Nefropata lpica

F RIVERA, S ANAYA, C VOZMEDIANO

Seccin de Nefrologa. Hospital General Universitario de Ciudad Real. Ciudad Real

Enlaces de inters

Diagnstico y tratamiento de la nefritis lpica. Nefrologa 2012

Definicin
El lupus eritematoso sistmico (LES) es una enfermedad sistmica, autoinmune, de curso crnico, que puede afectar a cualquier rgano o tejido.
Es el prototipo de enfermedad donde el dao mediado por auto-anticuerpos juega un papel fundamental [1] [2].

Epidemiologa
La incidencia y prevalencia del LES vara entre 1-5 casos/100.000 y 20-150 casos/100.000, respectivamente, siendo ms frecuente en mujeres
en edad frtil (15-45 aos), con una proporcin de 9:1 frente a hombres. Esta mayor afectacin en mujeres es menos evidente en nios y en
adultos de mayor edad. La frecuencia del LES es de 2 a 8 veces mayor en poblacin afro-americana y en sudamericanos [3].
La nefropata (o nefritis) lpica NL se produce en aproximadamente la mitad de los pacientes con LES, oscilando entre el 25 al 75% de los
pacientes, dependiendo de la poblacin estudiada (edad, gnero, raza, regin geogrfica) y de los criterios diagnsticos utilizados, pero hasta el
90% de los pacientes presentan lesiones histolgicas sugerentes de LES en la biopsia renal [4]. Segn los datos del Registro Espaol de
Enfermedades Glomerulares, la NL es la tercera enfermedad renal biopsiada en adultos, con una prevalencia del 10%, y la primera entre las
sistmicas [5].

Patogenia
Factores genticos y epidemiolgicos. La etiologa del LES es en gran parte desconocida, si bien es conocido que existe una respuesta
autoinmune aberrante con lesiones en varios rganos [1]. Existen varias combinaciones de alteraciones genticas, que varan de unos pacientes
a otros. Se han identificado mltiples genes que predisponen a su desarrollo. Es hasta 10 veces ms frecuente en familiares de pacientes con
LES que en la poblacin general. Se ha demostrado una asociacin con genes del complejo mayor de histocompatibilidad, particularmente HLAA1, B8 y DR3, tanto en raza blanca como negra [6]. Tambin se asocia con enfermedades hereditarias por deficiencia de complemento: C1q y C 4
[1]. Los factores genticos son importantes pero no suficientes, ello lo demuestra la tasa de coincidencia en gemelos monocigotos,
aproximadamente 25%, y del 2% en gemelos dicigotos [7]. Varios estudios genmicos han identificado hasta 17 loci asociados con un incremento
del riesgo de desarrollar LES que incluyen genes asociados con clulas B, receptores Toll-like y con la funcin de los neutrfilos.
Los factores ambientales tambin juegan un papel importante en el inicio del LES y de sus complicaciones. La radiacin ultravioleta es el factor
ambiental ms importante ligado a su aparicin. Tambin se han encontrado factores hormonales, teniendo en cuenta la elevada prevalencia en
mujeres y el mayor riesgo de desarrollar LES durante el embarazo, as como en mujeres menopusicas que reciben tratamiento hormonal con
estrgenos conjugados y progesterona. Determinados frmacos, como procainamida, hidralazina y quinidina, pueden inducir una variante de LES
o sndrome lupus-like, el cual afecta fundamentalmente a la piel y las articulaciones. Tambin se ha descrito la existencia de una infeccin viral
previa al desarrollo de la enfermedad, pero solo se ha podido asociar al virus de Epstein-Barr [7].
Autoinmunidad
El trastorno principal es la prdida de tolerancia a estructuras proteicas propias (antgenos nucleares) y la consiguiente produccin de
autoanticuerpos (Ac). Los pacientes con LES presentan una gran variedad de Ac, la gran mayora frente a cidos nucleicos y protenas nucleares,
que se comportan como antgenos. El origen de estos antgenos son restos celulares que proceden de clulas apoptticas que no han sido
eliminadas de forma adecuada. Estos antgenos son similares a ciertos componentes virales, por lo que la respuesta inmune alterada de los
pacientes con LES es similar a la respuesta frente a infecciones virales. De esta manera, las partculas procedentes los ncleos celulares
endgenos provocan una respuesta anmala con participacin de clulas dendrticas, clulas T y B as como clulas plasmticas, que
desencadenan una respuesta policlonal autoinmune [2]. Los Ac anti DNA de doble cadena (anti DNA nativo) son muy especficos de LES, se
encuentran en el 70-80% de los pacientes y solo en el 0.5% de personas sanas o con otras enfermedades autoinmunes como artritis reumatoide.
Sus niveles reflejan actividad de la enfermedad, pueden estar presentes antes de la aparicin clnica de la enfermedad y son muy caractersticos
de afectacin renal. Otros Ac como los Ac anti-Ro y anti-La se asocian en gestantes con un mayor riesgo de bloqueo cardiaco en el feto. Los Ac
anti-Sm (polipptidos nucleares) son muy especficos de NL, pero son poco frecuentes (10-30%). Los Ac anti-fosfolpido (anticoagulante lpico y
anticardiolipina) se encuentran en el 20-30% de los pacientes, se asocian con mayor prevalencia de trombos capilares, lesiones necrotizantes y
microangiopata trombtica. Los anticuerpos antinucleares (ANA) aparecen hasta en el 99% de los pacientes pero no son especficos de LES [7]
[8].
Patognesis de la NL
El dao renal se produce tras el depsito de complejos inmunes, formados localmente (in situ ) o depositados desde la circulacin sangunea.
Estos inmunocomplejos contienes varios antgenos, como DNA, histonas y restos de ncleos celulares, as como componentes de la membrana
basal glomerular. Inicialmente se localizan en el espacio subendotelial y mesangial y posteriormente en el rea subepitelial de la membrana basal
glomerular. Estos inmunocomplejos pueden inducir dao tisular, mediado por la va del receptor Fc, a travs de la activacin del complemento y
de diversas clulas inflamatorias. Los linfocitos T, as como los neutrfilos, clulas plasmticas, macrfagos y linfocitos B, producen una serie de
mediadores que incluyen interleucinas, enzimas proteolticas y factores pro-coagulantes as como activacin del complemento que van a
contribuir a la hipercelularidad glomerular, las modificaciones endoteliales, la sntesis de matriz extracelular y, finalmente, la aparicin de
proteinuria y hematuria y la disminucin de la filtracin glomerular [1] [8].

