, 406
Orugas, envenenamientos, 397
OSHA. Vase Occupational Safety and Health
Adm inistration
Ovarios, 334-336
biotransform acin de sustancias exgenas, 317, 317c
tum ores, 335-336, 3 3 6 /
Ovognesis, 314, 315, 3 15/
valoracin, 321-322
Ovulacin, valoracin, 322
p-/V-Oxalilamino-L-alanina (BOAA), neurotoxicidad, 257c
Oxazepam , biotransform acin, 9 7 /
Oxibenzona, com o fotoalergeno, 305c
Oxicarboxina, 352c
Oxidacin, biotransform acin de xenobiticos, 79c, 81-87
Oxido
de cadm io, toxicidad respiratoria, 236c
de calcio, quem aduras cutneas, 300c
de etileno
com o carcingeno laboral, 130c
neurotoxicidad, 252c
y quem aduras cutneas, 300c
de fenilarsina, elevacin del calcio citoplsmico, 39c
ntrico
alteracin de la sntesis m itocondrial de ATP, 38c
elevacin del calcio citoplsm ico, 39c
y hem oglobina, 175-176
toxicidad vascular, 292c
de hierro, toxicidad pulmonar, 237c
de nitrgeno
quem aduras cutneas, 300c
toxicidad respiratoria, 237c
W-xidos, reduccin, 80
Oxgeno
toxicidad respiratoria, 235
toxicidad vascular, 292c
525
O xihem oglobina, efectos homotropos, 174-175, 176c
O xim etolona
com o carcingeno, 131c
cardiotoxicidad, 285c
O xipurinol, cardiotoxicidad del, 281c
O xirolona, cardiotoxicidad, 285c
O xotrem orina, alteracin de la regulacin celular, 36c
Oxytropis sericea, toxicidad, 410
Oxytropus, toxicidad, 411
O zono, 422
inm unosupresin, 195c
intercacciones con cocontam inantes, 424
toxicidad paratiroidea, 332
toxicidad respiratoria, 237c, 424
toxicidad vascular, 292c
toxicologa, 423, 4 2 4 /
Paclitaxel (Taxol)
biotransform acin, 95c
neurotoxicidad, 252c
P am idronato, toxicidad sobre la m dula suprarrenal,
328
PAN. Vase Nitrato de peroxiacetilo
Papilas renales, lesin, 222
Parabenos, reactividad cruzada, 302c
Paracelso, 4
Paracetam ol
bioactivacin y bioinactivacin hepticas, 210/, 211
biotransform acin, 9 2 / 93c, 94c, 95c, 9 7 / 98c
y elevacin del calcio citoplsm ico, 39c
lesin hepatobiliar secundaria, 207c
nefrotoxicidad, 226
Parm etros
anatm icos, en el m odelo toxicocintico fisiolgico, 111
fisiolgicos, en m odelos toxicocinticos fisiolgicos,
111
term odinm icos, en el m odelo toxicocintico
fisiolgico, 111
de transporte, en el m odelo toxicocintico fisiolgico,
111-112
Paraoxonasa, 80
Paraquat, 350
toxicidad respiratoria, 235
toxicidad vascular, 291c
Paratin, 346
y anem ia aplsica, 175c
biotransform acin, 9 0 / 9 1 /
P aratiroides, 331-333, 3 2 2 /
estructura y funcin norm ales de las clulas principales,
331, 3 3 2 /
lesin txica, 332-333
lesiones proliferantes de las clulas principales, 333.
Paroxetina, biotransform acin, 94c
PARP. Vase Poli [ADP-ribosa] polimerasa
Partculas
atm osfricas
absorcin pulmonar, 70, 7 0 /
com o contam inante atm osfrico, 421
depsito y elim inacin, lesin pulmonar, 2 3 2 / 232233
carbnicas ultrafinas, 421
Patogenia, definicin, 157
526
Patulina, 448c
PBB. Vase Polibrom obifenilos
PBDR Vase Polibrom odibenzofuranos
PCB. Vase Policlorobifenilos
PCBD-cys. Vase Pentaclorobutadienil-cistena
PCDF. Vase Pentahexaclorodibenzofurano
PC D R Vase Policlorodibenzofuranos
PCN. Vase Policloronaftalenos
Peligro(s)
definicin, 51
identificacin, 52-55
bioensayos en anim ales, 53
datos epidem iolgicos, 54c, 54-55
pruebas a corto plazo, 53
pruebas in vitro, 53
relaciones estructura/actividad, 52-53
Penicilam ina
autoinmiinidad, 200c
nefrotoxicidad, 219c
toxicidad vascular, 293c
Penicilina
y anem ia aplsica, 175c
hem atotoxicidad, 181c
y urticaria de contacto, 307c
Pentaclorobutadienil-cistena (PCBD-cys), alteracin de la
sntesis m itocondrial de ATP, 38c
Pentaclorofenol
alteracin de la sntesis mitocondrial de ATP, 38c
biotransform acin, 98c
Pentadecilcatecoles, com o alergenos de contacto, 301c
Pentahexaclorodibenzofurano (PCDF), cloracn, 305c
Pentam idina
biotransform acin, 93c
nefrotoxicidad, 219c
Pentilenotetrazol, alteracin de la regulacin celular, 35c
Peptidasas, 80
PERC, Vase Tetracloroetileno
Percepcin del riesgo, 59-60, 6 0 /
Perclorato potsico, y anem ia aplsica, 175c
Percloroetileno. Vase Tetracloroetileno
toxicidad respiratoria, 237c
Perfenazina, biotransform acin, 94c
Perfluoroctanoato, toxicidad reproductiva, 314c
Perfum es, com o alrgeno de contacto, 301c
Perfusin, 231
Perhexilina
alteracin de la sntesis m itocondrial de ATP, 38c
biotransform acin, 94c
neurotoxicidad, 255c
Perodo
fetal, 157
preim plantacin, 157
Peronias, toxicidad, 407
Peroxidasa del tiroide, inhibicin, 329, 3 2 9 /
Perxido de hidrgeno
alteracin de la sntesis mitocondrial de ATP, 38c
quem aduras cutneas, 300c
Peroxinitrato (OONQ-), 28, 2 8 /
alteracin de la sntesis m itocondrial de ATP, 38c
elevacin del calcio citoplsm ico, 39c
PEs. Vase Lm ites de exposicin perm isibles
Pescado, toxinas, 447
Pesticidas, 339-353
en alim entos, establecim iento de la tolerancia, 445
NDICE
exposicin, normas reguladoras, 340, 341/, 342
fum igantes, 351-352
