Futurs

Des avances mdicales qui changeront peut-tre un jour votre pratique

Le dpistage nonatal
de la maladie de
Wilson est possible
L
a maladie de Wilson est une affection gntique touchant
un sujet sur 30 000 environ. Elle se transmet sur le mode
autosomique rcessif. Elle est lie une mutation sur un gne
situ sur le chromosome 13 qui entrane une concentration
trs faible en cruloplasmine, la protine transportant le
cuivre dans le sang. Ceci a pour consquence une surcharge en
cuivre dans le foie, le systme nerveux central et la corne aboutissant lapparition progressive de signes psychiatriques, de
mouvements anormaux et dune atteinte hpatique et oculaire.
Le diagnostic repose sur la notion de taux de cuivre et de cruloplasmine bas dans le srum associs une excrtion urinaire
de cuivre leve. Le traitement, efficace sil est prescrit tt, repose sur ladministration de chlateurs du cuivre et sur un
rgime pauvre en cuivre.
Un travail conduit la Mayo Clinic de Rochester permet de
penser quun dpistage nonatal simple serait possible. Kroll et
coll. ont mesur la cruloplasmine sur des chantillons de
sang schs prlevs en priode nonatale comme pour les
autres dpistages systmatiques (hypothyrodie, phnylctonurie). Les taux observs chez plus de 1000 nouveau-ns sains
(moyenne 47,2 mg/dL ; extrmes 6,5 mg/dL plus de 60 mg/dL)

Mningococcie encphalique

es chercheurs franais du CNRS (hpital Cohin, Paris)

ont identifi le mcanisme physiopathologique par lequel
le mningocoque francht la barrire hmato-encphalique : le
mningocoque dtourne la migration transcellulaire du
leucocyte cest--dire la pntration du leucocyte dans la
cellule endothliale ; le mningocoque entre en comptition
avec le leucocyte.
In vitro, le mningocoque pntre les
cellules endothliales
de la mme faon que
le leucocyte : il adhre
la surface des ces cellules pour y former des
colonies et ensuite induire sa propre pntration. Ceci implique
la mise en jeu de molcules dadhsion.
En effet, le leucocyte pour raliser son
ancrage sur la cellule
endothliale recrute des
molcules dadhrence
et active des protines
liant ces molcules au
Dr Dennis KUNKEL - PHOTOTAKE - ISM
Mningocoque C (ci-dessus, Neisseria me- cytosquelette, il sagit
de la ezrine, la radixine
ningitidis).
et la moesine. Le mningocoque, quant lui, squestre toutes les molcules dadhsion et ces dites molcules du cytosquelette indispensables
au leucocyte pour pntrer les cellules endothliales, ainsi
lagent infectieux peut ensuite pousuivre sa progression, sans
tre inquit par le recrutement prcoce de leucocytes, et infecter le systme nerveux central.
Dr S. C.
Doulet N. et coll. Journal of Cell Biology 2006,
vol. 173, n4, 627-637.
2006 - A.I.M. 118

Diagnostic du Lymphome
de Brurkitt : le recours
aux puces ADN

ont t compars ceux de 2 nouveau-ns atteints (par la suite)

par la maladie (2,6 mg/dL et 2,8 mg/dL). Sur ce petit chantillon
de malades il ny a donc pas de recoupement entre les taux observs chez des sujets sains et chez des nouveau-ns atteints.
Il reste confirmer ces rsultats sur un plus grand nombre
de patients (ce qui ne sera pas chose aise) et surtout dterminer si un diagnostic la naissance permettrait damliorer le pronostic long terme grce une prise en charge un stade prsymptomatique.
Dr Nicolas Chabert
Kroll CA et coll.: Retrospective determination of ceruloplasmin in newborn screening blood spots of patients with
Wilson disease. Mol Genet Metab 2006.

