Biognesis mitocondrial y ejercicio

Licenciada en Ciencias Biolgicas con orientacin en Biologa

Celular
Becaria de Doctorado del Consejo Nacional de Investigaciones
Cientficas
y
Tecnolgicas
de
Argentina
(CONICET),
en el
Laboratorio de Neurobiologa
del
Desarrollo
del Instituto de Investigaciones Bioqumicas de Baha Blanca INIBIBB.

Lic. Mara
Insua

Fernanda

mfinsua@criba.edu.ar
(Argentina)
http://www.efdeportes.com/ Revista Digital - Buenos Aires - Ao 9 - N 61 Junio de 2003
1/1

La actividad contrctil crnica produce biognesis mitocondrial en el

msculo, entendiendo estos trminos como los procesos celulares
involucrados en la sntesis y degradacin de estas organelas.
Mecanismos celulares de biognesis mitocondrial
La iniciacin de la biognesis mitocondrial en las clulas musculares
comienza con ciertas seales provocadas por la contraccin del msculo.
La magnitud de la seal/es, indudablemente hasta cierto punto, est
relacionada con la intensidad y duracin del esfuerzo contrctil. Esta
sealizacin puede potencialmente conducir a 1) la activacin o
inhibicin de factores de trascripcin, los cuales afectarn la velocidad
de trascripcin, 2) la activacin o inhibicin de factores de estabilizacin
del RNAm, los cuales median cambios en la velocidad de degradacin del
RNAm, 3) alteraciones en la eficiencia de la traduccin a protenas, 4) la
modificacin post-traduccional de las protenas, 5) cambios en la cintica
de importacin de protenas mitocondriales y/o 6) alteraciones en la
velocidad de ensamblado de las subunidades que conforman los
complejos enzimticos mitocondriales.

Lic. M Fernanda Insua (Modificado de Hoods, 2001)

Adems, la seal/es podra ser transmitida directamente a la

mitocondria para iniciar la replicacin o trascripcin del ADNmitocondrial
(ADNmt), o tener un efecto sobre la traduccin del RNAm a protenas o
en el ensamblado de los complejos enzimticos.
Eventos iniciales de sealizacin
Si hablamos de la actividad contrctil, al inicio de la misma, se sucede
un nmero de eventos rpidos, que forman parte del proceso de
sealizacin inicial, que conduce a la sntesis de protenas y lpidos.
Estos incluyen: 1) cambios en la conformacin de protenas sensibles al
voltaje, respondiendo a potenciales de accin del sarcolema (membrana
plasmtica del msculo); 2) activacin de unas protenas de la superficie
celular llamadas integrinas, que son mecano-transductores (traducen
seales mecnicas desde el exterior al interior celular); 3) flujo de iones
(por ej. de Ca2+) en la clula muscular en contraccin; 4) cambios en la
duracin de los puentes cruzados y el desarrollo de la tensin y 5) el
recambio de ATP y la subsiguiente estimulacin del metabolismo.
Se discutirn principalmente los eventos relacionados con la sealizacin por calcio
y el recambio de ATP.
Calcio. Su liberacin del retculo sarcoplsmico, permite la interaccin
de la actina y la miosina en la clula muscular. Tambin es muy
reconocido como un importante segundo mensajero en una variedad de
clulas, incluyendo las musculares. Incrementos en la concentracin de
calcio citoslico pueden activar un nmero de protenas kinasas (por ej la
Ca2+/calmodulina kinasa II, la protena kinasa C (PKC)) y fosfatasas (por
ej, la calcineurina), las cuales en ltima instancia envan sus seales al
ncleo para alterar la velocidad de la trascripcin de ciertos genes
(proceso de sntesis de ARNm a partir del ADN).
Existen otros eventos en los que participa el calcio que podran estar
relacionados con la biognesis mitocondrial. Primero, el incremento de
calcio citoslico influencia directamente la velocidad de la respiracin u
oxidacin mitocondrial. Esto ocurre a travs de la activacin de enzimas
deshidrogenasas, las cuales requieren calcio para su actividad completa.
El cambio en el calcio mitocondrial causa incrementos en los niveles de
ATP tanto en el citosol como en la mitocondria, los cuales permanecen
ms tiempo, luego de que las elevaciones de calcio mitocondrial han
declinado.
En segundo trmino, se han reportado cambios mediados por calcio
en eventos de fosforilacin en la membrana mitocondrial interna,
particularmente con la fosforilacin de la subunidad c de la ATPasa F0 F1
(la que participa en la sntesis de ATP). Aunque el significado de estos
hechos respecto a la biognesis mitocondrial an no ha sido establecido,
podran estar formando parte de una cascada de sealizacin
intramitocondrial.
Tercero, disminuciones en la concentracin de calcio en el medio que
baa miotubos en cultivo, produce cambios paralelos en las actividades
de las enzimas mitocondriales. En cuarto lugar, han sido documentados
incrementos mediados por calcio en la expresin de citocromo c, un
importante componente de la cadena de transporte de electrones.

