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EL PASO DE FRMACOS A TRAVS

DE BARRERAS BIOLGICAS
PARA QUE UN FRMACO ACTE es necesario que llegue a su sitio de
accin. Para ello, la sustancia tiene que absorberse, esto es, alcanzar el
compartimiento acuoso del organismo. Excepto la piel y algunas
mucosas, en todos estos mecanismo participa la sangre. As, la
distribucin del frmaco dentro del cuerpo puede variar de acuerdo
con el flujo sanguneo o la vascularizacin regional de cada tejido u
rgano, y la cantidad de droga que cada tejido reciba depende de la
concentracin del frmaco en la sangre. A su vez, la magnitud del
efecto vara por la velocidad con la que el frmaco penetra al tejido
hasta alcanzar niveles suficientes.
Un frmaco puede administrarse por va enteral o por va parenteral,
inyectarse directamente al espacio intravascular o ser depositado en
sitios fuera de este espacio, para su absorcin gradual. El sistema
gastrointestinal es el sitio habitual para ello, aunque las vas pulmonar
(por inhalacin), subcutnea e intramuscular son otras opciones (vase
la figura VI.I).

FIGURA VI.I. Esquemas de las vas de administracin y


distribucin de las drogas. Diferentes vas de administracin
de frmacos enterales o parentales (inhalacin, intramuscular,
intravenosa). Una vez dentro del cuerpo, el frmaco se
distribuye por medio de la sangre a los diversos rganos y
sistemas.
En el cuadro VI.I se resumen las principales vas de administracin, sus
ventajas y desventajas.

CUADRO VI.I. Vas de administracin


Va

ENTERA
L

Ventajas

Desventaj
as

Ejemplos

Oral

Fcil,
segura,conven
iente

Subling
ual

Inicio
rpido
del efecto. No
se inactiva en
el hgado

Rectal

Opcin de la
va
oral.
Efectos locales
en la mucosa
rectal

PARENT
AL
Inhalaci
n

Inyecci
n
(SC,
IV,
IP,
intratec
al*)

Inicio rpido.
Aplicacin
directa
en
alteraciones
respiratorias.
Gran
superficie de
absorcin
Administracin
a
rganos
blanco. Inicio
rpido

Absorcin
limitada o
errtica
de
algunas
drogas;
posibilida
d
de
inactivaci
n
heptica
El frmaco
debe
absorberc
e en la
mucosa
oral
Absorcin
pobre
o
incomplet
a. Riesgo
de
irritacin
rectal

Analgsicos,
sedantes
e
hipnticos,
etctera

Riesgo de
irritacin
tisular.
Problemas
de
dosificaci
n

Anestsicos
generales,
agentes
antiasmtico
s

Riesgo de
infeccin.
Dolor.
Imposibili
dad
de
recuperar
la droga.
Slo
frmacos
solubles

Insulina,
antibiticos,
drogas
anticancerg
enas,
narcticos

Nitroglicerina

Laxantes,
supositorios
y otros

Tpica

Efectos locales
sobre
la
superficie de
la piel

Slo
eficaz en
capas
superficial
es de la
piel

Ungentos,
cremas,
gotas
nasales
y
oculares,
preparacione
s vaginales

SC=subcutnea; IV= intravenosa; IP= intraperitoneal.


