Catedra Hematologia

Instituto Tecnolgico de Santo Domingo
(INTEC)
Ctedra de Fisiopatologa Hematologa 2015

Dra. Mayra Pimentel
Actualizado Team MED12
Fisiopatologa Hematologa
Dra. Mayra Pimentel
La sangre es un tejido conjuntivo lquido que corre en un sistema cerrado de vasos. Est
compuesta por una parte liquida llamada plasma, que representa el 55%, y una parte slida o
celular que representa solamente el 45%, repartido en un 44% los glbulos rojos y un 1% los
glbulos blancos y plaquetas.
Tiene varias funciones como son:
Respiratoria: Transporta el oxgeno y el CO2
Nutritiva: Transporta los nutrientes que vienen de los alimentos que ingerimos
Inmunolgica: Transporta los elementos que intervienen en la defensa del organismo, ya sea
celular (linfocitos CD4, CD8) o humoral (anticuerpos producidos por los linfocitos B).
Excretora: se eliminan todos los productos de desechos.
Hemostasia: ya que contiene las plaquetas, el factor de Von Willerbrand (transportador
del factor 8 de la coagulacin) y el endotelio vascular que componen la hemostasia
primaria, la secundaria que est constituido por los otros factores de coagulacin.
Transportadora.
Reguladora, ya que tiene que ver con la regulacin del pH, importante para que el
organismo pueda funcionar adecuadamente, y tambin la temperatura corporal.
Nota: se produce6 billones de clulas/kg/da. La pelvis produce el 34% de la hematopoyesis.
La hematopoyesis es el proceso de proliferacin y maduracin, cuya autorrenovacin, a partir
de un grupo de clulas germinales primitivas, asegura la produccin de clulas maduras que
estn en la sangre perifrica.
Tenemos 5 L de sangre, que depende de cada persona. Esa sangre que tenemos en el sistema
circulatorio es producto de lo que es la hematopoyesis, que no es ms que un proceso de
proliferacin y maduracin de esas clulas que se encuentran en la mdula sea. Esta se
encuentra en los huesos largos, planos y trabeculares en el adulto. En el nio, en
prcticamente todos los huesos hay mdula sea. Mientras ms viejo, menos mdula sea
tiene. Luego de los 50 aos, tiene la mitad de mdula sea.
Esas clulas, cuya autorrenovacin a partir de un grupo de clulas madres llamadas stem cells
o clulas totipotenciales, aseguran o proveen la cantidad de sangre necesaria en sangre
perifrica. Todos los elementos formes de la sangre son producidos en la mdula sea. Eso es
mediante un proceso en el que intervienen innumerables molculas como son los factores
estimulantes de colonias y las interleucinas.
En la mdula sea el 40-50% es lo que representa el tejido hematopoytico. De un 50-60% es
grasa. Es decir, que hay ms grasa en la mdula sea que tejido hematopoytico. Esto es en
una persona menor de 50 aos. Luego, solamente se produce la mitad, alrededor de 20-25% es
tejido hematopoytico, es decir que es capaz de producir los elementos formes que
necesitamos. Esto es en condiciones normales.
Dra. Mayra Pimentel
Dentro del hueso se producen cada uno de los elementos formes que tenemos: glbulos rojos,
serie mieloide, linfocitos y plaquetas. En el adulto, solamente podemos obtener mdula sea
de las espinas ilacas anterosuperior y posterior, derecha e izquierda. En el manubrio del
esternn, siempre y cuando sea un aspirado, ya que no se puede hacer biopsia. En los nios se
puede usar la parte superior de la tibia.
De una sola clula madre totipotencial se desarrollan todas las lneas celulares que tenemos a
nivel de sangre perifrica. Las clulas madres se estn utilizando para hacer tratamiento de
otros rganos. La clula madre puede producir una clula idntica a ella y clulas diferentes,
luego de que se compromete.
De esa clula totipotencial salen progenitores. Estos no son ms que las clulas ms inmaduras
de una linea celular. Los progenitores linfoides van a dar origen a los linfocitos B y T, los
progenitores mieloides van a dar origen a toda la serie granuloctica (eosinfilos, neutrfilos y
basfilos) y los progenitores eritroides, que vienen de los mieloides, los eritrocitos y las
plaquetas.
Para que eso se produzca, tienen que haber factores que estimulen a la produccin y a la
diferenciacin de esas clulas. Diferenciarse no es ms que una clula que es de origen neutro
pasa a una sola lnea. Cuando pasa a esta fase, esos progenitores no pueden producir ms que
para lo que fueron establecidos, no se pueden devolver. Pierde la capacidad totipotencial ah y
va a producir la lnea para la cual fue comprometida.
En la medula osea hay una relacin granulocito/eritrocitos de 3:1. Pero la sangre perifrica
esta compuesta por el 99% de eritrocitos, esto es debido a su vida media. Por ejemplo: los
eritrocitos es de 120 dias, los neutrfilos de 8-10 horas, por lo que se produce ms
granulocitos.
Valor normal de plaquetas es de 350,000 - 450,000 mm3.
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En una persona con:
< 20,000 tiende a sangrar espontneamente.

20,000 50,000 sangra por traumas leves.
50,000 100,000 sangra por traumas severos.
Nota: Todo proceso de la produccin de las clulas ocurre por mitosis. Las neoplasias
hematolgicas ocurren ms por translocacin.
Con relacin a la serie eritroide, que es la que va a dar origen a los glbulos rojos, que
representan el 43% de la celularidad de la sangre, es importante conocer que en este rgano
(rin) que no tiene nada que ver con la mdula sea se produce una hormona que contribuye
a la maduracin de la serie eritroide, que es la eritropoyetina.
Rofeocitosis: paso de una sustancia de una celula a otra. Ocurre cuando las clulas precursoras
de la serie eritroide se colocan alrededor de los macrfagos en forma de eritron, para asi sacar
el hierro que ha sido fagocitado por los macrfagos.
Eritron: Es un macrfago rodeado de un collarete de clulas precursoras de la serie eritroide.
Sustancias que ayudan a la maduracin
Eritropoyetina: Producida en las clulas renales por disminucin del O2

Trombopoyetina: Producida en el hgado, interviene en la maduracin plaquetaria. Las
plaquetas van a madurar en el pulmn.
Tambin son muy importantes la vitamina B12, el hierro y el cido flico.
Clulas Germinales 1
Las clulas germinales van a subdividirse en:
CFU: Unidades formadoras de colonias.
CFU-S: Unidades formadoras de colonias en el bazo. Pueden dar origen a colonias que van a
formar eritrocitos, leucocitos y plaquetas.
CFU-E: Unidades formadoras de colonias eritroides.
BFU-E: Unidades formadoras de brotes eritropoyetina dependientes.
CFU-GM: Unidades formadoras de colonias granulocticas y macrfagos.
CFU-MK = megacariocito. Es la clula ms grande que tenemos en la mdula sea. A
diferencia de las otras lneas a medida que madura, va creciendo de tamao. Todas las otras
lneas, a medida que maduran van disminuyendo su tamao. Tiene un ncleo multilobulado
y un citoplasma lleno de plaquetas. Muchas veces sale al pulmn y ah es que madura. Por
eso las enfermedades pulmonares producen trombos. Para producir las plaquetas lo que
hace es que estalla y se liberan.
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Clulas Germinales 2
Esto es importante porque aqu nos damos cuenta a partir de cuando podemos ver las clulas
en el microscopio. Casi nunca vamos a ver los progenitores. Son clulas muy parecidas. El stem
cell es una clula muy parecida morfolgicamente a un linfocito normal. Se pueden diferenciar
con un microscopio electrnico o por inmunofenotipo. El marcador que tipifica la stem cell es
el CD-34. Eso es lo que trasplantamos a los pacientes cuando hacemos trasplante de mdula
sea, stem cells.
Hay varios compartimentos en la mdula sea:
Compartimiento de las clulas madres, que son millones de clulas que se

autorenovan y por eso son capaces de proveer toda la linea celular durante toda la
vida de una persona.
Compartimento de los progenitores, que son clulas comprometidas y no se pueden
devolver.
Compartimiento de los precursores
Compartimiento de clulas maduras de cada linea.
Antes se crea que haba un solo progenitor por cada lnea. Se sabe ya, por ejemplo en la linea
mieloide que hay varios tipos de clulas, los neutrfilos, los basfilos, los eosinfilos, antes se
crea que venan de un solo progenitor pero ya se sabe que cada uno tiene su progenitor y que
desde all arriba est comprometido.
Con la gentica y la inmunohistoqumica hemos aprendido mucho sobre todo en el rea de la
hematologa. De hecho, ya tenemos medicamentos desarrollados para un tipo de clula
dependiendo del marcador que tenga. Si tenemos un linfoma con el marcador CD-20, ya
tenemos un tratamiento especifico para esto. El futuro de la medicina es gentico.
La hematopoyesis comienza desde la concepcin. Durante la poca fetal el rgano que tiene
ms hematopoyesis es el hgado. Hay una enfermedad que le da a los adultos que se llama
metaplasia mieloide agnognica, que no es ms que la sustitucin de tejido hematopoytico
por fibrosis, entonces el hgado y el bazo toman la funcin de la mdula sea y comienzan a
producir los elementos formes. El paciente tiene hepato-esplenomegalia, y si el mdico se
equivoca y le indica hacer una esplenectoma al paciente, entonces este se muere porque ah
es que se esta produciendo su sangre.
Las citocinas que van a estimular la hematopoyesis son sumamente importantes porque es
bueno saber cuales son las citocinas que estimulan el crecimiento, diferenciacin y
maduracin de un tipo de clulas.
Dra. Mayra Pimentel
Citocina
Fuente
Blanco
Efecto principal
Ligando C-KIT
Clulas estromales de la Stem Cell

mdula
Activacin y duplicacin de la
clula madre.
IL-3
Clulas T
Prog. Inmaduros
Crecimiento y diferenciacin
GM-CSF
Clulas T y macrfagos
Prog.
inmaduros, Crecimiento, diferenciacin y
comprometidos
y activacin sobre todo a la serie
macrfagos
granuloctica y monoctica
M-CSF
Macrfagos y endotelio Progenitores

vascular
monocitos
G-CSF
Endotelio, fibroblastos
IL-7
Clulas estromales de la Prog. Inmaduro

mdula
de Diferenciacin hacia macrfagos
Prog. comprometidos
Diferenciacin hacia granulocitos

Diferenciacin hacia clulas B
En la mdula sea no solamente estn las clulas hematopoyticas, sino que hay todo un
estroma que sustenta eso. Estas clulas estromales producen los nutrientes que esas clulas
necesitan. Si se daa el entorno de la mdula sea, el paciente tiene problemas
hematopoyticos, porque sin el estroma las clulas hematopoyticas no pueden hacer su
funcin, no pueden desarrollarse como tienen que hacerlo. Cuando falta el Ligando C-KIT se
produce aplasia medular. Sin clulas totipotenciales no se puede producir hematopoyesis.
Los macrfagos estn en los tejidos y dependiendo del rgano adquieren distintos nombres.
En el pulmn se llaman macrfagos alveolares. En el hgado se llaman clulas de Kupffer.
Stem Cell
El stem cell tiene caractersticas especficas. Una de las ms importantes es la capacidad de
autorenovacin, que es que puede producir una clula idntica a ella, con las mismas
caractersticas. Se produce dentro de la mdula sea. Tiene la capacidad de producir clulas
como ella durante toda la vida del ser humano, aunque disminuye en cantidad. En estado
pluripotente no se encarga de ninguna lnea, puede producir lo que sea. Se autoproduce y se
diferencia. El proceso desde una stem cell hasta una clula madura dura entre 1-2 semanas,
pero varia entre una lnea a otra. Una vez que se compromete se convierte en unipotencial, es
decir que no puede producir ms que eso.
Uno se pregunta: Cmo es que una clula sabe que es lo que va a producir? Eso es gentico.
Est en el genoma de la clula. La gentica es lo que manda. El genoma tiene escrito lo que va
a hacer esa clula.
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Para que lo vean de forma esquemtica, esta es la clula madre que se autorenova. La IL-3 y la
IL-1 va a hacer que se convierta en clula progenitora de las clulas eritroides y la
eritropoyetina no interviene en la diferenciacin eritroide, sino la maduracin. Lo que hace
que se diferencie son las IL-3 y la IL-1. La serie granulo-monoctica, los factores estimulantes de
las GM-CSF aparte de las IL-4 y IL-5, hacen que se maduren las clulas progenitoras mieloides.
En las plaquetas tenemos la trombopoyetina y la IL-11.
Autorrenovacin
Stem Cell
IL-1, IL-3
Cls Prog
Cls Prog
BFU-E
CFU-GM
Cls Prog
CFU-Mega
G-CSF
EPO
GM-CSF
TPO
IL-4
IL-11
IL-5
Hemates
Neutrfilos
Plaquetas
Eosinfilos
Basfilos
Monocitos
Factores inhibidores de la hematopoyesis
Protenas inflamatoria del macrfago: inhibe la proliferacin de stem cells pero

estimula la proliferacin de clulas maduras.
Factor transformante crecimiento beta: Inhibe la expresin de factores de
crecimiento y su receptores (SF y cKit), induciendo la apoptosis y la expresin de genes
inhibitorios de la mitosis.
Factor de necrosis tumoral alfa: Estimula la granulopoyesis, inhibe eritropoyesis.
Interferon: suprime el crecimiento de progenitores celulares con linaje determinado y
la stem cell, se cree que es un mediador de la anemia aplasica.
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Factores de transcripcin en la eritropoyesis
Gata-1: De mayor importancia, regula la expresin de muchos genes eritroides y se

requiere para la diferenciacin terminal de precursores eritroides.
EKLF: cuya protena que se una a la secuencia CACCC localizada en el promotor de la Bglobina, su ausencia produce defecto talasmico.
Factores de Crecimiento Hematopoytico

Multi CSF o IL-3: estimula la CFU-LM e induce colonias de granulocitos, monocito-macrfagos
y megacariocitos
GM-CSF: estimula la formacin de colonias de granulocitos y macrfagos
G-CSF: diferenciador de la lnea granuloctica. Es especfico de los neutrfilos
M-CSF: estimula la formacin de colonias de monocitos/macrfagos
IL-4: Actividad sobre linfocitos B, T y clulas mieloides
IL-5: diferenciacin de los eosinfilos
IL-6: diferenciacin de linfocitos B en plasmocitos (maduros)
Eritropoyetina: sobre la fase tarda de la diferenciacin eritroide, tiene actividad sobre CFU-E
y sobre parte de BFU-E
IL-1: es capaz sobre clulas capaces de reconstruir la hematopoyesis, las stem cell.
Factores que estimulan la leucopoyesis
SCF: El factor estimulante de las stem cell estimula tambin las clulas mieloides.
Estimulacin del paso de leucocitos desde M.O a la sangre: IL-1, IL3, IL6 y GM-CSF
La movilizacin del pool marginal utiliza los alfa-adrenrgicos. El pool marginal son las clulas
que se disponen en la parte externa de la mdula sea cerca de los sinusoides. A los
segmentados les encanta esa rea, son los primeros que salen. Las infecciones estimulan la
produccin y la diferenciacin de los neutrfilos. A veces salen inmaduros. La clula inmadura
del neutrfilo es la banda o callado.
Citocinas necesarias para la hematopoyesis
Linf B IL: 2, 4, 6, 7, 10, 13, 14, 15
Lnea Linfoide: Linf T IL: 2, 4, 6, 7, 9, 12, 15
NK
IL-3
IL: 2, 12, 15
Clulas
Madres
Stem cell factor
CFUs TPO, IL-11 Plaquetas
(SCF)
CFU-GEMM:
CFUs GM-CSF Monocitos

CFUs G-CSF / GM-CSF Polimorfos nucleares
CFUs EPO Glblulos rojos
Lnea Mieloide
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Hematopoyesis durante el embarazo

Es importante saber que en el da 19 de la gestacin comienza la diferenciacin en el saco
vitelino.
Las clulas perifricas de islote forman las paredes de los primeros vasos sanguneos.
Las clulas del centro se transforman en clulas sanguneas primitivas (hemocitoblastos)
El hgado comienza a producirlos en la 4ta semana. En la 6ta semana es el bazo. El bazo dura
muy poquito y el hgado hasta lo ltimo. La mdula sea empieza a producirse en el 4to mes.
Primeros aos de vida: La mdula sea se extiende en los huesos largos, costillas, esternn,
crneo, pelvis y vrtebras.
Fase mesoblastica: 0-3 meses Saco Vitelino. Nota: Supongo que es desde el da 19
Fase heptica: 1-9 meses Hgado.
Fase esplnica: 3-6 meses Bazo.
Fase mieloide: a partir del 4to mes Mdula sea.
Desde los 4 aos: el crecimiento de las cavidades seas supera al de los precursores: se
produce un reemplazo graso de la mdula sea. Por eso, cuando somos adultos el
porcentaje mayor corresponde a grasa (50-60%) y de un 40-50% a clulas
hematopoyticas. Eso es lo que vamos a tener hasta los 50 aos, luego de ah empieza a
disminuir. Cuando pasa de 70 aos, la hematopoyesis es poquita.
18 aos: La mdula sea activa se sita slo en las vrtebras, costillas, esternn, crneo y
epfisis proximales de los huesos largos.
Edad adulta: Si aparece un aumento de la eritropoyesis, la mdula sea puede ser
reemplazada por tejido eritropoytico activo. En caso de que haya una hemorragia
constante, eso puede estimular a que focos que eran de grasa, el tejido hematopoytico
avance y ocupe esos espacios.
Es inusual la hematopoyesis extramedular (hgado y bazo) en respuesta a la anemia. Pero en la

metaplasia mieloide agnognica se ve mucho eso, que el hgado y el bazo toma el control de la
hematopoyesis.
Todos los progenitores eritroides se disponen alrededor de un macrfago porque es el que le
suple las interleucinas.
Vida Media. Produccin por da de las clulas sanguneas
Nombre 1012
Duracin
Produccin
GR
20
120 d
200
PN
0.5
24 h
50
PLQ
7d
100
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Esto es importante porque recuerden que con las transfusiones, los das se acortan. No es lo
mismo. Si t transfundes un paquete globular, esa sangre no va a durar lo mismo que si la
produjeron. T no puedes pretender que unos glbulos rojos que t transfundes duren 120
das. Primero, no sabes qu da nacieron esos glbulos rojos. Se colectaron de una persona y
se almacenaron.
Si extraes mdula sea de un donante y la vas a almacenar, tiene que ser en nitrgeno lquido.
La caracterstica de esto es que se congela todo al mismo tiempo y cuando la congelas se
detiene el proceso metablico de esa clula, hasta que se despierte.
La actividad metablica de un glbulo rojo es inmensa, a pesar de que no tiene un ncleo. Ese
es otro misterio.
Esto es importante para ver de dnde a donde es precursores y de donde son progenitores. El
marcador de las clulas madres es el CD-34, y es muy importante. Hay 2 maneras de obtener
clulas madres de un donante: 1ero por punciones medulares. Si vas a hacer un transplante
medular, necesitas 1 litro de mdula sea. Para obtener 1 litro de mdula sea, que es donde
vas a obtener de 6-8 x 106 CD-34, la cantidad suficiente para transplantar un adulto, necesita
ms de 100 punciones en las espinas ilacas. Para hacer un aspirado de mdula sea solamente
saco 0.5cc, pero para el transplante necesito 1000cc. Ese mtodo de punciones medulares se
usaba antes pero es sumamente cruento. Existe otro procedimiento que es por afresis, que es
conectar al donante a una maquina separadora de clulas y obtener las CD-34.
Yo s que son clulas madres por ese marcador, el CD-34. Cuando obtengo la muestra del
donante, que la llevo al laboratorio y le hago el inmunofenotipo me dice que todo ese grupo es
CD-34.
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Dra. Mayra Pimentel
Estos son los precursores morfolgicamente no reconocibles en el microscopio ptico. En el

microscopio electrnico se pueden ver los precursores ms primitivos del stem cell. Pero
nosotros los humanos desde la lnea horizontal hacia abajo, podemos ver en ese ptico son las
clulas de aqu abajo. De la serie mieloide, el mieloblasto es la primera clula, la clula ms
inmadura que puedo ver en el microscopio ptico. Del monocito, es el monoblasto. Del
eritrocito es el pro-eritroblasto. De los megacariocitos, el megacarioblasto. De ah para arriba
no puedo ver nada en el microscopio. Las veo pero no las reconozco.
De promegacariocito pasa a proplaquetas (cada proplaquetas da de 1,200 2,000 plaquetas)
Los linfocitos T se producen en el timo. En los ganglios linfticos se producen los linfocitos B.
Las clulas hematopoyticas migran y salen hacia la sangre perifrica a travs de los
sinusoides, dependiendo del estmulo. Por ejemplo, el estmulo de la serie eritroide es la
eritropoyetina, que se produce cuando hay hipoxia a nivel renal por anemia. Con relacin a la
serie mieloide, los neutrfilos van a salir de la mdula sea estimulado por el factor de
necrosis tumoral, cuando se producen las infecciones.
La biopsia de mdula sea se hace aspirando la espina iliaca. Se introduce la aguja, pasa la
cortical hasta llegar a la mdula sea con movimientos rotatorios de la mueca. Sacas el trocar
y aspiras el hueso. Se anestesia la piel, tejido subcutneo y la cortical del hueso, que es lo
nico que duele. El paciente no siente la puncin, pero al aspirar algunos sienten que le estn
sacando el alma. Es debido a que sienten una presin muy fuerte.
El nico sitio del mundo donde se puede ver la mitosis es en la mdula sea. Se pueden
encontrar clulas en varias fases de divisin.
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Dra. Mayra Pimentel
Inmunofenotipo Celular
Esto es importante porque es lo que caracteriza a cada tipo de clulas. No importa si se
parecen morfolgicamente. Cuando hay tumores, las clulas cambian morfolgicamente
hablando. La mayora de tumores malignos son indiferenciados y mientras ms
indiferenciacin hay, peor es el tumor. En hematologa diferenciamos las clulas por los
marcadores que tienen las clulas.
Tipo Celular
Anticuerpos
Linfocito T
CD-2, CD-3, CD-4, CD-7
Linfocito B
CD-19, CD-20
Stem Cell
CD-34
Serie megacarioctica
CD-61
Serie mieloide
CD-15,
CD13
Monocito
CD-14
Serie eritroide
CD-71
CD-16,
CD-33,
Si tienes una leucemia aguda y morfolgicamente hablando no puedes diferenciar si esos