Finalmente, estudios realizados en clulas con una deplecin inducida

del ADN mitocondrial (ADNmt), han sostenido la conclusin de que
algunos eventos sealizados por calcio en el msculo, son propagados
como resultado directo de desbalances en la relacin suministrodemanda de energa.
En la deplecin del ADNmt, la sntesis de ATP est reducida por una
cadena respiratoria defectuosa, resultado de niveles inadecuados de
ciertas protenas codificadas por el genoma mitocondrial. Esto conduce a
un incremento de la concentracin de calcio citoslico, presumiblemente
porque los procesos dependientes de energa como la extrusin (salida)
y la entrada de calcio estn deteriorados.
Ms recientemente Wu y col. generaron un ratn transgnico que
expresa selectivamente en el msculo esqueltico, una forma
constitutivamente activa de la protena kinasa IV dependiente de
calcio/calmodulina (CaMKIV). Los msculos esquelticos de estos ratones
mostraron una replicacin aumentada de ADN mitocondrial y biognesis
de mitocondrias, una regulacin aumentada de las enzimas
mitocondriales involucradas con el metabolismo de los cidos grasos y el
transporte de electrones, y una susceptibilidad reducida a la fatiga
durante contracciones repetitivas. La CaMK indujo la expresin de PGC-1
(peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1 (PGC1), un regulador maestro de la biognesis mitocondrial in vivo, y activ el
promotor del gen PGC-1 en miocitos en cultivo. Por lo tanto una va de
sealizacin regulada por calcio, controla la biognesis mitocondrial en
clulas de mamfero (Wu, 2002).
Sin embargo, algunos estudios han mostrado que un incremento de
calcio no puede, por s mismo, conducir a un aumento de la biognesis
mitocondrial, sino que estara formando slo parte de una serie ms
amplia de seales positivas y negativas que median los cambios en la
sntesis de componentes mitocondriales.
Recambio de ATP
Por muchos aos, ha sido hipotetizado que disturbios en el
metabolismo energtico que conduce a una deplecin de ATP, una
alteracin en la carga energtica, o un cambio en el potencial de
fosforilacin, podran iniciar una respuesta compensatoria, conduciendo
en ltima instancia a un incremento del contenido mitocondrial. Sin
embargo, el entrenamiento fsico de moderada intensidad puede
conducir a la biognesis mitocondrial en ausencia de cambios notables
en los niveles celulares de ATP. Por lo tanto, a pesar de que las
condiciones de deplecin de ATP son conocidas por conducir a un
contenido mayor de mitocondrias, pareciera ser que un incremento en la
velocidad de recambio del ATP (es decir, velocidades aumentadas de
sntesis y degradacin de ATP), es suficiente para provocar la biognesis
mitocondrial. Estas ideas se apoyan en un considerable soporte
experimental: experimentos realizados con una droga (el cido bguanidinoproprinico) para depletar los compuestos con grupos fosfatos
de alta energa como la fosfocreatina y el ATP, muestran una regulacin
elevada de las enzimas mitocondriales y el ARNm del citocromo c, en
msculo. En segundo trmino, como resultado del recambio acelerado de
ATP, el ejercicio incrementa los niveles de AMP y disminuye los de