Comment mesurer lactivit

cholinergique du cortex ?

e diagnostic diffrentiel entre dmence fronto-temporale (DFT) et maladie dAlzheimer (MA) est parfois dlicat. En effet, il existe des DFT dbut tardif. La MA
peut prendre un aspect frontal avec des troubles du comportement ou du langage ; la DFT peut avoir un aspect temporal
avec une plainte mnsique prdominante. En pratique le diagnostic se trouve confirm par lvolution mais cela suppose que la mise en route du traitement est retarde. Est-ce que
les techniques lectrophysiologiques peuvent apporter des informations supplmentaires ?
Une quipe italienne vient en effet de rapporter dans Neurology les rsultats dune tude montrant lintrt de la stimulation magntique crnienne (TMS) dans le diagnostic
diffrentiel entre FTD et MA. La TMS est une technique qui
permet dtudier les voies de conductions motrices mais
aussi lexcitabilit corticale. Dans le premier cas, on stimule
avec un aimant le cortex moteur jusqu lobtention dune
contraction des muscles interosseux dorsaux de la main. Pour
mesurer lexcitabilit, on apprcie la modification de lintensit ncessaire pour obtenir cette contraction en stimulant les
fibres sensitives du nerf mdian au poignet (SAI). Plusieurs sries de tests de stimulation avec des paramtres diffrents permettent de dterminer linfluence des circuits inhibiteurs de
courte latence. Ici, 3 groupes de 20 sujets apparis ont t tudis. Dans 25 % des DFT, il tait impossible dobtenir une
contraction musculaire tmoignant dun dysfonctionnement
moteur infra-clinique. Le seuil moteur tait significativement rduit chez les sujets avec MA refltant une augmentation de lexcitabilit corticale. Enfin le SAI tait fortement
rduit en cas de MA. Ce dernier rsultat confirme les donnes
de la littrature qui considre que le processus est sous dpendance cholinergique puisquil est corrl aux donnes de limagerie mtabolique et peut tre bloqu par ladministration dun
bloqueur des voies cholinergiques.
Dr Christian Geny
Di Lazzaro V et coll. Neurology 2006 ; 66 : 1111-13

Un moyen diagnostic plus performant et plus prcis du lymphome

de Burkitt, permettant de faire le distingo avec les lymphomes grandes
cellules, vient dtre mis au point
par deux quipes de chercheurs : il
sagit de lanalyse du transcriptome des cellules cancreuses.
Ces travaux se sont bass sur
lidentification des modifications
de lexpression gntique spcifique
aux lymphomes de Burkitt grce
lutilisation des puces ADN.
Cette mthode savre plus
fiable que celle utilise actuellement permettant de dcrire les caractristiques morphologiques, immuno-phnotypiques et gntiques
de la tumeur.
Dr S.C.
N Engl J Medicine 2006.
354 : 2419-2430 et 2431-2442.

Foie ftaux : isolement

de cellules prognitrices
Une quipe de Washington a
isol partir de ftus humains des
cellules dotes dune capacit
dauto-renouvellement quasi illimit et capables de se diffrencier
en cellules hpatiques. Ce sont des
cellules prognitrices, encore indiffrencies : leur morphologie,
leur immunophnotype et la longueur de leurs tlomres ne sont
pas altrs par les divisions successives. Elles expriment certains
marqueurs msenchymateux.
Mais mises en culture dans des
conditions particulires, elles se
diffrencient galement en hpatocytes ou en cellules des canaux
biliaires. En revanche, places dans
des milieux de culture inducteurs
de la diffrenciation cellulaire msenchymateuse : ces cellules se diffrencient alors en cellules adipocytaires, osseuses ou endothliales.
Afin de tester leur capacit de
se diffrencier in vivo, ces chercheurs ont ralis une xnogreffe intra-splnique de ces cellules chez
des souris immunotolrantes et souffrant dune insuffisance hpatique
induite exprimentalement. Aprs
un mois, les autopsies de ces souris
ont rvl quelles exprimaient le
gne de lalbumine humaine retrouv dans leur foie et leur srum ;
en effet leur foie tait compos pour
une petite partie de cellules prognitrices humaines. Cela laisse esprer des applications cliniques chez
lhomme puisque ces cellules ont la
capacit de recoloniser lorgane malade (chez la souris).
Dr S. C.
Pnas USA , dition en
ligne avance.

