Aguda glomerulonefritis posestreptoccica: una actualizacin

Sun-Young Ahn y Elizabeth Ingulli

Propsito de la revisin
Glomerulonefritis posestreptoccica aguda, la forma ms comn de
glomerulonefritis

aguda

en

nios,

sigue

siendo

una

gran

preocupacin en todo el mundo. Esta revisin resume los recientes

avances en la patogenia, factores de susceptibilidad de acogida,
diversas presentaciones clnicas y el tratamiento de la condicin.

Descubrimientos recientes
Varios avances recientes se han realizado en la identificacin de
antgenos de estreptococos que pueden desempear un papel
patognico en la glomerulonefritis posestreptoccica aguda. Receptor
estreptoccica

asociada

Nephritis-

plasmina

estreptococos

exotoxina B pirognica son actualmente considerados importantes

nephritogens

putativos. Anfitrin

factores

de

susceptibilidad,

incluyendo HLA-DRB1 * 03011 se han encontrado a una frecuencia

mayor en los pacientes agudos glomerulonefritis posestreptoccica
que en los controles sanos.Leucoencefalopata posterior reversible y
anemia hemoltica autoinmune han sido recientemente reportaron
asociaciones clnicas con la enfermedad. Los estudios realizados en
los pases en desarrollo se preguntan si el resultado es siempre
benigna. El tratamiento sigue siendo en su mayora conservadora; Sin
embargo, existe controversia sobre el uso de la terapia agresiva con
factores de mal pronstico.

Resumen
Grupo

Severo Un enfermedad

estreptoccica

incluyendo

glomerulonefritis posestreptoccica aguda sigue siendo una causa de

morbilidad y mortalidad en los pases en desarrollo y entre las
poblaciones empobrecidas. Varios informes sobre las diversas
manifestaciones clnicas que pueden estar asociados con la condicin
ser ayudar a los mdicos en el diagnstico rpido y la intervencin,
mientras que los estudios que se centran en una mejor comprensin
de inmunopatognesis pueden facilitar el desarrollo de vacunas y la
prevencin.

Introduccin

Grupo A-b hemoltico infeccin por

estreptococos (GAS) es ms comn en
nios y causa un amplio espectro de
enfermedades, que van desde las
infecciones superficiales ms comunes de
enfermedades invasivas y secuelas postinfecciosa
incluyendo
glomerulonefritis [1 ** ] . Se ha estimado
que ms de 470.000 casos de
glomerulonefritis posestreptoccica aguda
(GNAPE) cada ao se producen en todo el

mundo, con el 97% se producen en los

pases
menos
desarrollados
y
aproximadamente 5.000 casos (1% del
total de casos) con resultado de
muerte [2] . A pesar de que GNAPE es uno
de los sndromes nefrticos ms comunes
en el mundo, sigue siendo mucho claro
acerca
de
su
patogenia. Varios
nephritogens putativos han sido objeto de
reciente escrutinio y posibles mecanismos
para
su
nefritogenicidad
se
han
propuesto. Los factores del husped
tambin juegan un papel crtico en el
desarrollo de nefritis y algunos estudios
recientes
han
ofrecido
candidatos
adicionales para la susceptibilidad del
husped. Estos factores patgenos se
abordarn junto con presentaciones
clnicas nicas que faciliten el diagnstico y
la intervencin inmediata, evitando
complicaciones.
Los hallazgos clnicos y diagnstico

GNAPE se caracteriza por la rpida

aparicin de hematuria macroscpica, el
edema y la hipertensin y por lo general es
precedido por un episodio de faringitis por
EGA o pioderma. Aunque los casos de
GNAPE despus de la infeccin con el
grupo C y G estreptococo se conoce su
existencia [3,4] , un caso espordico de
GNAPE
debido
a Streptococcus
zooepidemicus se inform recientemente en
una joven que habra contrado una
infeccin de la piel por el contacto con un
caballo [ 5 * ] . La evidencia serolgica de
una infeccin estreptoccica reciente debe
buscarse en los casos sospechosos de
GNAPE porque serologas positivas
estreptoccicas son ms sensibles (94,6%)
que la historia de infeccin reciente
(75,7%) o cultivos positivos (24,3%) en el