* Se refiere a la administracin en el canal raqudeo
Para que una sustancia atraviese las membranas celulares es condicin
esencial que se encuentre en forma libre, es decir, que no est unida a
otras molculas. En la sangre, la albmina representa una protena con
mltiples sitios de unin para frmacos. Mientras stos se mantengan
unidos a la albmina no podrn abandonar el torrente sanguneo y, por
lo tanto, no llegarn a sus sitios de accin. Por otra parte, los frmacos,
a su vez, competirn con otras molculas endgenas contenidas en la
sangre (p ejem., hormonas, bilirrubina, vitaminas, iones, etc.) por los
sitios de transporte, con consecuencias potencialmente peligrosas de
acumulacin.
El paso de frmacos a travs de las barreras biolgicas est
condicionado por las caractersticas fisicoqumicas de la sustancia. En
particular, del tamao o peso molecular; grado de ionizacin (carga
elctrica) y liposolubilidad (capacidad de disolverse en las grasas). As,
una sustancia pequea, poco ionizada y muy liposoluble atraviesa
rpidamente las membranas celulares. Tal es el caso de la mayora de
los anestsicos voltiles, agentes broncodilatadores o solventes
orgnicos.
La transferencia (translocacin) de frmacos a travs de barreras
membranales puede realizarse por filtracin, difusin, transporte
activo, pinocitosis o fagocitosis (procesos en los que la clula envuelve
e introduce molculas a su interior). La diferencia de estos procesos
depende del tamao de la droga que se transporte, su solubilidad y la
necesidad de acarreadores membranales. Para la filtracin y la
difusin, la velocidad de transferencia depende tambin del gradiente
de concentracin del frmaco en ambos lados de la membrana. En el
caso del transporte activo, una sustancia puede ser introducida al
espacio
intracelular
independientemente
de
su
tamao
o
liposolubilidad; sin embargo, en esta situacin se requiere de cierta
especificidad estructural; recordemos que este transporte activo es un
mecanismo saturable y dependiente de energa.
Finalmente, es necesario considerar la biodisponibilidod, entendida
como la facilidad con la que un frmaco se incorpora a sus sitios de
accin; aqu se incluye la presentacin farmacutica en la que se

ofrece el medicamento. La absorcin no es la misma para una tableta


que para una cpsula, que para una preparacin de liberacin
prolongada. En este ltimo caso, la sustancia activa se halla incluida en
una matriz de degradacin lenta que va liberando gradualmente el
principio activo, y como la dosis que se administra representa varias
dosis nicas, existe el peligro potencial de una liberacin masiva del
frmaco contenido en la preparacin y los consecuentes efectos
txicos por sobredosis.
En relacin con la distribucin del frmaco, una vez que alcanza el
espacio intravascular, es necesario tomar en cuenta su volumen
aparente de distribucin (Vd), o sea, el volumen fluido en el que el
frmaco se distribuye, puesto que es un ndice de la
compartimentalizacin de la sustancia. Un frmaco con V d elevado es
una sustancia que se almacena o secuestra en algn compartimiento
del organismo, por lo que tendr un potencial de toxicidad por
acumulacin. El Vd es diferente entre nios y adultos, y entre sujetos
sanos y enfermos.
As, la distribucin de una frmaco determinar en parte la latencia,
intensidad y duracin de la actividad biolgica del frmaco. Existen
varios factores que pueden afectar el Vd: la afinidad del frmaco por
las molculas transportadas por la sangre, el flujo sanguneo regional,
la afinidad por los componentes de los tejidos, las barreras especiales
(p. ejem., placenta, cerebro), factores fisiolgicos (p. ejem., ritmos
biolgicos, pH, glicemia, etc.), patolgicos (p. ejem., inflamacin o
edema, diarrea, fiebre, etc.) y farmacolgicos (p. ejem., interaccin con
otras sustancias).
Mencionemos los casos especiales del paso de frmacos al sistema
nervioso y al feto.
En el caso del cerebro y mdula espinal, muchas sustancias pasan de
la sangre al lquido cefalorraqudeo (LCR) de los ventrculos cerebrales.
El LCR se forma cuando la sangre pasa a travs de los plexos coroideos
donde clulas especializadas filtran y cambian su composicin. As, el
LCR transporta sustancias alimenticias, hormonas o productos de
desecho a los sitios ms profundos del SNC, all donde los vasos
sanguneos son demasiado pequeos o insuficientes para mantener la
funcin de esas estructuras.
En cuanto al feto, la distribucin de todo tipo de sustancias es a travs
de los vasos umbilicales formados por tejido placentario. La placenta
es un rgano en s: tiene una estructura anatmica definida, con
capacidad de filtrar y metabolizar sustancias provenientes de la sangre
materna (incluyendo frmacos), as como de producir hormonas
necesarias para el proceso de la gestacin, adems, sirve de barrera
entre el ambiente de la madre y el feto; y las drogas que atraviesan la
barrera placentaria pueden afectar al feto a veces en forma
irreversible.