Un gne responsable
dune nouvelle forme de diabte
nonatal identifi
L
e diabte nonatal est une forme rare de diabte qui se caractrise par une hyperglycmie survenant ds les premiers
jours ou mois de la vie, ncessitant le recours une insulinothrapie. Il ne sagit pas dune maladie auto-immune, contrairement au diabte de type 1. Ce diabte nonatal peut tre permanent, imposant un traitement vie, ou transitoire, disparaissant
aprs une semaine ou une anne de vie pour parfois rapparatre, notamment la pubert.
De nouvelles mutations responsables de diabte nonatal
et, beaucoup plus rarement, de diabte de type 2 chez ladulte
jeune, ont t identifies par les quipes de Philippe Froguel
(CNRS, Universit Lille 2 et Institut Pasteur de Lille, Imperial
College de Londres) et de Michel Polak (Inserm, Hpital Necker, AP-HP), avec une quipe amricaine1. Ces mutations touchent le gne du rcepteur aux sulfamides ABCC8/SUR1 ;
rappelons que les sulfamides, antidiabtiques oraux, favorisent
la scrtion dinsuline en se liant ce rcepteur.
Chez 34 enfants prsentant un diabte nonatal non expliqu
par une anomalie gntique connue, les chercheurs, en collaboration avec le rseau franais pour ltude du diabte nonatal, ont
squenc le gne ABCC8/SUR1 : 9 dentre eux se sont rvls
porteurs dune mutation de ce gne. Dans 4 cas, la mutation a t
transmise par un parent (qui navait cependant dvelopp un diabte qu ladolescence ou lge adulte) ; les 5 autres cas taient
porteurs de mutations nouvelles non prsentes chez les parents.
Le rcepteur SUR1 est la sous-unit rgulatrice dun canal potassique sensible lATP, exprim notamment par la

VIH : une nouvelle cible

identifie pour combattre
linfection

cellule bta-pancratique. Lorsque cette sous-unit rgulatrice

est mute, le canal potassique est activ en permanence, entranant un flux sortant constant de potassium, donc une hyperpolarisation de la cellule qui bloque la scrtion dinsuline. Cependant les canaux muts restent sensibles aux sulfamides
hypoglycmiants, ouvrant une alternative linsulinothrapie
des enfants, que lon pensait dfinitive : un traitement oral par
un sulfamide hypoglycmiant pourrait tre entrepris.
Chez les enfants pour lesquels une mutation de SUR1 est dtecte, cette stratgie fait dailleurs lobjet dun protocole clinique men par Michel Polak, lHpital Necker. Elle est conforte par la dmonstration rcente2 de la possibilit darrter
linsulinothrapie chez 44 patients (ge : de 3 mois 36 ans) sur
49 prsentant une autre anomalie du canal potassique (une mutation de la sous-unit centrale Kir6.2). Ainsi, ce travail a dores
et dj des retombes cliniques : un diagnostic gntique de
ces nouvelles formes de diabte de type 2 est possible et un
changement radical de traitement, par les sulfamides hypoglycmiants, est ltude.
F.R.
1 - Babenko A.P. et al. N Engl J Med 2006 ; 355 : 456-66
2 - Pearson E.R. et al. N Engl J Med 2006 ; 355 : 467-77.

Pour aider la recherche :

Les familles atteintes de diabte de type 2 ou dobsit peuvent contacter le N Vert : 0 800 02 04 12 et celles dont un enfant est atteint dun diabte non auto-immun le 01 44 49 48 02

Coqueluche : vers un vaccin nasal chez les nourrissons ?