fungicidas, 350-351, 352c
hem atotoxicidad, 181c
herbicidas, 348-350, 349c
bipiridilos, 349-350
cloroacetanilidas, 350
com puestos clorfenoxi, 349
fosfonom etil aminocidos, 350
inm unosupresin, 195c
insecticidas, 3 4 2 / 342-348
anticolinesterasas, 3 4 4 / 344-346, 345c, 346/
botnicos, 348
organoclorados, 342-344, 343c, 344/
piretroides, 346-347, 347c
normas reguladoras, 340, 340c, 3 4 1 / 342
pruebas exigidas, 475
raticidas, 352-353
reacciones de hipersensibilidad, 198c
regulacin de la EPA, 473
com o txicos ecolgicos, 433c
PEV, Vase Potenciales evocados visuales
PG. Vase Propilenglicol
pH, y hem oglobina, 175
elevacin del calcio citoplsm ico, 39c
hepatotoxicidad, 214
lesin hepatobiliar secundaria, 207c
Phidippus, araa, envenenamientos, 395-396
Philodendron, toxicidad, 405
Phoradendron tomentosum, toxicidad, 408
PHS, Vase Prostaglandina H sintasa
PHS. Vase Public H ealth Service
Phytolacca americana, toxicidad, 407
Picenadol, biotransform acin, 98c
Picrotoxina
alteracin de la regulacin celular, 35c
dosis letal, 9c
Piel, 295-307
absorcin percutnea, 297-298
absorcin de txicos, 71, 7 1 /
y acn, 305
cloracn, 305, 305c
com o barrera, 296-298, 296c
biotransform acin, 298
y carcinognesis, 307
derm atitis de contacto, 298-302
alrgica, 299-300, 301c, 302c
irritantes, 298-299
m todos de pruebas, 301-302
quem aduras qumicas, 299, 300c
enfermedad granulom atosa, 306
exposiciones laborales, 466c
y fototoxicologa, 302-305
y fotosensibilidad, 303-304, 304c
radiacin ultravioleta, 302-303
histologa, 296-297, 2 9 7 /
necrlisis epidrm ica txica, 306-307
de ratn, pruebas de carcinognesis, 308
toxicidad de las plantas, 405-406
trastornos de la pigm etacin, 305-306, 306c
y urticaria, 306, 307c
Pilocarpina, biotransform acin, 93c
Pim obendano, cardiotoxicidad, 281c
Pindona, 353
NDICE
Piperazina, reactividad cruzada, 302c
Pirazofos, 352c
Pirbuterol, cardiotoxicidad, 282c
Piretrina I, 347c
Piretroides, 346-347
alteracin de la regulacin celular, 36c
biotransform acin, distribucin, y alm acenam iento,
347
inm unosupresin, 195c
lugar y m ecanism o de toxicidad, 347
neurotoxicidad, 252c
signos y sntom as de intoxicacin, 346-347, 347c
Piridinationa, neurotoxicidad, 252c, 253, 254/
Pirim etam ina, anem ia aplsica, 175c
Piroxicam , biotransform acin, 93c
Pitresina, toxicidad vascular, 289c
Pituri, toxicidad, 410
Placenta, paso de txicos a travs, 73
Plantas, toxicidad, 404-411
cardiovascular, 408
cutnea, 405-406
digestiva, 406-407
hem atolgica, 409
heptica, 408-409
sea, 411
pulm onar, 407
renal, 409
reproductiva, 411
sobre el m sculo esqueltico y la unin
neurom uscular, 410
urticaria de contacto, 307c
vesical, 409
transgnicas, normas, 443
Plaquetas, efectos txicos, 179-180
Platino, 365
efectos alergnicos, 365
efectos antitum orales, 365
inm unosupresin, 195c
nefrotoxicidad, 366
neurotoxicidad, 252c
Platinosis, 365
Plomo, 359-365, 363c
alteracin de la regulacin celular, 35c, 36c
cardiotoxicidad, 287c
exposicin, 359
hem atotoxicidad, 360-361, 361/
y hem lisis, 177
inm unosupresin, 195c
neurotoxicidad, 248c, 256
toxicidad, 359c, 360c
toxicidad ocular, 263c, 270, 272-273
toxicidad renal, 361
trastornos de la pigm entacin cutnea, 306c
PMN. Vase N eutrfilos polim orfonueleares
Poblaciones de clulas pulm onares, aislados, para la
evaluacin de la lesin pulm onar, 240
Podofilotoxina, toxicidad, 406
Podophyllum peltatum , toxicidad, 407
Polen, 406
Poleo, toxicidad, 409
Poli(A D P-ribosa)polim erasa (PARP), en la reparacin por
escisin, 43
Polibrom obifenilos (PBB)
y cloracn, 305c
527
inm unosupresin, 195c
toxicidad tiroidea, 330
Polibrom odibenzofuranos (PBDF), y cloracn, 305c
Policlorobifenilos (PCB), 433c
com o carcingenos laborales, 130c
y cloracn, 305c
inm unosupresin, 195c
toxicidad tiroidea, 330
Policlorodibenzofuranos (PCDF), y cloracn, 305c
Policloronaftalenos (PCN), y cloracn, 305c
Polietilenglicol, biotransform acin, 98c
Polillas, envenenamientos, 397
Polim ixina, com o alrgeno de contacto, 301c
Polipptido
transportador de aniones orgnicos (oatp), fam ilia, 68
en el veneno de serpientes, 398, 400, 402
Polvo
de algodn, toxicidad respiratoria, 236c
de carbn, toxicidad respiratoria, 236c
Porfirina, derivados, fototoxicidad, 304c
Potasa, custica, toxicidad ocular, 268
Potencia, eficacia frente, 19, 19/
Potenciacin, 13
Potenciales
de accin, cardacos, 275, 2 7 6 /
evocados visuales (PEV), 266
Pott, Percival, 4
Practolol, hematotoxicidad, 181c
Prazosina, alteracin de la regulacin celular,
36c
Prednisolona, cardiotoxicidad, 285c
Prednisona
cardiotoxicidad, 285c
toxicidad reproductiva, 317c
Proeainam ida
y autoinm unidad, 199c
cardiotoxicidad, 281c, 283c
hem atotoxicidad, 181c
m onitorizacin teraputica, 445c
y neutropenia, 178c
Procarbazina, toxicidad reproductiva, 318c
Procariotas, mutaciones gnicas, pruebas, 146
Procaterol, cardiotoxicidad, 281c