apoyo al diagnstico [6] . GNAPE ocurre

ms comnmente en nios entre las edades
de 5 y 12 aos; Sin embargo, un informe
reciente de GNAPE en un nio de 14 meses
de edad, demostr que la enfermedad
puede ocurrir en nios menores de 3 aos,
aunque raramente [7 * ] . La baja incidencia
de GNAPE en menores de 2 aos de edad
puede ser debido a la menor tasa de
faringitis por EGA en este grupo de edad y
la formacin de complejos menos inmunes.
Edema generalizado debido a la retencin
de sodio y fluido est presente la mayor
parte del tiempo, y puede ser el sntoma de
presentacin en dos tercios de los
pacientes [8] . Dificultad respiratoria y
edema pulmonar han sido reportados
como los sntomas de presentacin de
GNAPE
incluso
en
ausencia
de
anormalidades
urinarias [9 * ] . Chiu
et al. [10] inform de seis pacientes que se
presentaron con dificultad respiratoria y
fueron diagnosticados inicialmente con
neumona. Dos
de
estos
pacientes
evolucionaron
a
una
insuficiencia
respiratoria debido a retraso en el
diagnstico. En un estudio de 152
pacientes GNAPE, Bircan et al. [11] inform
de que 44 de los pacientes tenan edema
pulmonar, pero fueron remitidos desde
hospitales locales con el diagnstico de
bronconeumona
y
la
insuficiencia
cardiaca. Curiosamente, slo 35 de estos
pacientes tenan hematuria microscpica.
Hipertensin, que se debe principalmente a
la retencin de lquidos, se encuentra en la
mayora de los pacientes y puede variar de
leve a grave. Puede manifestarse como
dolores de cabeza y en algunos casos
resultar en confusin y convulsiones. Se
han hecho intentos para encontrar una
asociacin entre la hipertensin y el
pptido natriurtico atrial (ANP) y
endotelina
(ET),
un
potente
vasoconstrictor. Ha habido resultados
contradictorios
con
un

estudio [12] informa de que, aunque los

niveles de ANP y ET se incrementaron
durante la fase aguda de la enfermedad, no
hubo correlacin significativa entre la ANP
/ ET y la presin arterial, mientras que otro
estudio [13] demostraron una positiva
correlacin entre ET-1 y la altura de la
presin arterial sistlica o diastlica. Se
necesitan ms estudios para aclarar el
papel de la ANP y ET en la hipertensin en
pacientes GNAPE.
GNAPE pacientes con encefalopata como
resultado de la vasculitis del sistema
nervioso
central
tambin
se
ha
informado [14 ,
15 ] . Sndrome
pathy
leukoencephaloposterior
reversible,
caracterizado por seales hiperintensas en
las regiones parieto-occipital en la
resonancia magntica en T2, tambin se ha
observado en pacientes con GNAPE y estos
pacientes pueden presentar disminucin
de la agudeza visual, signos neurolgicos
focales y confusin que resolver con el
tiempo [16 , 17 * ] .
Recientemente se ha publicado el primer
informe de la anemia hemoltica
autoinmune en asociacin con GNAPE
[18] . Tres pacientes, edades 3-7 aos,
fueron diagnosticados con GNAPE y,
durante la evaluacin para la anemia, se
encontr que tenan una prueba de
antiglobulina directa positiva. En la
mayora de los casos, la anemia observada
en GNAPE es debido a la hemodilucin.
Como se describi anteriormente, GNAPE
puede presentar con una amplia gama de
sntomas que a menudo confunde a los
mdicos, el diagnstico retrasos y aumenta
la morbilidad. Hipertensin y sus sntomas
acompaantes, tales como dolores de
cabeza o convulsiones, sobre todo, son a
menudo
engaosas. En
nuestra
experiencia, hemos tenido varios pacientes
ingresados
por
convulsiones
e
hipertensin, que fueron ampliamente
evaluados para otras enfermedades antes

GNAPE siquiera fue considerado, dando

lugar a retrasos en el tratamiento
apropiado. Por lo tanto, GNAPE debe
considerarse en cualquier paciente con
antecedentes de inicio agudo de edema,
dificultad respiratoria, o hipertensin.
Tratamiento y pronstico

