DU dAntibiothrapie et de Chimiothrapie Anti-Infectieuse

Physiopathologie du sepsis
Eric Kipnis
UF Ranimation du sujet septique
Ranimation Chirurgicale, Ple dAnesthsie-Ranimation, CHRU Lille
Centre dInfection et dImmunit de Lille (CIIL)
INSERM U 1019 - CNRS UMR 8204 - Univ Lille Nord de France Institut Pasteur de Lille
DUACAI 2010

Introduction classique

POURQUOI PARLER DU SEPSIS ?

DUACAI 2010

Le sepsis svre est un dfi clinique

Incidence

Gravit

Diagnostic

Traitement

NVPO

frquent

+/-

facile

prventif

HM

Trs rare

extrme

subtil

strotyp

Sepsis
svre

modre

grave

difficile

complexe

DUACAI 2010

Le sepsis svre est grave

Incidence

leve en ranimation: 15%

mais prs de 50% de l'ensemble des cas = hors Ra

Mortalit trs leve

30% 28 jours
40% globalement.

La dure de sjour

10 - 15 jours en ranimation,
dure de sjour lhpital mdiane 25 j
( 12 % ont une dure de sjour hospitalier > 2 mois)

DUACAI 2010

Groupe Transversal Sepsis

ADARPEF,GFRUP,SAMU,SFAR,SFMU,SPILF,SRLF

Mais au fait(Intro moins classique)

DE QUOI PARLE-T-ON ?

DUACAI 2010

Cabinet de curiosits
SIRS ?

MARS ?

INFECTION GRAVE ?
CARS ?
SDMV ?
SEPSIS SEVERE ?
INFECTION ?

CHAOS ?
MOF ?
SEPSIS ?
MODS ?

CHOC SEPTIQUE ?
DUACAI 2010

Soyons clairs ?

DEFINITIONS

DUACAI 2010

arbitrairement !
Dfinitions arbitraires ncessaires car entit pathologique
trs htrogne
Terrains

tiologies
Physiopathologie
Prsentations cliniques
Degr dvolution lors de la prise en charge
Rponses aux thrapeutiques
Evolution du tableau clinique sous traitement
DUACAI 2010

Les dfinitions classiques

DUACAI 2010

Conduisent une schmatisation

SIRS

Sepsis = SIRS + Infection

Sepsis svre = Sepsis + Hypoperfusion

et/ou Dfaillance

Choc septique = Sepsis svre + HypoTA rfractaire

et/ou vasopresseur-dpendance
DUACAI 2010

alors que les situations sont volutives

DUACAI 2010

Alberti AJRCCM 2004

or, la problmatique est avant tout de

RECONNAITRE ET IDENTIFIER
PRECOCEMMENT
Les patients risque de dvelopper un choc septique
ncessitant une stratgie de prise en charge urgente
la fois diagnostique et thrapeutique en parallle !

DUACAI 2010

do un largissement des critres

DUACAI 2010

Riedemann JCI 2003

 vers un concept volutif du sepsis

Risque (dvolution de) lInfection vers Sepsis Severe et Choc
(RISSC Score)

(+ significatifs mais non cts dans le modle: Cirrhose, Infection post-op)

DUACAI 2010

Alberti AJRCCM 2004

 et un valuation prcoce du risque volutif

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.

Temprature >38,2 C (ou hypothermie <36 C)

Tachypne 30 /min
Tachycardie >120 /min
Pression artrielle systolique <110 mm Hg
Infection pulmonaire
Infection intra-abdominale,
Accompagne de signes cutans (purpura/fasciite)
Thrombopnie <150.000/mm3
natrmie >145 mmol/L,
bilirubine >30 mol/L,

3 des 10 signes = risque daggravation de 15%-20%

4 signes fait passer ce risque 20-30%,
5 signes ou plus, rsique >30%!

DUACAI 2010

Groupe Transversal Sepsis

 vers la gravit = dfaillances dorgane

DUACAI 2010

Dou un nouveau continuum

Risque volutif
Terrain
risque

DUACAI 2010

RISSC score
>3 signes du GTS
Biomarqueurs?

Dfaillance(s)
dorgane(s)

Continuum physiopath = PIRO

DUACAI 2010

Carrigan Clin Chem 2004

(PIRO) Prdisposition ?

Single Nucleotide Polymorphism

prsent dans > 1% population
= 90% de la variabilit gntique
dans des rgions codantes
et non codantes
avec un effet variable sur le phenotype

DUACAI 2010

(PIRO) Prdisposition ?

DUACAI 2010

Mira JAMA 1999

(PIRO) Prdisposition ?

DUACAI 2010

Mira JAMA 1999

(PIRO) Prdisposition ?