Produccin de pares de iones, 383, 384c
Productos para la higiene personal, reacciones de
hipersensibilidad, 198
Progesterona
biotransform acin, 9 7 /
cardiotoxicidad, 285c
toxicidad vascular, 289c
P rogestinas, cardiotoxicidad, 284, 285c
Proguanilo, biotransform acin, 93c
Proliferacin
celular, incapacidad, 48
celular, lesin pulmonar, 234
reparacin tisular y, 44
Prom etazina, como fotoalergeno, 305c
Propafenona
biotransform acin, 94c
cardiotoxicidad, 281c
Propidina, biotransform acin, 94c
A^-Propilajmalina, biotransform acin, 94c
Propilenglicol (PG), 377
com o alrgeno de contacto, 301c
528
Propiltiouracilo
y anem ia aplsica, 175c
y autoinm unidad, 199c
y neuti'openia, 178c
p-Propiolactona, biotransform acin, lO lf
Propofol
biotransform acin, 9 7 /
oardiotoxicidad, 283c
Propranolol
biotransform acin, 93c, 94c, 9 7 /
cardiotoxicidad, 281c
Prostaglandina H sintasa (PHS), 83, 8 3 /
Protena(s)
de los alim entos, alergenas, 445c
derivadas de AND recom binante, inm unosupresin, 196
plasm tica
com o depsito de alm acenam iento, 72, 7 2 /
unin de txicos, 26
reparacin molecular, 42
sntesis, reparacin tisular, 45
Proteinasas, y nefrotoxicidad, 225
Protemica, en inm unotoxicologa, 200
Protooncogenes, m utacin, 47
Protriptilina, cardiotoxicidad, 282c
Prueba(s)
de 15 fichas, 267
de Ames, 131
anim ales, 19-20
bioensayos para evaluar la toxicidad, 53
para establecer valores de exposicin admisibles,
468
estudios epidem iolgicos relacionados, 469
de Buehler, 302
de Chernoff/Kavlock in vivo, 162
de conducta, ocular, 267
de drogas en orina, forenses, 451-452
electrofisiolgicas, oculares, 266
exposicin repetida con parches, 299
de funcin respiratoria, 238/, 238-239
de irritacin ocular, 20
del fenotipo de reaccin, H6N, 87
in vitro
para evaluacin de la lesin pulm onar, 239-240
para evaluacin de la toxicidad, 53
de irritacin cutnea, 20
de irritacin drm ica, 20
letal dom inante, 132
de m axim izacin en cobayas, 301-302
de m axim izacin epicutnea, 301-302
de m utacin de genes, in vivo, 132
psicofsicas, oculares, 267
radiolgicas, en toxicologa clnica, 449-450
de sensibilizacin, 20
de toxicidad crnica, 21
de toxicidad subaguda, 21
de toxicidad subcrnica, 21
toxicolgicas. Vase tambin Bioensayos
en ecotoxicologa terrestre y acutica, 432
Psoralenos, trastornos de la pigm entacin cutnea, 306c
Pteridium aquilinum, toxicidad, 409
PTH. Vase H orm ona paratiroidea
PTT, Vase Prpura trom btica trom bocitopnica
Pubertad, 316
Public H ealth Service (PHS), 476, 477
NDICE
Pulm n(es), 228-240
absorcin de txicos, 70, 7 0 /
cncer, 235, 236c-23Jc
y tricloroetileno, 373
com partimentos, en el m odelo toxicocintico
fisiolgico, 113/ 113-114
estructura y funcin, 229-231, 2 3 0 / 2 3 1 /
lesin. Vase Lesin pulm onar
perfundido, aislado, para la evaluacin de la lesin
pulmonar, 240
P rpura trom btica trom bocitopnica (PTT), 180
Q
Quaternium -15, com o alergeno de contacto, 301c
Quelacin, 358
Quem aduras qum icas, derm atitis de contacto, 299, 300c
Quercetina, biotransform acin, 93c
Queso, reaccin farmacolgica, 446c
Quinacrina, anem ia aplsica, 175c
Quinestrol, cardiotoxicidad, 285c
Quinidina
alteracin de la regulacin celular, 36c
y autoinm unidad, 199c
biotransform acin, 94c
cardiotoxicidad, 281c
y neutropenia, 178c
Quinina
nefrotoxicidad, 219c
neurotoxicidad, 249c
Quinolinato, alteracin de la regulacin celular, 35c
Quinometionato, 352c
Quinonas, reduccin, 81
Quintozeno, 352c
Quiscualato, alteracin de la regulacin celular, 35c
R
RA. Vase Receptores de andrgenos
Rbanos, reaccin metabliea, 447c
Radiacin, 380-390
y cncer de piel, 307
captura de electrones, 382-383
interaccin con la materia, 382-384
y leucem ia, 179
ionizante, lesin del ADN, 140
partculas alfa, 381, 382-383
partculas beta, 381, 383
y positrones, 381-382
y rayos gamm a, 382, 383, 384c
toxicidad, 384-390
em isiones ambientales locales, 381, 382c, 383
epidem iologa ambiental, 378-380, 379/
estudios en seres humanos, 378, 379c
m ecanism os de dao del ADN y m utagnesis, 385386
dao del ADN, 385-386, 386c
depsito de energa en el ncleo celular, 384
ionizaciones directas e indirectas, 385
radiactividad natural y radiacin de fondo, 388c, 388,
3 8 9 / 390
ultravioleta (UV)
dao del ADN, 140
inm unosupresin, 196
NDICE
y piel, 303
toxicidad, 269
trastornos de la pigm entacin cutnea, 306c
Radicales libres
bioinactivacin, 27, 2 7 /
libres generados por la peroxidasa, bioinactivacin, 27,
28, 28/'
m etabolism o de carcingenos qumicos, 119
Radn, 386, 387/, 387
Ramazzini, Bernardino, 4
Ranuncuhts, toxicidad, 406
R apam icina
biotransform acin, 94c
cardiotoxicidad, 283c
inm unosupresin, 195c
Raticidas, 352-353
Ratn con inactivacin de un gen, como modelo de
carcinognesis, 133, 133c
RCRA. Vase Resource Conservation and Recovery A ct
Reabsorcin, 27
Reacciones
alrgicas, 11-12
anafilactoides, a los alim entos, 445
de adicin, 103