Manifestaciones clnicas
El LES puede afectar prcticamente a cualquier rgano. El curso clnico se caracteriza por episodios de enfermedad seguidos de episodios de
remisin.
Extra-renales
Los pacientes con LES con frecuencia presentan molestias inespecficas, malestar general, fiebre, astenia y anorexia. La afectacin de piel y
mucosas puede cursar con alopecia, lceras bucales o nasales, fotosensibilidad, fenmeno de Raynaud y el clsico eritema facial en alas de
mariposa. La livedo reticularis aparece hasta en el 15% de los casos y puede estar asociado a Ac anti fosfolpido. Puede aparecer afectacin
articular con artralgias y artritis no deformante. La serositis, en forma de pleuritis o pericarditis, puede afectar hasta el 40% de los pacientes. Las
alteraciones hematolgicas incluyen anemia por eritropoyesis deficiente, hemlisis autoinmune y sangrado, as como trombocitopenia y
leucopenia. La esplenomegalia y adenopatas estn presentes en aproximadamente un 25% de los pacientes. Los sntomas neuropsiquitricos
incluyen cefalea, parlisis, coma y psicosis. La hipertensin pulmonar puede desarrollarse de forma silente debido a mltiples embolias
pulmonares o coagulacin intravascular en asociacin con Ac antifosfolpido. Se puede producir endocarditis de Libman-Sacks y prolapso de la
vlvula mitral, detectados por los hallazgos clnicos o por ecocardiografa. Las complicaciones trombticas y los abortos espontneos se suelen
asociar con la presencia de Ac antifosfolpido [9].
Renales
La NL se manifiesta por proteinuria, sedimento urinario activo con microhematuria, hemates dismrficos y cilindros de eritrocitos e hipertensin
arterial (Tabla 1). En muchos casos existe un dao grave con desarrollo de sndrome nefrtico y disminucin del filtrado glomerular. Los hallazgos
clnicos se correlacionan bien con los hallazgos histolgicos glomerulares, que se detallan en otro apartado. Es infrecuente la afectacin tubular
como la acidosis tubular renal con hipopotasemia (acidosis tubular renal tipo 1) o hiperpotasemia (acidosis tubular renal tipo 4) y los trastornos
trombticos asociados a un sndrome antifosfolpido secundario [10].