fosfocreatina en el msculo, provocando la activacin de una protena

kinasa, la a2-AMPK (ver fig. 1).
El desacople o desacoplamiento mitocondrial se refiere a la disipacin
del gradiente electroqumico a travs de la membrana interna, lo cual
disminuye la produccin de ATP, inhibiendo la actividad de la ATPasa F1
F0. Subsecuentemente, el transporte de electrones y el consumo de
oxgeno se aceleran porque se pierde el control ejercido por el ADP, y la
utilizacin de ATP excede la sntesis. En este sentido, esta condicin es
anloga al ejercicio intenso.
El desacople puede lograrse por el uso de drogas especficas in vitro, o
por la sobreexpresin de protenas de desacople (UCPs). En 6 hs. de
desacople, se observ una induccin del factor de trascripcin llamado
factor-1 respiratorio nuclear (NRF-1). NRF-1 ha sido ampliamente
involucrado en la activacin de mltiples genes implicados en la
biognesis mitocondrial. Seguidamente a la induccin del NRF-1, se
observ un aumento en la expresin de los genes que son target o
blanco de este factor, incluyendo la d-cido amino levulnico sintasa
(ALAs), la enzima limitante de la velocidad en la sntesis del grupo hemo.
Este grupo es un componente vital de la cadena respiratoria, ya que
acta como grupo prosttico de los citocromos mitocondriales. Por lo
tanto parece que el incremento de la respiracin mitocondrial, o el dficit
entre la demanda celular de ATP y la provisin de ATP mitocondrial,
proporciona un estmulo para la subsecuente induccin de una variedad
de genes involucrados en la biognesis de la organela.
En relacin a las protenas de desacople, la funcin fisiolgica de la
protena de desacople-3 (UCP3) an no ha sido dilucidada. Estudios
previos muestran que el ejercicio induce aumentos muy considerables de
la protena UCP3 en el msculo esqueltico. Como la expresin de UCP3
parece estar regulada por los mismos mecanismos que rigen otros
componentes mitocondriales, resultaba poco probable que el ejercicio
produjera esos cambios tan impresionantes y divergentes en la
composicin mitocondrial.
Jones y col, testearon la hiptesis de que los principales cambios en la
concentracin de protena UCP3 no ocurren independientemente de la
biognesis mitocondrial, y que UCP3 aumenta como parte del
incremento de mitocondrias inducido por el ejercicio.
Ellos encontraron un gran aumento del ARNm de UCP3
inmediatamente y 3 hs. despus de una sesin de natacin. La
concentracin de protena UCP3 se increment aproximadamente 35%
18hs despus de una nica sesin de ejercicio, aproximadamente 63%
luego de 3 das, y aproximadamente 84% luego de 10 das. Estos
resultados son consistentes con la interpretacin acerca de que el
ejercicio de resistencia induce un incremento adaptativo en la
mitocondria que posee un contenido normal de UCP3. Esta protena
tambin aumenta durante el ayuno y las comidas altas en grasa. En
estas situaciones la disponibilidad de cidos grasos excede la capacidad
de metabolizarlos, sugiriendo que la UCP3 cumplira un rol de regulacin
y manejo de estos cidos grasos no metabolizables. Para testear la
hiptesis que indica que esta protena actuara como exportadora de
cidos grasos no metabolizables desde la matriz mitocondrial,
Schrauwen y col., le suministraron a pacientes Etomoxir (bloqueador de

la entrada de cidos grasos a la mitocondria), o un placebo, durante

36hs en una cmara respiratoria. El etomoxir inhibi la oxidacin de
grasa durante 24hs y la oxidacin de grasas durante el ejercicio
aproximadamente entre 14-19%. Sorpresivamente, el contenido de UCP3
en el msculo vastus lateralis, sufri una marcada up-regulacin en las
36hs de la administracin de Etomoxir. Este aumento de la UCP3 fue
acompaado por una glucosa sangunea en ayuno ms baja, y un
incremento de la traslocacin del transportador de glucosa 4 (GLUT-4).
Estos datos apoyan la hiptesis que supone que la funcin fisiolgica
de la UCP3 es facilitar la salida de los cidos grasos no metabolizables
desde la matriz mitocondrial hacia el citosol, lo cul preserva a la
mitocondria de los potenciales efectos deletreos de niveles altos de
cidos grasos. Adems los datos muestran que la regulacin aumentada
de la UCP3, puede ser beneficiosa en el tratamiento de la diabetes tipo2
(Schrauwen, 2002).
En conclusin, existe fuerte evidencia para sostener roles interactivos
y complementarios de la sealizacin por calcio y por disturbios en el
recambio de ATP, como importantes contribuyentes a la iniciacin de los
eventos que conducen a la biognesis mitocondrial.