Aunque la insuficiencia renal aguda con

formacin media luna ocurre, GNAPE
generalmente sigue un curso benigno con
la recuperacin de la funcin renal y un
buen pronstico a largo plazo. El
tratamiento para GNAPE sigue siendo
principalmente de apoyo.Sobrecarga de
lquidos por lo general responde a la
diuresis y la restriccin de sodio. El control
de la hipertensin es esencial para reducir
la
morbilidad
y
puede
requerir
bloqueadores de los canales de calcio,
adems de los diurticos de asa. Aunque
captopril se ha demostrado para reducir la
presin arterial y mejorar la TFG en
pacientes GNAPE, IECA debe utilizarse con
precaucin debido a la insuficiencia renal e
hiperpotasemia
posible. Resina
de
intercambio de potasio y poliestireno
sulfonato de sodio pueden utilizarse para
tratar
la
hiperpotasemia. En
estas
circunstancias, la ingesta de potasio debe
ser restringido y agentes ahorradores de
potasio debe ser evitado. De vez en cuando,
insuficiencia renal aguda, retencin de
lquidos grave que no responde a los
diurticos, e hiperpotasemia intratable
requieren hemodilisis o hemofiltracin
veno-venosa continua. En un reciente
estudio
japons,
los
niveles
de
complemento normalizaron a las 12
semanas, hematuria macroscpica resuelto
por 1 -3 semanas, mientras hematuria
microscpica dur hasta los 4 aos y
proteinuria hasta 3 aos
[19] . La persistencia de bajos niveles de
C3 debe impulsar la evaluacin de otras
causas de la glomerulonefritis como

glomerulonefritis noproliferative membrao sistmica nefritis por lupus eritematoso.

Recientemente, sin embargo, en un estudio
de nios aborgenes que viven en
comunidades remotas de Australia donde
pioderma GAS, es endmica, GNAPE se
asoci con el desarrollo de proteinuria
persistente sugiere dao renal [20] . Si la
intervencin es necesaria para aquellos
pacientes con factores de mal pronstico
sigue siendo controvertido. La proteinuria,
y, en particular, sndrome nefrtico o un
creatinina elevada en la presentacin, est
asociada con un resultado pobre renal. Un
patrn guirnalda de inmunofluorescencia
del glomrulo en la biopsia renal se asocia
con el sndrome nefrtico. Un informe
reciente describe una nia de 6 aos de
edad, con guirnalda de patrn GNAPE y
medias lunas celulares que presentaban
insuficiencia renal aguda y sndrome
nefrtico y recuperaron la funcin renal
con plasmafresis y la metilprednisolona
terapia de pulso [21 * ] . Tambin existen
casos en la literatura para adultos de
GNAPE semilunar y el sndrome nefrtico
tratado con metilprednisolona pulso [22] ,
lo que sugiere que los pacientes con
factores de mal pronstico como
proteinuria nefrtico, medias lunas
celulares en la biopsia, y la insuficiencia
renal deben recibir un tratamiento
agresivo para prevenir la progresin a la
crnica
enfermedad
renal. Estudios
controlados aleatorios deben realizarse
para evaluar el efecto de la terapia agresiva
en el pronstico a largo plazo en estos
casos.
Anfitrin factores de susceptibilidad

Estudios previos han demostrado una

asociacin entre el antgeno leucocitario
humano (HLA) antgenos y la incidencia de
GNAPE, lo que sugiere la presencia de
factores de susceptibilidad host. Layrisse et
al. [23] informaron
de una
mayor

frecuencia de HLA-DRW4 en 42 pacientes

no relacionados GNAPE comparacin con
109 controles sanos. Ms recientemente, en
un estudio de nios egipcios [24 * ] , se
inform de HLA-DRB1 * 03011 que se
encuentran
a
una
frecuencia
significativamente mayor en 32 pacientes
no relacionados GNAPE en comparacin
con 380 individuos sanos (46,9 frente a
19,2%), aunque no haba correlacin entre
la frecuencia del alelo y la hipertensin y la
proteinuria. xido ntrico sintasa endotelial
gen intrn 4 a / b (eNOS4a / b) nmero
variable de repeticiones en tndem
polimorfismo tambin
se
encontr
asociado con la susceptibilidad a
GNAPE. La frecuencia de eNOS4a (eNOS4a
/ A y eNOS4a / b) genotipo se encontr que
era mayor en los pacientes GNAPE que en
los controles sanos. Adems, el A / A y A /
B genotipos fueron encontrados a ser un
factor de riesgo significativo para el
sndrome nefrtico o una tasa de filtracin
glomerular inferior a 50% de lo
normal [25] . Estos hallazgos deben ser sin
embargo, equilibrada, con el hecho de que,
a pesar de xido ntrico sintasa endotelial
se ha asociado con otras enfermedades
renales, su relacin con GNAPE todava no
est claro.
Patogenesia