de desplazam iento, 103
enzim ticas, 30
idiosincrticas, 12
m etablicas a los alim entos, 445, 447c
de sensibilizacin, 11
Receptores de am inocidos excitadores, 258
Recom binacin hom loga, 141
Redistribucin de los txicos, 74
Reduccin, biotransform acin de xenobiticos, 79c, 80-81
Reduviidae, envenenamientos, 397
Reflejo tusgeno, Capsicum, 407
Regaliz, reaccin m etablica, 447c
Relaciones estructura/actividad, para valoracin de la
toxicidad, 54
Rem odelacin cardaca, 278
Remolacha, reaccin idiosincrtica, 446c
Rem oxiprida, biotransform acin, 94c
Reparacin, del ADN, 120-122, 141
fracaso de la, carcinognesis, 47
m ecanism os, 121, 121/
molecular, 42
persistencia de aductos de ADN, 120
pruebas, 143
replicacin celular y carcinognesis qumica, 122
toxicologa reproductiva, 317
directa, molecular, 43
del em parejam iento errneo, 141
por escisin de bases, 121, 141
por escisin, m olecular, 43
por escisin de nucletidos, 121, 121/, 141
posreplicacin, 43
por recom binacin, 43
por roturas bicatenarias, 141
tisular, 43-46
Repollo, reaccin m etablica, 447c
Reptiles, envenenamientos, 397-402
Reserpina
toxicidad sobre la m dula suprarrenal, 328
toxicidad reproductiva, 314c
Residuos peligrosos, regulacin de la EPA, 473-474
529
Resinas
epoxi, 301c
urticaria de contacto, 307c
de pino, reactividad cruzada, 302c
de tolueno sulfamida, como alergeno de contacto, 301c
de urea formaldehdo, com o alergeno de contacto, 301c
Resiniferatoxina, elevacin del calcio citoplsm ico, 39c
Resistencia, 14
del husped, pruebas, 194
Resm etrina, 347c
Resorcinol, reactividad cruzada, 302c
Resource Conservation and R ecovery A ct (R C R A ), 474
Respuesta(s)
de fase aguda, 187
inflam atorias, hepticas, 209-211, 211/
inm unitarias, hepticas, 211, 2 1 1 /
txicas, 19
diferencias entre especies, 19
diferencias individuales, 18
toxicidad selectiva, 19
Retculo sarcoplsmico, disfuncin, cardiotoxicidad, 279
Retina, exposicin de la, 270-272
Retinoides
toxicidad tiroidea, 330
com o txicos durante el desarrollo, 185
Revistas, 5
R ham nus purshiana, toxicidad, 406
R hododendron ponticum, toxicidad, 408
Rhus, toxicidad, 405
Ribavirina, toxicidad sobre la m dula suprarrenal, 328
Ricino, toxicidad, 407
R icinus communis, toxicidad, 407
Riesgo
ausencia, 472
definicin, 51
insignificante, 473
Rifabutina, biotransformacin, 94c
Rifam icina, urticaria de contacto, 307c
Rifem picina, y neutropenia, 178c
Rifam pina, biotransformacin, 93c, 94c
Riones, 216-227
anatom a funcional, 217-219, 2 1 8 /
del asa de Henle, 218
del ttbuio distal y el tbulo colector, 219
del tbulo proximal, 218
de los vasos y glom rulos renales , 217
cncer, tricloroetileno, 372
com o depsito de alm acenam iento, 72
enferm edad, 466c
lesin. Vase Nefrotoxicidad
Ristocetina, toxicidad vascular, 289c
Ritm o cardaco anormal, 277
Ritonavir, biotransform acin, 94c
Rojo Congo, toxicidad vascular, 289c
Rosin, com o alergeno de contacto, 301c
Rotano (DDD), signos y sntom as de intoxicacin, 343c
R otenoides, 348
Rotenona, alteracin de la sntesis mitocondrial de ATP, 38c
R ubratoxinas, 448c
530
Salicilatos, alteracin de la sntesis mitocondrial de ATP,
38c
de bencilo, reactividad cruzada, 302c
de octilo, com o fotoalergeno, 305c
Saliva, excrecin, 76
Salm eterol, cardiotoxicidad, 281c
Salvia, toxicidad, 410
Sangre. Vanse H em atotoxicidad; C om ponentes
especficos
Saquinavir, biotransform acin, 94c
Sarcom a, definicin, 118
Saxitoxina, alteracin de la regulacin celular, 36c
Schm iedeberg, Oswald, 4
Scilla maritima, toxicidad, 408
SDWA. Vase Safe D rinking Water A ct
Selenio, 363c
Semen, anlisis, 320
Sem illas de m elocotn, reaccin m etablica, 447c
Semivida, 109
Senecio, toxicidad, 408
Senecionina, biotransform acin, 95c
SERM . Vase M oduladores selectivos de receptores de
estrgenos
Serotonina, toxicidad vascular, 289c
Serpientes, envenenamientos, 398, 399c-400c
y enzim as, 398, 400c, 401c, 400-402
y polipptidos, 400, 402
toxicologa, 400, 402
tratam iento, 402
y venenos, 398
Serrn, com o carcingeno laboral, 130c
Seudoatropnicos, frm acos, alteracin de la regulacin
celular, 35c, 36c
Seudolinesterasa, 80
Seudoefedrina, cardiotoxicidad, 281c
Sevoflurano, cardiotoxicidad, 283c
Sexo
fenotpico, 311
genital, 311
genotpico, 311
gonadal, 311
Siderosis transfusional, 364
Sildenafilo, cardiotoxicidad, 283c
Silicatos, toxicidad vascular, 293c
Slice
y autoinm unidad, 199c
com o carcingeno laboral, 130c
inm unosupresin, 195c
toxicidad respiratoria, 237c
Siliconas, y autoinm unidad, 199c
Sim paticom im ticos
cardiotoxicidad, 280
sndrom e txico asociado, 458c
toxicidad vascular, 289c
Sndrome(s)
astnico vegetativo, 362
de los disolventes orgnicos, 369
del edificio enfermo, 418, 4 1 9 /
intermedio, 345
neurastnico, 369
del pintor, 369
psicoorgnico, 369
del restaurante chino, 258
de sensibilidad a m ltiples sustancias (SSM S), 199c
INDICE
T, 346, 347c