Fig. 1: metabolismo del nucletido adenina durante el ejercicio intenso. Desde el inicio hasta la
finalizacin de las contracciones, el ADP libre (ADPl) se forma por la reaccin de la miosina
ATPasa. El ADPl se combina con la fosfocreatina (CrP) para dar creatina, mediante la reaccin de
la creatina fosfokinasa (CPK), provocando niveles reducidos de CrP y restauracin de ATP. El ADPl
tambin estimula la gluclisis y la respiracin mitocondrial. 2 molculas de ADPl pueden ser
convertidas a ATP y AMP en la reaccin de la miokinasa. En fibras musculares rpidas, el AMP se
metaboliza a inosina monofosfato (IMP) y amonio (NH3) por la deaminacin del AMP. En las fibras
lentas, el metabolismo del ADP sigue la direccin hacia la adenosina, va la reaccin 5nucleotidasa. El aumento en el AMP y la cada en la CrP, activa la AMP kinasa kinasa,.provocando
la fosforilacin y activacin de la AMP kinasa (AMPK) (Modificado de Hoods, 2001)

Eventos de fosforilacin
La evidencia es muy basta respecto del efecto positivo del ejercicio en
la activacin de una variedad de protenas kinasas que podran estar
potencialmente involucradas en la fosforilacin de factores de
trascripcin.
Los resultados indican que la actividad contrctil per se, ms que
factores humorales o neurotrficos asociados con el ejercicio, es la que

activa la fosforilacin de kinasas. Este es un requisito necesario para que

la kinasa se vea potencialmente involucrada en la biognesis
mitocondrial inducida por actividad contrctil. Entre las kinasas activadas
por la actividad aerbica se incluyen PKC, ERK-1 y ERK2. MAP kinasas,
kinasa p38, AMPK, Raf-1, MAPKAP kinase-2, y protena kinasa 1 activada
por estrs y mitgenos (MSK1), entre otras. Muchos de estos resultados
han sido replicados tanto en modelos humanos de actividad contrctil
como en roedores, lo cual indica el vasto potencial de la actividad
contrctil para alterar las vas de sealizacin mediadas por kinasas, y
subsecuentemente la actividad de unin al ADN de los factores de
trascripcin, o, alternativamente, la unin al ARN de factores de
estabilizacin mediante modificaciones covalentes.
Una nueva serie de eventos de fosforilacin tambin ocurre a nivel
mitocondrial, cuyas implicaciones an no han sido establecidas. Por
muchos aos se ha sabido que ciertas subunidades de los complejos
piruvato
deshigrogenasa
y
cetocido
de
cadena
ramificada
deshidrogenasa son fosforiladas reversiblemente, lo cual puede cambiar
la activacin del complejo entero.
Recientemente, se ha encontrado que otras protenas mitocondriales
tambin se fosforilan. Estas incluyen la subunidad 4 de la protena COX
(citocromo c oxidasa) y las subuinidad de 18 kDa del complejo I. El
mecanismo propuesto parece involucrar la presencia de la protena
kinasa A dependiente de AMPc, localizada en la membrana mitocondrial
interna. Interesantemente, la fosforilacin de la subunidad de 18-kDa
activa la respiracin mitocondrial mediante un aumento en la actividad
del complejo I, mientras que la fosforilacin de la subunidad IV reduce la
respiracin por inhibicin de la actividad de la COX. Esta inhibicin puede
ser revertida por la activacin mediada por calcio de una protena
fosfatasa.
Es para remarcar que el calcio no solamente puede activar fosfatasas,
sino que tambin ha sido visto que modula la fosforilacin de la
subunidad c de la ATPasa F1 F0.
Trascripcin de genes nucleares
En general la trascripcin de genes (pasaje de ADN a ARNm) es
regulada por protenas denominadas factores de trascripcin, los cuales
se unen ciertas regiones de los genes, llamadas regiones regulatorias.
Un nmero de ellos ha sido implicado en la biognesis mitocondrial, e
incluyen NRF-1 y NRF-2 PPAR-a y PPAR-g (peroxisome proliferatoractivated receptors-a y -g), Egr-1 y c-Jun, c-Fos, y Sp1. Ha sido
demostrado adems que la actividad contrctil induce aumentos en el
ARNm y/o en los niveles de protena de muchos de ellos, en
concordancia con sus roles en la mediacin de cambios fenotpicos en el
msculo como resultado del ejercicio.
Se lograra un aumento coordinado en la trascripcin de genes
mitocondriales y nucleares, si fuese identificado un activador universal
de genes. Al respecto, existen sitios para NRF-1 en las regiones
promotoras de varios genes nucleares, incluyendo el factor de
trascripcin mitocondrial A (Tfam), como tambin de ALAs, la enzima
limitante de la sntesis del grupo hemo. Sin embargo los sitios para NRF-