Diagnstico y diagnstico diferencial

Para el diagnstico del LES es fundamental la sospecha clnica, puesto que es una entidad con afectacin multisistmica. La American College of
Rheumatology ha establecido una serie de criterios diagnsticos (Tabla 2). La presencia simultnea o secuencial de al menos cuatro de ellos,
tiene una sensibilidad del 97% y una especificidad del 98% para el diagnstico de LES [11]. En la Tabla 3 se muestran los parmetros serolgicos
ms relevantes de LES y su importancia clnica.

Anatoma Patolgica
La NL se debe clasificar segn los resultados de la biopsia renal [12] [13] [14]. Los datos clnicos y analticos habituales no son capaces de
predecir el pronstico ni ayudar a establecer un tratamiento. Por tanto, los datos histolgicos son claves para el manejo de los pacientes con NL y
la biopsia renal es obligada en los pacientes con LES con signos de afectacin renal, como aumento de creatinina, disminucin inexplicada de
filtrado glomerular, proteinuria superior a 0.5 g/da, hematuria y sedimento activo [15]. La clasificacin vigente es la realizada conjuntamente en
2003 entre la International Society of Nephrology (ISN) y la Renal Pathology Society (RPS) [16], cuyo objetivo principal es la orientacin en
cuanto a pronstico y tratamiento, ya que las distintas clases tienen evolucin y respuesta al tratamiento diferentes. En esta clasificacin se
diferencian seis clases segn datos del estudio con microscopio ptico, inmunofluorescencia y microscopio electrnico (Tabla 4). Esta
clasificacin ha demostrado una buena reproducibilidad entre varios observadores; adems suele haber una buena correlacin entre los datos
clnicos e histolgicos (Tabla 5) [17]. De forma complementaria hay que indicar los grados de actividad y cronicidad ( Tabla 6). Tambin hay que
resaltar que las lesiones renales en la NL no son estticas y puede haber transiciones entre las distintas clases, bien de forma espontnea o tras
el tratamiento; por otro lado, puede haber un cierto solapamiento entre ellas en cualquier momento de la evolucin. Finalmente, los pacientes con
LES pueden tener otras lesiones renales extra glomerulares no recogidas en la clasificacin ISN/RPS, como son nefritis tubulointersticial, lesiones
vasculares (vasculitis, ateroesclerosis, microangiopata trombtica) o podocitopata. Las indicaciones de una segunda biopsia son ms debatidas,
si bien aporta informacin importante ante la presencia de recidiva o un aumento inexplicado de los parmetros urinarios y para la evaluacin de
las lesiones activas o crnicas [18]. La Figura 1 y Figura 2 (A y B) son ejemplos tpicos de las Clases III y IV.

Evolucin
Supervivencia vital
Los pacientes con LES presentan un riesgo mayor de muerte que la poblacin general. Esto es debido a mltiples factores que incluyen aumento
de la susceptibilidad a infecciones, arteriosclerosis acelerada, tumores, as como dao en rganos diana debido a fallo del tratamiento o
complicaciones [19]. La supervivencia de los pacientes con LES ha mejorado en las ltimas 3-4 dcadas, lo cual es atribuido a un diagnstico y
tratamiento precoz, un uso ms adecuado de los corticoides, la aparicin de nuevas modalidades de tratamiento y el mejor tratamiento de las
complicaciones, especialmente las infecciosas [19]. La NL es el ms importante predictor de morbilidad y mortalidad en los pacientes con LES [20]
[21].
Supervivencia renal
A pesar de los avances en el tratamiento inmunosupresor, la insuficiencia renal crnica (ERC) contina siendo un problema importante.
Aproximadamente del 5-20% de los pacientes con NL evolucionan hacia la insuficiencia renal [21] [22].