La eliminacin de un frmaco se efecta por medio del metabolismo, el


almacenamiento y la excrecin. Todos estos procesos tienden a
disminuir los niveles extracelulares del frmaco. El proceso ms
frecuente es el de la excrecin a travs de los riones, sistema biliar,
intestino y, en ocasiones, los pulmones.
La excrecin renal de frmacos representa el mecanismo
predominante de eliminacin. Las diferentes porciones de la nefrona,
unidad funcional del rin, realizan funciones de filtracin, secrecin y
excrecin diferencial las cuales pueden alterarse por cambios
fisiolgicos o patolgicos. As, la acidificacin de la orina tiene como
consecuencia una mayor ionizacin del frmaco y aumento en la
eliminacin de sustancias con pH grado de acidez elevado (bases
dbiles). Una aplicacin de este principio sera administrar bicarbonato
(es decir, un lcali) para acelerar la eliminacin de barbitricos (que
son cidos) en casos de intoxicacin. En otras palabras, restablecer el
equilibrio cido-bsico.
El metabolismo (biotransformacin) de frmacos se realiza, en gran
parte, en el hgado. En este rgano (sistema microsomal) hay
reacciones qumicas que convierten el frmaco en una sustancia
menos soluble y ms ionizada, por lo tanto, menos absorbible y menos
reutilizable (p. ejem., por reabsorcin intestinal a partir de la bilis)
aunque puede darse el caso de una transformacin metablica
necesaria para que ocurra el efecto biolgico. Se habla entonces de un
proceso de bioactivacin. El metabolismo medicamentoso puede
inhibirse o estimularse debido a enfermedades sistmicas y locales,
malformaciones o exposicin previa a otros frmacos. Por ejemplo, en
las fases iniciales del alcoholismo existe mayor resistencia al frmaco
por induccin enzimtica y aumento del metabolismo, mientras que en
las fases cirrticas hay mayor sensibilidad al alcohol por prdida de
unidades funcionales hepticas.

FIGURA VI.2. Produccin y distribucin del lquido


cefalorraqudeo. Se produce en los plexos coroideos, situados
en los ventrculos cerebrales, desde donde se distribuye a todo
el sistema interventricular y alrededor del SNC.

El ritmo de absorcin y eliminacin de un frmaco depende de los


procesos citados anteriormente y determina la frecuencia de
administracin del medicamento. La farmacocintica integral utiliza el
concepto de vida media (el tiempo necesario para que la concentracin
sangunea del frmaco se reduzca a la mitad). Cuando se administra
un frmaco se trata de establecer una concentracin teraputica en los
fluidos biolgicos. Esta concentracin eficaz es una propiedad
caracterstica del frmaco sobre la cual no tenemos control. Si el nivel
de la droga en el suero es insuficiente, la respuesta deseada no ocurre.
Si el nivel es ms elevado, aparecen signos de toxicidad. Los horarios
de dosificacin comprenden dos variables: la magnitud de la dosis
nica y la frecuencia con que se administra (intervalo entre las dosis).
Las fluctuaciones de los niveles sricos que pueden observarse entre
las administraciones son determinadas por varios factores: para un
ritmo dado de eliminacin, mientras ms rpida es la absorcin, ms
grande es la fluctuacin. Si la absorcin es rpida, los niveles
sanguneos se elevan al principio, pero disminuyen tambin
relativamente rpido y viceversa.

GRFICA VI.I. Niveles del frmaco vs. tiempo. Aqu se


representa la evolucin temporal de las concentraciones
sanguneas del frmaco administrado por va intravenosa
(curva punteada) o por va oral (curva continua). En la escala
de la izquierda se observan los porcentajes de la concentracin
sangunea del frmaco y en la de la derecha la escala de
eficacia, indicando el rango de concentraciones efectivas (c.
e.) o teraputicas (franja sombreada), as como las
concentraciones insuficientes (c. i.) y las txicas (c. t.) del
frmaco. La administracin intravenosa produce niveles
mximos en tiempos cortos, mientras que la administracin
oral produce niveles del frmaco que aumentan ms
lentamente y que alcanzan concentraciones menores. El
intervalo entre las tomas, indicado con la letra A, est

determinado por la vida media del frmaco, representado por


la letra C, seala el tiempo en el que la concentracin
sangunea de la droga disminuye a la mitad (50%).