Pasteur de Lille, dirige par
rs contagieuse, la coquele Dr. Camille Locht. En obluche reste responsable,
servant limmunit protecselon lOMS, denviron
trice confre par une infec300 000 dcs chaque anne
tion naturelle la coqueluche
travers le monde, particulirechez le nourrisson ds lge
ment chez le trs jeune nourrisde 2 semaines (les enfants
son. La maladie est mme en reayant survcu la premire
crudescence, y compris dans les
infection tant protgs
pays dvelopps qui ont mis en
contre une nouvelle infecplace un programme de vaccition), les chercheurs ont eu
nation gnralise. A ce jour,
lide de dvelopper un candeux types de vaccins contre la
didat vaccin qui mime au
coqueluche sont disponibles : les
plus prs linfection natuvaccins de premire gnration,
relle. Pour cela, ils ont utilis
dits germes entiers , constiune souche de Bordetella
tus de la bactrie entire Borpertussis gntiquement atdetella pertussis, inactive la
tnue : en une seule adchaleur ou chimiquement ; et les
ministration par voie navaccins de deuxime gnration, Bordetella pertussis, bactrie agent de la coqueluche
sale, cette souche parvient
dits acellulaires , comportant
2 5 antignes de B. pertussis. Ces derniers sont largement uti- protger les bbs souris, alors que les vaccins actuels sont
liss dans les pays dvelopps ; beaucoup plus coteux que les inoprants. Elle sest galement montr efficace contre Bordevaccins germes entiers, qui peuvent entraner des ractions lo- tella parapertussis, autre souche responsable de la coqueluche,
cales ou systmiques, ils ne sont gure abordables pour les pays contre laquelle les vaccins classiques ne protgent pas.
Destin en priorit aux pays en dveloppement, ce candidat
en dveloppement. De plus, ces deux types de vaccins, administrs au nourrisson en trois injections, gnralement lge vaccin par voie nasale pourrait tre produit facilement, un cot
de 2, 3 et 4 mois, ne confrent une immunit satisfaisante bien infrieur celui du vaccin acellulaire actuel. Des collaboque vers lge de 4 6 mois de sorte que le nourrisson nest rations internationales ont t engages en vue de promouvoir
son dveloppement prclinique ainsi que sa production.
protg qu partir de lge de 4 6 mois.
Un troisime type de vaccins, qui pourrait protger les
F.R.
nouveau-ns notamment dans les pays en dveloppement,
Mielcarek N. et al. PloS Pathogens 2006 ; 2 (7) : e65.
est aujourdhui ltude par une quipe Inserm, lInstitut
Manfred P. KAGE - OKAPIA ISM

Une protine prsente la

surface des lymphocytes T-CD8
et T-CD4 pourrait tre la cible
potentielle de futures actions
pharmacologiques
diriges
contre le virus du sida. Nomme
PD-1 (programmed death-1), cette
protine est significativement surexprime in vitro la surface des
lymphocytes CD8 et CD4 spcifiques des cellules infectes par le
VIH. Le VIH induit ainsi le dysfonctionnement des lymphocytes
CD8, qui deviennent alors incapables dliminer les cellules infectes par le VIH. De fait, plus
les niveaux de PD-1 sont levs,
plus la dysfonction des CD8 est
svre. De plus, en bloquant la
liaison entre PD-1 et son ligand
PD-L1, laide dun anticorps
dirig contre ce ligand, les chercheurs sont parvenus restaurer un fonctionnement correct
des lymphocytes CD8 spcifiques
F.R.
du VIH.
Trautmann L. et al. Nature Medicine. 20 aot 2006

Une production de cellules

souches qui pargne
lembryon
Jusqu prsent, toutes les lignes de cellules souches embryonnaires humaines taient issues dembryons de 5 jours,
composs dune centaine de cellules (blastocytes), par une technique dtruisant inluctablement
lembryon. La nouvelle technique
dACT (Advanced Cell Technology ), proche du diagnostic primplantatoire, consiste prlever
une cellule unique (un blastomre) sur un embryon humain
de seulement 8 10 cellules (embryon surnumraire issu dune FIV
ne faisant plus lobjet dun projet
parental).
Ce prlvement naltre pas
la capacit de lembryon poursuivre son dveloppement. De
plus, les cellules souches obtenues
semblent capables de se diffrencier en chacun des trois types de
cellules primordiales (endodermales, msodermales et ectodermales), et lon peut induire leur diffrenciation en cellules matures
dintrt thrapeutique potentiel.
Cette dcouverte pourrait lever
certaines barrires thiques sopposant aux recherches sur ces
cellules.
F.R.
Klimanskaya I et al. Nature on
line, 23 aot 2006.

A.I.M. 118 - 2006