Tratamiento
El tratamiento de la NL ha cambiado de forma considerable desde los esquemas propuestos en los aos 70 y 80 que se basaban en la
administracin de ciclofosfamida (CF) y esteroides. Aunque estos tratamientos disminuyeron la progresin hacia la insuficiencia renal, se
describieron numerosos efectos secundarios (infertilidad, neoplasias e infecciones) que requeran nuevos esquemas teraputicos. Desde el ao
2000 se vienen realizando ensayos clnicos controlados que han cambiado las pautas de tratamiento para disminuir los efectos secundarios [23]
[24]. En el ao 2012 se publican cuatro Guas Clnicas elaboradas por: American Collegue of Rheumatology (ACR) [25]; Kidney Disease:

Improving Global Outcome (KDIGO) [26]; Joint European League Against Rheumatism and European Dialysis and Transplant Association
(EULAR/ERA-EDTA) [13]; y las Sociedades Espaolas de Nefrologa y Medicina Interna [18]. Los objetivos del tratamiento son: i) preservar la
funcin renal a corto y largo plazo (remisin completa o parcial), ii) prevenir recidivas, iii) disminuir efectos secundarios, iv) mejorar la calidad de
vida, y v) alargar la supervivencia de los pacientes y de la funcin renal.
Factores de progresin hacia la insuficiencia renal
Los factores de riesgo ms importantes son: i) retraso en el diagnstico, ii) factores demogrficos (edad, sexo) o clnicos (presencia de
hipertensin, intensidad de proteinuria, disminucin de filtrado glomerular), iii) fracaso para alcanzar remisin, iv) aparicin de recidivas, v)
antecedentes tnicos, ya que los pacientes de raza negra o sudamericanos tienen peor pronstico que los pacientes blancos, europeos o
asiticos, y vi) clase histolgica [27] [28].
Tratamiento inmunosupresor
La biopsia renal es imprescindible para programar el tratamiento, que es diferente en cada clase [13] [18] [25] [26] [27]. A continuacin se resumen
los tratamientos segn la clasificacin ISN/IRP [16].
Clase I (mesangialcambios mnimos). No requiere tratamiento inmunosupresor y slo se tratan las manifestaciones extra renales.
Clase II (proliferativa mesangial). Si la proteinuria es < 1g/da se deben tratar las manifestaciones extra renales y utilizar tratamientos
antiproteinricos. Cuando la proteinuria es > 1g/da a pesar de utilizar bloqueantes del sistema renina-angiotensina se recomienda usar dosis
bajas de prednisona sola o asociada a micofenolato mofetilo (MF) o azatioprina. En caso de podocitopata, se debe tratar como un sndrome
nefrtico idioptico. En ocasiones hay transformaciones a formas ms graves.
Clases III (focal) y IV (difusa). Estas clases tienen peor pronstico y su tratamiento es similar. El tratamiento se divide en 2 periodos consecutivos:
i) fase inicial o de induccin, y ii) fase de mantenimiento [29]. El tratamiento inicial o de induccin se basa en dosis elevadas de
inmunosupresores en un periodo corto de tiempo (6-12 meses), mientras que el tratamiento de mantenimiento utiliza menos dosis pero durante un
periodo de tiempo ms largo (3-4 aos). Los frmacos utilizados se resumen en la Tabla 7. El tratamiento de induccin se basa en esteroides
asociados a inmunosupresores. En las formas agudas, se recomienda empezar por 3 pulsos i.v. de 6-metil-prednisolona de 500-750 mg, en 3 das
consecutivos, seguidos de prednisona oral a dosis de 0.5-1 mg/Kg/da durante 4 semanas, que se reduce posteriormente de forma paulatina. Hay
varios inmunosupresores para aadir a los esteroides, pero la eleccin se hace con dos de ellos: MF o CF. En las guas clnicas indicadas [13]
[18] [25] [26] y en un meta-anlisis reciente [30], se deduce que el MF es el frmaco de eleccin por su eficacia y perfil de seguridad. Est
especialmente indicado cuando se quiere preservar la fertilidad o en pacientes de raza negra y en sudamericanos. Las dosis mximas son 3 g/da,
pero en nuestro medio las dosis de 2 g/da son suficientes [31] [32]. La CF ha pasado a un segundo trmino aunque tiene algunas indicaciones:
pacientes con poca adherencia a la medicacin oral, deterioro agudo o subagudo de funcin renal, elevado porcentaje de semilunas en la biopsia
renal y/o necrosis fibrinoide. Hay dos formas de tratamiento basadas en CF: i) esquema diseado por el National Institute of Health NIH, ii)
protocolo del Euro-Lupus, y iii) va oral. En el esquema diseado por el NIH se usan esteroides y CF (0.5-1 g/m2 i.v. mensual durante 6 meses),