1 no se han encontrado universalmente, por ej. no todas de las 10

subunidades de la COX codificadas por el ncleo, poseen sitios para NRF1.
Recientemente se ha descubierto un coactivador de PPAR-g llamado
PGC-1 que podra ser un potencial candidato regulatorio. La
sobreexpresin
de
PGC-1
ha
demostrado
inducir
ndices
morfolgicamente mensurables del contenido mitocondrial, como
tambin la expresin del ARNm de un nmero de genes nucleares en las
clulas musculares, incluyendo el NRF-1, NRF-2a, Tfam, UCP-2,
subunidades de COX codificadas nuclear y mitocondrialmente, y el
citocromo c. El incremento de la expresin de Tfam, conduce a un
aumento del ADNmt. Este efecto se debe probablemente al resultado de
la coactivacin del NRF-1 ejercida por PGC-1, sobre el promotor de Tfam.
Evidencia anexa provista por otros experimentos, sugieren que el NRF-1
es necesario para el efecto de PGC-1 sobre la biognesis mitocondrial, y
adems otro trabajo demostr que el PGC-1 fue capaz de coactivar una
segunda protena, la PPAR-a, un receptor conocido por regular la
expresin de enzimas involucradas en la oxidacin de cidos grasos
como la acetil-CoA de cadena media.
La biognesis mitocondrial requiere de la cooperacin del
genoma nuclear y mitocondrial
Uno de los aspectos ms interesantes de la sntesis mitocondrial es
que requiere la accin coordinada de los genes nucleares y de los
mitocondriales.
La mitocondria posee numerosas copias de una molcula pequea de
ADN circular (ADNmt) que comprende aproximadamente 16.659
nucletidos. A partir de ese ADN, puede sintetizar 13 protenas que
forman parte esencial de la cadena de transporte de electrones, sin
embargo la gran mayora de las protenas mitocondriales provienen de la
informacin codificada en el ADN del ncleo celular.
Los mecanismos de sealizacin, como los que son activados por el
ejercicio, inician la activacin de factores de trascripcin, que aumentan
la produccin de ARNm a partir del DNA nuclear y mitocondrial. Los
productos de los genes nucleares son traducidos en el citosol como
"protenas precursoras" con una secuencia seal (targeting) localizada
en el extremo amino terminal o en una secuencia interna protenas
precursoras. Estas protenas precursoras interaccionan con otras
protenas llamadas chaperonas (ej: protena de shock trmico de 70-kDa
o HSP70 y el factor mitocondrial de estimulacin de la importacin o
MSF), que mantienen la protena recin sintetizada en forma desplegada
y la dirigen a la maquinaria de importacin de la membrana mitocondrial
externa, donde hay un grupo de protenas conocidas como complejo
Tom. El precursor se transfiere luego a travs de la membrana externa,
por el espacio intermembranoso, hacia otras protenas llamadas
traslocasas, o complejo Tim, de la membrana mitocondrial interna.
Ciertos componentes intramitocondriales, empujan al precursor hacia
la matriz mitocondrial, clivan la secuencia de reconocimiento de destino,
y la protena termina replegndose en la conformacin madura.
Situaciones de estrs fisiolgico como la actividad contrctil y la

hormona tiroidea aceleran la importacin de protena hacia la

mitocondria, coincidentemente con el aumento en la expresin de
algunos componentes de la maquinaria de importacin. En forma
contraria, deterioros en el proceso de importacin puede causar
disfuncin mitocondrial y enfermedad.