blastos son mieloides o linfodes, para saber si es mieloblstica o linfoblstica, que es
sumamente importante para el tratamiento y el pronstico, entonces se le hacen los
marcadores. Si los marcadores son positivos en esas clulas blsticas, si son CD-15, CD-16 y CD33 ya usted sabe que los linfocitos no estn involucrados ah, as que es mieloblstica.
Hay leucemias bilineales y bifenotpicas. Las bifenotpicas lo que quiere decir es que ese blasto
expresa marcadores de dos lneas. Bilineales es que hay blastos de una linea y blastos de otra.
Se trata con el tratamiento para ambas lneas alternados. Las bifenotpicas casi no responden a
nada.
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La Sangre
Es un tejido conjuntivo lquido, cuyas clulas fluyen rodeadas de una sustancia intercelular
denominada plasma, a travs de un sistema cerrado de vasos sanguneos. En la sangre
perifrica 55% plasma, 44% celular, 1% son glbulos blancos.
Plasma
Compuesto de 92% agua, 7-8% protenas, 1% otros
El plasma est compuesto por agua, protenas, electrolitos y sustancias nutritivas. 55% de la
sangre es plasma. Las principales protenas que estn en el plasma son albmina, las globulinas
y el fibringeno.
Globulos rojos
El eritrocito normal es bicncavo, mide alrededor de 7.2 -7.5 micras y su vida media es de 120
das. En la membrana del eritrocito las bandas 13 y 4.2 son sumamente importantes para la
estabilidad de esa membrana, tambin la actina, anquirina y dems. Hay patologas que se
relacionan a dficit de esas protenas en el glbulo rojo. A pesar de que es una clula sin
ncleo, tiene un metabolismo sumamente activo. Poseen en su interior la hemoglobina que le
confiere el color a la sangre, especializados en el transporte de oxigeno y dixido de carbono
entre los tejidos y la circulacin pulmonar.
Su capacidad de desdoblarse esta dada por las protenas de su citoesqueleto.
Recordar que el CO2 posee una difusin mayor que el oxigeno.
Hay un 55% de lquido que es el plasma que est distribuido en:
Protenas (7-8%)
- Albmina (60%), que mantiene la presin onctica que conserva el lquido dentro
de los vasos sanguneos.
- Globulinas (35%), que tienen que ver con el sistema inmunolgico.
- Fibringeno (4%), que es parte del sistema de coagulacin.
- Protenas reguladoras (< 1%), como son las hormonas y enzimas, para las diferentes
reacciones metablicas que ocurren en el organismo.
Agua (92%)
Otros solutos (1%)
- Electrolitos: Na+, K+, Ca++, Mg++, Cl-, etc.
- Nutrientes: ATP, hormonas de crecimiento, etc.
- Desperdicios orgnicos: urea, creatinina, c. rico, etc.
Funciones
Respiratoria, ocurre en el glbulo rojo que contiene una sustancia en su interior llamada
hemoglobina que es la encargada de transportar los gases, O2 y CO2.
Nutritiva, ya que transporta los nutrientes absorbidos de la ingesta de alimentos.
Inmunitaria o defensiva, que transporta los glbulos blancos encargados de la inmunidad
inespecfica, los anticuerpos que participan en la inmunidad humoral.
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Excretora
Hemosttica, ya que contiene las plaquetas, el factor de Von Willerbrand (transportador del
factor 8 de la coagulacin) y el endotelio vascular que componen la hemostasia primaria, la
secundaria que est constituido por los otros factores de coagulacin.
Transportadora.
Reguladora, ya que tiene que ver con la regulacin del pH, importante para que el
organismo pueda funcionar adecuadamente, y tambin la temperatura corporal.
Glbulos rojos
Su funcin bsica es transportar el O2 y el CO2 gracias a la hemoglobina, vale recalcar que la
afinidad de la hemoglobina por el oxigeno aumenta a nivel pulmonar y disminuye a nivel
perifrico favoreciendo as el aporte de O2 a los tejidos, en cambio el CO2 es 20 veces ms
difusible que el O2, por eso es que es ms difcil que se produzca hipercapnia a que se produzca
hipoxemia.
El glbulo rojo es una clula microscpica de forma bicncava que tiene un tamao que va
entre 7.2 7.5 m la media; es una clula anucleada, o sea que no tiene ncleo ni capacidad
para duplicarse, pero aun no teniendo ncleo tiene una gran capacidad metablica ya que tiene
un stock de enzimas que le permite mantenerse vivo durante 120 das aproximadamente en la
circulacin.
Ellos salen de la mdula sea a travs de los sinusoides, por eso la unidad o islote
formador de glbulos rojos se encuentra al lado de los sinusoides ya que es una clula que no
migra.
Tienen una membrana con un citoesqueleto, muy importante porque tiene una capacidad de
deformabilidad enorme, ya que puede pasar por un capilar de 7 veces ms pequeo que su
tamao. Tienen protenas en toda su superficie, como son la 4.2 la 3 que es la ms importante y
las glicoforinas que son el sustrato para los grupos sanguneos, donde el AB es el receptor
universal y el O- es el donador universal.
La molcula de hemoglobina est compuesta por 4 anillos pirrolicos unidos por un grupo de
Hierro (Fe++). Esta es la que le da el color rojo a la sangre.
Membrana celular de un glbulo rojo
Molcula de hemoglobina
13
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Entonces el glbulo rojo que se produce hoy, por ejemplo, en la medula sea de un adulto en
huesos como el esternn, las costillas, vertebras, crneo y las epfisis proximales de los huesos
largos, y en la pelvis en las crestas ilacas, a diferencia de los nios que los producen en toda la
medula sea de su esqueleto que a medida que crece el hueso se hace cada vez ms grande y la
medula no, entonces se forma un cilindro graso (mdula sea grasa) y la hematopoyesis se
queda en las epfisis.
Nota: es por esta razn que cuando se hace un aspirado de mdula sea se realiza en las crestas
ilacas anteriores o posteriores y el manubrio esternal, nunca en el crneo porque la aguja puede
llegar hasta el encfalo. En los nios se puede hacer en cualquier hueso, especialmente la cara
anterior de la tibia.
El tiempo que tarda
desde una clula madre
toti potencial hasta clula
madura hematopoytica
es alrededor de 1 a 2
semanas. Durante 120
das el glbulo rojo dura
circulando a travs de
todo el organismo y a
medida que pasa el
tiempo va perdiendo su
capacidad
metablica
porque tiene un stock de
enzimas que no puede
producir, las que tiene
son las que va a utilizar,
cuando se agoten va a ir
perdiendo su capacidad
fsica y qumica y esto lo
hace volverse ms rgido
progresivamente
hasta
que el sistema retculo
endotelial (dgase los
macrfagos), sobretodo
el del bazo e hgado,
atrapan al glbulo rojo y lo destruyen. De esta destruccin quedan: el HEM que por el hgado
ser convertido en biliverdina bilirrubina, el Fe++ y los aminocidos sern reutilizados de
nuevo para la formacin de otro glbulo rojo. Esto nos deja ver que el metabolismo del Fe++ es
cerrado.
Nota: es por esto que es difcil de ver una anemia ferropenica en un hombre, porque este no
tiene ninguna condicin fisiolgica por la cual perder hierro, no as la mujer. La mujer pierde
sangre todos los meses debido a la menstruacin. Una menstruacin normal en cantidad y das
no produce dficit de hierro.
14
El Fe++ es
transportada a la
medula sea
nuevamente por la
transferrina o por
el mismo
macrfago.
Dra. Mayra Pimentel
Las etapas de maduracin de la serie eritroide como se llama a la serie roja, tenemos:
-
El proeritroblasto que es la clula en el da uno, y esta clula se produce despus de

que la stem cell o clula madre se ha ido a un estadio mayor que es en la etapa de
los progenitores. Esta solo se puede distinguir con el uso de un microscopio ptico
pero aun as no se puede observar, solo se distingue, a diferencia del electrnico,
con este si se ve. Este se torna en un eritroblasto.
En el da 2 tenemos el eritroblasto basoflico, que es una clula ms pequea que el
proeritroblasto, en la cual el ncleo se va condensando, el citoplasma se va
madurando y adquiriendo una coloracin rosada.
En el da 3 tenemos el eritroblasto policromatfilo, en este el ncleo se va haciendo
excntrico, va apartndose del centro de la clula hacia la periferia y el citoplasma
evoluciona en el contenido de hemoglobina, por lo que va tornndose mucho ms
rosada.
En el da 4 tenemos el normoblasto, en esta etapa el ncleo sale de la clula para
que en el da 5 a 7 se convierta en un reticulocito. Tenemos reticulocitos en sangre
perifrica, hasta 1.5%.
Este reticulocito ya no tiene ncleo pero tiene restos y luego se convierte en la
clula madura que es el eritrocito.
Glbulos blancos
Estas son un grupo heterogneo de clulas, que tienen ncleo, que tienen un tamao que
va desde 7 15 m. Tienen una funcin inmunitaria dependiendo del tipo de clula:
-
Los neutrfilos participan en la inmunidad inespecfica.

Los eosinfilos participan en la inmunidad contra parsitos y en alergias.
Los linfocitos T participan en la inmunidad celular.
Los linfocitos B participan en la inmunidad humoral creando anticuerpos, por
medio de las clulas plasmticas que son su forma ms madura que sintetizan
inmunoglobulinas que son el M A G D E.
Nota: si tuviramos una infeccin activa la inmunoglobulina que tuviramos activa seria la Ig
M, una inmunoglobulina de memoria seria ya la Ig G. Es por esta razn que si uno ve un
paciente que tenga toxoplasmosis con Ig G alta, no tratarlo porque esa es de memoria, o sea la
infeccin ya paso. El riesgo de tratar una toxoplasmosis sin necesidad puede daar la mdula
sea, ya que los medicamentos para tratarla son mielotxicos, y pueden llegar a producir hasta
anemia aplasica.
Neutrfilos: es el ms abundante de todos los glbulos blancos (62%), es una clula

cuyo ncleo se ha segmentado de 3 a 4 segmentos, con unos grnulos azurfilos en su
citoplasma.
Eosinfilo: comprende de 4 -5 %, solo se segmenta en dos lbulos su ncleo, y sus
grnulos se tien de anaranjado.
Basfilo: tiene ncleo pero sus grnulos son tan gruesos y tan azurfilos que cubren
toda la clula.
15
Dra. Mayra Pimentel
Monocito: no es una clula cuyo ncleo se segmenta sino que se indenta, pero no es una
banda que es el estadio anterior de una clula segmentada cuyo ncleo tiene forma de
herradura. Estos duran de 8 a 20 horas en sangre perifrica y crecen hasta el doble de su
tamao y se convierten en macrfagos. Se localizan en diferentes tejidos, ser llamado
de diferentes maneras segn el tejido donde se est. Ej.: Histiocito en tejido Conectivo,
Clula de Kupfer en el hgado, Microglia en el SNC, etc.
Linfocito: que puede ser T, B o NK que no se puede diferenciar morfolgicamente una
de otra sino que por inmunofenotipo es que se puede saber que tipo es.
A: Neutrfilo
B: Eosinfilo
C: Basfilo
D: Linfocito
E: Monocito
F: Macrfago
Las plaquetas
Miden de 3 4 m. Estn encargadas de la hemostasia primaria que es la primera fase
de la coagulacin, su funcin est limitada al torrente sanguneo. No se considera una clula en
s sino una partcula celular pero con un citoesqueleto de mucha importancia porque permite que
se unan unas con otras al endotelio vascular y as formar el trombo provisional que es la base en
la cual la hemostasia secundaria se va a producir. Sin hemostasia primaria no hay hemostasia
secundaria.
Hematopoyesis
Es el proceso de proliferacin y maduracin celular a partir de una clula madre toti
potencial con capacidad de auto renovarse y diferenciarse hacia cualquiera de las lneas
hematopoyticas. Luego que pasa a ser una clula germinal primitiva ya no tiene la capacidad
de auto regeneracin porque ya se ha comprometido con una lnea y asegura la produccin
permanente de los elementos maduros que tenemos en sangre perifrica. Este proceso de
hematopoyesis ocurre dentro de la mdula sea en los huesos.
El microambiente medular es sumamente importante para que la hematopoyesis pueda
llevarse a cabo, ya que tambin el osteoblasto, el osteoclasto, fibroblastos, adipositos cumplen
funcin sintetizando citoquinas.
Nota: no es lo mismo tener metstasis sea de un tumor slido que tener infiltracin a mdula
sea de un tumor slido, es diferente. Hay neoplasias slidas que tienen un tropismo por el
hueso, como la prstata por ejemplo, y hay otros que tienen un tropismo por la mdula, como
por ejemplo la mama o los sarcomas.
16
Dra. Mayra Pimentel

As se ve una biopsia de mdula sea. Est compuesto un
50 - 55% de grasa y el otro 45-50% de tejido
hematopoytico.
Si tuviera una anemia aplasica tendra poco tejido
hematopoytico. Si se hace un aspirado y una biopsia el
mejor lugar son las crestas ilacas, nunca se hace biopsia
de mdula en el manubrio esternal.
Entre las funciones del microambiente estn:

-
La medula sea permite el anidamiento, crecimiento y diferenciacin de las clulas

hematopoyticas, ya que encuentra el microambiente adecuado para el crecimiento
y diferenciacin.
Este microambiente est constituido por clulas del estroma (clulas endoteliales,
macrfagos, adipocitos, etc.) y sustancias qumicas como las citoquinas (IL-1, IL-5,
IL-6, IL-10) necesarias para la maduracin de las diferentes clulas.
Las hormonas como la eritropoyetina, que es la hormona encargada de la
proliferacin y maduracin de la serie roja, que se activa cuando hay disminucin
del aporte de O2 y es secretada por el aparato yuxtaglomerular del rin, esta va la
mdula y acta sobre la serie roja y tambin sobre la lnea megacariocitica; y la
trombopoyetina que es producida por el hgado y acta sobre los megacariocitos.
Esta relacin entre estas hormonas es debido a que tienen un 25% de similitud en su
estructura y actan en ambas lneas.
Los eritroblastos se acumulan cerca del sinusoide en forma de islotes alrededor de los
macrfagos a modo de nodrizas porque el macrfago es el que lleva el Fe++. Estn cerca del
sinusoide para tan pronto termine el proceso de maduracin pueda pasar al torrente sanguneo
debido a que son clulas fijas.
Los granulocitos se encuentran en el centro de los espacios intersinusoidales porque son
mviles y son capaces de trasladarse hacia el sinusoide a su endotelio y ser liberados al torrente
sanguneo.
El linfocito tiene localizacin indefinida, est en toda la mdula sea y se forman en los
folculos linfoides, estos no se producen en medula sea, se producen en ganglio linftico, timo
y van a la mdula sea a madurar.
Nota: es por esto que se puede tener un linfoma que es una neoplasia de los linfocitos y no tener
infiltrada la mdula.
Los megacariocitos se encuentran en las proximidades de los sinusoides, son fragmentos
de su citoplasma que protruyen y se degranulan, estos son proplaquetas. 6 proplaquetas originan
cerca de 1,200 plaquetas. Las proplaquetas salen al torrente sanguneo y en el pulmn maduran.
Nota: es por esto que los pacientes con problemas pulmonares pueden cursar con trombocitosis,
por esa particularidad de la megacariopoyesis.
17
Dra. Mayra Pimentel
Factores de crecimiento
Tenemos la eritropoyetina y trombopoyetina.
Factores estimulantes de las colonias
Interleucinas
Actan en el proceso de
diferenciacin y maduracin
celular
Existen factores estimulantes de la colonia granulomonoctico que actan sobre

granulocitos y macrfagos. El factor estimulante de granulocitos solamente acta sobre los
granulocitos solamente.
Eritropoyetina (EPO):
-
Se produce en el rin.
Regula la proliferacin y diferenciacin de la serie eritroide.
Aumenta la cantidad de reticulocitos circulantes.
Acorta el tiempo de paso de eritroblasto a reticulocito.
Interviene en la megacariopoyesis por la similitud con la estructura de la
trombopoyetina.
El gen que codifica para la produccin de eritropoyetina se encuentra en el
cromosoma 7q.
Trombopoyetina:
-
Se produce en el hgado.
Regula la megacariopoyesis y tiene analoga con la EPO.
Acta de manera sinrgica con la eritropoyetina y la IL-3 en el stem cell factor, en
la parte primitiva ya de la hematopoyesis en la clula madre toti potencial o stem
cell.
El gen que codifica para la produccin de trombopoyetina se encuentra en el
cromosoma 3q.
Factor estimulante de crecimiento granulo monoctico:

-
Se origina en los linfocitos T, fibroblastos, clulas endoteliales y macrfagos.

Es un factor de crecimiento precursor granulocitico y macrofgico.
Favorece su maduracin e interactan con la IL-3 y la EPO en la serie roja.
El gen que codifica para la produccin de FEC GM se encuentra en el cromosoma
5q.
Nota: este factor ya no se encuentra en el mercado sino que se prefiere el de crecimiento de

granulocitos solamente, porque interesa ms los neutrfilos que los macrfagos, en el caso de
una neutropenia.
18
Dra. Mayra Pimentel
Factor estimulante de crecimiento granulocitico:

-
Se origina en los linfocitos T, fibroblastos, clulas endoteliales y macrfagos.

Es un factor de crecimiento precursor granulocitico.
Favorece su maduracin e interactan con la IL-3 en los megacariocitos y la EPO
en la serie roja.
El gen que codifica para la produccin de FEC G se encuentra en el cromosoma
17q.
Interleucina 3 (IL-3):
-
Se origina en el linfocito T, fibroblasto, mastocito, NK, clulas endoteliales.

Favorece el crecimiento celular del compartimiento de la clula madre y todas las
lneas celulares.
Es un cofactor de crecimiento que acta en la megacariopoyesis cuando se une a la
trombopoyetina y en la eritropoyesis cuando se une a la eritropoyetina, y acta
sobre la clula madre toti potencial.
Para mantener el desarrollo debe estar unido a otro factor, por eso es un cofactor.
El gen que codifica para la produccin de IL-3 se encuentra en el cromosoma 5q.
Hemopoyetina o Interleucina 1 (IL-1):

-
Se origina de los monocitos, fibroblastos y clulas endoteliales.

No puede actuar sola y esta junto a la IL-3 para actuar sobre la clula madre toti
potencial.
La Interleucina 2 (IL-2):
-
Se origina en los linfocitos T.

Es un factor de crecimiento de linfocitos T pero no acta sobre la serie mieloide, o
sea, no acta ni sobre plaquetas, glbulos rojos, ni glbulos blancos, solamente
linfocitos.
Esta constituye la defensa antitumoral.
Nota: todos los das nosotros producimos clulas anormales con defectos, pero existe todo un
engranaje en el organismo para detectar ese tipo de clula en el proceso de mitosis. Si en el
proceso de divisin de una clula se detecta una anomala el cuerpo induce a la reparacin de
esta, y si no se puede reparar se induce entonces a la apoptosis que consiste en la muerte celular
programada. Se empieza la clula a morir, porque si se deja que se produzca esa clula, esta se
va a dividir y todas sus descendientes van a tener el defecto que tienen y de esta manera surgen
los tumores.
-
Se origina en los linfocitos T.

Acta con la EPO y el FEC GM y van a actuar sobre la serie roja y monoctica.
19
Dra. Mayra Pimentel
-
Se origina en linfocitos T y mastocitos.

Es la IL de los eosinfilos.
Otras Interleucinas:
-
La IL-6 estimula las clulas primitivas junto a la IL-3.

La IL-9 que acta sobre las series eritroides y linfocitos T.
La IL-11 que acta sobre los linfocitos B, megacariocitos y mastocitos.
Factores inhibidores de la hematopoyesis

Entre estos estn:
-
Protena inflamatoria de macrfagos.

Factor transformador de crecimiento beta (TGF ).
Factor de necrosis tumoral alfa (TNF ).
Nota: esta es una de los mecanismos por los cuales se producen las anemias en las neoplasias.
Los pacientes con neoplasia tienen un 50% de chance de desarrollar una anemia.
Factor de necrosis tumoral alfa (TNF ):
-
Las neoplasias producen este factor.

Inhiben la proliferacin de clulas madre, evitando la fase S.
Estimula el crecimiento de los progenitores maduros y acta como un feed back
para no llamar ms clulas madre.
El TNF no produce necrosis, este se origina o libera de la misma.
Clulas del estroma

Actan mediante el contacto directo de clula a clula o con citocinas o protenas
moduladoras que producen la matriz extracelular, junto con todos los factores de crecimiento e
IL, ya mencionadas.
Matriz extracelular
Representada por las clulas del estroma la fibronectina, hemodectina, laminina,
colgeno, glucosaminoglucanos que proporcionan el sustrato esencial al que se adhieren todos
los progenitores mieloides y eritroides durante su desarrollo, proliferacin y diferenciacin.
Stem Cell:
-
Producida en la mdula sea.

Se producen durante toda la vida, pero a medida que envejecemos estas se van
agotando.
En estado pluripotente no se encarga de ninguna lnea.
Tiene la capacidad de auto producirse y diferenciarse en cualquiera de las lneas
hematopoyticas. Este proceso dura de 3 a 4 semanas.
20
Dra. Mayra Pimentel
La hematopoyesis en el feto durante su estada en el tero en el da 19 de la gestacin,

se produce la diferenciacin del saco vitelino, donde las primeras clulas de la periferia del
islote forman los primeros vasos sanguneos de este feto. Y las clulas del centro son las que se
transforman en clulas sanguneas primitivas llamadas hemocitoblastos, que es la primera clula
hematopoytica.
En los primeros aos de vida la mdula de prcticamente todo el esqueleto hace la
hematopoyesis. Desde los 4 aos el tejido seo crece, se sustituye por tejido graso la mdula
quedando las epfisis de los huesos largos y el tronco en la hematopoyesis. Ya desde los 18 aos
quedan pocos lugares donde se produce hematopoyesis.
Durante la vida intrauterina el hgado y el bazo se
encargan de la hematopoyesis, sobre todo el hgado que es el
principal rgano encargado de la hematopoyesis en vida
intrauterina.
Nota: cuando se tiene un problema medular, durante la
adultez, esa hematopoyesis puede activarse y tener
hematopoyesis extramedular. Cuidado con el cirujano que
hace esplenectoma, ya que si la mdula est daada y solo el
bazo e hgado hacen la hematopoyesis, va a matar al paciente.
Inmunofenotipo celular
Tipo celular
Linfocitos T
Linfocitos B
Stem Cell
Serie Megacarioctica
Serie Mieloide
Monocitos
Serie eritroide
Anticuerpos
CD-2, CD-3, CD-4, CD-7,CD-8
CD-19, CD-20
CD-34
CD-61
CD-15, CD-16, CD-33
CD-14
CD-71
Nota: as de esta manera se puede saber en una leucemia las caractersticas morfolgicas de una
clula maligna, que son totalmente diferentes a las caractersticas morfolgicas de esa clula
cuando es madura. Muchas veces desde el punto de vista morfolgico no se puede diferenciar
una leucemia mieloblstica de una leucemia linfoblstica, y mucho menos las mieloblsticas
que son 8 diferentes, el nico mtodo para saber que tipo de leucemia es viendo los antgenos
que expresa esa clula que morfolgicamente no se pueden diferenciar.
Sistema Linftico
Est conformado por los vasos linfticos, los ganglios linfticos y la linfa.
Nota: Esto es importante porque los linfomas son las neoplasias ms frecuentes en hematologa.
-
Es parte importante del sistema inmunitario.