Seegal y Earle [26] primera postula que

ciertas cepas de estreptococos causaron
glomerulonefritis. Desde entonces, muchas
cepas nephritogenic han sido identificados
como
causantes
de
glomerulonefritis [27] . Aunque
no
se
entiende completamente, hay varios
mecanismos
propuestos
para
la
patognesis de la GNAPE [28 ** ] : hacer
circular la formacin de complejo inmune
con
componentes
antignicos
de
estreptococos y posterior deposicin
glomerular junto con la activacin del
complemento; provocacin
de
una

respuesta
autoinmune
entre
los
componentes
de
estreptococos
y
componentes
renal
(mimetismo
molecular); y la alteracin de un antgeno
renal normal provocando reactividad
autoinmune. Esta revisin se centrar en
los dos primeros.
Depsito de complejos inmunes y la activacin
del complemento

Complejos inmunes glomerulares resultan

de la deposicin de complejos inmunes
circulantes [29] o
la
formacin
de
complejos
inmunes in
situ [30] . La
deposicin de los complejos y la activacin
del sistema del complemento es esencial
para el reclutamiento de clulas
inflamatorias y la induccin de la
glomerulonefritis. La va clsica del
complemento se inhibe a travs de la
protena de unin a C4b y la va alterna es
predominantemente
activa [31 ,
32 ] . Adems, complementar protenas
reguladoras tales como el factor H y la
protena-H como factor de (FHL-1) se
puede eliminar por proteasas bacterianas,
facilitando as la activacin [33] . La va de
la lectina se inform anteriormente a ser
posible desencadenante de la va
alternativa
en
GNAPE [34] pero
la
evidencia reciente indica que la incidencia
de los niveles de lectina de unin a
manano-protena de baja complemento
(<100 mg / l) en pacientes y controles es
similar GNAPE (11% versus 16%) lo que
sugiere que mannan- lectina de unin no es
necesario para el reclutamiento del
complemento en GNAPE [35 * ] .
Antgenos nephritogenic

La bsqueda del antgeno estreptoccico

putativo involucrado en la formacin de
complejos
inmunes
est
en
curso. Nephritis- asociado receptor de
plasmina estreptoccica (NAPlr) es una
protena de unin a plasmina con fosfato
deshidrogenasa
(GAPDH)
actividad

gliceraldehdo-3-fosfato [36] y ha sido el

foco de la investigacin reciente como
posible nephritogen. Se cree que se unen a
los glomrulos y capturar la plasmina
activa por estreptoquinasa, que luego
pueden causar dao directo a la membrana
basal glomerular.Tambin se ha propuesto
para activar la ruta del complemento
alternativa, produciendo inflamacin local
en la membrana basal glomerular, y
facilitar as la deposicin de complejos
inmunes
en
el
subepitelio [37] . Recientemente,
Oda et
al. [38] reportaron actividad plasmina
glomerular como prominente en los
pacientes que tenan GNAPE NAPlr
glomerular positiva, y la actividad de la
plasmina glomerular como ausente o dbil
en los pacientes que tenan GNAPE NAPlr
glomerular
negativo. Ellos
tambin
encontraron que la distribucin de la
actividad glomerular min-como plasma era
idntica a la de NAPlr. Estos hallazgos
apoyan la idea de que la nefritogenicidad
de NAPlr est relacionada con su actividad
de unin a plasmina.
Otra nephritogen propuesto que es el foco
de inters reciente es estreptoccica
exotoxina B pirognica (SPE B), un
receptor de unin a plasmina extracelular
catinico que es secretada por el
estreptococo
pigeno. Su
precursor
zimgeno (zSPE B) es secretada por cepas
de estreptococos nephritogenic [39] . Los
ttulos de anticuerpos anti-B de alta SPE se
han encontrado en pacientes con GNAPE y
SPE B tambin se ha encontrado en los
glomrulos de estos pacientes [40 ,
41 ] . Un estudio reciente [42] explor el
efecto de la SPE B en la produccin de
citoquinas y encontr que SPE B el
aumento de IL-6 en el sobrenadante de
cultivos de clulas mesangiales de
rata. Viera et al. [43 * ] fue ms all y
demostr que el sobrenadante de los
leucocitos
mononucleares
humanas