DUACAI 2010

Clark Intens Care Med 2006

(PIRO) Infection / Response

Agression / lsions directes

Limitation lsions / rparation

et limination pathogne

= virulence du pathogne

= rponse inne de lhte

invasivit
toxines
enzymes lytiques

inflammation

etc

complment

coagulation

Rponse adapte :
Rgule
Adapte
Limite

DUACAI 2010

Infection / pathognes

DUACAI 2010

Annane Lancet 2005

Infection / virulence du pathogne

DUACAI 2010

Daprs Kipnis Med Mal Inf 2003

Liens Infection / Rponse

Pathogen-associated molecular patterns, or PAMPs
Motifs Molculaires Associs aux Pathognes

DUACAI 2010

Liens Infection / Rponse

Reconnaissance des PAMPs par des pattern recognition receptors (PRRs)

DUACAI 2010

Extra / intra-cellulaire
TLR
Extra
Nod-like
Receptors
NLRs
Intra

DUACAI 2010

Scott CDAD 2007

Liens Infection / Rponse

Multiple ligands/sensors

DUACAI 2010

Kipnis Med Mal Inf 2006

Rponse :
cascade dactivation transcriptionelle (NFB)

DUACAI 2010

Liu AJP Lung 2006

Mais pas que NFB..MAPK, MEK

DUACAI 2010

Annane Lancet 2005

Intgration des signaux par activation cellulaire

DUACAI 2010

Adib-Conquy FEBS Letters 2007

Rponse : mdiateurs et effets

DUACAI 2010

Liu AJP Lung 2006

Ex : Inflammation

DUACAI 2010

Russel NEJM 2006

Ex : Coagulation

DUACAI 2010

Russel NEJM 2006

Rponse : vue densemble

DUACAI 2010

Holmes Chest 2003

Rponse hte > pathogne : compartimentalisation

DUACAI 2010

Sun, Physiology 2006

SIRS / CARS

immune

DUACAI 2010

Bone Crit Care Med 1996

SIRS / CARS = SDMV prcoce / tardif ?

Insult

DUACAI 2010

Lenz Injury 2007

Continuum SIRS / CARS ?

Insult

DUACAI 2010

Miller J Trauma 2007

en fait SIRS / CARS simultans !

DUACAI 2010

Cavaillon J Endotox Res 2001

Cytokines circulantes = partie merge

DUACAI 2010

Cavaillon Circ Shock 1992

Cytokines circulantes = partie merge

DUACAI 2010

Cavaillon Circ Shock 1992

Cytokines circulantes = partie merge

DUACAI 2010

Cavaillon Circ Shock 1992

Rponse : concept actuel / vue densemble

DUACAI 2010

Annane et Cavaillon Lancet 2005

Rponse : concept actuel / vue densemble

DUACAI 2010

Holmes Chest 2003

Initiation : le facteur tissulaire

DUACAI 2010

Initiation : activation facteur X

DUACAI 2010

Initiation : propagation
(1 formation de thrombine)

DUACAI 2010

Amplification de la coagulation

DUACAI 2010

adapted from Fourrier, CREUF mee3ng 2002

Dbut dhomostasie: formation du caillot

fibrinogne

DUACAI 2010

fibrine

Cross-linking des monomres de fibrine

+ plaquettes = caillot

Fin dhomeostasie : limination du caillot

DUACAI 2010

Homostasie de la coagulation = quilibre

DUACAI 2010

Inhibiteurs naturels de la coagulation

Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI)
ac3vated Protein C (aPC) and system (aPC, Thrombomodulin, EPCR)
An3thrombin (AT)

DUACAI 2010

Inhibiteurs naturels de la fibrinolyse

Thrombin Ac3vatable Fibrinolysis Inhibitor (TAFI)
Plasminogen Ac3vator Inhibitor-1 (PAI-1)
2-an3plasmin

(lung: uPA)

DUACAI 2010

Inhibiteurs des Inhibiteurs

Thrombin Ac3vatable Fibrinolysis Inhibitor (TAFI)
Plasminogen Ac3vator Inhibitor-1 (PAI-1)
aPC
2-an3plasmin

aPC
(lung: uPA)

DUACAI 2010

Coagulation
(<'=34')<7"
#+>?+7<@<?6')<7AB>?+7<4C58"
D<7<6E?85"B>?+78AF9F+6E?85"

"JC58"K3"('+44<,2"?-L'?')<7"
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*+,-+("&./0)

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!"14'56+78""
DUACAI 2010

1(2+,+'"()30)&#)6"#$%&#'"()
!"1GA"'1GA"/DA"H1GI"

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1(2+,+'"()30)&#)4,-+("&./0)
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5)

Sepsis = dsquilibre de la rponse

!&"$'%

0+123'456'57.%

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"%',=*-84'57.%
!%892-.7*:+-+%
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IIa

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%!%-.;-9-)<12+%

'#(% &!% !"#$%

DUACAI 2010

Consquences
(A'B34')A7"

"18C5+5,'7(8"('+44A,5D""
,E485"6+(CA(+C(34',A+C85"

!!"#$%&'$(#)!
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DUACAI 2010

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6!