Recoge las grasas en los intestinos, en forma de quilomicrones.
Recupera sustancias tiles que se escapan de la sangre, debido a su permeabilidad.
21
Dra. Mayra Pimentel
Vasos linfticos:
Se forman como capilares linfticos con un extremo cerrado. Son muy permeables y
como se encuentran en casi todos los espacios tisulares entra fcilmente el fluido intersticial.
Estos capilares se van uniendo para formar vasos linfticos mayores. Estos vasos poseen
vlvulas para evitar el retroceso de la linfa. Los vasos linfticos desembocan en el sistema
circulatorio sanguneo.
Nota: un edema linftico se diferencia de un edema por trastorno del endotelio vascular, porque
este es duro y son difciles de manejar.
Ganglios linfticos:
Son agregados de clulas que se encuentran a lo largo de los vasos linfticos, y su
funcin consiste en producir linfocitos que estn implicados en los mecanismos de defensa del
organismo.
Linfa:
Es el lquido que circula a travs de los vasos linfticos, posee una funcin defensiva y
que recoge los linfocitos circulantes y parte del flujo intersticial, fundamentalmente protenas
que tienen un alto peso molecular y no son capases de traspasar el endotelio vascular. Tambin
cumple una funcin importante en el transporte de las grasas del intestino.
Hemograma
Recuento de Hemates:
-
Varones adultos: 4.7 6.1 millones/mm3

Mujeres adultas: 4.2 5.4 millones/mm3
Recin nacidos: 4.8 7.1 millones/mm3
Hematocrito:
-
Varones adultos: 42 52 %
Mujeres adultas: 37 47 %
Lactantes nios: 30 43 %
Recin nacidos: 44 64 %
Hemoglobina:
-
Varones adultos: 14 18 gr / 16 2 gr
Mujeres adultas: 12 16 gr / 14 2 gr
ndices eritrocitarios:
-
VCM
82 a 98 FL (femtolitros), esto nos ayuda a diferenciar que tipo de anemia
es morfolgicamente segn el tamao del eritrocito, sea normoctico, microctico, o
macroctico.
HCM
27 a 33 PG
CHCM
30 a 34 GL, se usa mucho menos.
22
Dra. Mayra Pimentel
Leucocitos totales:
-
Adulto y nios > 2os: 4,000 10,000/mm3

Nios < 2 aos: 6,200 17,000/mm3
Recin nacido: 9,000 30,000/mm3
Formula leucocitaria:
Neutrfilos o segmentados: 55 70 %
Linfocitos: 20 40 %
Monocitos: 2 8 %
Eosinfilos: 1 4 %
Basfilos: 0.5 1 %
Plaquetas:
-
Valores entre 150,000 400,000 mm3.
Bazo
Es un rgano importante en hematologa. Es un rgano linfoide con funcin
hematopoytica y hematoltica, ya que es donde se destruyen los glbulos rojos, blancos y las
plaquetas.
Contiene alrededor de 30 ml de sangre. Pesa 150 gr. Mide 11cm. Una de sus
importantes funciones es la destruccin de coco bacterias.
Timo
Es un rgano hematopoytico, que involuciona despus de los 2 aos de edad. Este se
encarga de producir linfocitos T. Anatmicamente este se encuentra en el mediastino superior e
nfero anterior. Pesa alrededor de 10 gr.
Fisiopatologa de las Anemias

Caractersticas del glbulo rojo:
El tamao de los glbulos rojos es de un promedio de 7.5 m.
Como no tiene ncleo no puede duplicarse.
Tiene una superficie de 140 m2.

Tiene forma bicncava.
Funcin de transportar el O2 y CO2.
Puede utilizar estas dos cosas fundamentalmente para sintetizar el ATP que necesita
para mantener el equilibrio osmtico y para la sntesis de la NADH que es para
mantener el estado de xido-reduccin de la hemoglobina.
Tiene un stock de enzimas que se va desgastando con el tiempo.
Su vida media es de 120 das.
23
Dra. Mayra Pimentel
Funcin metablica del glbulo rojo

-
Proteger la clula del estrs oxidativo.

Elaborar el 2-3 DPG (di-fosfo-glicerato), este no es ms que el encargado de
aumentar o disminuir la afinidad de la hemoglobina (Hb) por el oxigeno. Esto es
importante sobre todo como un mecanismo compensador de la anemia.
Controlar el H2O y sal mediante el ATP y ATP asas.
Transporte de oxigeno e hipoxia tisular

-
Aporte de O2 al tejido: es de 1.34 ml/gr de Hb, 20 ml de O2/dl de sangre con un

debito de 500 ml/min, el transporte de O2 al tejido es de 1000 ml/min.
Requerimientos de O2 tisular: son de 250 ml, cuando se extrae 250 ml de sangre
entonces 25% disminuye la PO2 de 100 a 40 mmHg.
Funciones de la hemoglobina
La afinidad de la hemoglobina por el oxgeno se incrementa a nivel pulmonar para su captacin,
pero disminuye a nivel tisular para facilitar su liberacin, esto regulado por el 2-3
Difosfoglicerato (2,3-DPG).
El transporte de CO2 desde los tejidos, producto de las reacciones metablicas hacia los
pulmones no sucede por unin directa al grupo HEM. El CO2 difunde primero al interior celular
donde la anhidrasa carbnica produce HCO3- .
CO2 + H2O
H2CO3
HCO3- + H+
El 70% del CO2 es procesado de esa manera y el 5% es transportado disuelto en la sangre, el

25% restante se une a la desoxihemoglobina formando la carboxihemoglobina. El CO2 es 20
veces ms difusible que el oxgeno.
La Hb es una protena conjugada que posee un peso de 65,000 daltons, compuesta por una
protena, la globulina y el resto por un grupo prosttico o HEM (constituido por hierro y
protoporfirina)
La hemoglobina es una estructura proteica tetramerica, compuesta de 2 cadenas alfa y dos
cadenas beta si nos referimos a la hemoglobina adulta (HB A), depender de la Hb para el tipo
de cadenas que tendr.
-
La cadena alfa tiene 141 aminocidos. Cromosoma 16

La cadena beta tiene 143 aminocidos. Esta en el cromosoma 11 al igual que la
gamma, delta y la psilon.
El grupo HEM est constituido por un tomo de Fe++ enlazado a 4 anillos pirrolicos a
travs de enlaces de hidrgeno. El tomo de Fe++ est unido con cada anillo pirrolico dejando
dos lugares de unin, uno que se unir al residuo de histidina de la cadena de hemoglobina y el
otro que es especfico para el O2. El hierro estar siempre en estado reducido (Fe++).
24
Dra. Mayra Pimentel
Hemoglobina
-
Las cuatro cadenas alfa se sintetiza en dos

genes en el cromosoma 16 y las dems
cadenas en un gen en el cromosoma 11.
En el adulto hay 95 % de la Hb A, 2-3 %
Hb A2 y Hb Fetal (Hb F).
Hb A: Alfa2 y Beta2
Hb A2: Alfa2 y Delta2
Hb F: Alfa2 y Gamma2
Eritrocito
Tiene un metabolismo reducido

Ausencia de ncleo y
ribosomas
Ausencia de mitocondrias
Ausencia de sntesis de
protenas
Ausencia de ciclo de
Krebs
No se produce renovacin
del stock de enzimas
Gliclisis anaerobia por la

va del ciclo de EmdenMeyerhof
Agotamiento
progresivo de
enzimas que
limitan la sobrevida
del GR
25
Dra. Mayra Pimentel
Funciones del ciclo de EMP

Produce intermediarios de la gliclisis anaerobia: Son ATP, 2,3 DPG y NADH
ATP
1.
2.
3.
4.
5.
Inicia y mantiene la gliclisis.

Sntesis de GSH.
Activacin de ribosa.
Mantenimiento de integridad y plasticidad de la membrana, evita la rigidez.
Mantenimiento de bomba de cationes ATP asa.
2-3 DPG
-
Mantiene la modulacin de la curva de disociacin de la Hb.
Nota: esta curva dice que con 60 mmHg de O2 en sangre arterial se satura el 90 % de los
glbulos rojos. Es por esto que la definicin de hipoxemia esta a partir de 60 mmHg, no de 80
mmHg como es lo normal. El rango normal que hay en sangre de O2 es de 80 a 100 mmHg. Aun
con 65 o 70 mmHg no es hipoxemia.
NADH
-
Interviene en la reduccin de piruvato a lactato.
Hemoglobinas fisiolgicas
-
Intrauterina o emrbionaria
Gower 1: Zeta2 Epsilon2
Gower 2: Alfa2 Epsilon2
Portland: Zeta Gamma
Fetal
Alfa Gamma G
Alfa Gamma A
Adulto
A : Alfa Beta
A2: Alfa Delta
Anemia
Es la disminucin de la concentracin de Hb por debajo de los niveles establecidos por
la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) para el sexo y la edad. La diferencia entre mujer,
hombre y nio est especificada.
Nota: el hematocrito no se toma en cuenta, ni la cantidad de glbulos rojos para definir la
anemia, es la hemoglobina. Se puede tener cantidades normales de glbulos rojos y tener
anemia porque la hemoglobina est disminuida. Con relacin al hematocrito la hemoglobina
tambin se falsea cuando hay alteracin en la cantidad de plasma que se tiene, cuando se est
deshidratado el hematocrito sube sin ser real (se hemoconcentra), as mismo como si se
estuviera muy sobre hidratado el hematocrito va a dar muy por debajo.
26
Dra. Mayra Pimentel
Lmites de referencia para la Hb (OMS):

-
Mujeres: 12 a 16 gr mas o menos 2

Hombres: 14 a 18 gr mas o menos 2
Nios de 1 ao: 11 a 13 gr
Nios de 1 a 12 aos: 12 a 14 gr
Trastornos que falsean la Hb

Aumento del volumen plasmtico.
(Embarazo, Insuficiencia Renal Aguda, Insuficiencia Cardiaca Congestiva, Hipoalbuminemia)
Esto hace que al aumentar la cantidad de lquido haya una reduccin relativa de la Hb y el
hematocrito.
Disminucin del volumen plasmtico.
(Deshidratacin, Enfermedad Diarreica Aguda, Dilisis, Diabetes Inspida)
Esto hace que aumente de una manera relativa la Hb y el hematocrito.
Disminucin del volumen plasmtico y eritrocitos.
(Hemorragias, Enfermedad de Addison, Mixedema)
Mecanismos bsicos de produccin de anemia

-
Una disminucin en la produccin de eritrocitos.
Tiene que ver con la mdula sea, sea que tenga que ver por dficit de vitaminas o por
un factor a nivel de las clulas hematopoyticas.
-
Una destruccin acelerada (hiperhemlisis).
La hemlisis puede ser adquirida o congnita. Un ejemplo de adquirida es en el caso de la

malaria.
-
La prdida de sangre a travs de una solucin de continuidad en el sistema vascular

(hemorragia).
Disminucin en la produccin de eritrocitos

-
Deficiencia de elementos esenciales para la eritropoyesis.

Lesiones intrnsecas del sistema hematopoytico, como la mielodisplasia.
Disminucin de la eritropoyesis por patologa sistmica.
27
Dra. Mayra Pimentel
Causas
Defecto de produccin de eritropoyetina, por un tumor, o insuficiencia renal.

Dficit de vitaminas esenciales, como la B12, cido flico y Fe++. El hierro acta
sobre la serie roja, mientras que la B12 y el cido flico acta todas las clulas
hematopoyticas y todas las clulas de recambio, dgase uas, piel, pelo, etc.
Prdidas sanguneas, sobre todo por tracto gastrointestinal, urinario; la
menstruacin en las mujeres, especialmente en una metrorragia.
Alteraciones en mdula sea.
Enfermedades crnicas.
Disminucin de la vida media del eritrocito (T 1/2), ya sea por causa intrnseca del
eritrocito o causa extrnseca. Un ejemplo de extrnseca es un paciente que se dializa.
Consecuencias en un paciente con anemia
Disminucin de la respuesta inmune.

Aumento de la morbilidad y mortalidad.
Nota: si un paciente tiene una ICC secundaria a una cardiopata isqumica y por cualquier causa
la hemoglobina disminuye considerablemente, esto va a hacer que su corazn se vea forzado a
aumentar su capacidad de bomba para tratar de suplir el problema pero no podr debido a la
ICC entonces se va a descompensar el problema cardaco base.
Retardo en el crecimiento y desarrollo, esto siempre y cuando la anemia la tengan al

nacer, es una anemia crnica y generalmente heredada.
Disminucin del desempeo fsico e intelectual.
Repercusiones a nivel de rganos, la mayora de los pacientes que tienen una
anemia congnita, que es crnica que no se cura, ya para la 3ra o 4ta dcada de vida
comienzan a tener insuficiencia cardiaca, renal (el que mas se afecta), heptica, etc.
Manifestaciones clnicas debido a manifestaciones compensadoras
Palidez
Sintomas generales
Transtornos cardiorespiratorio
Neuromusculares: calambres
Gastrointestinales: nauseas, vomitos, estreimiento
Alteraciones menstruales
Alteraciones renales (ms grave se afecta)
NOTA: La anemia ferropenica es mas frecuente en nios menores de 5 aos y mujer en edad
fertil (embarazadas y no embarazadas).
Nios menores de 5 aos: nivel mundial 49%, pases en desarrollo 51% y pases desarrollados
10%.
Embarazadas: nivel mudial 53%, pases en desarrollo 54 y pases desarrollados 9%.
No embarazadas: nivel mundial 40%, pases en desarrollo 41% y pases desarrollados 14%.
28
Dra. Mayra Pimentel
Mecanismos de adaptacin
-
Estmulo de la eritropoyesis
Aumento de EPO
Aumento eritropoyesis
Aumento eritroblastos
Acortamiento fases madurativas
Distribucin del volumen sanguneo
Vasoconstriccin generalizada
Aumento debito cardaco
Nota: el corazn trata de aumentar a su capacidad de bomba hasta donde puede, pero si la
anemia es muy severa y no se controla a tiempo el paciente puede hacer una insuficiencia
cardiaca llamada a gasto alto, esto es porque el corazn no es capaz de suplir la cantidad
necesaria de sangre para llevar el oxgeno al organismo y claudica. Esto no quiere decir que
estructuralmente el corazn este daado, es funcional lo que pasa es que no puede aumentar su
capacidad ms de ah. Despus que se trasfunde al paciente, el corazn vuelve a la normalidad.
Aprovechamiento de la Hb disponible
Aumento de 2-3 DPG, este disminuye la afinidad de la HG por el O2 soltndola
mucho ms fcil a nivel sanguneo en los tejidos.
Clasificacin morfolgica de las anemias

Normoctica
Microctica
Macroctica
Normocrmica
Asociadas al VCM
Hipocrmica
Asociadas a la HCM
Hipercrmica
Anemia ferropenica es microcitica hipocromica.

Anemia megaloblastica es macrocitica hipercromica.
Nota1: hay hipercrmica porque el eritrocito de la anemia megaloblstica, que se produce por
dficit de vit. B12 y c. Flico, es grande, crece mucho, y no se divide casi en la mdula sea y
cuando se observaba al microscopio ptico se ve que la palidez central del glbulo rojo se ha
borrado y no existe, y por eso se le llamaba hipercrmica, pero no es posible porque la
hipercroma se basa en la concentracin de Hb.
Nota2: generalmente las anemias de enfermedades crnicas son normocticas normocrmicas,
ahora si se acompaa de prdida de hierro pueden ser microcticas. El paciente con falla renal
tiene anemia la mayor parte del tiempo es por dficit de eritropoyetina lo que da una anemia
normoctica, y puede ser ferropenica porque ellos tienen una tendencia mayor al sangrado
porque tienen un 20 % ms de riesgo para desarrollar una ulcera gstrica, pero normalmente son
normocticas.
29
Dra. Mayra Pimentel
A: Glbulos rojos normales

B: Anemia Macroctica
Normocrmica
C: Anemia Microctica
Hipocrmica
D: Anemia Normoctica
Normocrmica
Clasificacin fisiolgica
Regenerativa: en un paciente con anemia, la mdula sea est tratando de compensar y aumenta
su capacidad eritropoyetica y libera los reticulocitos aumentando as los reticulocitos en sangre
perifrica, esto lo que indica es que la mdula sea est normal, o sea, tiene capacidad para
producir.
Arregenerativa: en est la mdula sea no es capaz de aumentar los reticulocitos en sangre
perifrica, y esto lo que indica es que la mdula probablemente tenga problemas para aumentar
su eritropoyesis. Una mdula sea es capaz de aumentar de 7 a 10 veces su capacidad
productiva y normalmente una mdula produce 6 billones de clulas por Kg de peso/ da.
Causas de anemia regenerativa

-
Hemorragias agudas y crnicas

Hemlisis congnita
Membranopatas
Hemoglobinopatas
Enzimopatas
Nota: todos los pacientes con anemia falciforme tienen reticulocitosis. Todos los pacientes con
anemia hemoltica tienen reticulocitosis porque la mdula est tratando de compensar.
-
Hemlisis adquirida
Autoinmunes
Mecnicas
Toxicas y metablicas
Parsitos
30
Dra. Mayra Pimentel
Hemoglobinuria Paroxstica Nocturna (HPN), que consiste en una alteracin

clonal de una clula hematopoytica cuya descendencia tiene un tropismo por el
complemento c3b, que lo hace vulnerable a ser destruido por el sistema retculo
endotelial. Unica anemia hemoltica adquirida que se debe a dao intrnseco del
glbulo rojo.
Nota: estos pacientes tienen hemlisis generalmente en las noches y se exacerba con el
ejercicio. Es frecuente en varones jvenes, que por ejemplo ingresan a la milicia y lo ponen a
hacer ejercicio y hacen una crisis hemoltica.
Hiperesplenismo, que consiste en una hiperfuncin del bazo en la que hay

destruccin de las 3 lneas hematopoyticas con mdula sea normal.
Nota: Unicitopenia es disminucin de una lnea hematopoytica; Bicitopenia es de dos lneas

hematopoyticas; Pancitopenia de todas las lneas hematopoyticas, esto hay en
hiperesplenismo. El bazo es el rgano hematolitico por excelencia.
Causas de anemia arregenerativa

-
Disminucin de progenitores eritrocitarios

Aplasia medular
Sndromes mielodisplsicos
Infiltracin por neoplasia en mdula sea, denominada mieloptisis
Histoplasmosis
HIV, posee tropismo por la medula osea
Medicamentos, como las sulfas, como el Cloranfenicol que produce una anemia
aplasica idiosincrtica. Los medicamentos cito txicos antineoplasicos, como el
cisplatino, vincristina, clorambucil.
Uremias
Idioptica
Disminucin de precursores eritropoyticos

Ferropenia
Disminucin de sntesis de Hb
Dficit de sntesis de ADN (dficit de folato y B12)
Por alteracin en el gen (talasemia)
Pruebas de laboratorio
Sangre: se busca Hb, hematocrito, ndice de las lneas hematopoyticas y se

hace Eritrosedimentacion.
Plasma o suero: se chequea el hierro con la ferritina y transferrina. Vitaminas
(B12, acido flico), urea, creatinina.
Orina: se busca perdidas.
Heces: se busca perdidas.
Nota: pueden hacer prdidas por parsitos en el tracto gastrointestinal produciendo anemia
crnica, como es en el caso de nector americanus chupa alrededor de 0.5 cc de sangre, al igual
que la uncinarias.
31
Dra. Mayra Pimentel
Indicaciones de aspirado de mdula sea

-
Anemia megaloblastica: dficit B12 y cido folico

Aplasia medular
Diseritropoyesis o Congenita
Hemopatias malignas
Leucopenia persistente
Trombocitopenia
Mieloptisis: infiltracin de una neoplasia a la medula osea
Nota: si est afectado dos lneas o ms, se realiza aspirado o biopsia de medula osea.
Indicaciones de biopsias de medula osea
-
Aplasia medular
Mielofibrosis
Leucemia aleucmica, La medula osea esta cargada de blastos maligno, por lo que
hay leucopenia.
Sndrome mielodisplsico
Metstasis carcinomatosa
Reaccin granulomatosa
Estadiajes linfoproliferativos
Inmunodeficiencia por HIV
Anemia ferropnica
Es la ms frecuente de todas.
El hierro est distribuido en tres compartimentos en el organismo:
-
Grupo HEM o Hemo: Hb, mioglobina, citocromo oxidasa, catalasa, peroxidasa y

mieloperoxidasa.
Enzimas no hemnicas: ribonucletido reductasa, flavoproteasa o protenas sulfuradas.
Protenas del metabolismo del hierro: apoferritina (deposito) y transferrina
(transporte plasmatico).
El hierro es un mineral escencial que no producimos y que tiene que venir de los
alimentos que ingerimos. La cantidad de hierro que se ingiere es la misma cantidad de hierro
que se pierde por da, lo que nos deja ver que es un metabolismo cerrado.
Estadsticas
Segn la OMS la deficiencia de hierro constituye el problema nutricional ms grave en

el mundo.
Afecta ms de 2,000,000,000 de personas.
Est ubicada entre las 10 principales causas de muerte y enfermedad.
El 50 % de las mujeres y nios de los pases en via de desarrollo la padecen.
Los estudios realizados determinan que en una poblacin dada por cada individuo
anmico habrn al menos dos individuos ms con deficiencia de hierro.
32
Dra. Mayra Pimentel
Representa el 90 % del total de las anemias y aproximadamente un 20 % de la

mortalidad perinatal y un 10 % de la mortalidad materna en los pases en desarrollo
debido a la deficiencia de hierro.
Requerimientos diarios de hierro

Nios 1 - 5 aos
Nios 5 12 aos
Varn adulto
Mujer frtil
Embarazada
8 mg por da
12 mg por da
10 mg por da
14 mg por da
16 mg por da
Fuentes de hierro
Legumbres
Carnes y derivados
Frutas
Cereales
Otros varios
Leche y derivados
10 mg / 1000 KCAL - La leche inhibe la absorcin de hierro

9 mg / 1000 KCAL
porque este necesita un medio alcalino
7 mg / 1000 KCAL
para su absorcin.
6 mg / 1000 KCAL
5 mg / 1000 KCAL
1 mg / 1000 KCAL
Metabolismo del hierro

Eritrocitos
Destruccin de
eritrocitos por
macrfagos
Produccin de
eritrocitos en
mdula sea
Iron
Iron
20 mg / da
20 mg / da
Plasma
1 2 mg / da
1 2 mg / da
Iron pool
hierro que
entra
Hierro que sale
Hgado
Hierro de
almacenamiento
-Desprendimiento de clulas
mucosas
-Descamacin/Menstruacin
-Otras prdidas de sangre
33
Dra. Mayra Pimentel
- El hierro se absorbe a nivel del duodeno.