seguido de CF trimestral o azatioprina hasta completar 2 aos. Por otro lado, el esquema desarrollado por el grupo Euro-Lupus se basa en la
administracin de CF a menos dosis (500 mg i.v. cada 2 semanas durante 3 meses, en total 6 dosis), seguido de azatioprina (2 mg/Kg/da)
durante la fase de mantenimiento. Este esquema ha demostrado ser eficaz en pacientes europeos de raza blanca y con funcin renal preservada.
No obstante, su papel en formas graves o con otros antecedente tnicos no est del todo demostrado. El uso de CF oral (1-1.5 mg/Kg/da) se ha
demostrado eficaz pero apenas se usa por los efectos adversos. En algunos casos se ha demostrado la utilidad de los anticalcineurnicos como
tratamiento de induccin, en ocasiones formando parte de triple terapia, junto con esteroides y MF. La plasmafresis est indicada en casos de
proliferacin extracapilar masiva o en presencia de microangiopata trombtica. Los tratamientos biolgicos, especialmente aquellos dirigidos
contra las clulas B (rituximab, entre otros), han abierto una nueva lnea de tratamiento. Aunque faltan ms estudios controlados, existe cierto
acuerdo en utilizar rituximab en casos graves, refractarios o con imposibilidad para utilizar tratamientos convencionales [33] [34]. El tratamiento de
mantenimiento tras la fase inicial o de induccin se basa en el uso de prednisona oral (5-10 mg/da) asociado bien a MF a dosis ms bajas que las
utilizadas en el periodo inicial (1-1.5 g/da) o azatioprina (1.5-2.5 mg/kg/da) [35]. Aunque el frmaco tradicional ha sido la azatioprina, la
realizacin de varios ensayos clnicos ha demostrado nuevamente la superioridad de MF [36] [30] [37]. En los casos en los que no se tolere MF ni
azatioprina, se recomienda utilizar ciclosporina si la funcin renal es normal. El micofenolato sdico con recubierta entrica es una alternativa
vlida al MF cuando aquel no se tolera por sntomas digestivos. En la Figura 3 se indica el algoritmo de tratamiento de las NL proliferativas.
Clase V (membranosa lpica). En la NL membranosa sin cambios proliferativos (formas puras), hay dos opciones: i) si la proteinuria es nefrtica,
se debe tratar con prednisona y un inmunosupresor: MF, CF, azatioprina o anticalcineurnicos (Figura 4), y ii) si la proteinuria no es nefrtica y la
funcin renal es normal, se deben intensificar los frmacos antiproteinricos.
Clase VI (esclerosis avanzada). Solo deben recibir tratamiento inmunosupresor de acuerdo con las manifestaciones extra renales y preparar al
paciente para iniciar dilisis o recibir trasplante renal.
Formas resistentes y recidivantes
Para considerar que los tratamientos empleados no han logrado ningn tipo de respuesta (parcial o completa) se debe esperar al menos 6-12
meses. En los pacientes con NL resistentes a MF y esteroides se recomienda cambiar a CF iv y esteroides, segn el esquema indicado
anteriormente. A la inversa, cuando hay resistencia a CF i.v. y esteroides, se recomienda cambiar al esquema basado en MF y esteroides. En
caso de fracaso con ambos esquemas, se sugiere usar rituximab [29]. La recidiva de NL que aparece tras alcanzar remisin se debe tratar con el
esquema inicialmente empleado. Si la recidiva aparece en pacientes que haban recibido esteroides y CF como induccin y reciben azatioprina
como mantenimiento, se recomienda suspender esta ltima e iniciar MF. Si la recidiva aparece bajo tratamiento con MF, se sugiere utilizar CF i.v. o
rituximab [38].
Tratamiento no inmunolgico
Antimalricos. El uso de hidroxicloroquina se asocia con una mejor evolucin de la enfermedad renal y disminucin de las recadas, adems de
tener otros efectos beneficiosos. Por tanto, se recomienda que todos los pacientes con NL reciban tratamiento con hidroxicloroquina, con
vigilancia oftalmolgica anual para evitar maculopata.
Bloqueantes del sistema renina-angiotensina (IECA, ARAII o ambos). Los inhibidores del enzima de conversin y los bloqueantes de los
receptores de la angiotensina II se deben emplear en los pacientes con NL cuando la proteinuria es superior a 0.5 g/da y/o la presin arterial es >
130/80 mmHg.
Hipolipemiantes. Los pacientes con LES tienen riesgo elevado de enfermedad vascular. En caso de hiperlipemia, se deben utilizar estatinas para

que los niveles de LDL-colesterol sean 100 mg/dL.