txicos, 457-458, 458c
de las vas biliares que desaparecen, 208
Sistema(s)
endocrino, 324-336. Vanse tambin G lndulas y
horm onas especficas
de exposicin por inhalacin, para evaluar la lesin
pulmonar, 238
nervioso, 241-258
barrera hem atoenceflica, 242, 2 4 3 /
central, com o objetivo, 318
desarrollo, 245-247
form acin y conservacin de la mielina, 244-245,
247/'
lesin. Vase N eurotoxicidad
necesidades energticas, 242
y neurotransm isin, 245
transporte axonal, 243-244, 2 4 4 /
visual, 260-273
central
exposiciones, 272-273
farm acocintica, 264
dianas, 267-273
crnea, 267-268
cristalino, 269-270
nervio ptico y cintilla ptica, 272
retina, 270-272
sistem a visual central, 272-273
evaluacin de capacidad irritativa y la toxicidad
ocular, 264-265
farm acocintica del sistema visual central, 264
farm acocintica y farm acodinmica, 261, 2 6 2 / 263c,
263-264, 2 6 4 / 2 6 5 /
m etabolism o de los frmacos, 264, 266c
pruebas electrofisiolgicas, 266-267
pruebas oftalmolgicas, 266
pruebas psicofsicas y de la conducta, 267
Sobrepeso, carcinognesis, 128
SOD. Vase Superxido dismutasas
Soja, reaccin m etablica, 447c
Solanina, 410
Solonaceae, toxicidad, 410, 411
Som brero de la m uerte, 409
Sotalol, cardiotoxicidad, 281c
SOZ-200-110, isradina, toxicidad reproductiva, 314c
SSMS. Vase Sndrom e de sensibilidad a miiltiples
sustancias
Staphylocoecus aureus, toxinas, 448
Steatoda, araa, envenenamientos, 395
STEL. Vase Lm ites de exposicin a corto plazo
Strychnos, toxicidad, 411
Sudor, excrecin, 76
Sulfadim etoxina, biotransform acin, 9 7 /
Sulfadim idina, biotransform acin, 94c
Sulfafenazol, biotransform acin, 93c
Sulfametoxipiridazina, anem ia aplsica, 175c
Sulfanilam ida, com o fotoalergeno, 305c
Sulfatacin, 90, 9 6 / 98c, 9 8 /
Sulfatiazol, biotransform acin, 9 7 /
Sulfates, com o contam inantes atm osfricos, 419-420,
420/
de estricnina, dosis letal, 9c
ferroso, dosis letal, 9c
Sulfinpirazona, biotransform acin, 93c, 94c, 9 7 /
NDICE
Sulfisoxazol
y anem ia aplsica, 175c
biotransform acin, 9 7 /
Sulfonamidas
y anem ia aplsica, 175c
com o alergeno de contacto, 301c
fototoxicidad, 304c
nefrotoxicidad, 219c
reactividad cruzada, 302c
Sifxidos, reduccin, 80
Sulisobenzona, com o fotoalergeno, 305c
Sulpirida, toxicidad sobre la hipfisis, 326
Sum inistro transdrm ico de frmacos, 298
Superxido dism utasas (SOD), 28, 2 8 /
Supervisin de la salud del trabajador, 469
Superwarfarinas, com o raticidas, 353
Suprofeno, biotransform acin, 9 7 /
Susceptibilidad
biom arcadores, 432
variaciones, 59
Sustancias
diagnsticas, carcinognesis secundaria, 129, 131c
endgenas, lesin del ADN, 141
generalm ente reconocidas com o seguras (GRAS), 442,
443, 444c
qum icas, dao del ADN, 141
qum icas industriales
regulacin de la EPA, 473
requisitos de pruebas, 475
Sustraccin de liidrgeno, 29
Swainsonia canescens, toxicidad, 410
Swainsonina, 410
Symphytum, toxicidad, 411
531
T cnicas
de biologa molecular, para estudio de m utaciones y de
la expresin gnica, 151
m orfolgicas, para la evaluacin de la lesin pulm onar,
239
Tejido adiposo, como depsito de alm acenam iento, 73
Telodrn, signos y sntomas de intoxicacin, 343c
Teluro, neurotoxicidad, 255c, 256
Tem azepam , biotransformacin, 9 7 /
Tem peratura, hem oglobina, 175
Tenipsido, biotransform acin, 93c, 94c
Tenoxicam , biotransform acin, 93c
Teofilina
biotransform acin, 93c, 94c
cardiotoxicidad, 283c
T eofrasto, 4
T eratgenas, plantas, 411
T eratologa, 9
Terazosina, toxicidad sobre la m dula suprarrenal, 328
Terbutalina, cardiotoxicidad, 281c
T erfenadina
biotransform acin, 94c
cardiotoxicidad, 283c
Term inadores de la seal, interacciones con txicos, 34
Testculos, 333-334
biotransform acin de sustancias exgenas, 317, 317c
clulas de Leydig, 312-313, 3 1 5 /
anatom a patolgica, 334
estructura y funcin, 333/, 333-334
m ecanism os de crecim iento tumoral, 326-327, 334/,
335c
funcin, 3 1 2 / 312-313, 3 1 3 / 314c
Testosterona
biotransform acin, 8 5 / 9 2 / 9 7 /
cardiotoxicidad, 285c
toxicidad vascular, 289c
Tetrabrom odibenzofuranos (TBDF), cloracn, 305c
Tetraciclinas
y anem ia aplsica, 175c
cardiotoxicidad, 274c
fototoxicidad, 304c
hem atotoxicidad, 181c
3, 3 ', 4, 4'-Tetracloroazobenceno (TCAB), cloracn, 305c
3, 3 ', 4, 4'-Tetracloroazoxibenceno (TCAOB), cloracn,
305c
Tetraclorocarbanilida, como fotoalergeno, 305c
2, 3, 7, 8-Tetraclorodibenzo-p-dioxina (TCDD), 349
cloracn, 305c
dosis letal, 9c
toxicidad tiroidea, 330
Tetracloroetileno (PERC; percloroetileno), 373
Tetracloruro de carbono, 373
y anem ia aplsica, 175c
bioactivacin y bioinactivacin hepticas, 209
biotransform acin, 95c
cardiotoxicidad, 287c
elevacin del calcio citoplsm ico, 39c
inm unosupresin, 195c
lesin hepatobiliar secundaria, 207c
neurotoxicidad, 249c
Tetradecilsulfato sdico, toxicidad vascular, 293c
Tetrafluoroetileno, nefrotoxicidad, 225
Tetrahexaclorodibenzofurano (TCDF), cloracn, 305c