- Se ingieren de 10 20 mg / da de hierro de los cuales solo se absorben 1 2 mg / da.
- Los frmacos alcalinos inhiben la absorcin de hierro, ya que este necesita un medio
cido para su absorcin.
- El hierro es transportado por la transferrina.
- El eritrocito despus de ser destruido, el hierro que tiene vuelve a ser reutilizado o
almacenado en el hgado.
Causas de anemia Ferropenica

- Aumento de las necesidades, generalmente los nios necesitan hierro cuando estn
creciendo, o las mujeres frtiles.
- Dieta inadecuada
- Mala absorcin
- Hemorragias (ms frecuente)
Nota: las hemorragias sean crnicas o agudas son la principal causa de dficit de hierro.
Anemias por dficit de hierro Factores etiologicos

1. Incremento en las prdidas de Fe++
a) Hemorragia crnica
b) Necatoriasis
c) Hemlisis
2. Disminucin en la absorcin de Fe++
a) Enfermedades gstricas
b) Enfermedades intestinales
c) Por accin de frmacos
d) Dietas pobres en Fe++
3. Incremento de los requerimientos de Fe++
a) Rpido crecimiento
b) Embarazo
c) Lactancia
d) Eritropoyesis inefectiva, en esta ocurre cuando hay una alteracin a nivel de clulas
hematopoyticas y se producen clulas anormales morfolgicamente hablando, y son
destruidas dentro de la mdula sea, o sea, se produce una hemlisis intramedular.
4. Dficit de utilizacin del Fe++
a) Atrasferrinemia congnita
b) Atrasferrinemia adquirida
c) Anticuerpos antitrasferrina
d) Anticuerpos antireceptor de trasferrina
Alteraciones fisiopatolgicas particulares

En anemia ferropenica
- Al haber una mayor divisin antes de maduracin de los glbulos rojos, salen
pequeas y por eso anemia ferropenica son microcticos.
- Hemoglobina insuficiente dar una hipocroma.
- Aumento del ADE o amplitud de distribucin del eritrocito.
34
Dra. Mayra Pimentel
Manifestaciones generales y especficas

Entre las manifestaciones generales estn:
Cansancio.
Palidez marcada.
Taquicardia.
Disminucin de la tensin arterial.
Entre las manifestaciones especficas estn:
Pica (pagofagia), deseo de comer algo totalmente fuera de lo normal. Ejemplo: comer
tierra mojada, jabn, arroz crudo.
Cada de pelo.
Uas quebradizas
Escleras azules, se producen por una debilidad de la esclera y traduce el color de las
coroides, se tornan azulosas.
Pruebas de ferropenia
Valores normales
- Sideremia o hierro serico

- CTST (capacidad total de saturacin de trasferrina)
- ndice saturacin de trasferrina
- Ferritinemia
50 150 ng / dl
250 450 ng / dl
28 35 %
18 300 ng / ml
Nota1: Una paciente ferropenica tendr una sideremia disminuida, una CTST aumentada, ndice
de saturacin de trasferrina disminuido y ferritina disminuida.
Nota2: existen tres estadios en la deficiencia de hierro
1. Un paciente puede tener dficit en los depsitos de hierro sin tener sideremia y anemia
aun, con ferritina disminuida. Se le hace prueba de hierro en sangre y esta normal al
igual que la Hb en un hemograma.
2. En esta hay disminucin del hierro de depsito y disminucin en la sideremia, con
disminucin de la saturacin y aun as la Hb est aun normal.
3. Es una anemia ferropenica instaurada, estn disminuidos los depsitos, estn
disminuidos los niveles de hierro circulantes y estar disminuida la Hb tambin.
Anemia megaloblstica por dficit de cobalamina y folato

Fuentes de cobalamina
Carne
Huevo
Leche
Crustceos
Queso
Pescado
Nota1: los vegetarianos completos estrictos, desde los 13 a 34 aos generalmente comienzan a
tener deficiencia de B12, ya a los 7 aos una persona vegetariana comienza a tener una anemia
megaloblstica.
35
Dra. Mayra Pimentel
Nota2: la B12 y cido flico adems de tener funcin en las clulas hematopoyticas, tiene
funcin en otras ms, debido a que participa en la sntesis de ADN. En general todas las clulas
de recambio.
Absorcin cobalamina
Esta tiene 4 fases:
-
Fase salival: en la que la cianocobalamina se libera de los alimentos por enzimas y

acidez del estmago.
Fase gstrica: en esta la cianocobalamina se une a una protena R, que no es la misma
que el receptor R de la capa yeyunal, sino que es una protena R que se produce en las
clulas gstricas que tiene una afinidad mayor por la cianocobalamina que la afinidad
del factor intrnseco, con la finalidad de que no se una al factor intrnseco en esta fase
a nivel gstrico.
Fase duodenal: se libera la cianocobalamina de la protena R y se une al factor
intrnseco.
Fase yeyunal: se une al receptor R que se encuentra en la mucosa y despus es
transportado por la transcobalamina 2 (TC II), para ser utilizada en cualquier tejido
que lo necesite.
Fuentes de folato (acido flico)
Vegetales
Verduras
Derivados animales
Es muy difcil tener una deficiencia de folato debido a la ingesta, pero si en los
pacientes que tengan un aumento de la utilizacin de la misma, o falta de ingesta por
precariedad.

-
Hay un fallo en la proliferacin de precursores, adems, habr un asincronismo

entre el ncleo y el citoplasma. El ncleo no va a madurar adecuadamente porque
no existe la posibilidad de duplicar el DNA para que esa clula se divida, pero el
citoplasma si madura adecuadamente porque si hay suficiente hierro para producir
Hb. Como no se dividen hay disminucin de divisin celular y se producen los
megaloblastos y los glbulos rojos macrocticos.
Se produce hemlisis intramedular por una alteracin en la morfologa de esa
clula, se destruyen dentro de la mdula, lo que aumenta la bilirrubina indirecta y
la lactato deshidrogenasa (LDH). Esta es la misma eritropoyesis inefectiva, que se
ve frecuente en los pacientes que padecen de anemia megaloblstica.
Nota: no hay anemia megaloblstica sin LDH elevada.
Hay una pancitopenia, se afectan las 3 lineas

Depsito de B12 dura de 3-4 aos, el depsito de cido flico es de 3 - 4 meses.
26
Dra. Mayra Pimentel
Manifestaciones especficas
Parestesias: debido a que la mielina se duplica y sin B12 y ac. Flico no lo hace.
Dolor bucal o lingual, porque al no haber cido flico ni B12 no se puede hacer el
recambio de la mucosa por la falta de divisin celular.
Dificultad para caminar, por el mismo efecto traducido a la mielina que recubre los
axones nerviosos.
Trastornos gastrointestinales, las diarreas son muy frecuentes en estos pacientes debido
a que la mucosa no puede ser recambiada.
Espasticidad.
Prdida de la fuerza muscular.
Causas de anemia megaloblstica

-
Dficit de folato
Dieta insuficiente
Hiperconsumo (causa ms frecuente)
Mala absorcin
Dficit de B12
Dieta insuficiente (causa ms frecuente)
Dficit factor intrnseco
Defecto funcional del factor intrnseco
Alteracin en la luz del leo
Alteracin en la mucosa del leo
Hemodilisis
Perdidas urinarias
Nota1: el hiperconsumo es la causa principal de dficit de folato, mientras que una dieta
insuficiente es la causa principal de dficit de B12.
Nota2: La FIGO recomienda que la mujer debe tomar cido flico 5 meses antes de
embarazarse, esto debido a que la deficiencia de cido flico produce falta de cierre del tubo
neural.
Anemia megaloblastica:
Cuadro ms frecuentes:
Anemia perniciosa (falta del factor intrnseco)

Enfermedades inflamatorias de la mucosa en el ilion
Alcoholismo con dficit de folatos
Aumento de requerimientos de folatos (embarazo, lactancia, prematuros, px en
crecimientos, tumores y hemolisis).
Quimioterapia (inhibe metabolismo de los folatos).
Nota: metrotrexal o metroxeral?: interfiere en el metabolismo del folato
27
Dra. Mayra Pimentel
Alteraciones en la anemia megaloblstica

ANEMIA
MEGALOBLSTICA
# de eritrocitos
Otros
Hemoglobina
Hematocrito
Estudios
VCM
HCM
CMHC
Reticulocitos
Aspirado de
mdula sea
HIPERCELULAR
N o ligeramente
Bilirrubina
indirecta = lig.
Leucocitos
Diferencial
Linfocito =
Frotis
Neutrofilo =
LDH =
Plaquetas
Nota: existe una pancitopenia debido a que todas las lneas hematopoyticas utilizan la B12 y el
cido flico.
Pruebas de diagnstico especiales

-
Dosificacin B12 y cido flico.

Prueba de SHILLINS
Nota: si se sospecha que un paciente no est produciendo factor intrnseco se le hace esta
prueba. Al paciente se le da una B12 marcada y se colecta en orina. Si se puede colectar en
orina esto quiere decir que el paciente tiene su factor intrnseco integro, o sea, est absorbiendo
adecuadamente, y que no es producida por dficit de factor intrnseco que produce lo que se
llama anemia perniciosa. Si se le da la B12 marcada y no aparece en orina pasa una de dos
cosas:
1.
2.
No tiene factor intrnseco o el que produce no sirve.

La mucosa est atrfica y no puede absorberse
- Determinacin anti factor intrnseco
- Biopsia mucosa gstrica
- Aspirado de mdula sea
Tx B12 1000 mg/ 5 dias, luego 1000 mg semanal hasta suplir el defecit y acido flico es 5
mg/5dia se administran juntas para evitar mielonisis.
Tx anemia ferropenica 100-200 mg de hierro por via oral
28
Dra. Mayra Pimentel
Anemia crnica
Se deben generalmente a una estimulacin insuficiente de clulas germinales para entrar a
diferenciacin, se va a producir una normocitica o normocromica. Esto se debe generalmente
por estimulacin de citocinas que intervienen en el proceso de absorcin y metabolismo del
hierro. En caso de que exista una alteracin o un dficit de hierro pueden ser microcticas
hipocrmicas, pero generalmente todas las anemias de las enfermedades crnicas son
normocticas normocrmicas.
Fisiopatologa de la anemia de procesos infecciosos

Existen varias citocinas que intervienen en el proceso fisiopatolgico de las anemias
crnicas. Entre ellas estn las citocinas producidas por las enfermedades inflamatorias,
infecciosa o neoplasica, entre ella estn la IL-1, IL-6, IL-10, FNT alfa y el interfern gamma.
Estas citosinas tienen interaccion con el transporte de hierro
La hepcidina es una protena heptica que se descubri en el ao 2001. Se le denomin
primero protena antibacteriana heptica porque esta se vea elevada en los pacientes que
presentaban infecciones bacterianas. Luego se pudo determinar su actividad en la absorcin y
aprovechamiento de hierro por los progenitores eritroides y se denomino hepcidina.
La hepcidina, al igual que las citocinas, inhibe la absorcin del hierro a nivel del
duodeno. No permiten que el hierro salga desde el sistema retculo endotelial, entindase bazo y
macrfagos, o sea que el hierro sale desde el hgado hacia el plasma lo que va a disminuir la
disponibilidad del hierro para los precursores eritroides, adems de que induce una mala
respuesta a la eritropoyetina y por consiguiente una inhibicin en la proliferacin de esas clulas
precursora, que se acompaa de inhibicin del metabolismo del hierro.
Todo esto va a constituir que el paciente produzca menos glbulos rojos, menos
hemoglobina, y se produzca la anemia de las enfermedades crnicas.
Disponibilidad
limitada de Fe
a los PCE
Disminucin
de la
absorcin de
Fe
Retencin de
Fe en el SRE
Citocinas
Hepcidina
Mala
respuesta
a la EPO
Inhibicin de la
proliferacin
de los PCE
29
Dra. Mayra Pimentel
Mecanismos de accin de la hepcidina

-
Bloqueo Fe a nivel de macrfago de hgado hacia el plasma.

Se liga a la ferroportina evitando su internalizacin y degradacin de Fe en los
lisosomas.
Disminucin de la absorcin de Fe en el duodeno. Si sigue disminuyendo provoca
ferropenia
Nota: hepcidina se produce en el hgado.
Citocinas y mediadores de la inflamacin

-
IL-1
IL-6
IL-10
TNF- a
INF- .
Diagnstico diferencial
Tx de la anemia inflamatoria:
Debe estar dirigido a resolver la enfermedad de base.

Si posee concomitantemente una anemia ferrotiva se puede administrar Fe
En casos leves a moderados: no se requiere tratamiento.
Terapia transfusionales.
Eritropoyetina
100 a 150 unidad/Kg/dosis

3 veces por semanas
Tiempo de respuesta de 4 a 8 semanas.
30
Dra. Mayra Pimentel
Anemias hemolticas agudas y crnicas

La hemlisis fisiolgica ocurre generalmente en el sistema retculo endotelial en el
95% de los casos y no es ms que el proceso mediante el cual el organismo aparta las clulas
envejecientes hematopoyticas debido a que ya han cumplido su funcin y han llegado al limite
de su sobrevida. Solo el 5% de la hemlisis fisiolgica ocurre en el vaso sanguneo y no
produce ninguna sintomatologa.
Estructura del eritrocito

-
Lpidos de la membrana eritrocitaria

Fosfolpidos:
Fosfatidilcolina (licitina) 13%
Esfingomielina 26%
Fosfatidiletanolamina (cefalina) 27%
Fosfatidilserina 13%
Fosfatidilinositol 5%
Colesterol
cidos grasos
Glucolpidos
Protenas de la membrana eritrocitaria

Protenas integrales: total o parcialmente sumergidas en la bicapa lipdica.
La banda 3 y las glicoforinas, participan en el mantenimiento de la forma
eritrocitaria mediante su unin al esqueleto.
Banda 3: es la ms abundante del total de las protenas de membrana,
contribuye al intercambio de iones Cl- y bicarbonato HCO3-, receptor
para el plasmodium falciparum.
Glucoforinas: son A, B, C y D afloran en la superficie y se encuentran
intensamente ramificados, contribuyen a determinar los grupos
sanguneos.
Protenas perifricas: fuera de la bicapa. Las ms importantes forman el esqueleto y
son de inters clnico, un defecto de las mismas puede llevar a una membranopata.
Esqueleto:
Espectrina (bandas 1 y 2): protena ms abundante del esqueleto, la
SP (cromosoma 1) y la SP (cromosoma 14) se entrelazan y adoptan
una estructura helicoidal. Es la que est ms adosada en la membrana de
la hemoglobina.
Actina o banda 5: se une a la espectrina y contribuye a la unin entre las
dos subunidades.
Protena 4.1 (sinapsina): estabiliza la espectrina y su unin a la actina.
La 4.5 es el recepto de la membrana eritrocitica a la glucosa.
Ankirina (ANK) (cromosoma 8): une la banda 3 y la espectrina,
contribuye a la unin del esqueleto a la capa lipdica.
Nota: anomala en cualquier protena de esta da una membranopatia.
31
Dra. Mayra Pimentel
Enzimas del metabolismo

-
Gluclisis anaerobia (Va de Embden Meyerhof): obtencin de ATP.

Metabolismo oxidorreductor (pentosas fosfato y sntesis de glutatin): proteccin.
Metabolismo nucletido: enzimas que mantienen el ATP.
Sistema diaforsico: mantiene el hierro heminico (reducido) Fe++.
Enzimopatas metablicas
-
Enzimopatas de la gluclisis anaerobia EMH: dificultades en la formacin o utilizacin

de ATP. En esta disminuye la hexocinasa (HK), fosfofructocinasa (PFK) y
piruvatocinasa (PK).
Enzimopatas del metabolismo oxidorreductor: Mantenimiento del glutatin reducido,
falta de poder reductor para el ataque oxidativo. En este disminuye la glucosa 6 fosfato
deshidrogenasa (G6PD), es la ms frecuente. Se produce una desnaturalizacin de la
hemoglobina y otras protenas lo que conlleva a hemlisis.
Anemia hemoltica
Es la reduccin de la vida media del eritrocito que causa anemia e hiperbilirrubinemia,
generalmente de forma indirecta, la directa obedece a trastorno heptico.
Causas de hemolisis:
Defecto primario del glbulo rojo.

Defecto extrnseco o del medio ambiente.
Concepto
-
Hemlisis intravascular (5%): el glbulo rojo es destruido dentro del vaso sanguneo y
su contenido es liberado en el mismo, entre estos: los aminocidos que van a ir al pool
para sintetizar protenas; el hierro ser reutilizado o almacenado y el HEMO.
Cuando se libera la Hb al torrente sanguneo existen dos protenas que son las
encargadas de fijarla y llevarla al hgado son la haptoglobina y la hemopexina que se
encargan de recoger la Hb para que se produzca la bilis y pueda ser eliminada por el
tracto gastrointestinal, y esa haptoglobina en los pacientes que tienen hemolisis
intravascular se disminuye porque la cantidad de hemoglobina libre es tan grande que
sobrepasa la capacidad de la haptoglobina para fijarla.
Nota: un dato fehaciente y patognomnico de una hemlisis intravascular es la disminucin de

la haptoglobina y la hemopexina
-
Hemlisis extravascular (95%): esta ocurre en el bazo, para esta no se necesita fijar la
Hb con la haptoglobina, ya que esta libre dentro del tejido retculo endotelial y esa
hemoglobina libre va a ser metabolizada en el hepatocito (el hgado tambin es
hematoltico) ocurriendo lo mismo pero sin la presencia de la haptoglobina dentro del
bazo.
Manifestaciones: Anemia ictericia, fenmeno de raynaud, ulceras piernas, esplenemegalia y

coliuria
32
Dra. Mayra Pimentel
Fisiopatologa de la hemolisis crnica.

Hper destruccin hemtica
Mecanismo de compensacin
Anemia
Liberacin hemoglobina y
componentes
Hiperplasia eritropoytica
Medular
Extramedula
r
> P. Bilirrubina
Hierro
Br libre
Depsitos
en tejidos
y rganos
Urobilinogeno
Hay diferencias entre las fisiopatologas de las hemolisis agudas y las crnicas. En la hemlisis
crnica la hper destruccin hemtica va a producir mecanismos compensadores en el paciente y
va a llevar a una hiperplasia eritropoytica, la medula tratando de compensar esa Hb disminuida
va a aumentar su capacidad productora eritropoytica.
Nota: Si esto ocurriese en un nio los huesos responderan creciendo siendo los lugares ms
habituales en los pmulos, la frente , los huesos de la cara que son los que se pueden expandir
debido a la hper produccin medular.
Esa hiperplasia eritropoytica puede ser medular o extramedular (no ocurre en la
aguda). La liberacin de la hemoglobina y de sus componentes va a aumenta la bilirrubina libre
y el urobilinogeno y aumentan los depsitos de hierro en tejidos y rganos.
Nota: un paciente que nazca con una hemoglobinopata no se cura nunca. Siempre tendr
anemia y siempre su medula estar sobre produciendo.
En la aguda no se producir la hematopoyesis extramedular y normalmente son adquiridas no
congnitas. Se ve por reacciones transfusionales, malaria, una enfermedad inmunolgica.
Nota: los pacientes con anemia hemoltica aguda tienen ms chance de padecer de
hemacromatsis.
33
Dra. Mayra Pimentel
Fisiopatologa de la hemolisis aguda
Hper destruccin hemtica
Mecanismo de compensacin
Anemia
Liberacin hemoglobina y
componentes
Hiperplasia eritropoytica
> P. Bilirrubina
Liberacin HB
Medular
Br libre
Urobilinogeno
Complicaciones de las hemlisis crnicas

-
Hipoxia crnica
Retraso desarrollo seo
Retraso desarrollo gonadal
Ulceras maleolares
Exceso de eritrocitos
Deformaciones craneofaciales (ocurre bsicamente en nios no en adultos)
Expansiones seas
Hiperconsumo de cido flico
Hemocromatosis (ocurre por las mltiples transfusiones que se le hacen al
paciente)
Hipercatabolismo hemoglobnico
Litiasis biliar (ocurre en adolescentes)
Hiperesplenismo
Leucopenia
Trombocitopenia
Crisis hemolticas
Complicaciones infecciosas
Crisis de aplasia o de eritroblastopenia
Nota: una ferritina mayor de mil es sinnimo de hemocromatosis.
34
Dra. Mayra Pimentel
Alteraciones fisiopatolgicas particulares de las anemias hemolticas

-
Inicialmente son normocticas normocrmicas, y al aumentar de tamao se vuelven

macrocticas. Por la compensacin que intenta hacer la mdula sea.
En algunos casos se producen dismorfias.
Hiperbilirrubinemia indirecta.
Aumento del urobilinogeno.
Disminucin de haptoglobinas (siempre que ocurra dentro del vaso sanguneo).
Aumento de la LDH.
Esplenomegalia.
Pruebas de laboratorio
-
Signos de hemolisis intravascular

Disminucin de haptoglobina y hemopexina
Aumento de hemoglobina libre en plasma
Metahemalbuminemia
Hemoglobinuria
Hemosideruria
Aumento del estercobilingeno y urobilingeno
Anemia falciforme o anemia S

Es la anemia que se produce por una sustitucin de la base timina por adenina en el codn 6 del
gen B de globina, con sustitucin del cido glutmico por la valina. Fue descubierta por Ingram
en 1956.
En 1910 Herrick, describi un individuo anmico de
color con forma inusual en sus eritrocitos: falciforme.
Taliaferro y Huck en 1923 le dan el carcter
hereditario.
Beet y Neel en 1949 definen los dos grupos: los homocigotos recesivos, que manifiesta anemia
falciforme; los heterocigotos recesivos, que son portadores.
Fisiopatologa
Como consecuencia de la mutacin cuando la Hb se desoxigena convirtindose en
desoxihemoglobina sufre un proceso espontaneo de polimerizacin por el que adopta la
estructura de un gel cristalino, formando estructuras cilndricas insolubles y rgidas perdiendo la
capacidad de deformarse, alteracin de la membrana y propiedades fisicoqumicas. Esto ocurre
paulatinamente, el glbulo rojo se destruye cuando su vida media desciende hasta 20 das.
Nota: Esto se exacerba en ciertas situaciones como cambios bruscos de temperatura,
infecciones, grandes alturas.
35
Dra. Mayra Pimentel
Tipos de hemolisis
-
Intravascular: mediada por los factores de complemento, en especial el fragmento C3b.

Extravascular: mediado por macrfagos y monocitos.
Manifestaciones clnicas
Tiene 3 fases:
Fase estacionaria: esta va de 1 a 4 aos. Esta se va a caracterizar por un sndrome

hemoltico crnico, o sea, habr anemia, ictericia y esplenomegalia, e hiperesplenismo.
Nota: en esta fase es que normalmente ocurren las crisis de secuestro y que son tpicas de los
nios, estos sufren infartaciones del bazo y va involucionndose a medida que van creciendo y
cuando son adultos prcticamente ha ocurrido una autoesplenectoma.
Fase de expresividad aguda: esta ocurre desde los 4 aos en adelante. Esta se va a
caracterizar por oclusin de los vasos nutricios que producen un dolor tremendo (crisis
de dolor), infecciones, sndrome torcico agudo, que asemeja mucho a un Infarto Agudo
al Miocardio (IAM).
Fase de expresividad crnica: esta ocurre despus de los 14 aos. Se caracteriza porque
hay una afectacin del crecimiento gonadal y tienen afectacin de rganos como SNC,
pulmonar, heptico, renal, puede padecer ceguera. Ya en estos pacientes se pueden
observar las ulceras maleolares que se desarrollan por hipoxia en los malolos tanto
internos como externos (fagedemicas), no todos los pacientes falcemicos las llegan a
desarrollar.
Manifestaciones de fase crnica de la anemia falciforme

-
Ulceras maleolares
Necrosis sea (sndrome de Legg-Calve-Pertthes)
Nota: en esta ocurre una necrosis de la cabeza del fmur por oclusin de la arteria nutricia
llevando al paciente inclusive a sustitucin de cadera.
-
Complicaciones: visuales, pulmonares, cardiacas, renales y hepticas.
Esferocitosis hereditaria
Es la membranopata ms frecuente. Es una anemia hemoltica de severidad variable,
que se caracteriza por la presencia de esferocitos (glbulos rojos en forma esfrica) en sangre
perifrica, debido a una alteracin de las protenas de la membrana que lo recubre, y un aumento
de la fragilidad osmtica, que lo predispone a una fcil destruccin.
Nota: en parte de estos pacientes la esplenectoma es favorable ya que disminuye las crisis de
los pacientes ms no cura la enfermedad.
35
Dra. Mayra Pimentel
Gentica y prevalencia
Prevalencia 1:200 en pases europeos del norte.