cultivadas con SPE B y su precursor mostr

un aumento significativamente los niveles
de IL-6, TNFa, IL-8, y TGF ^ 1. La
produccin de citoquinas puede ser
bloqueado con la adicin de un anticuerpo
policlonal anti-SPE B. Colectivamente, estos
hallazgos condujeron a la propuesta de que
SPE B podra interactuar con leucocitos y
desencadenar una serie de procesos tales
como la produccin de citoquinas, la
proliferacin de leucocitos, y la expresin
de molculas de adhesin, induciendo de
este modo la inflamacin antes de la
formacin de complejos inmunes [44 * ] .
En un estudio reciente, Batsford et
al.[45] compararon la
deposicin
glomerular
de
SPEB
y
NAPlr
(GAPDH). Encontraron
depsitos
glomerulares de SPE B en 12 de 17 biopsias
GNAPE, con anticuerpos circulantes en
todos los pacientes (53/53 pacientes). Por
otro lado, se encontraron con la deposicin
glomerular de NAPlr en slo uno de 17
biopsias, con anticuerpos circulantes en
slo cinco de los 47 pacientes. Entre 31
biopsias de control, slo dos mostraron
tincin dbil para cada antgeno. Ms
importante an, detectaron depsitos
inmuno-etiquetado SPE B dentro de
las subepiteliales 'humps',
siendo
la
primera
vez
que
un
antgeno
estreptoccico se localiza dentro de la
lesin. Sus resultados apoyan el papel de
zSPE B / SPE B como el antgeno
nefritognico
ms
probable
en
comparacin con NAPlr. Dado que no hay
evidencia fuerte para ambos antgenos
como
posibles
nephritogens
estreptoccicas, se necesitan ms estudios
antes de una conclusin definitiva se puede
llegar en cuanto a cul es la predominante.
El mimetismo molecular

Otro mecanismo patognico propuesto

para
GNAPE
es
mimetismo
molecular. Algunos
estudios
han

demostrado determinantes antignicos

comunes en la fraccin soluble de los
estreptococos togenic nefritis y el
glomrulo [46-48] . Los anticuerpos para el
colgeno de la membrana basal, laminina,
glomerulares y proteoglicano de heparn
sulfato tambin se han reportado en los
sueros de pacientes con GNAPE [49 ,
50 ]. Un estudio reciente realizado por
Luo et al. [51 *] sugiri que el mecanismo
patognico de la SPE B podra ser a travs
de mimetismo molecular. Se inmunizaron
activamente ratones con C192S mutantes
SPE B recombinantes, y encontraron
glomerulonefritis difusa con glomerulares
depsitos de IgG y C3 en los ratones. Estos
ratones tambin mostraron una albmina
urinaria
elevada :
creatinina ratio. A
continuacin, un panel de anticuerpos
monoclonales anti-SPE B se gener y un
clon, 10G, se encontr que se unen a las
clulas endoteliales. Se encontr inyeccin
intravenosa de 10G en ratones para dar
lugar a anticuerpos glomerular y la
deposicin del complemento, junto con
proteinuria. Dos molculas de la membrana
de las clulas endoteliales, HSP70 y
tiorredoxina, fueron reconocidos por
10G. A partir de estos resultados, los
autores sugirieron que estas molculas de
clulas endoteliales podran actuar como
autoantgenos
reconocidos
por
los
anticuerpos anti-SPE B, lo que apoya el
papel de mimetismo molecular en la
patognesis de SPE B. Es este problema de
la autoinmunidad asociada con infecciones
gas que puede limitar el desarrollo de
vacunas.
Conclusin

GNAPE todava sigue siendo un importante

problema de salud en muchas partes del
mundo en desarrollo. Se han hecho grandes
avances en el estudio de los mecanismos
que conducen a los procesos patognicos
de la enfermedad, con las principales

nephritogens putativos NAPlr y SPE B ser

el centro de inters reciente. Adems, la
exploracin de posibles factores de
susceptibilidad de acogida han cedido los
candidatos como el HLA-DRB1 *
03011. Aunque GNAPE es uno de los
sndromes nefrticos ms comunes, todava
sigue estando mal diagnosticada con
frecuencia debido a sus diversas
presentaciones
clnicas. Dificultad
respiratoria, edema pulmonar y la
hipertensin son ms problemticos y si no
reconocida podra conducir a un retraso en
el tratamiento y el aumento de la
morbilidad. Por
ltimo,
en
ciertas
poblaciones el resultado de GNAPE puede
no ser tan benigno. El tratamiento para los
casos de GNAPE con factores de mal
pronstico sigue siendo controvertida y los
estudios controlados aleatorios ser
necesaria para evaluar el impacto de las
diferentes modalidades de tratamiento en
la reduccin del riesgo de enfermedad
renal en etapa terminal.