Ejercicio y plasticidad mitocondrial

Qu seales disparan la biognesis mitocondrial?
Est bien establecido que el ejercicio de resistencia, empleando una
duracin apropiada por da, cierta frecuencia semanal y una intensidad
submxima por sesin de entrenamiento, puede producir un aumento
del contenido mitocondrial, usualmente en un rango de 50 al 100% en 6
semanas. Esto produce una mejora en la performance de resistencia,
mayormente en forma independiente de los cambios mucho ms
pequeos inducidos por el ejercicio en el consumo mximo de oxgeno.
La biognesis mitocondrial puede ser replicada utilizando modelos
artificiales de ejercicio, como la actividad contrctil crnica producida por
estimulacin elctrica del nervio motor. Tambin puede ser el resultado
de otras condiciones fisiolgicas, incluyendo el tratamiento con hormona
tiroidea, actuando a travs de receptores nucleares y mitocondriales. La
respuesta del msculo a la hormona tiroidea es especfica segn el tipo
de fibra, dependiendo en parte de las diferencias en la distribucin de los
receptores nucleares para esta hormona.
Las vas que utiliza el tratamiento con hormona tiroidea y las que
utiliza la actividad contrctil para producir biognesis mitocondrial son
independientes entre s, y esto ha sido evidente porque aumentos en el
contenido mitocondrial son an notables en los msculos de animales
que han sido tiroidectomizados y sometidos a actividad contrctil
crnica. De cualquier manera, ambas condiciones parecen producir un
incremento en la masa mitocondrial en las clulas musculares,
resultando en una capacidad mayor para el consumo de oxgeno por
gramo de tejido.
Mediciones de protenas marcadoras como la actividad del citocromo c
o de la citocromo c oxidasa (COX), han permitido a los fisilogos del
ejercicio reconocer que, en respuesta a un estmulo de ejercicio
constante, se requieren 6 semanas de entrenamiento de la resistencia
(endurance) para alcanzar un contenido mitocondrial estacionario mayor.
Este tiempo depende del tipo de fibra que est siendo reclutado, como
tambin de la duracin, frecuencia e intensidad de la sesin de ejercicio.
Las adaptaciones mitocondriales no ocurrirn en las clulas
musculares esquelticas que no hayan sido reclutadas durante la sesin
de ejercicio, consistentemente con la idea de que el estmulo para la
biognesis se origina en el msculo en contraccin, independientemente
de otras influencias. Un corolario de esto es que los programas de
entrenamiento de la resistencia deben ser apuntados, en parte, hacia el
reclutamiento de unidades motoras conteniendo fibras tipo IIb (blancas
rpidas). Interesantemente, el entrenamiento en contra de resistencia, el
cual s recluta unidades motoras fatigables rpidamente, no conduce a
una adaptacin mitocondrial. Como la muy alta intensidad y la corta
duracin de la mayora de los programas de entrenamiento contra