Ms frecuente en raza blanca.
75% patrn autosmico dominante
25% patrn autosmico recesivo o por nuevas mutaciones o EH dominantes
con penetrancia incompleta.
Fisiopatologa
La disminucin de rea superficie/volumen e incremento en la velocidad interna
vuelven a los esferocitos menos deformables e incapaces de penetrar entre cordones y senos
esplnicos, se quedan atrapados y estn ms en contacto con los macrfagos los cuales los
terminan destruyendo. Los esferocitos, mientras estn retenidos en el bazo, pasan por un
llamado efecto de acondicionamiento, que los vuelve osmticamente ms frgiles y ms
esfricos, al tener el defecto en su membrana esto los hace ms permeables.
Defecto 1ro
citoesqueleto
Aumento de la
inestabilidad de
membrana
Disminucin rea
Superficie/volumen
Condicionamiento esplnico
Disminucin
ATP
Perdida de la
membrana
Disminucin de la
deformabilidad
celular
Dao por
acidosis
Ataque por
macrfagos
Retencin
en bazo
Eritrocitsis
Disminucin ATP
Disminucin pH
> Contacto con
macrfagos
Hemlisis
extravascular
Fagocitosis
Lisis osmtica
Defectos moleculares
1. Deficiencia parcial de espectrina (Sp)
- EH dominante con mutaciones en Sp : unin anormal a protena 4.1 y a la actina.
- EH recesiva donde los efectos incluyen la Sp .
2. Deficiencia combinada de Sp/ANK
- Prdida o menor expresin del gen de ANK, sitio primario de unin de Sp a la
membrana.
- En consecuencia hay disminucin proporcional de la espectrina.
3. Deficiencia parcial de Banda 3
- EH dominante: cuadro inicial glbulo rojo en pinza.
- Con el tiempo aumenta la deficiencia.
36
Dra. Mayra Pimentel
4. Deficiencia de 4.2
- Se han identificado varias mutaciones como la causa de dicha deficiencia, pero no se
ha esclarecido en detalle su fisiopatologa.
Laboratorio
-
Morfologa e ndices hematimtricos:

Anemia normoctica normocrmica
Esferocitos que pierden su palidez central
Policromatoflia y anisocitosis
CHCM y ADE aumentada
Fragilidad osmtica
Prueba de autohemlisis
Criohemlisis
Tiempo de lisis en glicerol acidificado (TLGA)
Ectacitometra osmtica
Prueba de estabilidad trmica
Electroforesis de protenas en SDS-PAGE
Citometra de flujo
Estudio molecular
Formas clnicas
La clasificacin depende de:
Severidad del cuadro

Cifras de hemoglobina
Niveles de bilirrubina
Conteo de reticulocitos
Los portadores asintomticos:
Padre de paciente afectado

no
presentan
ninguna
alteracin.
Afectacin leve: escasos
esferocitos, incremento en
la cifra de reticulocitos o
fragilidad
osmtica
incubada
alterada.
EH leve
-
20 30 % de todos los pacientes

Frecuentemente asintomtico
Anemia y esplenomegalia ligera
Etapa adulta: presenta ictericia y esplenomegalia
Crisis hemolticas: infecciones, embarazo, esfuerzos fsicos, hemorragias
EH tpica
-
Es la ms frecuente de todas
50 60 % de los pacientes tienen herencia autosmica dominante
Hemlisis compensada incompleta y anemia de ligera a moderada
Ictericia: asociada a infecciones
Requerimiento transfusional espordico
Esplenomegalia: 50% nios / 75% adultos
37
Dra. Mayra Pimentel
EH severa
-
5 10 % de los pacientes
Hemlisis severa
Frecuente requerimiento transfusional (conlleva hemosiderosis)
Mayora con herencia autosmica recesiva
Debut al nacimiento con ictericia y hemlisis, muchas
exanguneotransfusin
EH leve
EH moderada/severa
- Hb: > 11 gr/dl
- Hb: > 6 8 gr/dl
- Reticulocitos: 3 8 %
- Reticulocitos: > 10%
EH moderada
EH severa
- Hb: 8 11 gr/dl
- Hb: < 6 gr/dl
- Reticulocitos: > 8 %
- Reticulocitos: > 10 %
veces
necesitan
Complicaciones
Crisis hemolticas, muy frecuentes durante las infecciones virales, rara vez son
graves.
Crisis aplsticas por infeccin de parvovirus B19. (Tiene tropismo por la
mdula sea)
Crisis megaloblsticas resultan de la deficiencia de cido flico, en particular en
los embarazos.
Entre 55 % y 85 % de los pacientes, presentan litiasis vesicular, y la mitad
tienen sntomas de colelitiasis y obstruccin biliar.
Muy poco frecuente: ulceras recurrentes en miembros inferiores,
hematopoyesis extramedular, gota, retraso en crecimiento y desarrollo sexual.
Tratamiento y pronstico
Suplementar con cido flico (se almacena por 3 a 4 meses, mientras que la
B12 dura 4 aos).
Crisis aplsicas o hemlisis intensa pueden necesitar transfusiones.
La esplenectoma por lo comn corrige la anemia, pero en algunos pacientes la
vida de los eritrocitos sigue siendo ms breve; la esferocitosis es menos notable
y aminora la fragilidad osmtica.
En personas muy afectadas, la esplenectoma slo mejora la hemlisis en parte
Indicaciones de esplenectoma
Absoluta
-
Moderadamente severa y severa transfusin dependiente

Moderada sintomtica
Moderada severa con litiasis sintomtica y/o asintomtica
38
Dra. Mayra Pimentel
Controvertido
-
Leve y litiasis asintomtica

Esplenectoma con colecistectoma vs. Colecistectoma sola
Diferida
-
Esferocitosis leve
Drogas asociadas a hemlisis

-
Oxidantes (dficit de G6PD)

Antibiticos (sulfas, nitrofuranos, dapsone, cido nalidxico)
Antimalaria (primaquina)
Piridium (citotxico)
Doxorrubicina (citotxico)
Mediada por inmunidad
Anticuerpos droga especficos (penicilinas, cefalosporinas,
sintticas)
Anticuerpo hapteno (droga) combinacin (quinina)
Autoanticuerpos a antgenos Rh (alfa metildopa)
Complejo antgeno anticuerpo (stibofeno)
Anticuerpo fijador de complemento (estreptomicina)
penicilinas
Nota: producen hemlisis generalmente agudas, no producen eritropoyesis extramedular, ni

almacenamiento de hierro de manera patolgica y es regresivo.
Talasemia
Se denomina talasemia a las alteraciones de la molcula de Hb debidas a la falta de
sntesis, total o parcial, de las cadenas de globinas. Reciben el nombre de la cadena que deja de
sintetizarse. Son frecuentes en las personas blancas y en los asiticos.
Hemoglobinas:
- Hb A: 22
- Hb Barts: 4
- Hb A2: 22
- Hb H: 2
- Hb F: 22
Durante el desarrollo embrionario y fetal existen 4 hemoglobinas principales:
-
Hb Gower 1
Hb Gower 2
Hb Portland
Hb Fetal
La Hb fetal, que representa 80 % del contenido hemoglobnico de los hemates del

recin nacido, correspondiendo el resto a Hb A.
39
Dra. Mayra Pimentel
Alfa talasemias
Son una de las ms frecuentes.
Cada cromosoma 16 tiene dos pares
(2 genes), por lo que la connotacin
normal sera (aa/aa). La causa principal
es por una deleccin o prdida total de un
gen. Hay mutaciones, alteraciones en la
transcripcin del ARN, pero es menos
frecuente. Fisiopatolgicamente cuando
esto ocurre habr una disminucin de las cadenas alfa y aumentaran relativamente la cantidad de
cadenas beta
Alfa 1 talasemia
-
Es el portador asintomtico, solo

hay deleccin de un gen (-a/aa).
Se produce 75 % de las cadenas
alfa.
Los resultados de laboratorio son
normales
Hemograma con una cifra de
hemates en la zona alta de la
normalidad y un VCM normal o algo disminuido. La amplitud de distribucin
eritrocitaria (ADE) es normal.
Alfa 2 talasemia
Existen dos alteraciones genticas, ambas son delecciones pero son de dos tipos:
Cis (--/aa)
Ocurre la deleccin de los dos

genes en un mismo cromosoma 16.
Es ms frecuente en asiticos.
Existe un 25 % de probabilidades
de tener un beb con alfa talasemia
grave.
Trans (-a/-a)
Ocurre la deleccin de un gen

de cada cromosoma 16.
Es ms frecuente en negros
Pueden distinguirse mediante un

examen de ADN.
Las manifestaciones clnicas son
mnimas o nulas y en el hemograma
aparece una anemia moderada con
microcitosis.
La hiperferritinemia es infrecuente,
por lo que la concentracin elevada de ferritina debe hacer sospechar la presencia
concomitante de una hepatopata o de hemocromatosis.
41
Dra. Mayra Pimentel
Nota1: las microcitosis si no ocurren por falta de hierro, es probable que el paciente padezca de
una talasemia.
Nota2: la ferritina es un reactante de fase aguda, hay que tener cuidado al momento del
diagnstico cuando la ferritina este elevada.
Alfa 3 talasemia o enfermedad por Hb H

-
En esta hay deleccin de 3 genes (--/-a).

Produce solo el 25 % de las cadenas alfa.
Las cadenas betas que sobran se tornan
tan solubles que se unen formando
tetrmeros (4), que conforman la Hb H.
Tiene gran afinidad por el oxgeno, y el
paciente termina en hipoxia, porque este
no se libera.
Es frecuente en China e Indonesia y se
han descrito tambin algunos casos en Italia y Sudamrica y en Espaa.
Los pacientes cursan con un cuadro clnico de anemia hemoltica de intensidad
moderada exacerbada por infecciones o por la ingesta de algunos medicamentos
oxidantes, como ocurre en la falcemia, y moderada esplenomegalia.
Hay aumento de Hb H y cuerpos de Heinz (precipitado de hemoglobina), que son
parecidos a los cuerpos de Howell Joily (residuos de cromatina) de la anemia
megaloblstica.
Hay aumento de riesgo de talasemia mayor.
Alfa 4 talasemia o hidropesa fetal

-
Hay una deleccin de los cuatro

genes que codifican las cadenas
alfa (--/--).
Hay un 0 % de cadenas alfa.
Es incompatible con la vida.
Esta produce en el feto un grave
cuadro de hidropesa secundaria a
la intensa anemia, con gran
hepatoesplenomegalia, que causa
la muerte fetal al final del embarazo o pocas horas despus del parto.
Hay aumento de la Hb Barts (4) debido al exceso de cadenas gamma.
Gran afinidad por el oxgeno, por lo que no suministra O2 al feto causando asfixia y
edema histico.
42
Dra. Mayra Pimentel
Diagnstico
El diagnstico debe sospecharse ante un hemograma con microcitosis y cifra elevada de
hemates, que no se debe a ferropenia (Protoporfirina libre de eritrocitos y ferritina, para excluir
una anemia por dficit de hierro) ni a otro tipo de
talasemia heterocigota, y que puede encontrarse en
varios miembros de la familia.
La electroforesis de Hb es normal. La tincin
supravital de los hemates con azul de cresil
brillante puede poner de manifiesto algunos
hemates con inclusiones hemoglobnicas de Hb
H.
El estudio de la sntesis de cadenas de globina
pondr de manifiesto el desequilibrio alfa/beta,
con ndices inferiores a 1.
Sin embargo, la confirmacin diagnstica slo
puede efectuarse mediante el estudio del DNA,
que revelar la deleccin gentica en muchos
casos.
Nota: las alfa talasemias son las ms frecuentes de todas.
A pesar de que tanto el portador silente como el rasgo talasmico son asintomticos y no tienen
trascendencia, su diagnstico importante por dos motivos:
-
Para caracterizar microcitosis de etiologa oscura (que normalmente se confunden y

tratan como ferropenias).
Para poder proporcionar un consejo gentico.
La enfermedad por Hb H si da manifestaciones electroforticas (banda electrofortica rpida de

Hb H) y la tincin con azul de cresil brillante pone de manifiesto las inclusiones caractersticas
de esta Hb en casi todos los hemates.
Tratamiento
El tratamiento especfico de la alfa talasemia ser determinado basndose en lo siguiente:
-
Su edad, su estado general de salud y su historia mdica.

Qu tan avanzada est la enfermedad.
Su tolerancia a determinados medicamentos, procedimientos o terapias.
Sus expectativas para la trayectoria de la enfermedad.
Su opinin o preferencia.
El tratamiento puede incluir lo siguiente:

-
Dosis diarias de cido flico.

Transfusiones de sangre (segn sea necesario).
Esplenectoma.
43
Dra. Mayra Pimentel
Beta talasemia
-
Es causada por mutaciones en la cadena beta

de la molcula de hemoglobina. Existe un gen
para la cadena beta en cada cromosoma
nmero 11, con un total de dos genes.
La denominacin normal es: /
Solamente se expresan despus del nacimiento
y la mayora se deben a mutaciones.
Nota1: solo se expresa despus del nacimiento debido

a que durante 6 - 9 meses despus de nacer tenemos Hb fetal, que cuando hace el cambio a la
adulta, que disminuye la fetal, es que se manifiesta la enfermedad.
Nota2: debido a que la Hb A2 es 2 alfa y 2 delta, como mecanismo de compensacin, la Hb A2
se eleva en estos pacientes.
Hay un tipo asintomtico y otro intermedio con una anemia un poco ms severa. La intermedia
es un sndrome talasmico de moderada intensidad, que condiciona la aparicin de anemia y de
alteraciones seas y visceromegalias caractersticas de la talasemia mayor, pero de menor
intensidad.
El hemograma se caracteriza por una cifra de hemates elevada, microcitosis, una concentracin
de Hb normal o algo disminuida, HCM bajo, y aumento de la Hb A2 hasta un
8 % (normal
es 3.5 %). La Hb F puede tambin aumentar, hasta un 5 %. VCM muy bajo que puede llegar a
menos de 60 fL
Nota: HCM bajo ocurre por las crisis hemolticas desencadenadas por infecciones, situaciones
emocionales fuertes.
Anemia de Cooley
-
Es la beta talasemia mayor, que ocurre por la

deleccin de ambos genes de la cadena beta.
Los pacientes generalmente son normales al
nacimiento, pero los sntomas empiezan a
aparecer cuando se produce el cambio normal
de la sntesis de cadenas gamma por beta y la
Hb F empieza a desaparecer.
Se produce una anemia hemoltica severa que
resulta de una vida media disminuida de los
glbulos rojos:
Hay destruccin intramedular de glbulos rojos resultando de una eritropoyesis
inefectiva.
La hemlisis puede llevar a ictericia y aumenta el riesgo de piedras en la
vescula.
Se requieren transfusiones de sangre por toda la vida aumentando el riesgo de
hemocromatosis.
ICC es la principal causa de muerte regularmente despus de la 3ra dcada de
vida.
44
Dra. Mayra Pimentel
Aumento de infecciones.
Debido a la hiperplasia en la mdula sea se produce una imagen en el crneo conocida
como crneo de cepillo.
En la sangre perifrica aparecen entonces anemias intensas, con concentraciones de Hb
inferiores a los 8 gr/L, microctica y con eritroblastos. Hay aumento de reticulocitos y
aparecen los dianocitos.
En la electroforesis la Hb F esta aumentada (90 %), tambin la Hb A2 pero la Hb A esta
drsticamente disminuida.
Tratamiento
Consiste en la transfusin peridica de sangre para mantener cifras de Hb por encima
de 12 gr/dl. El efecto adverso es la aparicin de hemociderosis, que se intenta combatir con la
administracin subcutnea y prolongada de deferoxamina. (Puede dejarse en 10 gr/dl)
En algunos pacientes puede aconsejarse la esplenectoma para reducir el
Hiperesplenismo y el aumento del volumen plasmtico.
Delta - Beta talasemia

Este tipo de talasemia se caracteriza por un defecto en la sntesis tanto de cadenas beta
como delta. Genticamente se deben a amplias delecciones del cromosoma 11, tan amplias que
abarcan reas donde hay diferentes genes.
En los homocigotos, la nica Hb que se formar es la Hb F, mientras que en
heterocigotos el estudio electrofortico pondr de manifiesto un aumento de la Hb F (hasta un
16 18 %), pero las dems fracciones hemoglobnicas sern normales.
Las manifestaciones clnicas del homocigoto suelen ser las de una talasemia
intermedia, mientras que el estado heterocigoto no produce ninguna alteracin clnica.
Poliglobulia
Es el aumento del hematocrito por encima de los valores normales establecidos de
acuerdo al sexo y edad.
Clasificacin
Policitemia primaria, por alteracin del tejido hematopoytico.

Policitemia secundaria, por alteracin extramedular que est estimulando la
produccin de clulas rojas.
Policitemia relativa ocurre por disminucin del volumen plasmtico.
Nota: cuando disminuye el lquido en el plasma va a aparecer un aumento que no es real de los
elementos formes de la sangre, y se debe mucho a deshidratacin por diarreas, diabetes inspida,
etc.
45
Dra. Mayra Pimentel
Absoluta
Relativa
Consecuencia de una aumento de la masa

eritrocitaria. Mayor de 36 en el hombre y
32 en la mujer.
Causado por una disminucin del volumen

plasmtico.
Eritrocitsis o policitemia
Primarias
Congnitas
Adquiridas
Mutacin del gen de la EPO
Policitemia
vera,
es
una
enfermedad clonal por afectacin
directa del tejido hematopoytico.
Secundarias
Congnitas
Adquiridas
Hb alta afinidad por el O2 (Hb

Bart)
Disminucin
2-3
DPG
eritrocitario
Hiperproduccin EPO
Hipoxemia arterial
Tabaquismo
Lesiones renales
Lesiones hepticas
Tumores ovarios
Frmacos (andrgenos)
Nota: es muy probable que un fumador, que ya tenga una EPOC tenga concomitantemente
eritrocitsis secundaria.
Fisiopatologa
Respuesta a la hipoxia
Factores
reguladores
Respuesta ventilatoria
Respuesta de la
circulacin pulmonar:
vasoconstriccin
Eritremia
Fisiopatologa
(desadaptacin)
Eritrocitsis
excesiva
Factores
asociados
Sistemas hormonales
Molculas vasoactivas
HTAP
Factores
genticos???
Afinidad de la Hb O2
46 2
Dra. Mayra Pimentel
Sndrome poligloblico
- Es un conjunto de procesos con aumento del volumen globular eritrocitario (absoluta)
>36 ml/Kg en el varn

>32 ml/Kg en la mujer
- Aumento de Hb, nmero de hemates, o Hb no es suficiente.

Sospechar en Hb: > 20 gr/ l en varones; >18 gr/ l en mujeres
Sospechar en hematocrito > 60 % en varones; > 55 % en mujeres
- Pseudopoliglobulia microctica (Hcto. normal) > Talasemia menor
- Poliglobulia relativa (disminucin del volumen plasmtico con falso aumento Hb/Hcto) con
diurticos, diarreas, vmitos, alcohol.
Poliglobulia secundaria
a) Por hipoxia tisular
- Enfermedades respiratorias crnicas (EPOC, fibrosis)
- Cardiopatas congnitas derecha e izquierda, transposicin de vasos.
- Tabaquismo
- Intoxicacin CO, policitemia de las alturas; metahemoglobulinemia.
b) Por secrecin inadecuada de eritropoyetina
- Renal: ca. rin de clula claras, poliquistosis, hidronefrosis, quistes.
- Hemangiomas cerebelo, fibroma uterino masivo, otros ca. como de hgado, ovario.
c) Por otras causas hormonales
- Androgenoterapia prolongada, enfermedad de Cushing.
Poliglobulia secundaria por secrecin inadecuada de EPO

-
Rin: Hipernefrona, quiste renal, rin poliqustico, estenosis arterial renal, neoplasias.
tero: Miomatosis uterina.
Hgado: Hepatomas.
Cerebro: Hamangioblastomas.
Suprarrenal: Feocromocitoma.
Nota: producen una eritropoyetina like.
Etiopatogenia
Mecanismos del aumento del volumen globular absoluto:
a) Proliferacin clonal de la clula germinal pluripotente con mayor expresin en
hemates, como en la policitemia vera.
b) Produccin de eritropoyetina en respuesta a la hipoxia.
c) Produccin de eritropoyetina o sustancias similares segregadas por tumores o lesiones
renales (produccin autnoma de EPO).
47
Dra. Mayra Pimentel
Fisiopatologa poligloblica verdadera

1. Aumento primario en mdula sea.
2. Aumento EPO para compensar inadecuada oxigenacin.
3. Secrecin inapropiada de EPO sin respuesta a la hipoxia hstica.
- La secrecin de EPO se regula por sensor de O2 renal que responde a anemia, hipoxemia renal,
reduccin del flujo circulatorio.
- La isquemia local renal (por lesin), puede conducir tambin a > EPO
Secrecin inapropiada
Proliferacin de
clula germinal
Aumento de la
masa globular
Hipoxia
Aumento
eritropoyetina
Aumento de la viscosidad
Eritrocitsis
Leucocitosis
Trombocitosis
Esplenomegalia
Fibrosis
Metaplsia mieloide
Vasodilatacin
Lentificacin de la circulacin
Alteraciones:
-
Cardacas
Circulatorias
De la coagulacin(hemorragia, trombosis)
Policitemia vera
Es un sndrome mieloproliferativo crnico, que junto a la trombocitemia escencial,
mielofibrosis y leucemia mieloide crnica conforman los sndromes mieloproliferativos siendo
la leucemia mieloide crnica la ms frecuente, seguido de la policitemia vera, seguido de la
tombocitemia escencial y por ultimo la mielofibrosis.
Se caracteriza por una proliferacin anormal y clonal de una clula pluripotente que da como
resultado una hematopoyesis igual. Todas las clulas que vengan de esa clona estarn alteradas.
Afecta a las tres lneas germinales pero predominando la lnea roja.
48
Dra. Mayra Pimentel
Incidencia
8 a 10 por un milln por ao.

La media del diagnstico es en personas mayores, 60 aos para los hombres y 62 para
las mujeres con una relacin entre hombre y mujer de 1.2:1.
5 7 % de los pacientes con policitemia vera tienen menos de 40 aos.
15 25 % de los diagnsticos se realizan de manera casual.
No hay compenetracin familiar, solo es de 0.4 %.
Etiopatogenia
El gen tirosina quinasa Jak - 2 est implicado en la gnesis de la mayora de los
sndromes mieloproliferativos (por fosforilacin). En la policitemia vera se puede ver una
mutacin en casi un
95 % de los pacientes, de la cual la ms frecuente es la Sustitucin de
valina por fenilalanina en la posicin 617 de ese gen, es lo que induce la proliferacin celular
sin la necesidad de un estmulo de la eritropoyetina. En la trombocitemia escencial y la
mielofibrosis se ve la mutacin en el 50 % de los pacientes.
La segunda alteracin detectada en el Jack2 es el Exon12. En este hay una sustitucin
de leucina por lisina en la posicin 539.
Hay protenas que inducen y traducen la proliferacin de una clula, pero son protenas
codificadas por genes, que se fosforilan cuando la eritropoyetina se une a su receptor en la
membrana de la clula, esto es lo que ocurre normalmente. Cuando este gen esta mutado (Jak-2
V617F) se consolida independiente de la eritropoyetina. A pesar de que la eritropoyetina no este
unida a su receptor el est fosforilado y est induciendo proliferacin celular todo el tiempo, es
decir, estas clulas son EPO independientes.
Nota: en estos pacientes la eritropoyetina esta disminuida por el efecto del feedback que se
produce por la proliferacin celular.
Sntomas y signos
Cefalea
Astenia
Mareo
Alteraciones visuales
Disnea
Prurito
Sudoracin
Perdida de peso
Parestesia
Epistaxis frecuente
Son pletricos
Cara abotagada
Hepatoesplenomegalia
Hipertensin
Ulceras
cutneas
49
Dra. Mayra Pimentel
Criterios diagnsticos segn la OMS

Mayores
-
A1 Incremento de la masa de glbulos rojos o hemoglobina (Hb) > 18.5 en hombres y

> 16.5 en mujeres.
A2 No eritrocitsis secundaria.
Nota: Si ocurre por hipoxia, ya es secundaria y por tanto deja de ser primaria que es un criterio
para el diagnostico de policitemia vera.
-
A3 Esplenomegalia.
A4 Cariotipo anormal (otro que el cromosoma Ph, filadelfia, o gen de fusin
BCR/ABL en clulas de mdula sea) (diagnstico diferencial de leucemia mieloide
crnica).
A5 Formacin de colonias eritroides endgenas (EEC).
Menores
-
B1 Recuento de plaquetas > 400 x 109/ L.