Tetrahidrocanabinol, biotransform acin, 93c, 94c
532
Tetrametrina, 347e
Tetrodotoxina
alteracin de la regulacin celular, 36c
dosis letal, 9c
TG F-p. Vase Factor (3 transform ante del crecim iento
Thermopsis, toxicidad, 406, 411
Thevetia peruviana, toxicidad, 408
Tiabendazol, 352c
Ticlopidina, anem ia aplsica, 175c
Tim erosal (M ertiolato), com o alergeno de contacto,
301c
Tim olpticos, toxicidad vascular, 289c
Tim olol, biotransform acin, 94c
Tintes
com o alrgenos de contacto, 301c
com o carcingenos laborales, 130c
fototoxicidad, 304c
de trifenilm etano, com o alrgenos de contacto, 301c
Tiobis-clorofenol (fenticlor), com o fotoalergeno, 305c
Tiobis-diclorofenol (bitionol), com o fotoalergeno, 305c
Tiocianato, anem ia aplsica, 175c
Tiofanato, 352c
Tiofenol, biotransform acin, 9 7 /
Tioglicolatos, com o alrgenos de contacto, 301c
Tiopental, biotransform acin, 9 0 /
Tioridacina
biotransform acin, 94c
cardiotoxicidad, 282c
Tiourea, com o fotoalergeno, 305c
Tiram, 352c
Tiramina
alteracin de la regulacin celular, 36c
toxicidad vascular, 289c
Tiroides, glndula, 328-331
clulas C, 330-331
alteraciones m orfolgicas y lesiones proliferantes,
331, 3 3 1 /
estructura y funcin norm ales, 330-331
clulas foliculares, 328-330
bloqueo de la liberacin de horm ona tiroidea por
exceso de yoduro y litio, 329
diferencias entre especies en la econom a de las
horm onas tiroideas, 328
induccin de las enzim as de los m icrosom as
hepticos, 330, 3 3 0 /
mecanism os secundarios de tum orognesis tiroidea y
evaluacin del riesgo, 330
mecanism os de tum orignesis, 329
sustancias que inhiben directam ente la sntesis de
horm onas tiroideas, 328, 3 2 9 /
Tiroxina
biotransform acin, 9 7 /
cardiotoxicidad, 286c, 287
Tiuram, com o alergeno de contacto, 301c
TLV. Vase Valores um bral lm ite
T N F -a. Vase F acto r-a de necrosis tumoral
TN F-p. Vase Factor-|3 de necrosis tumoral
Tobramicina
cardiotoxicidad, 282c
vigilancia teraputica, 455c
Tocainida, cardiotoxicidad, 281c
a-Tocoferol (vitam ina E), com o alergeno de contacto,
301c
TOCP. Vase Fosfato de tri-o-cresil, 345
NDICE
Tolbutamida
y anem ia aplsica, 175c
biotransform acin, 8 5 / 93c
y neutropenia, 178c
Tolerancia, 13
farm acocintica, 13
Tolmetina, biotransform acin, 9 7 /
Tolueno, 374-375
y autoinm unidad 199c
cardiotoxicidad, 287c
toxicidad ocular, 271
Tomoxetina, biotransform acin, 94c
Topiramato, monitorizacin teraputica, 455c
Toremifeno, biotransform acin, 94c
Torotrast, com o carcingeno, 131c
Torsemida, biotransform acin, 93c
TOTP. Vase Fosfato de tri-o-tolil
Toxafeno, signos y sntomas de intoxicacin por, 343c
Toxic Substances Control A ct (TSCA), 464
Toxicidad
aguda, pruebas, 19
digestiva, de las plantas, 440
inm ediata, 12
local, 12
m aterna, efectos txicos durante el desarrollo
intrauterino, 159-161, 160/
m ecanism os, 23-48, 2 5 /
y aporte, 24-29, 2 5 /
disfuncin celular y toxicidad resultante, 3 1 /
30-42
reaccin del txico con la diana molecular, 29
reparacin o reparacin anmala, 42-48
placentaria, 160-161
pulmonar. Vase Lesin pulm onar
retardada, 12
selectiva, 19
sistm ica 12
vascular
m ecanism os, 288, 290
sustancias causantes, 290, 291c-293c
farm acuticas, 290
industriales, 291, 294
trastornos estructurales y funcionales, 287-288,
289c
Toxicocintica, 66, 105-114
basada en datos. Vase Toxicocintica, m odelo clsico
(basado en datos)
definicin, 105
fisiolgica, 110-114
y com partim entos, 110, 110/ 112-114, 113/
estructura bsica del modelo, 110
parm etros, 111
m odelo clsico (basado en datos), 106-110, IQ lf
y aclaram iento, 108
bicom partim ental, 106-107
y biodisponibilidad, 109-110
y eliminacin, 107-108
m onocom partim ental, 106, 107/
y semivida, 109
toxicocintica de saturacin, 109
volum en aparente de distribucin, 108
m odelo clsico, 106
de saturacin, 109
Toxicogenmica, 9
NDICE
Toxicologa
de los alim entos, 441-448
lmites de tolerancia para las sustancias en los
alim entos, 445-446, 448c
m todos de evaluacin, 442-443
naturaleza y com plejidad de los alimentos, 442, 442c
norm as de seguridad para los alimentos, los
ingredientes alim entarios y los contaminantes,
442-444, 443c, 444c
reacciones adversas a los alimentos o a los
ingredientes alim entarios, 444-445, 445c-446c
sustancias para las que no se puede establecer
tolerancia, 446-448
am biental, 9. Vase tam bin Contam inacin atm osfrica
y disolventes, 369
y ecotoxicologa. Vase Ecotoxicologa
em isiones locales de radiactividad, 388, 389c, 389
enferm edades neurodegenerativas, 250
exposicin a radn, 385-388, 386c, 388c, 389c, 3 9 9 /
peligro de los carcingenos, regulacin, valoracin de
riesgos y beneficios, 135
analtica, 450-456
en el m bito clnico, 453, 453c
intoxicacin crim inal de personas vivas, 451, 452c
investigacin toxicolgica de m uertes por
intoxicacin, 451
prueba de la capacidad de las personas, 452