resistencia representan un estmulo fuerte para la sntesis de protenas

miofibrilares, conduciendo a la hipertrofia, el contenido mitocondrial en
las fibras musculares agrandadas, podra estar "diluido". Esto incrementa
la distancia de difusin del oxgeno y de los sustratos, y no representa
una adaptacin favorable con respecto a la performance en el
entrenamiento de endurance.
El perodo de tiempo aproximado de 6 semanas requerido para lograr
una nuevo estado estacionario (steady-state) en el contenido
mitocondrial en respuesta al entrenamiento de resistencia, claramente
no refleja los eventos moleculares tempranos que en ltima instancia
conduce a cambios morfolgicamente mensurables.
Las protenas mitocondriales se recambian con una vida media de 1
semana luego del inicio de un nuevo nivel de actividad contrctil
muscular. Esto significa que se requiere un estmulo de ejercicio continuo
para mantener el contenido de mitocondrias en un nivel elevado luego
de un perodo de entrenamiento; de otra manera, se producir la prdida
de la capacidad oxidativa y de resistencia.
Es interesante hacer notar que los cambios en el contenido
mitocondrial de fosfolpidos, ocurren con una vida media an ms corta
(4 das), sugiriendo que el ensamblado y/o la degradacin de la organela
podra ser iniciada por cambios en la composicin de fosfolpidos.
Por ejemplo, en el msculo con deficiencia de hierro, se alteran las
velocidades normales de sntesis de citocromo (ya que se necesitan
grupo hemo) y su incorporacin a la membrana interna, sin embargo
cuando se le impone una actividad contrctil a ese msculo, la misma
parece conducir a la sntesis continua de lpidos de membrana,
produciendo un volumen mitocondrial aumentado, con un contenido
proteico notablemente reducido y anormal. Estos datos sugieren que la
sntesis de protenas y de fosfolpidos no necesariamente estn
acopladas durante la biognesis mitocondrial inducida por actividad
contrctil. Los datos tambin sugieren que la proporcin de lpidos a
protenas en la mitocondria debe cambiar un poco durante la transicin
tanto hacia contenidos mitocondriales ms altos o ms bajos. Este
cambio parece ser sutil como resultado del entrenamiento o de la
estimulacin crnica, y en la mayora de los casos parece no afectar la
velocidad de consumo de oxgeno por unidad de volumen mitocondrial.
Sin embargo, podra ser mucho ms evidente bajo condiciones de
steady-state en tejidos que posean contenidos mitocondriales
ampliamente divergentes, como el corazn y el msculo esqueltico
blanco.
Cambios en el metabolismo celular producidos por la biognesis
mitocondrial durante el ejercicio de resistencia
La notable mejora en la performance de la resistencia que resulta de
la biognesis mitocondrial es una consecuencia de cambios en el
metabolismo muscular durante el ejercicio. Durante la contraccin
muscular intensa, la concentracin de ADP libre (ADPl) aumenta. Este
incremento conduce el equilibrio de la reaccin en la que interviene la
creatina fosfokinasa (CPK) hacia la formacin de ATP y creatina (ver fig
1). El ADPl es tambin un sustrato y efector alostrico en la va

glucoltica, y controla la respiracin mitocondrial activa. Como el

entrenamiento de la resistencia incrementa el contenido mitocondrial del
msculo esqueltico sin grandes efectos sobre la CPK o las enzimas
glucolticas, parece razonable asumir que una fraccin mayor del
requerimiento de energa para un determinado trabajo de esfuerzo,
derivar ahora del metabolismo aerbico.
Esto ha sido referido como una sensibilidad mayor de la respiracin
mitocondrial al ADPl, ya que se requiere un incremento menor en la
concentracin de este metabolito, para lograr el mismo nivel de
consumo de oxgeno. Este incremento reducido en el ADPl atenuar la
gluclisis y la formacin de cido lctico, y se producir una economa de
fosfocreatina. Adems, la formacin de ADP ocurrir a una velocidad
menor. En el msculo rpido, con una alta actividad de la AMPdeaminasa, la sntesis de amonaco y de IMP se reducir. En el msculo
lento, que posee menos AMP-deaminasa y actividades mayores de 5nucleotidasas, la menor formacin de AMP ser traducida en una
conversin reducida a adenosina (ver fig 1). Con la declinacin ms
pequea de creatinafosfato, una sntesis reducida de AMP, conducir a
una activacin menor de la AMP kinasa (AMPK), un factor que podra ser
importante para la reduccin inducida por el entrenamiento de la
traslocacin de GLUT4 (transportador de glucosa) hacia la membrana
plasmtica. Esto, en coincidencia con actividades aumentadas de
enzimas mitocondriales de la b-oxidacin, predispone al individuo hacia
una oxidacin lipdica mayor durante el ejercicio.
Un estudio investig la importancia de la creatina kinasa (CK) en la
regulacin de la respiracin mitocondrial muscular, en humanos,
dependiendo de su nivel de actividad fsica. Los voluntarios fueron
clasificados en sedentarios, activos o atlticos, de acuerdo al ndice de
actividad total determinado por el cuestionario de Baecke, en
combinacin con valores mximos de oxgeno (VO 2 mximo), expresado
en ml min(-1) kg(-1)). Todos los voluntarios realizaron test de ejercicio
incremental en cicloergmetro a su VO 2 mx y VO2 en el umbral
ventilatorio (VT).
Se tomaron muestras de biopsias musculares del vastus lateralis y la
respiracin mitocondrial fue evaluada en una celda oxigrfica, en
ausencia (V(0)) o en presencia (V(mx)) de concentracin saturada de
ADP. Mientras que V(0) fue similar, V(mx.) difiri entre los grupos.
V(mx.) se correlacion con el VO 2 mx y con VT. Hubo un grado
significativamente mayor de acoplamiento entre la oxidacin y la
fosforilacin (V(mx.)/V(0)) en los individuos atletas. La Km (constante
de equilibrio de una reaccin) mitocondrial para el ADP fue
significativamente mayor en los sujetos atlticos. La activacin de la CK
mitocondrial por la adicin de creatina, indujo un marcado descenso en
la Km (a menor Km, mayor es la afinidad por el sustrato, es decir que la
reaccin se ve facilitada hacia la formacin del producto) en los
individuos atlticos solamente, indicacin de un eficiente acoplamiento
de la CK mitocondrial a la refosforilacin del ADP en dichos sujetos.
Se ha sugerido que la performance aerbica aumentada requiere una
mejora tanto de la capacidad muscular oxidativa como de los
mecanismos de control respiratorio, dando muestra de la importancia de
la coordinacin temporal de los flujos de energa por la CK, para ms
eficacia.