B2 Recuento de glbulos blancos > 12 x 109/ L.
B3 Biopsia de mdula sea (BMB) mostrando panmielocitos con proliferacin eritroide
y megacariocitico.
B4 Baja eritropoyetina (EPO) srica.
Diagnostico
A1 + A2 y cualquier otro de la categora A establece diagnstico de policitemia vera

A1 + A2 + dos de la categora B establece diagnstico de policitemia vera
Complicaciones
Trombticas 70 80 %
Hemorragias 30 40 %
Leucemias
10 20 %
Ulceras extremidades inferiores
Parmetros clnicos y de laboratorio

-
Leucocitosis persistente
Basofilia absoluta
Microcitosis e hipoferritinemia
Esplenomegalia
Prurito acuogeno, se debe a una liberacin de histamina al contacto con el agua
Trombosis
50 51
Dra. Mayra Pimentel
Evaluacin del paciente con eritrocitsis

Primera fase:
-
Historia clnica: historia familiar de enfermedad pulmonar, obesidad, HTA, tabaquismo.

Examen fsico: aspecto pletrico, cianosis, hepatoesplenomegalia.
Laboratorio: ferritina, EPO, B12, folato, funcin heptica y renal.
Tcnicas de imagen: radiografa de trax, ecografa abdominal, para descartar
neoplasias.
Segunda fase:
-
Mielograma con tincin de PERLS

Cariotipo de mdula sea
Biopsia sea con tincin de
reticulina
Cultivo de progenitores eritroides
Pruebas funcionales respiratorias

Ecocardiograma
TAC trax abdominal y cerebral
Estudio molecular de clonalidad
Diagnostico diferencial
Policitemia Vera
Poliglobulia Secundaria
Poliglobulia relativa
Hematocrito
Volumen
eritrocitario
Volumen plasmtico
Saturacin A
Aumentado
Aumentado
Aumentado
Aumentado
N/A
N
Aumentado
N
D/N
Normal
D
N
Esplenomegalia
Trombocitosis
Leucocitosis
Basofilia
Fosfatasa Alcalina
Granulocitaria (FAG)
B12
EPO
Mdula sea
Si
Si
Si
Si
A
No
No
No
No
NL
No
No
No
No
NL
A
NL
D/N
A
Hisperplasia global Eritroide
NL
N
Normal
Evolucin de la policitemia vera

Fase asintomtica:
Esplenomegalia
Eritrocitsis aislada
Trombocitosis aislada
Fase sintomtica
Elevacin de las tres lneas celulares

Esplenomegalia
Trombosis o hemorragias
51 52
Dra. Mayra Pimentel
Nota: los pacientes en general tienen una u otra, no se ven juntas, lo que permite tratarlos
diferentes. Por ejemplo se puede tratar al paciente con trombocitosis con antiagregantes
plaquetarios a diferencia del hemorrgico al cual no se le aplicaran.
Prurito
Fase inactiva
Reduccin requerimientos de flebotoma o quimioterapia, los pacientes estn

controlados no curados
Fase de agotamiento (metaplsia mieloide)
Anemia
Sndrome leucoeritroblstico
Trombocitopenia o trombocitosis
Esplenomegalia
Fiebre y prdida de peso
Infecciones
De un 10 20 % de los pacientes desarrollan leucemia aguda mieloide.
Nota1: disminuye el tejido hematopoytico.

Nota2: cuando un sndrome proliferativo crnico pasa a ser agudo, hay muy poca probabilidad
de que responda a quimioterapia ya que se hacen resistentes a la misma.
Causas de muerte en policitemia vera
Trombosis y tromboembolismo
Leucemia aguda
Hemorragias
Mielofibrosis
Otras
neoplasia
Nota: la mdula sea produce cerca de 6 billones de clulas por Kg de peso corporal por da. Es
por esta razn que cuando se presenta de manera aguda, hay que tratar al paciente rpidamente,
porque la clula clonal se multiplicara muy rpido y en cuestin de horas el paciente puede
morir.
Tratamiento
1.
2.
3.
4.
5.
Reducir hematocrito < 0.45 L/ L por flebotoma

Hydrea , Busulfan
Profilaxis antitrombtica
Interfern, es poco tolerado
Alopurinol, para tratar el cido rico
Nota1: flebotoma es lo mismo que sangrar al paciente. En los ancianos se extraen 200 ml.
Nota2: Hidroxiurea (Hydrea) es un frmaco de quimioterapia anticanceroso ("antineoplsico"
o "citotxico"). Este medicamento se clasifica como un "antimetabolito".
52
Dra. Mayra Pimentel
Trastornos de los leucocitos (Leucopoyesis)

Mediadores de la inflamacin
-
Neutrfilos
Eosinfilos
Basfilos
Plaquetas
Linfocitos
Mastocitos
Macrfagos
Eventos inespecficos de la respuesta inflamatoria

Cuando hay injuria del tejido se liberan sustancias qumicas (histamina o
prostaglandinas) produciendo una quimiotaxis de esas clulas hacia el espacio extravascular.
Estas sustancias producen vasodilatacin
incrementando la posibilidad de que estas
clulas atraviesen con ms facilidad el
endotelio vascular el cual es muy
impermeable, y cuando llegan al rea de
injuria comienzan el proceso de
fagocitosis. Luego de que los grmenes son
fagocitados por estas clulas, sern lisados
por unas sustancias que se encuentran en
los grnulos que estn en su citoplasma.
Formula leucocitaria
% frmula
Promedio
Intervalo
- Leucocitos
7,400 /l
4,500 11,000 /l
4,200 /l
220 /l
1,800 7,000 /l
0 700 /l
- Eosinfilos 2.7 (0 7) %
200 /l
0 450 /l
- Basfilos 0.5 (0 2) %
40 /l
0 200 /l
- Linfocitos 34 (20 52) %
2,500/l
1,500 3,500 /l
- Monocitos 4 (1 - 9) %
400 /l
0 800 /l
- Neutrfilos
Segmentados 56 (35 65) %

En banda 3 (0 20) %
Nota: una elevada cantidad de basfilos es de mal pronstico para cualquier entidad
hematolgica.
53
Dra. Mayra Pimentel
Variaciones cuantitativas de los leucocitos

-
Leucocitosis > 11,000 leucocitos /l

Leucopenia < 4,000 leucocitos /l
Neutroflia > 7,500 leucocitos /l
Neutropenia < 1,800 granulocitos /l
Leve: 1,000 1,800 granulocitos /l
Moderada: 500 1,000 granulocitos /l
Grave: < 500 granulocitos /l
- Linfocitosis > 3,500 linfocitos /l
- Linfopenia < 1,500 linfocitos /l
Eosinoflia
Leve: 400 1,500 eosinfilos /l
Moderada:
1,500
5,000
eosinfilos /l
Intensa: > 5,000 eosinfilos /l
Eosinopenia 0 eosinfilos /l
Basofilia > 200 basfilos /l
Basofilopenia 0 basfilos /l
Monocitosis > 800 monocitos /l
Monocitopenia 0 monocitos /l
Alteraciones cuantitativas
-
Son las ms frecuentes.

En la mayora de los casos estas alteraciones (en particular por exceso), reflejan
patologa no hemorrgica, generalmente infecciones.
Como manifestacin hematolgica son de gran ayuda.
Alteraciones leucocitarias en sangre perifrica son consecuencia de produccin de IL y
factores de crecimiento hematopoytico.
Las alteraciones ms frecuentes sern debidas a los neutrfilos, en base a esto pueden
ser neutroflias que a su ves pueden ser primarias o secundarias, y estas a su ves
infecciosas o no infecciosas. O neutropenias que pueden ser primarias o secundarias, y
estas a su ves pueden ser por disminucin en su produccin o aumento de su
destruccin.
Alteraciones cualitativas
Son menos frecuentes.
Acostumbran a ser manifestaciones de procesos estrictamente hematologicos.
Neutroflias
-
Es una elevacin absoluta por encima de 7,500 neutrfilos/ l

Ocasionan habitualmente una leucocitosis
La mayora de neutroflias son reactivas o secundarias a otros procesos
hematolgicos.
no
Nota: al conteo total de leucocitos se le aplica una regla de tres para sacar el porciento de
neutrfilos.
Neutroflias secundarias
-
Infecciosas (en infecciones agudas, leucocitosis neutrfila)

No infecciosas (por activacin de mecanismos humorales IL-1)
Nota: El uso de esteroides estimula la MO produciendo leucocitosis a expensas de neutrfilos.
54
Dra. Mayra Pimentel
Neutroflias secundarias infecciosas

Los grmenes que usualmente causan esta clase de neutroflias son:
-
Cocos (estafilococo, estreptococo, neumococo, gonococo y meningococo)

Algunos bacilos (E. coli, P. aeruginosa, C. diphteriae)
Algunos hongos (Actinomyces)
Virus (rabia, poliomielitis, herpes zoster, varicela, sarampin)
Nota: los virus causan generalmente linfocitosis pero estos pueden causar tambin neutroflia.
Aspectos particulares de las neutroflias secundarias infecciosas

a) Infecciones localizadas pueden provocar leucocitosis neutrfilas, como ocurre en:
amigdalitis, otitis medias, abscesos, furnculos y osteomielitis.
b) En las infecciones ms extensas ( > leucocitosis neutrfila)
- Neumona, peritonitis, apendicitis, colecistitis, salpingitis, meningitis, etc., (hay
leucocitos entre 15,000 - 30,000/ l).
- En algunas neumonas neumoccicas puede llegar hasta los 40,000/ l.
c) Desviacin a la izquierda: en infecciones agudas, formas jvenes (inmaduras) de
neutrfilos (> 5 %).
d) Alteraciones morfolgicas: en infecciones graves, en el curso de bacteriemias y sepsias
generalizadas. Granulacin toxica, basoflia citoplasmtica difusa, vacuolas
citoplasmticas y cuerpos de Dhle (fragmentos del ncleo).
e) Infecciones subagudas y crnicas: numero de neutrfilos suele ser normal. Aumento
relativo de monocitos y linfocitos.
Nota1: la desviacin hacia la izquierda no quiere decir que la
leucocitosis es a expensas del neutrfilo, sino que clulas
inmaduras (bandas y metamielocitos) de la serie neutrfila
estn en sangre perifrica. Si no estas formas no estn mayores
de un 5 % no hay desviacin hacia la izquierda.
Nota2: los cuerpos de Dhle son bandas rectangulares de
retculo endoplsmico rugoso que persisten en los granulocitos
maduros, y que se tien de color azul grisceo.
Neutroflias secundarias no infecciosas

-
Se puede ver generalmente postquirrgica por necrosis tisular (dura de 12 a 36 horas).

Tras la trombosis coronaria con infarto de miocardio (es discreta), pero no en la angina
de pecho porque no hay dao. (Liberacin de IL-1)
Taquicardia paroxstica.
Procesos autoinmunes: glomerulonefritis aguda, fiebre reumtica, enfermedad del suero,
la colagenosis y los exantemas como el de la escarlatina (hasta 40,000/ l).
Quemados: por la gran destruccin de tejidos.
Sind.de Cushing y pacientes tratados con corticoides sintticos.
Estrs y esfuerzo fsico.
En neoplasias (casos de un crecimiento tumoral rpido con importantes necrosis
tisulares): pulmn, el cncer gstrico y el carcinoma renal.
55
-
Dra. Mayra Pimentel
Vasculitis, sndromes mieloproliferativos, hemorragias agudas (como se estimula la

serie eritroide, la MO activa todas las dems series).
Afectacin de la mdula sea
Por tumor: reaccin leucemoide y/o sndrome leucoeritroblstico (metamielocitos y
mielocitos, eritroblastos basfilos).
Por factores de crecimiento hematopoytico (G CSF o GM CSF).
Nota1: despus de una ciruga si aparece una neutroflia no significa necesariamente que el
paciente tenga una infeccin en curso sino debido ms bien al dao tisular por la ciruga.
Nota2: todo paciente asmtico que recibe corticoesteroides hace leucocitosis.
Nota3: se utilizan los factores estimulantes de colonias en tratamiento pre-quimioteraputico,
para evitar la neutropenia, y esto puede llevar a una leucocitosis de 40,000 50,000/ l.
Nota4: hay que hacer diagnstico diferencial con la reaccin leucemoide. Es una secuencia de
eventos como la sepsis, que presenta clulas atpicas.
Nota5: la mieloptisis y el sndrome leucoeritroblstico no es lo mismo, el sndrome
leucoeritroblstico puede ser una consecuencia de una mieloptisis. La mieloptisis no es ms que
la infiltracin de un tumor slido fuera de la mdula sea dentro de ella. Excepto con los
linfomas que son tumores propios del tejido hematopoytico y secundariamente pueden infiltrar
la mdula sea. Ahora la leucoeritroblastosis no es ms que clulas inmaduras de las lneas
hematopoyticas que salen a sangre perifrica.
Neutroflias primarias
1) Neutroflia hereditaria (rara).
2) Neutroflia crnica idioptica (11,000 40,000/ l) (asintomtica).
3) Neutroflia con dficit de protena leucocitaria de adhesin (CD 11/ CD 18). Trastorno
hereditario autosmico recesivo. Gen responsable en cromosoma 21. Es de expresin
variable. Muchos pacientes cursan con sntomas clnicos, mientras que otros pasan
desapercibidos.
4) Leucocitosis neutrfila asociada a urticaria familiar al frio. Herencia autosmica
dominante. Sntomas pueden aparecer en la sala de partos al exponerse el recin nacido
al fro, con un cuadro de urticaria, fiebre y hasta 30,000/ l.
5) Asplenia congnita. Es poco frecuente.
6) Neutroflias primarias hematolgicas de origen clonal:
- Leucemia mieloide crnica (translocacin 9-22)
- Policitemia vera
- Diversos sndromes mieloproliferativos y mielodisplsicos
Nota1: Asplenia es agenesia del bazo.
Nota2: hay que hacer diagnstico diferencial con la reaccin leucemoide con las neutroflias
primarias de origen clonal.
56
Dra. Mayra Pimentel
Caractersticas generales de la reaccin leucemoide

-
No est perfectamente delimitada, pero en general se asocia:

Cuando cifra absoluta de leucocitos es superior a 50,000/ l.
Aparicin en sangre perifrica de leucocitos morfolgicamente anormales (sospecha
de una verdadera leucemia), ms si hay desviacin hacia la izquierda.
Generalmente es secundaria a una infeccin grave.
Se acompaan normalmente de granulaciones txicas, y si hay presencia de blastos se
piensa en una leucemia aguda, ya que no hay blastos en la reaccin leucemoide.
Circunstancias de aparicin de una reaccin leucemoide

-
Interacciones graves, neumonas, meningitis, difteria, tuberculosis.

Intoxicaciones por mercurio y plomo.
Eclampsia.
Quemaduras graves.
Metstasis en mdula sea (leucoeritroblastosis).
Neoplasias.
Sndrome de Down (transitoria).
Nota: cuando se observe en un sndrome de Down una leucocitosis debe sospecharse

primeramente en una leucemia aguda antes que en una reaccin leucemoide, ya que un 10 % de
los pacientes la desarrollan.
Diagnstico diferencial de la reaccin leucemoide

Reaccin Leucemoide
Infrecuente
Esplenomegalia
Fosfatasa
Alcalina Elevada
Granulocitaria (FAG)
Vit. B12 y TCB I y II
Plaquetas y basfilos
cido rico srico
Cromosoma Ph o BCR/ABL
Normales
Normal
Normal
Negativos
Leucemia
crnica
mieloide
Habitual
Baja (patognomnico)
Elevadas
Elevados
Elevado
Positivos (patognomnico)
Reacciones leucemoides no neutrfilas

-
Reacciones leucemoides linfocitarias: generalmente infecciones vricas en sujetos

jvenes.
Reacciones con sospecha de leucemia linfoblstica: tos ferina, sarampin,
mononuclesis infecciosa y linfocitosis infecciosa.
Reacciones leucemoides eosinoflicas: causas parasitarias, alrgicas, dermatolgicas,
neoplsicas, vasculitis colagenoticas o reacciones a frmacos.
Reacciones leucemoides monocitarias: tuberculosis diseminadas (miliar), sfilis,
brucelosis, endocarditis bacteriana subaguda y en procesos neoplsicos.
57
Dra. Mayra Pimentel
Neutropenias: generalidades
Descenso de neutrfilos por debajo de los 1,800/ l.

Son la causa ms frecuente de leucopenias.
Se clasifican por el origen: secundarias o primarias.
Clasificacin segn gravedad clnica:
a) Leve: cifra absoluta entre 1,000 1,800/ l.
b) Moderada: cifra absoluta entre 500 1,000/ l.
c) Grave: cifra absoluta por debajo de 500 granulocitos/ l.
Neutropenia esprea paraproteinica, no es una neutropenia real, lo que pasa es que hay
un aumento paraproteico con aglutinacin de leucocitos.
Nota: ninguna neutropenia debe tratarse ambulatoria.
Clasificacin de las neutropenias

Secundarias
1. Por disminucin de la produccin de neutrfilos
- Neutropenia idiosincrtica espordica producida por frmacos.
- Neutropenia de aparicin subaguda o crnica inducida por frmacos.
- Neutropenia hipoplsica asociada a otras citopenias.
2. Por exceso de destruccin perifrica de neutrfilos
- Neutropenias infecciosas
- Neutropenias de origen inmunolgico
- Otras causas
Primarias o congnitas
-
Neutropenia de Kostmann, Cclica o peridica, Mielocatexis, Sndrome del leucocito

perezoso, de Shwachman-Diamond-Oski, Disqueratosis congnita, Disgenesia reticular.
Neutropenias secundarias
1. Por disminucin de la produccin de neutrfilos
Cursan con mdula sea hipoplsica por disminucin de clulas, que deberan formar la serie
granuloctica. La causa ms frecuente de este tipo de neutropenias son los frmacos.
Pueden actuar de dos formas distintas:
a) Produciendo una neutropenia aguda hipoplsica por mecanismo idiosincrtico
(independiente de la dosis) (Ej. cloranfenicol)
b) Produciendo una neutropenia crnica por toxicidad sobre la serie granuloctica
intramedular (dependiente de la dosis).
Nota: los citostticos dan toxicidad global.
58
Dra. Mayra Pimentel
1. A Neutropenia idiosincrtica espordica producida por frmacos

-
Neutropenia grave de aparicin aguda. Mortalidad aproximada al 50 %, generalmente

por infecciones.
- Se han descrito ms de 100 frmacos (aminopirina, diurticos, cefalosporinas y otros
antibiticos, antiinflamatorios, antihistamnicos, frmacos cardiovasculares, sedantes,
antidepresivos). 5 15 % de los pacientes que reciben penicilina o derivados, o
cefalosporinas a dosis elevadas.
Agranulocitosis (aminopirina 1922): el paciente desarrollo una neutropenia severa
con 0 500 neutrfilos/ l. Se manifiesta con intenso dolor de garganta, fiebre
elevada, postracin y una extrema reduccin o desaparicin de neutrfilos en sangre
perifrica, ulceraciones gangrenosas en orofarngeas y piel, y a los pocos das, sepsis
y la muerte.
Al aspirado de mdula sea precoz: desaparicin completa de promielocitos y
mieoloblastos.
1. B Neutropenia hipoplsica de aparicin subaguda o crnica inducida por frmacos

-
En algunos pacientes el efecto txico del frmaco se presenta lentamente al cabo de

varias semanas o meses.
Nota: cada medicamento citotxico tiene un nadir, que es el tiempo en que ese medicamento
est produciendo el mayor efecto. En la mayora esto ocurre entre el octavo al doceavo da de
haberse administrado el frmaco en la quimioterapia.
1. C Neutropenia hipoplsica asociada a otras citopenia inducida por frmacos y

agentes fsicos
-
Tratamiento antineoplsico: citostticos y radiaciones ionizantes (rayos x, isotopos

radiactivos).
Mecanismo: interfiere en los procesos biolgicos de la reproduccin celular y afecta a
los tejidos que presentan una mayor actividad regenerativa (mdula sea y mucosa
intestinal).
Aparece a los 8 15 das segn la intensidad de la dosis.
Se acompaa de Trombocitopenia y en un plazo de pocas semanas aparece la anemia.
Cuando la neutropenia es grave (< 500/ l), puede persistir 2 4 semanas con las
consiguientes morbilidad y mortalidad por las infecciones graves que se producen.
Los tratamientos antineoplasicos para transplante de MO, se administra factor de
crecimiento granulocitico.
Por exceso de destruccin perifrica de neutrfilos
2. A Neutropenias infecciosas
-
Fiebre tifoidea
Malaria
Viriasis
59
Dra. Mayra Pimentel
2. B Neutropenias de origen inmunolgico

-
Primarias:
Purpura trombocitopenica idioptica
Anemia hemoltica autoinmune
Secundarias:
Colagenosis (Lupus Eritematoso Sistmico)
2. C Otras causa
-
Hiperesplenismo: atrapamiento de neutrfilos en circulacin sinusoidal. Asociada a

anemia y trombocitopenia.
Numerosos sndromes mielodisplsicos.
Sndrome de 5q- (deleccin de los brazos largos del cromosoma 5).
Dficit de Vit. B12 o de cido flico.
Hemodilisis (activacin de C5a)
Nota: para hablar de hiperesplenismo tiene que haber hiperfuncin del bazo, citopenia de las
lneas hematopoyticas y mdula sea normal.
Neutropenias primarias o congnitas

-
Neutropenia de Kostmann: Gentica infantil. Autosmica recesiva o puede ser

dominante. Fallecimiento en pocos aos. Se describi en 1956 con neutropenia < 200
leucocitos/ l, monocitosis y eosinoflia. La alteracin se encuentra en el gen ELAN2,
que es el receptor G CSF. Los glbulos y plaquetas son normales y puede llegar a
necesitar transplante de MO.
Nota: debido a que la clula no posee el receptor para el factor estimulante no hay manera de
mandar esa lnea a proliferar y a madurar para que produzca a los neutrfilos.
-
Neutropenia cclica o peridica: Se presenta al nacer y puede ser familiar o espordica.

Autosmica Dominante. Episdicos cclicos cada 2 3 semanas. Duracin de 3 6
das, es el ms conocido. La alteracin se encuentra en el gen ELAN2. Ocurre aumento
de la apoptosis en MO.
Mielocatexis: Neutropenia perifrica con exceso de granulocitos acumulados en mdula
sea, alteraciones morfolgicas y funcionales. Se ha identificado apoptosis acelerada
con presencia de BCL-X.
Sndrome de leucocito perezoso: Neutropenia grave en primera infancia con mdula
sea normal. Son normales morfolgicamente pero no funcionalmente. Ocurren
infecciones recurrentes.
Nota: esto es debido a que pierden la movilidad y no pueden ir desde el espacio intravascular al
extravascular.
-
Sndrome de Shwachman-Diamond-Oski: Insuficiencia pancretica exocrina,

neutropenia por fallo medular y alteraciones esquelticas del tipo de la disostosis
metafisaria. Se describi en 1980, es autosmica recesiva. Ocurren 2 mutaciones en un
gen del cromosoma 7 (7p10 - 7p11). El paciente desarrolla una pancitopenia.
60
-
Dra. Mayra Pimentel
Disqueratosis congnita: Es recesiva ligada al cromosoma X. Ocurre distrofia ungueal,

leucoplaquia de las mucosas e hiperpigmentacin cutnea. El defecto de encuentra en el
gen DKC1 que se ha localizado en el cromosoma X (Xq20). El paciente desarrolla
hipoplasia de la mdula sea.
Disgenesia reticular: ausencia de clulas comprometidas para la lnea mieloide y
linfoide, los neutrfilos y linfocitos estn disminuidos. Los glbulos rojos y plaquetas
estn normales.
Nota: estas anemias aplasica severa junto con la anemia de fanconi.
Alteraciones cualitativas
-
Son menos frecuentes.