Cercle viceux inflammation/coagulation

Proteinase-activated receptors (PARs)

DUACAI 2010

Chambers B J Pharmacol 2009

Coagulation et lsions

DUACAI 2010

Dudek JAP 2001

mais voies multiples aussi

DUACAI 2010

Kumar Expert Rev Mol Med 2009

Lutte hte > pathogne : compartimentalisation

DUACAI 2010

Sun, Physiology 2006

Lutte pathogne > hte : dcompartimentalisation

DUACAI 2010

Sun, Physiology 2006

Mcanismes fibrinolytiques bactriens

DUACAI 2010

Sun, Physiology 2006

Modulation de la rponse par le pathogne

DUACAI 2010

Lahtennmaki Trends Microbiol 2005

Autres rponses innes: complement

DUACAI 2010

Goldfarb Crit Care Med 2005

Liens complement - coagulation

DUACAI 2010

Rittirsch Nat Rev Immunol 2006

Apoptose

DUACAI 2010

Immunosuppression

DUACAI 2010

Hotchkiss NEJM 2003

Un sepsisdes sepsii ?

DUACAI 2010

Tracey Trends Mol Med 2005

Cercles vicieux
Complment
Coagulation
Atteinte viscrale
infectieuse

Apoptose

Inflammation
Immunosuppression

Atteinte
microcirculatoire

Dfaillance(s)
dorgane(s)

Axes neuro
endocrines

Atteinte
Dysfonction
macrocirculatoiremitochondriale
DUACAI 2010

Consquences

DUACAI 2010

Atteintes viscrales directes

TOUS LES ORGANES

Soit par foyer infectieux de dpart
Soit par foyer contigu ou greffe hmatogne
Soit par lsions existantes et/ou favorises par :
le terrain:
Polytraumatis
Pancratite aigu
Hmopathies, cancers

La iatrognie:
ventilation
Chirurgie
Gestes invasifs

DUACAI 2010

Atteinte macrocirculatoire / circulatoire globale

DUACAI 2010

Choc
CHOC = Inadequation de la DO2
par rapport lutilisation tissulaire ou cellulaire
(voire un trouble dutilisation cellulaire)

DUACAI 2010

Hmodynamique macrocirculatoire

DUACAI 2010

Varpula Intens Care Med 2005

Dfaillance microcirculatoire

DUACAI 2010

Ince Crit Care 2004

Dfaillance microcirculatoire

DUACAI 2010

Ince Crit Care 2005

Dfaillance microcirculatoire

DUACAI 2010

De Backer AJRCCM 2002

Dfaillance microcirculatoire

DUACAI 2010

De Backer AJRCCM 2002

Dfaillance microcirculatoire
perfused

DUACAI 2010

De Backer AJRCCM 2002

Dysfonction mitochondriale

DUACAI 2010

Brealy Lancet 2004

Dysfonction mitochondriale

DUACAI 2010

Brealy Lancet 2004

Mais en ralit

Patients de ranimation
SIRS isol vs. sepsis
7453 genes differentiellement exprims !

DUACAI 2010

Johnson Ann Surg 2007

Mais en ralit

DUACAI 2010

Johnson Ann Surg 2007

Mais en ralit

DUACAI 2010

Johnson Ann Surg 2007

Mais en ralit

DUACAI 2010

Johnson Ann Surg 2007

Carrefours majeurs
PARs / Sphingosine recptors

Dendritic cells
Thrombin

DUACAI 2010

DaprsRittirsch Nat Rev Immunol 2006

Petit bout de la lorgnette?

DUACAI 2010

Petit bout de la lorgnette?

DUACAI 2010

Conclusion(s) : la physiopathologie
= Rationel des traitements et de la prise en charge
actuels (remplissage, vasopresseurs, adjuvants)
en cours de developpement (anti-TLR?)
venir (anti PAR?)

= Moyen de dsenchevtrer linhomognit

individualiser le(s) terrain(s)

individualiser le stade dvolution la prise en charge
au niveau du pathogne et des lsions
au niveau de lhte et de la rponse

Aboutir une prise en charge plus prcoce et efficace

DUACAI 2010

Concepts (provocateurs?)
Les bactries peuvent activer directement une
rponse inne sans passer par agression/lsion !
Rle majeur des protases notamment dans une
leve dinhibition des TLRs et la rponse explosive
La dfaillance est un tat dhibernation!
(mitochondrial surtout) quon ne sait pas reverser
On ne meurt que trs rarement de sepsis !!, mais de
la limitation des soins devant une dfaillance
multiviscrale et une impasse thrapeutique?
DUACAI 2010

Thrapeutique physiopathologique?

DUACAI 2010

Stahel Injury 2007

Merci

DUACAI 2010