pruebas de drogas en orina, 451-452
testiinonio ante los tribunales, 452-453
en la m onitorizacin biolgica, 454-455, 455c
en la m onitorizacin teraputica, 453-454, 454c,
454/, 455c
campos, 8-9
clnica, 9, 457-462
anlisis clnicos, 458c, 458-459, 459c
anam nesis, 457-458
antdotos, 461, 461c
y estabilizacin, 457
exploracin fsica, 458, 458c
increm ento de la elim inacin del txico, 460c, 460461, 461c
m edidas de m antenim iento, 461
prevencin de la absorcin ulterior del txico, 460
pruebas radiolgicas, 459-460
com putacional, 200
definicin, 8
del desarrollo, 9, 153-166
caractersticas de la respuesta a la dosis y concepto
de um bral, 157
y desorganizadores endrocrinos, 161-162
y teres de glicol, 379
evaluacin de la seguridad, 162-166
y concordancia de datos, 165
elem entos de la evaluacin del riesgo, 165-166
y epidem iologa, 165
m todos de investigacin, 162, 164c
norm as que regulan las pruebas in vivo, 162, 163c
pruebas en varias generaciones, 162
y salud infantil, 162
farm acocintica y m etabolism o durante el etnbarazo,
158-159
futuro, 166c, 167
inm unotoxicologa, 200
mecansimos y patogenia de la toxicidad, 157-158, 158/
533
perodos crticos de susceptibilidad y criterios de
valoracin de toxicidad, 156c, 156-157
toxicidad m aterna relacionada, 159-161, 1 6 0 /
y txicos, 154c, 154-155
descriptiva, 9
forense, 9, 451
im portancia de los anlisis, 451
intoxicacin criminal de personas vivas, 451, 452c
pruebas de drogas en orina, 451-452
testim onio ante los tribunales, 452-453
gentica, 137-151
anlisis m olecular de m utaciones y expresin gnica,
150-151
consecuencias sobre la salud de las alteraciones
genticas, 138
y clulas germinales, 138-139
y clulas somticas, 138
evaluacin del riesgo de cncer, 139
evaluacin del riesgo gentico, 139, 139/
progresos en citogentica, 150
provocacin de alteraciones genticas, m ecanism os,
139-143, 140/
pruebas para detectar alteraciones genticas, 143-150
diseo, 142, 143, 144c-145c
estrategias de investigacin, 149
m utaciones gnicas en eucariotas no m am feros,
146
m utaciones gnicas en m amferos, 146
m utaciones gnicas en procariotas, 146
m utagnesis en clulas germ inales, 148-149
pruebas citogenticas en mamferos, 146-148,
1 4 8 / 149/
pruebas de lesin y reparacin del ADN, 143
vigilancia de la poblacin hum ana, 150
laboral, 463-470
determ inantes de la dosis, 464, 4 6 4 / 465c
y enfermedades, 458, 465, 466c, 467, 467c
evaluacin de agentes laborales, 468-469
respiratorias, 465, 467c
vas de exposicin, 465, 466c-467c
evaluacin de agentes laborales
y causalidad, 4 6 8 / 468-469
conexin de estudios en anim ales y estudio
epidem iolgicos, 468-469
pruebas de toxicidad en animales para establecer
niveles de exposicin admisibles, 468-469
supervisin de la salud del trabajador, 459
lm ites de exposicin, 464-465
m onitorizacin de la exposicin, 470
m olecular y celular, 8
reguladora, 9, 471-477
controles reguladores sobre la toxicologa, 475-477
program as para regular los peligros qum icos, 473474
program as reguladores basados en la toxicologa,
472-473
relaciones entre la toxicologa y las instituciones
reguladoras, 471-472
reproductiva, 9, 316-323
y agentes, 323
y arsnico, 352
barrera hematotesticular, 316
biotransform acin de sustancias exgenas, 317, 317c
criterios de valoracin de toxicidad, 323
534
dianas, 317, 318c
teres de glicol, 377-378
exposiciones laborales, 467c
y plantas, 403
reparacin del ADN, 317
valoracin de la capacidad reproductora, 318-322
en mujeres, 321-322, 321c-322c
pruebas y exigencias reguladoras, 322-323
en varones, 318-320, 319c
Toxiclogo, 8
Toxicology and A pp lied Farmacology, 5
Toxicology D ata NetWork (TOXNET), 59
Txicos, definicin, 9c
proteicos, bioinactivacin, 27
Toxinas
de anim ales, 391-402
de arcnidos, 393-396
de artrpodos, 392-393
caractersticas, 392
de ciem pis, 396
de insectos, 397-398
de m ilpis, 396
de los reptiles, 398-402
y antdotos, 402
botulnica
alteracin de la regulacin celular, 35c
dosis letal, 9c
definicin, 9c
T-2, 448c
toxicidad vascular, 291c
tetnica, alteracin de la regulacin celular, 35c
TOXNET. Vase Toxicology D ata NetWork
TPM . Vase Transicin de la perm eabilidad m itocondrial
Tranilciprom ina, biotransform acin, 93c
Transcripcin, regulacin anm ala, 32
Transduccin de la seal, regulacin anmala, 31, 32, 3 2 /
Transductores de la seal, interacciones con txicos, 34
Transferencia de electrones, 30
Transferrina, 357
Transgnicas, plantas, norm as, 443
Transicin de la perm eabilidad mitocondrial (TPM ), 39, 40
necrosis, 39
Transporte
activo, 67-68
axonal, 243-244, 2 4 4 /
rpido, 243, 2 4 3 /
de disolventes, 370
pasivo, 67
qum ico, entre fases, 430
Trastornos de la pigm entacin cutnea, 406
Tratam iento m dico, carcinognesis secundaria, 129, 130,
131c
Trialato, 352c
Triantireno, nefrotoxicidad, 219c
Triatoma, envenenamientos, 397, 398
Triazolam , biotransform acin, 94c