Acostumbran a ser manifestaciones de procesos estrictamente hematolgicos.
Se clasifican en:
1) Morfolgicas: pueden cursar tambin con alteraciones funcionales.
Pelger Huet: consiste en la hiposegmentacin de neutrfilos
normofuncionales, es autosmica dominante. Puede tener anormalidades
esquelticas y las infecciones no son frecuentes.
Chediak Higashi: es gigantismo congnito de grnulos de peroxidasa), es
autosmica recesiva. La alteracin se encuentra en el gen CHS1 y el paciente
cursa con albinismo, ataxia y nistagmos. Presenta fallo en el fagolisosoma que
impide la destruccin de las bacterias, tambin la funcin citotoxica del
linfocito T est afectada.
2) Funcionales: no hay alteraciones morfolgicas.
Enfermedad granulomatosa crnica: es hereditaria ligada al X. Hay incapacidad de los
fagocitos para destruir bacterias y hongos, debido hay que hay deficiencia en los
grnulos que contienen las enzimas para destruirlos. Alteracin actividad por dficit del
Cyt-b que conduce a una funcin oxidara defectuosa.
Dficit de mieloperoxidasa: el defecto funcional de los neutrfilos ms frecuente en
clnica 1 / 2000. Es autosmico recesivo. Disminuye la accin bactericida asintomtica.
Pelger Huet
Chediak Higashi
61
Dra. Mayra Pimentel
Alteraciones de los eosinfilos

Eosinoflias
-
Cifra absoluta de eosinfilos en sangre perifrica > 400/ l.

No suelen producir leucocitosis.
Las causas ms frecuentes de eosinoflia:
Reacciones alrgicas a frmacos.
Procesos alrgicos o atopia.
Enfermedades del colgeno.
Eosinoflias ocasionadas por las infestaciones parasitarias (helmnticas por ejemplo)
Otras: Enfermedad de Hodgkin, granuloma eosinfilo, algunas neoplasias (TNF),
sndrome hipereosinoflico idioptico.
Eosinopenias
-
Ocurren por estrs.

Infecciones bacterianas agudas.
Administracin de glucocorticoides.
Sndrome Hipereosinofilico: eosinofilia por ms de 6 meses, >1500 sin causa aparente, a

cualquier edad, ms frecuente en varones >50 aos, los eosinofilos pueden infiltrar corazn,
pulmones, hgado,SNC, piel, afectando su funcin. Los sntomas son fiebre, perdida de peso,
sudores nocturnos, fatiga, tos, dolor torcico, erupciones cutneas, confusin y coma. El
objetivo del tratamiento es reducir el nmero de eosinofilos con quimioterapia.
Alteraciones de los basfilos

Basoflia
-
Cifra absoluta > 200/ l.

Aparece en mixedema, en la colitis ulcerosa, sinusitis crnica, viruela, varicela, en
algunos casos de nefrosis y en sndromes mieloproliferativos (LMC).
Basofilopenia
-
Difcilmente registrable dada la escasa proporcin de basfilos circulantes.

Aparece despus de anafilaxia o de una urticaria y en el hipertiroidismo.
Alteraciones de los monocitos

Monocitosis
-
Aumento absoluto > 800/ l.

Las causas ms frecuentes:
Ciertas infecciones bacterianas (TB, endocarditis bacteriana subaguda, sfilis y
brucelosis).
Infecciones protozoarias y rickettsiales (malaria, tripanosomiasis, el kala-azar, tifus
exantemtico y fiebre de las montaas rocosas).
Enfermedades malignas del ovario, estmago y mama.
Granulomatosis (sarcoidosis).
62
Dra. Mayra Pimentel
Enfermedades del tubo digestivo (colitis ulcerosa, enteritis regional).

Leucemias agudas (monoblsticas, monoctica, mieloma).
Leucemia mielomonoctica crnica.
Alteracin de los linfocitos

-
Linfocitosis absoluta (> 3,500/ l)

Infecciones vricas.
Infecciones de la infancia (Bordetella pertussis > 10,000/ l).
Linfocitosis aguda infecciosa (Enfermedad beninga relacionada a un adenovirus).
Linfocitosis por estrs: en ciruga, traumatismo, insuficiencia cardaca aguda,
infarto de miocardio, shock sptico, crisis drepanocticas o estatus epilepticus.
Linfocitosis persistente: enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide,
brucelosis, sarcoidosis.
Linfocitosis relativa (< 3,500/ l)
Convalecencia tras infeccin aguda.
Tras Viriasis (rubeola y parotiditis).
Tirotoxicosis.
Linfopenias (< 1,500/ l)
Infecciones agudas vricas y bacterianas.
Enfermedades graves (insuficiencia cardaca, lupus eritematoso sistmico, necrosis,
TB, etc.).
La ms importante en la actualidad es la infeccin por VIH.
Linfopenia TCD4+ resulta ser idioptica.
Nota: el antgeno CD4 no es el linfocito CD4 el nico que lo tiene.
Clasificacin de los defectos del sistema inmunitario

1) Congnitas:
- Hay mutacin en un gen del sistema inmunitario.
- La clasificacin depende del tipo celular ms afectado.
- Las consecuencias que se pueden desarrollar son infecciones por protozoos,
bacterias, hongos o virus que pueden matar al paciente.
2) Adquiridas:
- Causa externa al propio sistema inmune.
- La clasificacin es primaria (SIDA) o secundaria (tratamientos, edad, tumores,
etc.).
Inmunodeficiencias congnitas
Inmunodeficiencia de linfocitos B
Inmunodeficiencia de linfocitos T
Inmunodeficiencia combinadas T y B
Inmunodeficiencia de fagocitos
Deficiencias de linfocitos NK
63
Dra. Mayra Pimentel
Inmunodeficiencia de linfocitos B
a) Agamaglobulinemia ligada al cromosoma X
Ausencia o disminucin de Ig en suero y del nmero de linfocitos B circulantes.
Es de carcter recesivo, mujeres portadoras no presentan sntomas clnicos.
Los varones son asintomticos hasta los 5 10 meses (Ig maternas).
Manifestaciones clnicas: infecciones bacterianas, repetidas, otitis, bronquitis,
neumona, meningitis, conjuntivitis y ocasionalmente dermatitis y malabsorcin.
Pueden desarrollar infecciones vricas, como varicela y paperas e incluso
poliomielitis y encefalitis progresiva.
b) Deficiencia de isotipos de inmunoglobulina
b.1) Hper-Ig M ligada al cromosoma X
Defecto localizado en el gen que codifica la molcula CD 40L.
Caractersticas: infecciones bacterianas recurrentes + valores medios o
altos de Ig M e Ig D + deficiencia de Ig A, Ig G e Ig E.
Clnica: infecciones respiratorias, otitis, diarrea, hiperplasia linfoide y
neutropenia.
b.2) Deficiencia de Ig A
Incidencia: muy alta 1 / 700.
Ig A en suero < 5 mg/dl. (Ej. Pacientes atopicos)
Valores de otras Ig y de linfocitos normales.
Pueden asociarse a una deficiencia selectiva de Ig G2.
Clnica: infecciones sinopulmonares, colitis, enteritis. Se asocia a
enfermedades autoinmunes y alrgicas.
b.3) Deficiencias de subclases de Ig G
Selectivas de Ig G 1, 2, 3, 4.
Clnica: infecciones del tracto respiratorio y sinopulmonares de repeticin.
Ocasionalmente asociadas a enfermedades autoinmunes (LES) o a otras
inmunodeficiencias.
Inmunodeficiencia de linfocitos T
a) Deficiencias de CD 3
Disminucin del nmero de linfocitos T + defecto de expresin y funcin
clulas T.
b) Deficiencias de ZAP
Defecto en el gen que codifica para la protena tirosincinasa asociada a la
cadena zeta del complejo TcR/CD3 y denominado ZAP 70. (Presente en
leucemia linfocitica cronica)
Los pacientes carecen de linfocitos T CD8+ lo que conlleva a infecciones
recurrentes.
Nota: frecuente en las leucemias promielocticas.
64
Dra. Mayra Pimentel
c) Aplasia congnita del timo (sndrome de Di George)

Defecto congnito del desarrollo 3ra y 4ta bolsas farngeas.
Ausente o gran reduccin en nmero y en funcin de linfocitos T.
Clnica: aplasia o hipoplasia de timo, defecto sistemas circulatorio y renal,
hipoparatiroidismo, deformidades en la cara + infecciones recurrentes o
crnicas.
d) Defectos funcionales (casos aislados de inmunodeficiencias)
Defecto primario, distinto en cada caso, no es conocido.
El nmero de linfocitos T esta normal, pero la respuesta a mitgenos es
reducida.
Clnica: infecciones recurrentes.
Inmunodeficiencias combinadas T y B
a) Inmunodeficiencias combinadas graves
Grupo de enfermedades con ausencia de inmunidad celular y humoral.
Clnica: infecciones por cualquier tipo de grmenes + retraso en el crecimiento.
b) Inmunodeficiencia comn variable (Hipogammaglobulinemia adquirida)
Inmunidad mediada por clulas T disminuida. Es de causa desconocida.
Clnica: similar a la hipogammaglobulinemia ligada al cromosoma X.
c) Deficiencia de HLA de clase II
Es autosmica recesiva. El defecto gentico se localiza en los cromosomas 2 y
16.
Hay defecto de expresin de molculas HLA de clase II (DP, DQ, DR) en las
clulas presentadoras de antgenos + disminucin de las respuestas celular y
humoral.
Linfocitos CD4+ reducidos + linfocitos B normales o elevados + respuesta
antignica es reducida.
Alta mortalidad.
d) Ataxia telangiectasia
Trastorno neuroinmunolgico, cuya mutacin se encuentra en el gen ATM en el
cromosoma 11.
Hay deficiente funcin linfocitos T + linfocitos B y NK normales + dficit de Ig
A, Ig G2 y Ig G4.
Clnica: ataxia cerebelosa, telangiectasias e infecciones sinopulmonares
recurrentes.
Inmunodeficiencias en fagocitos
a) Deficiencia de adhesin leucocitaria
Es autosmica recesiva. Cromosoma 21, en molcula CD18.
In vivo respuesta linfocitos T y B normales; in vitro puede existir alteracin.
Clnica: infecciones recurrentes bacterianas y fngicas.
b) Enfermedad granulomatosa crnica
Defecto gentico en la produccin del anin superxido (O2-, que es un
microbicida).
Inmunidad de clulas T, B y NK y del complemento es normal.
Clnica: infecciones bacterianas por grmenes habitualmente no patgenos.
65
Dra. Mayra Pimentel
c) Sndrome de Chediak - Higashi (deficiencia de Lyst)

Es autosmica recesiva multisistmica.
Funcin de los NK disminuida, mientras que la de los linfocitos T y B son
normales.
Clnica: infecciones pigenas + albinismo parcial + infiltracin linftica.
d) Deficiencia de Glucosa 6 fosfato deshidrogenasa
Es de herencia recesiva ligada al cromosoma X.
Tiene caractersticas clnicas similares a las que ocurren en la enfermedad
granulomatosa crnica.
Suelen desarrollar anemia hemoltica.
Trastornos de las plaquetas

Son partculas celulares de 2 4 micras
aproximadamente. El megacariocito libera proplaquetas y
por cada 6 proplaquetas se liberan 1,200 plaquetas.
Nota: en el sndrome de plaqueta y en los sndromes
mieloproliferativos se pueden observar los megacariocitos.
Hemostasia
No es ms que la interrupcin de la hemorragia y se debe al efecto ordenado de los
vasos, las plaquetas, los sistemas de coagulacin y la fibrinlisis plasmtica.
Fases de la coagulacin
-
Hemostasia primaria
Constriccin vascular.
Adhesin, extensin, activacin y agregacin plaquetaria.
Hemostasia secundaria
Activacin de la coagulacin con sntesis de protrombinasa y luego
formacin trombina y fibrina.
Retraccin del cogulo
Filamentos de actina y miocina se convierten en un gel retrado.
Nota: es importante sealar que los vasos de menos calibre sellan por vasoconstriccin. Los de
mediano calibre requieren mecanismo hemosttico y los de gran calibre necesitan de la sutura.
Papel de las plaquetas en la coagulacin

-
Tienen una membrana con glicoprotenas que son las que permiten la agrupacin y la
adhesin de las mismas.
La trombopoyesis es estimulada por IL 1, 3, 6; GM CSF a nivel de la mdula sea.
Su funcin es construir cogulo provisional (trombo blanco o blando).
Ante una lesin se produce:
Adhesin al endotelio vascular: Factor de von Willerbran, glicoprotena
1b.
Liberacin de estimuladores de agregacin plaquetaria: ADP, factor V,
fibringeno, tromboxano A2.
66
Dra. Mayra Pimentel
Agregacin: Fibringeno fijado a glicoprotena IIb y IIIa.

Entre los activadores plaquetarios estn:
Adhesin del colgeno
ADP
Trombina
Adrenalina
Tromboxano A2
Nota1: el Factor de Von Willerbrand no es el factor VIII, el transporta al factor VIII de la

coagulacin. Y este participa en la hemostasia secundaria.
Nota2: el tromboxano A2 es producido por las mismas plaquetas.
Hemostasia primaria y secundaria

La adhesin de las plaquetas al subendotelio vascular est favorecida por el factor de
von Willerbran, el cual forma un puente entre las fibrinas de colgeno en las paredes de los
vasos y los receptores de las glicoprotenas plaquetarias Ib/IX (GpIbIX). De manera similar, la
agregacin plaquetaria est mediada por el fibringeno el cual se une a las plaquetas por medio
de los receptores plaquetarios del complejo glicoprotena IIb y IIIa (GpIIb - IIIa).
Trastornos cuantitativos
-
Son las ms frecuentes.

Se dividen en:
Trombocitopenia: es cuando las plaquetas estn por debajo de 100 mil/ mm3.
Leve: trombocitopenia entre 50 100 mil/ mm3.
Moderada: trombocitopenia entre 20 50 mil/ mm3.
Severa: trombocitopenia por debajo de 20 mil/ mm3. En esta los pacientes
sangran espontneamente. Estos ocurren ms frecuentemente en mucosa y piel.
Trombocitosis: es la elevacin de las plaquetas por encima de los valores estndares
aceptados (400 450 mil/ mm3)
Nota1: un paciente con las plaquetas por encima de 100 mil no registra sangrado, aun en una
ciruga mayor. Un paciente tiene lo que se denomina plaquetas bajas cuando estn por debajo de
140 mil/ mm3 pero por encima de 100 mil/ mm3.
Nota2: la trombocitopenia, que es el trastorno cuantitativo ms frecuente, se clasifica en leve,
moderada y severa.
Mecanismos de produccin de trombocitopenia

a) Disminucin en la produccin
- Lesin medular:
Drogas inmunosupresoras
Irradiaciones
- Anemia aplasica
- Hemopoyesis megaloblstica
- Dficit de trombopoyetina
67
Adquirido
Congnito
Anemia aplasica, Mieloptisis y

Anemia Megaloblstica
Anemia de Fanconi
Destruccin
Inmune
Dra. Mayra Pimentel
No inmune
Prpura trombtica
trombocitopenica
Sndrome hepato urmico
Vasculitis
Trombocitopenia
Seudotrombocitopenia
Secuestro
esplnico
Hiperesplenismo
Prpura trombtica idioptica

Lupus eritematoso sistmico
Nota1: los pacientes que reciben radiaciones en la pelvis para tratar una neoplasia prosttica, o
en el trax. Esto es debido a que el trax y la pelvis son los lugares anatmicos donde se
encuentran los huesos que realizan la mayor eritropoyesis en el adulto.
Nota2: la anemia aplasica adquirida se asocia mucho a txicos como los insecticidas,
plaguicidas; el uso de sulfas como el Cloranfenicol, pero es de carcter idiosincrtico o
intrnseco del paciente, o sea, que no a todos los pacientes que se les trate con este medicamento
desarrollaran anemia aplasica.
Nota3: la anemia de fanconi es una disfuncin medular que se caracteriza por una alteracin en
la produccin de las tres lneas, que se acompaa de anomalas esquelticas en 70 % de los
casos y anomalas a nivel de piel.
Nota4: la seudotrombocitopenia son las plaquetas aumentadas de tamao o que se agregan por
alguna alteracin.
b) Aumento de la destruccin
- Defecto intracorpuscular: ocurre por lesin de las propias plaquetas.
- Defecto extracorpuscular: ocurre por lesin que no relaciona a las plaquetas. Por
ejemplo en dilisis, en la uremia por su toxicidad a la membrana.
c) Distribucin anormal o secuestro a nivel del bazo
- Esplenomegalia ( bazo mayor de 11 cm)
- Infecciones
- Hepatopatas
- Neoplasias
- Sarcoidosis
- Hiperesplenismo idioptico
68
Dra. Mayra Pimentel
Glucoprotenas de la membrana plaquetaria

Tipo
de Funcin
glicoprotena
GP Ia
Se une al colgeno e interviene en la adhesin plaquetaria.
GP Ib
Es el del receptor factor von Willerbran.
GP IIb y IIIa
Intervienen en la agregacin plaquetaria el factor von Willerbran,
aaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaay la fribronectina.
P selectiva
Media relacin entre las clulas.
GP IV
Tromboposmina que es el receptor colgeno
Clasificacin de las trombocitopenias

-
Centrales
Amegacariocticas, no hay megacariocitos en la mdula sea.

Megacariocticas, en esta a pesar de existir megacariocitos en mdula sea
las plaquetas estn disminuidas.
Perifricas
Inmunolgicas
Hiperconsumo
Distribucin incorrecta o secuestro
Trombocitopenia central amegacarioctica

-
Depresin medular (hipoplasia o aplasia medular) por:

Txicos
Radiaciones
Medicamentos citotxico como el cisplatino, clofosfamida, etc.
Infecciones como en infecciones por virus del VIH o el parvovirus B19
Invasin medular por leucemias o metstasis.
Insuficiencia medular en la aplasia, hipoplasia, mielofibrosis e idioptica.
Trombocitopenia central megacarioctica

-
Sndrome de Wiskott Aldrich

Sndrome del histiocito azul
Dficit de trombopoyetina
Alcohol
Anemia
Sndrome de Bernard Soulier
Trombopenia y ausencia de radio
69
Dra. Mayra Pimentel
Trombocitopenia perifrica inmunolgica

-
Agudas
Crnicas
Infecciones virales (como en el dengue)

Frmacos
Transfusiones
SIDA
Cirrosis
Sarcoidosis
Transplante de mdula sea
Hemoglobinuria paroxstica nocturna
Trombocitopenia perifrica por hiperconsumo

-
Sepsis
Hiperesplenismo
Purpuras trobocitopenicas
Coagulacin Intravascular Diseminada
Hemorragia intensa
Hemodilisis
Circulacin extracorprea
Nota1: en la CID hay dos fases:

-
Fase trombtica: es un estado protrombtico en el cual el paciente desarrolla trombos en

todo el sistema circulatorio lo que provoca que se consuman las plaquetas y los factores
de coagulacin.
Fase hemorrgica: en esta se terminan de consumir las plaquetas y los factores de la
coagulacin.
Nota2: en la fase hemorrgica se pierden por igual los anticoagulantes, lo que evita que esta
pueda cesar.
Nota3: la circulacin extracorprea se refiere a la situacin en la que se conecta el corazn a un
corazn artificial en una ciruga cardaca.
Trombocitopenia perifrica por distribucin anmala

-
Hiperesplenismo
Hgado
Hipotermia
70
Dra. Mayra Pimentel
Causas de trombocitosis
-
Fisiolgica
Ejercicio, es de corta duracin.
Alteraciones del sistema hematopoytico (trombocitemia escencial)
Enfermedades infecciosas
Neoplasias (sobre todo las de pulmn)
Otras:
Traumatismos
Sndrome de Cushing
Cirugas
Trombocitemia (enfermedad clonal)
Trombocitosis post esplenectoma
Hemopoyesis acelerada (hemorragia aguda, anemias
cardiopata congnita, etc.)
hemolticas,
Nota1: la trombocitemia escencial es un sndrome mieloproliferativo crnico en el cual un 50 %

de los pacientes tienen una alteracin en el gen Jak2 y un consecuente aumento de las plaquetas.
El paciente puede llegar a producir tantas plaquetas que aumenta la probabilidad de desarrollar
trombos y a causa de esto padecer de tromboembolismo pulmonar, cerebral, en las coronarias,
etc.
Nota2: las infecciones bacterianas pueden producir tanto trombocitosis como trombocitopenia.
Nota3: la afectacin de los pulmones alteran las plaquetas porque ah es donde estas maduran.
Trombocitopatas
-
Congnitas
Adquiridas
Trombocitopatas congnitas
-
Dficit adhesin al endotelio

Sndrome de Bernard Soulier
Defecto de agregacin plaquetaria
Trombastenia de Glazman
Defecto de liberacin plaquetaria
Disminucin de grnulos densos (Sndrome de Wiskott Aldrich)
Disminucin de grnulos alfa (Sndrome de plaqueta gris)
Otros defectos
Sndrome de Marfan
Osteognesis imperfecta
Disminucin de grnulos densos

-
Wiskott Aldrich
Es recesiva ligada al X.
Paciente cursa con eccema, trombocitopenia e inmunodeficiencia lo que
lleva a infecciones recurrentes.
71
Dra. Mayra Pimentel
La mutacin se localiza en el gen WASP del cromosoma Xp.

La protena WASP est disminuida.
Tratamiento es transplante de mdula sea.
Chediak Higashi
Es autosmico recesivo.
Hay dficit del gen LYST localizado en el gen Iq42 que codifica la
protena de formacin de vesculas lisosomales.
Paciente cursa con hipopigmentacin en la piel, inmunodeficiencia lo que
lleva a infecciones recurrentes, alteraciones neurolgicas y plaquetas bajas.
Dficit del factor von Willerbran
Es autosmica dominante.
Favorece la adhesin y agregacin plaquetaria.
Es el trastorno de coagulacin congnito ms frecuente despus de la
hemofilia A.
Es mas frecuente en mujeres.
Se caracteriza por sangrado de mucosas.
Nota: Es una enfermedad ligada al X, se caracteriza por hemorragias de rganos y

articulaciones, existen 3 hemofilias:
-
Hemofilia A: ocurre por dficit de factor VIII.