Otros estudios tambin muestran que despus del entrenamiento, la

sensibilidad de la mitocondria al ADP, disminuye, mientras que el efecto
de la creatina en la respiracin se encuentra aumentado, lo cual resulta
en una mejora en el control de la produccin de energa aerbica.
El incremento del contenido mitocondrial producido por el ejercicio de
resistencia no solamente conduce a una produccin menor de lactato,
sino tambin a una mejora en lavado del mismo.
El transporte de lactato hacia la mitocondria puede ocurrir va el
transportador mitocondrial monocarboxilado (MCT1), por lo tanto el
aumento del contenido de mitocondrias aumentar la oxidacin del
lactato, produciendo velocidades menores de liberacin desde el
msculo. Adems, cuanto mayor es el contenido de mitocondrias por
gramo de msculo, menor es la velocidad de respiracin requerida por
mitocondria para cualquier carga de trabajo dada. Esto predice una
reduccin en los niveles de las especies reactivas de oxgeno (ROS),
potencialmente peligrosas, an a una velocidad constante de consumo
de oxgeno por gramo de msculo. La combinacin de la produccin
reducida de ROS, con un aumento de las enzimas protectoras, sustenta
la idea de un beneficio adicional de la actividad contrctil crnica:
adems de la capacidad oxidativa aumentada, tambin atena el dao
potencial que podran producir las ROS en las protenas, los lpidos y el
ADN.
Contrariamente, un contenido reducido de mitocondrias, como es
evidente en algunos tejidos, como consecuencia del envejecimiento, se
correlaciona con una mayor tendencia al dao inducido por ROS,
particularmente sobre el ADNmt. Este hecho pone de manifiesto una
razn potencialmente importante para mantener el contenido
mitocondrial del msculo con un programa de actividad fsica regular
durante el proceso de envejecimiento.

Conclusiones
El ejercicio (es decir, la actividad contrctil) produce cambios
fisiolgicos, bioqumicos y moleculares dependientes del tiempo. La
magnitud de dichas modificaciones es dependiente de la intensidad y
duracin del estmulo del ejercicio aerbico. De esta forma es posible
alterar el fenotipo muscular, de una fibra blanca con baja capacidad
oxidativa a una roja altamente oxidativa. Este cambio conduce a una
adaptacin metablica que atena algunas seales de estrs impuestas
por una sesin intensa de ejercicio (por ejemplo la produccin y
remocin de lactato), actuando en cierto modo como un feedback
negativo. Por lo tanto las seales para producir una futura biognesis
mitocondrial se presume que se ven reducidas en magnitud una vez que
la adaptacin ha tenido lugar.
El entrenamiento de la resistencia (endurance) conduce a incrementos
del volumen mitocondrial (volumen de la clula ocupado por
mitocondrias) de hasta el 100% con entrenamiento de unas pocas
semanas en sujetos no entrenados. El entrenamiento de la fuerza tiene
un impacto mayor en el volumen de las miofibrillas musculares, sin
embargo la mitocondria aparece relativamente sin cambios.

El inters cientfico actual por la funcin mitocondrial, su biognesis y

la expresin gentica en clulas musculares no ha sido nunca tan
intenso. Esto se debe a que la mitocondria provee un excelente modelo
adaptativo para el estudio de la biognesis de organelas en las clulas
de mamfero y porque se sabe ahora, que est implicada en una amplia
variedad de enfermedades.
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