El consumo de tabaco est totalmente contraindicado y se debe evitar el sobrepeso y el sedentarismo.
Enfermedad sea . Para evitar la osteopenia por esteroides, es recomendable el uso de vitamina D, calcio y bifosfonatos.
Vacunaciones. Se deben utilizar aquellas que no contengan grmenes vivos.
Situaciones especiales
Infancia. La NL en nios suele ser ms grave que la aparecida en adultos, pero el esquema de diagnstico, tratamiento y monitorizacin es
similar, ajustando dosis segn peso, talla y filtrado glomerular as como haciendo nfasis en el apoyo familiar y en la adherencia a la medicacin.
Sndrome antifosfolpido. Los pacientes con sndrome antifosfolpido deben ser tratados con anticoagulacin oral. En caso de presentar prpura
trombtica trombocitopnica, la plasmafresis es obligada. La anticoagulacin tambin est indicada si la albmina srica es < 2g/dL.
Gestacin y puerperio . La gestacin en principio no est contraindicada en las pacientes con NL si la funcin renal es normal y no hay actividad
inmunolgica antes de la concepcin. Durante la gestacin se puede recibir hidroxicloroquina, esteroides, azatioprina y anticalcineurnicos,
mientras que estn contraindicados MF, CF, rituximab, anticoagulantes orales y bloqueantes del sistema renina-angiotensina. El uso de aspirina a
dosis bajas (100 mg/da) reduce el riesgo de pre-eclampsia. La gestacin se debe controlar por un equipo multidisciplinar.
Dilisis y trasplante . La hemodilisis o la dilisis peritoneal son buenos procedimientos como tratamiento sustitutivo de los pacientes con NL, si
bien hay una mayor incidencia de trombosis de accesos vasculares o de infecciones.
Monitorizacin
Los pacientes con NL deben ser evaluados peridicamente de forma indefinida con el fin de controlar la afectacin renal o evitar su recada [13]
[18]. En determinados casos es recomendable realizar biopsia renal de control para evaluar la progresin de la afectacin renal y el grado de
actividad o cronicidad.
A pesar de los avances realizados en estos ltimos aos, quedan varios puntos por aclarar, que en resumen son: i) duracin del tratamiento de
mantenimiento en las formas proliferativas, ii) pauta de suspensin de tratamientos inmunosupresores tras alcanzar remisin, iii) tratamientos de
casos refractarios, iv) conocer el impacto de los nuevos esquemas de tratamiento sobre la preservacin de la funcin renal a largo plazo [13] [39],
y v) desarrollo de nuevas formas de tratamiento dirigidas frente a citocinas pro-inflamatorias como la va TEAK/Fn 14 [40] u otros mecanismos [2]
[41].

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Tablas
Tabla 1. Manifestaciones clnicas y analticas en pacientes con nefropata lpica

Tabla 2. Criterios diagnsticos de Lupus Eritematoso Sistmico

Tabla 3. Parmetros serolgicos en Lupus Eritematoso Sistmico

Tabla 4. Clasificacin de la nefritis lpica segn ISN/RPS (2003)

Tabla 5. Correlaciones clnico-patolgicas en la nefritis lpica

Tabla 6. Lesiones activas o crnicas en la nefritis lpica

Tabla 7. Tratamientos empleados en las nefritis lpicas proliferativas (Clases III y IV)

Figuras

Figura 1. Nefritis lpica Clase III

Figura 2. Nefritis lpica Clase IV. A: microscopio ptico, B: inmunofluorescencia

Figura 3. Esquema de tratamiento de las NL Clases III y IV

Figura 4. Esquema de tratamiento de la NL Clase V sin cambios proliferativos y con sndrome nefrtico