Hemofilia B: ocurre por dficit de factor IX.
Hemofilia C: ocurre por dficit de factor XI.
Disminucin de grnulos alfa

-
Sndrome de plaquetas grises

Anormalidad en la formacin de los grnulos de la membrana, lo que evita
que se liberen los activadores plaquetarios.
Descrita por primera vez en 1971.
El paciente cursa con sangrados moderados.
Deficiencia de ciclooxigenasa
Es la ms frecuente de este tipo de afecciones.
Las plaquetas no producen el tromboxano A2 y cido araquidonico, ni
prostaciclina, y por tanto no puede activarse lo que evita que se adhiera o
se agrupe.
El paciente cursa con sangrados y trombosis.
Deficiencia de tromboxano sintetasa
Fallo en la conversin del endoperxido cclico a tromboxano.
Defecto de movilizacin del calcio
Defecto de la fosfolipasa C con trastorno en la seal, con alteracin en
movilidad y secrecin plaquetaria. Las plaquetas no se activan.
El paciente cursa con sangrado.
72
Dra. Mayra Pimentel
Clasificacin de los trastornos cualitativos hereditarios

-
Primarias
Trombastenia de Glazman: dficit GP IIb/IIIa. Fue descrita en 1918. Ocurre un
defecto de agregacin. Hay fibrinogeno bajo.
Sndrome Hermansky Pudiak: el paciente cursa con albinismo, alteraciones
sanguneas y pulmonares.
Dficit de ciclooxigenasa.
Acompaadas de trombocitopenia
Sndrome de Bernard Soulier: plaquetas de gran tamao. Dficit de GP Ib/IX del
receptor del factor de von Willerbran. Es autosmica recesiva y fue descrita en
1948.
Sndrome de Wiskott Aldrich: Es ligada al cromosoma X. Dficit protena WASP
y ocurre una alteracin en la superficie celular hematopoytica, sangrados e
infecciones.
Otros cuadros
Afibrinogenemia hereditaria.
Enfermedades del tejido conectivo.
Clasificacin de los trastornos cualitativos adquiridos

-
Drogas
Citotxicos
Enfermedades hematopoyticas
Mieloma mltiple
Macroglobulinemia de Waldenstrom
Trombocitemia hemorrgica (escencial)
Policitemia vera
Leucemia mieloide crnica
Leucemias agudas
Purpura trombocitopenica idioptica
Mononuclesis
Talasemias
Aumento de la degradacin de fibrinogeno
Coagulacin intravascular diseminada
Fibrinogenolisis
Hepatopatas
Nota1: la trombocitemia escencial tambin produce trastornos cualitativos, ya que aunque hayan
plaquetas estas no funcionan, debido a que se originan de una clula clonada.
Nota2: tanto el Epstein Barr virus que produce la mononuclesis infecciosa, como el virus del
HTLV que la Paraparsia Espstica Tropical. Estn relacionados a trastornos hematolgicos
malignos como el linfoma no Hodgkin en la mononuclesis y una leucemia linfoma en el
HTLV.
73
Dra. Mayra Pimentel
Anormalidades de la activacin plaquetaria

-
Defecto en la movilizacin del calcio.

Fosfatidil inositol trifosfato y su receptor la calmodulina, cuando se afecta produce
falta de activacin plaquetaria.
Anormalidades de la activacin procoagulante

-
Sndrome de Alport
Es recesiva ligada al X, congnita.
Hay mutacin del gen de expresin del colgeno.
Paciente cursa con microtrombocitopenia asociada a nefritis y sordera.
Sndrome de Epstein
Es autosmica dominante, congnita.
Hay defecto en la liberacin del factor III.
Paciente cursa con trombocitopenia, plaquetas gigantes y sordera.
Sndrome de Sebastian
Hay mutacin en los genes de cadenas de mucina II en el gen MYH9.
Paciente cursa con macrotrombocitopenia y cuerpos de inclusin en los
granulocitos, inmunodeficiencia que lo predispone a infecciones.
Sndrome de Montreal
Es autosmica dominante.
Paciente cursa con plaquetas grandes, con aumento del grosor de las membranas
plaquetarias y trastornos de agregacin.
Diferencias en manifestaciones de trastornos primarios y secundarios
Hemorragia
traumatismo........
Sitios de sangrado........
Sgnos fsicos........
Historia familiar........
Respuesta
tratamiento........
Hemostasia Primaria
(defecto plaquetario)
tras Inmediata
Hemostasia Secundaria
(protenas plasmticas)
Diferida: horas o das
Superficiales
en
piel,
mucosas,
nariz,
encas,
aparato digestivo y urinario
Petequias, equimosis
Autosmico dominante
Profundos:
articulaciones,
msculos,
retroperitoneo,
rganos
Hematomas, hemartrosis
Autosmico o ligado al X,
recesivo
sistmico
al Inmediato, medidas locales Tratamiento
eficaces
mantenido
Exploracin analtica de la coagulacin

1.
2.
3.
4.
5.
Prueba de Rumpel Leede (o del lazo)

Exploracin directa de las plaquetas
Tiempo de hemorragia
Tiempo de retraccin del cogulo
Tiempo de coagulacin
74
Dra. Mayra Pimentel
Fisiopatologa de las neoplasias hematolgicas

La neoplasia es un crecimiento anormal de cualquier tejido, que tiene por caractersticas
que es autnomo, desorganizado, excesivo e intil, ya que no cumplen funcin alguna. Ocurre
una modificacin de los mecanismos moleculares que regulan la proliferacin y diferenciacin
celular.
Nota: la caracterstica ms importante de las neoplasias malignas es que estas pueden
metastizar, a diferencia de las benignas.
Origen de los tejidos
Clulas epiteliales del hgado,

pulmones, tracto GI
Endodermo
Clulas
mesodrmicas
hematopoyticas
Blastocito
Miocitos, osteoblastos,
condrocitos, adipositos,
clulas endoteliales
Mesodermo
Clulas
mesodrmicas
progenitoras
Ectodermo
Clulas de la mdula sea,

glbulos rojos
Precursores de los
queratinocitos, neuronas,
oligodendrocitos, clulas
ependimales
Carcinognesis
Es la falla en el control de la expresin genmica que lleva a un trastorno en los
procesos normales de multiplicacin, crecimiento y diferenciacin celular ello hace que una sola
clula alterada pueda ser la fundadora de un clon tumoral.
Nota: cuando nos referimos a una poblacin clonal nos referimos a una poblacin de clulas que
se originan de una sola clula (clona).
Marcadores tumorales
El cncer constituye el resultado de la trasformacin geno y fenotpica de la clula
normal. En los ltimos aos se han realizado esfuerzos para identificar marcadores tumor
especficos, as como eptopos igualmente especficos.
Cualquier molcula que pueda ser identificada con el proceso de trasformacin maligna,
proliferacin, desdiferenciacin y metstasis de las clulas neoplasicas puede considerarse un
marcador tumoral.
Nota: la primera alteracin gentica que se relaciono con una neoplasia fue el cromosoma
filadelfia, en el campo de la hematologa.
75
Dra. Mayra Pimentel
Dianas moleculares de la lesin gentica

-
Protooncogenes
Genes supresores
Genes reparadores de DNA
Genes que regulan la apoptosis
Nota: la neoplasia ms frecuente en nios es la leucemia linfoblstica aguda, mientras que en los
adultos la mieloblstica es la ms frecuente.
Protooncogenes
Forman parte de la carga gentica de las clulas y codifican para la sntesis de
molculas polipeptdicas muchas de las cuales se comportan como factores de crecimiento, que
activan vas de seales de transmisin intercelular que determinan un estado mitognico.
Nota: las neoplasias por lo general tienen ms de una alteracin pero relacionada a la misma.
Genes supresores
Producen las sntesis de productos que frenan el crecimiento y la multiplicacin celular,
detienen el ciclo celular produciendo un efecto antiproliferativo y favorecen la diferenciacin
celular.
Nota: no porque ocurra una mutacin en un gen va a ocurrir una neoplasia, cuando hay una
mutacin del gen P-53, por ejemplo, se pueden producir alteraciones tanto neoplasicas como no
neoplasicas, como es el caso de que puede inducir al desarrollo de una anemia aplasica o en el
caso de la enfermedad de Alzheimer una apoptosis descontrolada del tejido neuronal. Pero lo
ms comn es que desarrollen neoplasias.
Genes reparadores de DNA

Codifican protenas cuya funcin normal es corregir errores que surgen cuando las
clulas duplican su DNA antes de dividirse.
Oncogenes
Codifican productos muy similares en estructura y funcin de los factores de
crecimiento o a otras enzimas que intervienen en el sistema de traduccin de seales
mitognicas.
Mecanismos de produccin tumoral
Exceso de protena oncognica causado por una sper reproduccin debido a falla
en los mecanismos de controles.
Exceso de actividad de la oncoproteina por mutacin que impide la inactivacin de
las molculas por parte de sus inhibidores naturales.
Disminucin de la actividad de los genes supresores debido a mutaciones que
impiden su expresin.
76
Dra. Mayra Pimentel
Fisiopatologa
Esquema No.1
Factores intrnsecos
Clula sana
Mutacin
Gen NO regula ciclo

Gen ciclo celular
Desventaja
Ventaja sobre
poblacin normal
Factores extrnsecos
Esquiva los
mecanismos
Apoptosis
CANCER
Mutacin
Acumulacin de mutaciones
Nota1: todo factor extrnseco que puede inducir mutacin en una clula normal es capaz de
formar una neoplasia. En el caso de las radiaciones, un paciente que posea una mutacin celular
a causa de radiacin (quimioterapia por ejemplo) desarrollara una neoplasia dentro de 5 a 10
aos despus de la exposicin a los rayos.
Nota2: el tejido que ms prolifera en una neoplasia es el tejido hematopoytico.
Esquema No.2
Clula normal
Reparacin del DNA
Lesin del DNA
Fracaso en la
reparacin de DNA
Mutacin
Activacin de
oncogenes
promotores
Inactivacin de
genes supresores
Alteracin de genes
reguladores de
apoptosis
Expansin clonal
Progresin y heterogeneidad
Neoplasias malignas
77
Dra. Mayra Pimentel
Genes supresores de tumores y tumores asociados

Gen supresor
Rb1
Sndrome
Retinoblastoma
p53
Li fraumeni
APC
WT-1
NF-1
Poliposis adenomatosa
familiar
Tumor de Wilms
Neurofibromatosis 1
NF-2
VHL
Neurofibromatosis 2
Von Hippel Lindau
BRCA 1
BRCA 2
TSC-2
Cncer mamario
familiar
Esclerosis tuberosa
p16
Melanoma familiar
Cncer pancretico
Tumores asociados
Retinoblastoma,
osteosarcoma
Sarcoma, ca de mama,
gliomas
Adenoma y adenocarcinoma
de colon
Nefroblastoma
Neurofibromas, sarcomas,
gliomas
Schwannomas, meningiomas
Ca renal, feocromocitoma,
hemangioblastoma
Cncer de mama
Angiomiolipoma, gliomas,
rabdomiosarcoma
Melanoma, cncer de
pncreas
Nota: el retinoblastoma es el tumor ms frecuente. Se caracteriza porque el paciente presenta un

iris de color gris.
Oncogenes vinculados con el control de la divisin celular

Oncogn
erb - B
Actividad bioqumica
Tirosina cinasa
fms
Tirosina cinasa
neu/her2 (cromosoma 17)
Tirosina cinasa
ros
Tirosina cinasa
sis
Factor de crecimiento
FCP
(subunidad B)
Tirosina cinasa
Tirosina cinasa
Tirosina cinasa
Protena G?
?
?
?
src
abl (cromosoma 9q)
bcr (cromosoma 22q)
ras (cromosoma 12p)
fos (cromosoma 14q)
myc (cromosoma 8)
myb (cromosoma 22q)
Probable funcin
Receptor en la superficie
celular
celular
celular (an no identificado)
celular (an no identificado)
Seal
Transduccin de seales?
Efector de la divisin celular?
Nota: el myc y myb se relaciona con linfoma de Burkitt que es un linfoma no Hodgkin. Es un
tumor muy agresivo y crece rpidamente, se divide en una forma endmica que se encuentra
bsicamente en frica, se relaciona al virus de Epstein Barr y generalmente son de mandbula,
y el espordico que se ve aqu.
78
Dra. Mayra Pimentel
Productos de los oncogenes

-
Factores de crecimiento
PDGF
sis
sobreexpresin
Astrocitoma, osteosarcoma
FGF
hst-1
sobreexpresin
Cncer gstrico
hst-2
amplificacin
Cncer de vejiga, mama, melanoma
Receptores de factores de crecimiento
EGF
CSF
erb B1
sobreexpresin
Carcinoma epidermoide
erb B2
amplificacin
Carcinoma de mama
erb B3
sobreexpresin
Carcinoma de mama
fms
mutacin puntual
Leucemia
ret
mutacin puntual
MEN
Nota1: la diferencia entre una leucemia y un linfoma, que son ambos neoplasias liquidas, es que
el linfoma esta localizado. Inclusive hay linfomas que se leucemizan y esto ocurre cuando los
mismos invaden mdula sea.
Nota2: las neoplasias lquidas no metastizan, ellas infiltran, por la razn de que son clulas
sueltas.
-
Protenas transductoras de seal
Unin a GTP
ras
mutacin puntual
Carcinoma de pulmn, pncreas
No R TK
abl
Traslocacin
LMC y LMA
Nota: en las enfermedades hematolgicas las alteraciones ms frecuentes son las traslocaciones.
-
Protenas reguladoras nucleares
Activadoras
myc
translocacin
Linfoma de Burkitt
de
N myc
amplificacin
Neuroblastoma, Ca. De cell pequeas
transcripcin
L myc
amplificacin
Ca. De cell pequeas
Reguladores del ciclo celular
Ciclinas
CDK CDK4
ciclina D
translocacin
Linfoma del manto
amplificacin
Ca. De mama, hgado, esfago.
amplificacin
Glioblastoma, melanoma,
o mutacin puntual
Sarcoma
79
Dra. Mayra Pimentel
Nota1: el linfoma de clulas b grandes difuso es el ms agresivo no Hodgkin seguido por el

linfoma del manto.
Nota2: no se puede hacer diagnstico de linfoma por puncin en ganglio linftico sino por
biopsia completa, debido a que la localizacin del linfoma dentro del ganglio ayuda al
diagnstico.
Apoptosis
Esquemas
Nota: la metstasis puede ocurrir por contigidad o por va hemtica/ linftica.
Fisiopatologa de la apoptosis
Hay mecanismos de eliminacin celular en los cuales las clulas alteradas son
eliminadas mediante un programa de suicidio celular que induce la apoptosis. Es un proceso por
el que la actividad biolgica de una clula cesa de modo irreversible y programado.
La caracterstica ms importante de la apoptosis es que en esta se forman los cuerpos
apoptticos donde la membrana no se desintegra y el contenido no se vierte al exterior evitando
as producir inflamacin. Luego sern fagocitados por los macrfagos.
Patologa
-
Defecto de apoptosis
Neoplasia
Linfomas
B-CLL (98 % de linfomas son cell B)
Enfermedad autoinmune
LES
AR
Infeccin citoprotectora y desarrollo de tumores
Epstein Barr Virus
80
-
Dra. Mayra Pimentel
Exceso de apoptosis
Infeccin por HIV
Daos por respuesta inmune
Hepatitis virales
Diabetes mellitus tipo 2
Enfermedad hematolgica
Anemia aplasica
Sndromes mielodisplsicos
Inmunodeficiencia
Hipergammaglobulinemia M
Sndromes neurodegenerativos
Alzheimer
Parkinson
Diferenciacin entre apoptosis y necrosis

Apoptosis
Mecanismo
Tamao celular
Membrana
Orgnulos
Fragmentacin del DNA
Fragmentacin celular
Restos celulares
Programada genticamente
Disminuye
Se mantiene
Se preservan
Temprana
Fragmentos
oligonucleosomales
En cuerpos apoptticos
rodeados por membrana
Son reconocidos y
fagocitados
Necrosis
(oncosis)
Accidental
Aumenta
Se rompe
Se desintegran
Tarda
Fragmentos
grandes
Los contenidos de los
orgnulos se liberan
Inducen
inflamacin local
Fases de la apoptosis
1. Decisin: activacin de receptores de desequilibrio entre factores inductores e
inhibidores, aqu entra el bcl-2 < bax.
2. Ejecucin:
- Temprana: Activacin de proteasas y endonucleasas.
- Intermedia: Fragmentacin del DNA
-Tarda: Emisin de cuerpos apoptticos
3. Fagocitosis: Deteccin mediante la Fosfatidil Serina (PS)
4. Degradacin y presentacin de antgenos: evita liberacin de componentes
intracelulares de inflamacin. TGF
Mecanismos de regulacin
1. Fase sensora
-
Membrana celular receptores TRAIL, DR4, DR5, DcR1. Fas CD95.
2. Fase de integracin
-
Mitocondria Bcl-2 y familia, p53 Bax

81
Dra. Mayra Pimentel
3. Fase de ejecucin
-
Citoplasma cistena y serina proteasas

Ncleo endonucleasas
Fase sensora y de integracin

Agentes
farmacolgicos
Agentes
infecciosos
Factores de
crecimiento
Citocinas
Linfocitos T
Citotxicos
Agentes
farmacolgicos
Ligandos de
membrana
Receptores
inhibidores de
apoptosis
bcl 2
Bag
bcl xL
Receptores
promotores de
apoptosis
Sistema
integrador de
seales por
dimerizacin de
promotores y
antagonistas
b - clxs
Bad
Tat
Expresin de
genes promotores
de apoptosis
Alteraciones
metablicas
bax
Activacin de
cistena proteasas
(caspasas)
Expresin de
genes promotores
de apoptosis
Fase de ejecucin
Activacin de cistena
proteasas (caspas)
Inhibicin de
sistemas de
reparacin de DNA
Activacin de
Endonucleasas
Degradacin del DNA
Imposibilidad de transcripcin y replicacin

Muerte celular irreversible
82
Dra. Mayra Pimentel
Fragmentacin del DNA

En esta parte ocurre la activacin de endonucleasas que fragmentan el DNA en segmentos
internucleosomales.
Fase de retirada de restos o fagocitosis

-
Fosfatidil serina (PS) se trasloca a cara externa de la membrana de clulas apoptticas.

Anexina V de las clulas fagocticas se une a PS de las clulas apoptticas. La Anexina V es
el receptor de la PS.
Molculas reguladoras de la familia de Bcl2

-
Antiapoptticos (bh1 y bh2)

bcl2
MLC 1
A1
bclxL
Proapoptticos (adems contienen regin bh3)
Bax
Bak
Hrk
bclxs
Bad
Bid
Apoptosis defectuosa en la patognesis neoplasica de Bcl 2 (B cell linfoma)
Primer oncogn implicado en regulacin de apoptosis.

Gen antdoto de la apoptosis inhibe diversas vas en la iniciacin de la apoptosis.
Su disgregacin se asocia a neoplasia.
Patognesis neoplsica por sobreexpresin de Bcl 2 (B cell linfoma)
Localizado en (t 14:18) en linfomas foliculares.

Tambin se sobreexpresa en la forma del linfoma de Burkitt relacionada con el virus de
Epstein Barr.
Las clulas de la leucemia linfoblstica aguda de clulas B y las de la linftica crnica B
expresan Bcl 2, por lo que son resistentes a la apoptosis.
Linfoma nodular de bajo grado

-
Traslocacin 14:18.
Promotor del gen de cadenas pesadas de inmunoglobulinas (bcl-2).
P53 y su patologa tumoral

-
La protena codificada por el gen supresor de tumores p53 inicia la apoptosis en clulas con
daos genticos.
83
-
Dra. Mayra Pimentel
Su disfuncin permite la proliferacin de clulas con alteraciones genticas facilita la

aparicin de tumores.
Las clulas con mutaciones y/o delecciones de p53 presentan altas tasas de mutacin, de
alteraciones genticas y de resistencia frente a agentes quimioteraputicos.
Lesin DNA
Expresin de p53 mutante
No deteccin de
proliferacin en G1
No reparacin celular
No apoptosis
Ocurre una su pervivencia
anmala de clulas con
alteraciones en su DNA
Neoplasias linfoides
Son el resultado de la expansin de poblaciones celulares clonales capaces de proliferar de
manera indefinida y de escapar al control defensivo del hospedador, debido a lesiones genticas que
tienen como consecuencia la desregulacin de las vas de control del ciclo celular.
Nota: generalmente las clulas que proliferan en los linfomas son clulas maduras mientras que en
las leucemias son clulas inmaduras.
Tipos de lesiones genticas

-
Activacin de proto oncogenes, que promovern la proliferacin celular

Inactivacin de genes supresores de tumores, cuya prdida de funcin lleva a la prdida de
control de la proliferacin.
Nota: ambos tipos de lesiones pueden seguir por diferentes mecanismos, reordenaciones de material
gentico, mutaciones puntuales y/o prdidas de todo o gran parte del gen.
Ejemplos de alteraciones genticas observadas en los Linfomas no Hodgkin (LNH) con

significacin clnica
LNH de bajo grado
t (14:18)
t (14:18),+7
t (14:18),+7,1p32-36, del (6q21-25)
17p
t (8:14)
t (9:14)
Mutaciones en TP53
pronstico favorable
transformacin a alto grado
menor supervivencia post-tratamiento
igual supervivencia que otros LNH de bajo grado
rasgos plasmocitoides, progresin clnica e histolgica
predictivo de transformacin
84
Dra. Mayra Pimentel
LNH de grados intermedio y alto

Cariotipo complejo *
1q21-23,+5,+6,+18
17q
t (8:14)
t (14:18)

igual supervivencia que otros LNH de grado intermedio
probable historia de bajo grado,
perodo de remisin menor
t (2:5)
fenotipo T, menor edad, afectacin piel, mayor
supervivencia
+3, dup (3p)
pronostico favorable
* Con ms de 4 alteraciones cromosmicas
Nota: una transformacin se refiere el paso de una enfermedad a otra ms agresiva.
Leucemias tpicas
Citogentica
Tumor
Genes
t (9:22)
t (15:17)
t (8:21)
t (8:14)
LMC
LANL M3
LANL M2
Linfoma de Burkitt
LLA
Linfoma de Burkitt
Linfoma de Burkitt
LLA
c - ABL
c MYL RAR
AML 1 ETO
c MYC Ig H
t (2:8)
t (8:22)
t (4:11)
IgK c MYC
c MYC IpL
c ETS 1
Nota1:
-
LANL M1: Leucemia mieloblstica sin maduracin

LANL M2: Leucemia mieloblstica con maduracin
LANL M3: Leucemia promieloctica (se cura en 60 % de los casos)
LANL M4: Leucemia mielomonoctica
LANL M5a: Leucemia monoblstica aguda
LANL M5b: Leucemia monoctica diferenciada aguda
LANL M6: Eritroleucemia
LANL M7: Leucemia megacarioblstica
Reordenamiento del mal pronstico de LLA

-
t (9:20), ms comn en el adulto, con recuentos leucocitarios altos y compromiso del SNC.
t (4:11), frecuente en adultos y mujeres, se asocia a recuentos altos acompaada de
hepatoesplenomegalia y adenopatas.
t (8:14), compromete el SNC.
85
Dra. Mayra Pimentel
Alteraciones en Mieloma mltiple

Riesgo estndar (75%) **
Alto riesgo (25%)

FISH
Del 17 p t (4:14)
t (14:16)
- Deleccin citogentica
cromosoma 13
- Hipodiploida citogentica
- PCLI 3%
Todo lo anterior, incluyendo:
Hiperdiploida
t (11:14)
t (6:14)
** Bajo riesgo con -2 microglobulinemia > 5.5 (en ausencia de fallo renal) o LDH > del limite
superior normal, puede estar en alto riego.
Nota1: Se entiende por hiperdiploida la presencia en el cariotipo de las clulas leucmicas de 47 a 65
cromosomas, y alta hiperdiploida definida por 51 a 65 cromosomas.
Nota2: la LLA de nio se cura con ms facilidad debido a que la alteracin ms frecuente es por
hiperdiploidia, a diferencia del adulto que tiene ms alteraciones como el cromosoma filadelfia,
alteraciones del cromosoma 17 y las traslocaciones (4:14) y (14:16).
86

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Factor estimulante de crecimiento granulocitico:

Se origina en los linfocitos T, fibroblastos, clulas endoteliales y macrfagos.

Se origina en el linfocito T, fibroblasto, mastocito, NK, clulas endoteliales.

Hemopoyetina o Interleucina 1 (IL-1):

Se origina de los monocitos, fibroblastos y clulas endoteliales.

Se origina en los linfocitos T.

Se origina en los linfocitos T.

Dra. Mayra Pimentel