Tribrom osalicilanilida, com o fotoalergeno, 305c
Tribunales, testim onio ante, 452-453
Tributiltina, 433c
Tricotecenos, 448c
inm unosupresin, 195c
Tricloretileno, toxicidad ocular, 271
Triclorfn, 345
T riclorocarbanilida, com o fotoalergeno, 305c
NDICE
1 , 1 , 1 -Tricloroetano, cardiotoxicidad, 287c
Tricloroetano, cardiotoxicidad, 287c
Tricloroetanol, biotransform acin, 9 7 /
Tricloroetileno (TCE), 372
y autoinm unidad, 199c
biotransform acin, 95c
cardiotoxicidad, 287c
neurotoxicidad, 252c
Triclorofluoroetano, cardiotoxicidad, 287c
Triclorofluorom etano, cardiotoxicidad, 287c
Triclorom etano (cloroformo), 379
cardiotoxicidad, 287c
elevacin del calcio citoplsm ico, 39c
nefrotoxicidad, 225
Triclorom onofluorom etano, cardiotoxicidad, 287c
Tricloronato, 345
Triclosn, como fotoalergeno, 305c
Tricoderm ina, 448c
Trietilestao, neurotoxicidad, 255c
Trifenil fosfato, com o alergeno de contacto, 301c
Trifluoperazina, anem ia aplsica, 175c
Trifluorobromom etano, cardiotoxicidad, 287c
Trifluoroyodom etano, cardiotoxicidad, 287c
Trifluperidol, biotransform acin, 94c
Trifosfato de adenosina (ATP)
agotam iento y muerte celular txica, 34, 3 7 / 38c
disponibilidad, y m uerte celular, 42
Trihexaclorodibenzofurano (TCDF), cloracn, 305c
Trim etadiona
y anem ia aplsica, 175c
biotransform acin, 94c
Trim etilestao, neurotoxicidad, 249c
Trim etoxipsoraleno, fototoxicidad, 304c
Trimetrexato, biotransform acin, 98c
Trinitroglicerina, biotransform acin, 102/
Triparanol, toxicidad suprarrenal, 327
Tripelenam ina
y anem ia aplsica, 175e
biotransform acin, 9 7 /
Triptfano, autoinmunidad, 199c
Tris(2,3-dibrom opropiI) fosfato, biotransform acin,
95c
Triyodotironina, cardiotoxicidad, 285c
Troglitazona, biotransform acin, 93c, 94c
Troleandom icina, biotransform acin, 94c
Trombina, toxicidad vascular, 289c
bovina tpica, hem atotoxicidad, 181c
Trom bocitopenia, 179-180
Trom bocitos, efectos txicos, 179-180
Trombosis, 288, 289c
Trom boxano Aj, toxicidad vascular, 293c
Tropisetrn, biotransform acin, 94c
TSCA. Vase Toxic Substances Control A ct
Tubo
colector
anatoma, 219
lesin, 222
digestivo, absorcin de txicos, 68c, 68-69
Tubocurarina, alteracin de la regulacin celular,
35c
Tbulo
distal
anatoma, 219
lesin, 222
NDICE
proximal
anatom a, 217
lesin, 222
Tulipsido A, com o alergeno de contacto, 301c
Tullidora, toxicidad, 413
Tumor(es). Vanse tambin Cncer; Tumores especficos
definicin, 119
hepticos, 207c, 208
u
UDP glucuronosiltransferasas (UGT), 90
UGT. Vase U DP glucuronosiltransferasas
lcera negra, 351
Unidades prohit, 15
Unin
de extrem os no hom logos (NHEJ), 141
intracelular, reversible, distribucin del txico, 26
neurom uscular, toxicidad de las plantas, 411
no covalente, 29
de los txicos a las m olculas diana, covalante, 29
Uretano, inm unosupresin, 195c
U nica, toxicidad, 406
Urticaria, 306, 307c
de contacto, 306, 307c
tero, 314
UV. Vase Radiacin ultravioleta (UV)
535
V incristina
neurotoxicidad, 252c
toxicidad reproductiva, 317c, 318c
toxicidad vascular, 289c
Vino tinto
reaccin farm acolgica, 446c
reaccin idiosincrtica, 446c
Vipridos, envenenamientos, 399c
Viscum lbum, toxicidad, 408
V isin en color, trastornos, 267
V itam ina
A
lesin hepatobiliar secundaria, 207c
com o txico durante el desarrollo, 155
D, toxicidad vascular, 290, 293c
E (a-tocoferol), com o alergeno de contacto, 301c
K, hem atotoxicidad, 181
Volumen aparente de distribucin, 108
Vomitoxina, inm unosupresin, 195c
w
W arfarina
biotransform acin, 93c, 94c
hem atotoxicidad, 181
sdica, toxicidad vascular, 293c
toxicidad vascular, 293c
cum adina, com o raticida, 353
W illardina, toxicidad, 410
W isteria floribunda, toxicidad, 407
Z
Zalcitabina
alteracin de la sntesis m itocondrial de ATP, 38c
cardiotoxicidad, 282c
inm unosupresin, 195c
536
Zatosetrn, biotransform acin, 94c
Zearalenonas, 448c
Zidovudina
alteracin de la sntesis m itocondrial de ATP,
38c
cardiotoxicidad, 282c
inraunosupresin, 195c
trastornos de la pigm entacin cutnea, 306c
INDICE
Zigadenus, toxicidad, 408
Zineb, 352c
Ziram, 352c
Zomepirac
biotransform acin, 9 7 /
toxicidad sobre la m dula suprarrenal, 328
Zonisamida, biotransform acin, 94c
Zuzn, toxicidad, 408
ua reity >u
'undamentoSd.
TOXICOLOGlA
|
[
Basado en ese clsico, FUNDAM ANTOS DE TOXICOLOGA DE CASARETT YD OULL utiliza un modelo .
que invita a la lectura, ampliamente ilustrado, que persigue aportar una compresin en profundi}
dad de los principios de la toxicologa y de cmo los txicos afectan al organismo.
[
Se describen aqu los principios bsicos, la toxicocintica, la fonna en que los efectos de los txicos
pueden pasar a las generaciones sucesivas, las diversas respuestas de los sistemas orgnicos y los
efectos concretos de un amplio abanico de agentes txicos, desde los pesticidas hasta las radiaciones.
medilibros.com
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